ES2218548T3

ES2218548T3 - Derivados de fenilo trisustituidos, utiles como inhibidores de la pde iv.

Info

Publication number: ES2218548T3
Application number: ES95922633T
Authority: ES
Inventors: Graham John Warrellow; Rikki Peter Alexander
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: Celltech R&D Ltd
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2015-06-21
Also published as: EP0770065A1; HUT76803A; SK282661B6; FI965126A7; ATE263153T1; PT770065E; JPH10503173A; FI965126A0; CZ373096A3; WO1995035281A1; US5786354A; DE69532808T2; CN1151732A; NZ288294A; AU2746195A; AU707472B2; NO965524L; RU2201921C2; DK0770065T3; CN1304372C

Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA GENERAL (1), DONDE =WES (1) =C(Y)-, DONDE Y ES UN ATOMO DE HALOGENO, O UN GRUPO ALQUILO O UN GRUPO -XR{SUP,A}, DONDE X ES -O-, -S(O){SUB,M}- [DONDE M ES 0 O UN ENTERO DE VALOR 1 O 2], O -N(R{SUP,B})- [DONDE R{SUP,B} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO] Y R{SUP,A} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O, (2) =N-; L ES UN GRUPO -XR, [DONDE R ES UN GRUPO ALQUILO, ALQUENILO, CICLOALQUILO O CICLOALQUENILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO], C(R{SUP,11})=C(R{SUP,1})(R{SUP,2}) O UN GRUPO [-CH(R{SUP,11})]N CH(R{SUP,1})(R{SUP,2}), DONDE R{SUP,11} ES UN HIDROGENO, UN ATOMO DE FLUOR O UN GRUPO METILO, Y R{SUP,1} Y R{SUP,2}, QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, SON CADA UNO UN HIDROGENO, UN ATOMO DE FLUOR, O UN GRUPO ALQUILO, ALQUENILO, ALQUINILO, ALCOXI, ALQUILTIO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, -CO{SUB,2}R{SUP,8}, [DONDE R{SUP,8} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, O UN GRUPO ARILO, ARALQUILO O ALQUILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO], -CONR{SUP,9}R{SUP,10} [DONDE R{SUP,9} Y R{SUP,10}, QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES ENTRE SI, SON COMO SE DEFINIO PARA R{SUP,8}], CSNR{SUP,9}R{SUP,10}, UN GRUPO -CN O -NO{SUB,2}, O R{SUP,1} Y R{SUP,2} JUNTO CON EL ATOMO DE CARBONO AL CUAL ESTAN UNIDOS, ESTAN UNIDOS FORMANDO UN GRUPO CICLOALQUILO O CICLOALQUENILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, Y N ES = 0 O EL ENTERO 1; Z ES UN GRUPO (A), O (B), DONDE R{SUP,3} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O FLUOR, UN GRUPO ALQUILO LINEAL O RAMIFICADO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN GRUPO HIDROXILO; R{SUP,4} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO -(CH{SUB,2}){SUB,T}AR O -(CH{SUB,2}){SUB,T}-AR-(L{SUP,1}){SUB,N}AR''; R{SUP,5} ES UN GRUPO -(CH{SUB,2}){SUB,T}AR'' O (CH{SUB,2}){SUB,T}-AR-(L{SUP,1}){SUB,N}-AR''; R{SUP,6} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O FLUOR, O UN GRUPO ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R{SUP,7} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O FLUOR, UN GRUPO ALQUILO LINEAL O RAMIFICADO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN GRUPO OR{SUP,C}, DONDE R{SUP,C} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, O UN GRUPO ALQUILO O ALQUENILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN GRUPO ALCOXIALQUILO, ALCANOILO, FORMILO, CARBOXAMIDO O TIOCARBOXAMIDO; ASI COMO LAS SALES, SOLVATOS, HIDRATOS, PRECURSORES DE MEDICAMENTOS, Y N-OXIDOS DE DICHOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS DESCRITOS EN LA INVENCION SON INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO IV, Y SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE ENFERMEDADES COMO EL ASMA, EN LAS QUE SE PRODUCE UN ESPASMO MUSCULAR O RESPUESTA INFLAMATORIA NO DESEADA.

Description

Derivados de fenilo trisustituidos útiles como inhibidores de la PDE IV.

Esta invención se refiere a una nueva serie de derivados de fenilo tri-sustituidos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en medicina.

Un gran número de hormonas y neurotransmisores modulan la función de los tejidos por elevación de los niveles intra-celulares de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP). Los niveles celulares de cAMP están regulados por mecanismos que controlan su síntesis y descomposición. La síntesis de cAMP está controlada por la adenil-ciclasa, que puede activarse directamente por agentes tales como forskolina o activarse indirectamente por la fijación de agonistas específicos a receptores de la superficie celular que están copulados a la adenil-ciclasa. La descomposición de cAMP está controlada por una familia de isoenzimas fosfodiesterasas (PDE), que controlan también la descomposición del guanosina-3',5'-monofosfato cíclico (cGMP). Hasta la fecha, se han descrito siete miembros de la familia (PDE I-VII) cuya distribución varía de un tejido a otro. Esto sugiere que los inhibidores específicos de las isoenzimas PDE podrían conseguir una elevación diferencial de cAMP en diferentes tejidos, [para revisiones de la distribución, estructura, función y regulación de las PDE, véase Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155 y Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19-27].

Existen evidencias claras de que el aumento de cAMP en los leucocitos inflamatorios conduce a la inhibición de su activación. Adicionalmente, el aumento de cAMP en la musculatura lisa de las vías aéreas tiene un efecto espasmolítico. En estos tejidos, la PDE IV juega un papel fundamental en la hidrólisis del cAMP. Puede esperarse, por tanto, que los inhibidores selectivos de la PDE IV podrían tener efectos terapéuticos en enfermedades inflamatorias tales como el asma, por conseguir a la vez efectos antiinflamatorios y broncodilatadores.

El diseño de inhibidores de la PDE IV ha alcanzado hasta la fecha un éxito limitado, en el sentido de que muchos de los inhibidores potenciales de la PDE IV que se han sintetizado han carecido de potencia y/o han sido capaces de inhibir más de un tipo de isoenzima PDE de una manera no selectiva. La falta de una acción selectiva ha constituido un problema particular dada la función muy extendida del cAMP in vivo y lo que se necesita son inhibidores potentes y selectivos de la PDE IV con acción inhibidora contra PDE IV y poca o ninguna acción contra otras isoenzimas PDE.

Se ha encontrado ahora una nueva serie de derivados de fenilo tri-sustituidos, cuyos miembros son inhibidores potentes de la PDE IV a concentraciones a las cuales tienen poca o ninguna acción inhibidora sobre otras isoenzimas PDE. Estos compuestos inhiben la enzima PDE IV humana recombinante y aumentan también el cAMP en los leucocitos aislados. Los compuestos de la invención son útiles por consiguiente en medicina, especialmente en la profilaxis y el tratamiento del asma.

Así, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1)

1

en la cual:

R es un grupo alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8} que lleva opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxilo y grupos alcoxi C_{1-6};

R^{a} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; y

Z es un grupo (A) o (B)

2

en el cual uno de R^{4} y R^{5} es un grupo -Ar(Alk^{4})_{r}(O)_{s}(Alk^{5})_{t}Ar' y el otro es un grupo -Ar o, en el caso de R^{4} exclusivamente, un átomo de hidrógeno, en donde Ar y Ar' se seleccionan cada uno de grupos arilo monocíclicos que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y que llevan opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno o grupos alquilo, haloalquilo, amino, amino sustituido, nitro, -NHSO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}NHCH_{3}, -NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{3}, -NHC(O)NH_{2}, -NCH_{3}C(O)NH_{2},

\hbox{-NHC(O)NHCH _{3} ,}

-NHC(O)NHCH_{2}CH_{3} y -NHC(O)N(CH_{3})_{2}; Alk^{4} y Alk^{5} representan cada uno un grupo alquileno C_{1-6} que lleva opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxilo y grupos alcoxi C_{1-6}; y r, s y t representan cada uno independientemente 0 ó 1;

y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o más centros quirales. Cuando está(n) presente(s) uno o más centros quirales, pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros, y debe entenderse que la invención se extiende a la totalidad de dichos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, con inclusión de racematos.

R^{a} puede ser, por ejemplo, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo o
i-propilo. Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos R^{a} incluyen uno o más átomos de halógeno, v.g. átomos de flúor o de cloro. Grupos R^{a} particulares incluyen por ejemplo grupos -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CF_{3} o -CCl_{3}.

Cuando R en los compuestos de fórmula (1) es un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, el mismo puede ser un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, estando cada grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, v.g. átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxilo o alcoxi C_{1-6}, v.g. alcoxi C_{1-3}, tal como grupos metoxi o etoxi.

Grupos arilo monocíclicos representados por el grupo Ar o Ar' en los compuestos de fórmula (1) incluyen por ejemplo grupos arilo C_{6-12} opcionalmente sustituidos, por ejemplo grupos fenilo opcionalmente sustituidos.

Cuando el grupo arilo monocíclico Ar o Ar' contiene uno o más heteroátomos, Ar o Ar' pueden ser por ejemplo un grupo heteroarilo C_{1-9} opcionalmente sustituido que contiene por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Grupos heteroarilo monocíclicos incluyen por ejemplo grupos heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.

Ejemplos de grupos heteroarilo representados por Ar o Ar' incluyen grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, N-etilimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,2,3-triazinilo.

El grupo heteroarilo representado por Ar o Ar' puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (1) a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo, según sea apropiado. Así, por ejemplo, cuando el grupo Ar o Ar' es un grupo piridilo, puede tratarse de un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Cuando el mismo es un grupo tienilo, puede tratarse de un grupo 2-tienilo o 3-tienilo, y, análogamente, cuando aquél es un grupo furilo, puede tratarse de un grupo 2-furilo o 3-furilo.

Cuando, en los compuestos de fórmula (1) el grupo Ar o Ar' es un heterociclo que contiene nitrógeno, puede ser posible formar sales cuaternarias, por ejemplo sales N-alquil-cuaternarias, y debe entenderse que la invención se extiende a dichas sales. Así, por ejemplo, cuando el grupo Ar o Ar' es un grupo piridilo, pueden formarse sales de piridinio, por ejemplo sales de N-alquilpiridinio tales como N-metilpiridinio.

Los grupos arilo o heteroarilo representados por Ar o Ar' en los compuestos de fórmula (1) pueden estar cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes como se define en la reivindicación 1.

Sustituyentes particularmente útiles en los grupos Ar y Ar' incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, v.g. grupos metilo o etilo, halo-alquilo C_{1-6}, v.g. grupos trifluorometilo, amino -NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, v.g. aminometilo o aminoetilo, dialquilamino C_{1-6}, v.g. grupos dimetilamino o dietilamino, nitro, -NHSO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}NHCH_{3}, -NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{3}, -NHCONH_{2}, -NCH_{3}CONH_{2}, -NHCONHCH_{3}, -NHCONHCH_{2}CH_{3} y -NHCON(CH_{3})_{2}, y grupos -NHCON(CH_{3})_{2}.

Se apreciará que, en los casos en que están presentes dos o más sustituyentes, éstos no precisan ser necesariamente átomos y/o grupos iguales. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono del anillo alejado del que está unido al resto de la molécula de fórmula (1). Así, por ejemplo, en los grupos fenilo representados por
Ar o Ar', cualquier sustituyente puede estar presente en las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6 con relación al átomo de carbono del anillo unido al resto de la molécula.

Sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en las cadenas Alk^{4}o Alk^{5} incluyen los descritos anteriormente en relación con el grupo R.

Ejemplos particulares de Alk^{4} o Alk^{5} incluyen metileno, etileno, propileno o butileno, opcionalmente sustituidos.

Ejemplos particulares del grupo -Ar(Alk^{4})_{r}(O)_{s}(Alk^{5})_{t}Ar' incluyen los grupos -Alk^{4}Ar', -OAr', -Alk^{4}OAr' y
-OAlk^{5}Ar', especialmente por ejemplo -CH_{2}Ar', -C(CH_{2})_{2}Ar', -C(CH_{2})_{3}Ar', -CH_{2}OCH_{2}Ar', -OAr', -CH_{2}OAr',
-OCH_{2}Ar' y -O(CH_{2})_{2}Ar'.

La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula (1) puede hacer posible la formación de sales de los compuestos. Sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas.

Sales de adición de ácido incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, alquilsulfonatos, v.g. metanosulfonatos, etanosulfonatos, o isetionatos, arilsulfonatos, v.g. p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.

Sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de magnesio o calcio, y sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.

Profármacos de los compuestos de fórmula (1) incluyen aquellos compuestos, por ejemplo ésteres, alcoholes o aminas, que son convertibles in vivo por medios metabólicos, v.g. por hidrólisis, reducción, oxidación o transesterificación, en compuestos de fórmula (1).

Sales particularmente útiles de compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

En los compuestos de fórmula (1), el grupo R^{a} es preferiblemente un grupo etilo opcionalmente sustituido o, especialmente, un grupo metilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes especialmente útiles que pueden estar presentes en los grupos R^{a} incluyen uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.

El grupo R en estos compuestos es preferiblemente un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, particularmente un grupo ciclopentilo opcionalmente sustituido, y es especialmente un grupo ciclopentilo.

En general, en los compuestos de fórmula (1) en la cual R^{4} y/o R^{5} contiene un grupo fenilo sustituido, puede tratarse por ejemplo de un grupo fenilo mono-, di- o tri-sustituido en el cual el sustituyente es un átomo o grupo R^{13} como se define arriba. En los casos en que el grupo R^{4} y/o R^{5} contiene un grupo fenilo monosustituido, el sustituyente puede encontrarse en la posición 2, o preferiblemente 3, o especialmente 4 con relación al átomo de carbono del anillo unido al resto de la molécula. Cuando el grupo R^{4} y/o R^{5}contiene un grupo fenilo disustituido, los sustituyentes pueden encontrarse en la posición 2,6 con relación al átomo de carbono del anillo unido al resto de la molécula.

Sustituyentes particularmente útiles que pueden estar presentes en los grupos Ar en R^{4} y R^{5}, especialmente en grupos fenilo, incluyen átomos de halógeno o grupos alquilo, haloalquilo, amino, amino sustituido, nitro, -NHSO_{2}NH_{2},

\hbox{-NHSO _{2} NHCH _{3} ,}

-NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{3}, -NHC(O)NH_{2}, -NCH_{3}C(O)NH_{2}, -NHC(O)NHCH_{3}, -NHC(O)
NHCH_{2}CH_{3} y -NHC(O)N(CH_{3})_{2}.

Cuando en los compuestos de fórmula (1) R^{4} y/o R^{5} contiene un grupo piridilo sustituido, el mismo puede ser por ejemplo un grupo piridilo mono- o disustituido, tal como un grupo mono- o disustituido 2-piridilo, 3-piridilo o especialmente 4-piridilo, sustituido con uno o dos átomos o grupos como los definidos anteriormente, en particular uno o dos átomos de halógeno tales como átomos de flúor o cloro, o grupos metilo, metoxi, hidroxilo o nitro. Grupos piridilo particularmente útiles de estos tipos son grupos 4-piridilo monosustituidos en posición 3, o 4-piridilo disustituidos en las posiciones 3,5, o 3-piridilo monosustituidos en las posiciones 2 ó 4, o 3-piridilo disustituidos en las posiciones 2,4.

En general, en los compuestos de fórmulas (1) el grupo Z es preferiblemente un grupo del tipo (A). R^{5} es en particular un grupo piridilo opcionalmente sustituido, especialmente un grupo 4-piridilo. ejemplos particulares de grupos -Ar(Alk^{4})_{r}(O)_{s}(Alk^{5})_{t}Ar' incluyen -Ar-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH_{2}-Ar y -Ar-(CH_{2})_{2}-Ar. En estos grupos, Ar puede ser en particular un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales incluyen por ejemplo átomos de halógeno, v.g. átomos de cloro o flúor, grupos alquilo, v.g. metilo, haloalquilo, v.g. trifluorometilo, amino, amino sustituido, v.g. grupos metilamino, etilamino, dimetilamino, nitro, -NHSO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}NHCH_{3}, -NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{3}, -NHC(O)NH_{2}, -NCH_{3}C(O)NH_{2}, -NHC(O)NHCH_{3}, -NHC(O)NHCH_{2}CH_{3}, o -NHC(O)N(CH_{3})_{2}.

Compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención son:

(\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-trifluorometilfenil)feniletil]}piridina;

(\pm)-4-[2-(4-benciloxifenil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)etil]piridina;

(\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-nitro-(feniloxi)fenil]etil}piridina;

isómeros (E) y (Z) de 4-[2-3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)etenil]-3-(feniletil)piridina);

(\pm)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]-3-(feniletil)piridina;

(\pm)-4-{2-[4-(4-aminofeniloxi)fenil]-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil}piridina;

(\pm)-4-{2-[4-(4-(acetamidofeniloxi)fenil]-2-(3-ciclopentil-oxi-4-metoxifenil)etil]piri-dina;

(\pm)-(4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-(2-[4-(4-N',N'-dimetilaminosulfonilamino-fenil)feniloxi]etil}piridina;

(\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-metilsulfonilaminofenil)feniloxi]-etil}piridina;

(\pm)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4'-metil-4-bifenil)etil]piridina;

(\pm)-N-{3-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4-piridil)etil]fenilmetil}-N'-fenilurea;

o cada uno de los isómeros o los enantiómeros resueltos, y las sales, solvatos, hidratos, profármacos y N-óxidos de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores selectivos y potentes de la PDE IV. La capacidad de los compuestos para actuar de este modo puede determinarse simplemente por los ensayos descritos en los ejemplos que se dan más adelante en esta memoria.

Usos particulares a los que pueden destinarse los compuestos de la invención incluyen la profilaxis y el tratamiento del asma, especialmente pulmón inflamado asociado con asma, fibrosis quística, o en el tratamiento de enfermedad inflamatoria de las vías aéreas, bronquitis crónica, granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades de la piel benignas y malignas proliferativas, choque endotóxico, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusión del miocardio y del cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de dificultad respiratorio de los adultos, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial y arterioesclerosis.

Los compuestos de la invención pueden suprimir también la inflamación neurogénica por aumento del cAMP en las neuronas sensoriales. Dichos compuestos son, por consiguiente, analgésicos, anti-tusígenos y anti-hiperalgésicos en enfermedades inflamatorias asociadas con irritación y dolor.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden aumentar también el cAMP en los linfocitos y suprimir por ello la activación indeseable de los linfocitos en enfermedades de base inmunológica tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplantes y síndrome de rechazo inverso.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden reducir también la secreción de ácido gástrico y pueden utilizarse por tanto para tratar condiciones asociadas con la hipersecreción.

Los compuestos de la invención pueden suprimir la síntesis de citoquinas por las células inflamatorias en respuesta a estimulación inmune o infecciosa. Dichos compuestos son, por consiguiente, útiles en el tratamiento de la sepsis inducida por bacterias, hongos o virus y del choque séptico, en el cual son mediadores clave citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF). Asimismo, los compuestos de la invención pueden suprimir la inflamación y la pirexia debida a citoquinas y son, por tanto, útiles en el tratamiento de la inflamación y la degeneración tisular crónica mediada por citoquinas que ocurre en enfermedades tales como la artritis reumatoide o la osteoartritis.

La producción excesiva de citoquinas tales como TNF en las infecciones bacterianas, fúngicas o víricas o en enfermedades tales como el cáncer, conduce a caquexia y pérdida de masa muscular. Los compuestos de la invención pueden mejorar estos síntomas con un aumento consiguiente de la calidad de vida.

Los compuestos de la invención pueden aumentar también el cAMP en ciertas áreas del cerebro y contrarrestar con ello la depresión y el deterioro de la memoria.

Los compuestos de la invención pueden suprimir la proliferación celular en ciertas células tumorales y pueden utilizarse, por tanto, para prevenir el crecimiento de tumores y la invasión de los tejidos normales.

Para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas, y de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas, pastillas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-(metilcelulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g. almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su empleo. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones pueden contener también en caso apropiado sales tampón, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.

Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.

Los compuestos de las fórmulas (1) y (2) se pueden formular para administración parenteral por inyección, v.g. por inyección de tipo bolus o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitarias, v.g. en ampollas de vidrio o envases multidosis, v.g. viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos, antes de su empleo.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmulas (1) y (2) se pueden formular también como una preparación de acción prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación o por inyección intramuscular.

Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación aerosol de pulverización para paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuado(a).

En caso deseado, las composiciones pueden presentarse en un paquete o dispositivo dosificador que puede contener una o más unidades de dosificación que contienen el ingrediente activo. El paquete o dispositivo dosificador puede ir acompañado por instrucciones para la administración.

La cantidad de un compuesto de la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una condición inflamatoria particular variará dependiendo del compuesto seleccionado, y del estado del paciente a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden variar desde aproximadamente 100 ng/kg a 100 mg/kg, v.g. alrededor de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administración oral o bucal, desde aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y alrededor de 0,05 mg a alrededor de 1000 mg, v.g. alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por los procesos siguientes. Cuando se utilizan los símbolos W, L, Z, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{11} en las fórmulas siguientes, debe entenderse que representan aquellos grupos descritos arriba en relación con la fórmula (1) del documento WO 95/3528 a no ser que se indique otra cosa. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, tio, o carboxi, en los casos en que se deseen éstos en el producto final, a fin de evitar su participación indeseable en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar [véase, por ejemplo, Green, T.W., en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1981].

Debe entenderse que la sección experimental abarca realizaciones que caen fuera del alcance de las reivindicaciones.

Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se pueden preparar compuestos de fórmula general (1) en la cual L es un grupo -C(R^{11})=C(R^{1})(R^{2}), R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R^{3}, cuando está presente, es un átomo de hidrógeno, por copulación de un compuesto de fórmula (3)

3

donde R^{11} es como se describe arriba con un agente de producción de olefinas.

Ejemplos particulares de agentes de producción de olefinas incluyen sales de fosfonio tales como los compuestos (R^{1})(R^{2})CHP(D)_{3}Hal donde Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, y D es un grupo alquilo, v.g. metilo, o arilo, especialmente fenilo, opcionalmente sustituido; fosforanos (R^{1})(R^{2})C=P(D)_{3}; fosfonatos (DO)_{2}P(O)-CH(R^{1})(R^{2}); o derivados silano, por ejemplo compuestos de fórmula (D)_{3}SiC(R^{1})(R^{2}), v.g. trialquilsilanos tales como (CH_{3})_{3}SiC(R^{1})(R^{2}).

Las bases para uso en la reacción anterior incluyen bases organometálicas, por ejemplo, un compuesto orgánico de litio tal como un alquil-litio, v.g. n-butil-litio, un hidruro, tal como hidruro de sodio o potasio o un alcóxido, tal como un alcóxido de sodio, v.g. metóxido de sodio.

La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico polar, tal como un alquil-sulfóxido, v.g. metil-sulfóxido, una amida tal como N,N-dimetilformamida o triamida hexametilfosforosa; un disolvente no polar, tal como un éter, v.g. tetrahidrofurano o dietil-éter o un disolvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un disolvente prótico polar, tal como un alcohol, por ejemplo etanol. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura baja, por ejemplo desde aproximadamente -C78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.

Los agentes de producción de olefinas utilizados en esta reacción, o bien son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos utilizando reactivos y condiciones similares a los utilizados para preparar los compuestos conocidos. Por ejemplo, un fosforano se puede preparar in situ por reacción de una sal de fosfonio con una base del tipo arriba descrito. En otro ejemplo, se puede preparar un fosfonato por reacción de un haluro (R^{1})(R^{2})CHHal con un fosfito (DO)_{3}P, como se describe en la reacción de Arbuzov. Los derivados silano se pueden preparar por reacción de un halosilano (D)_{3}SiHal con una base, tal como diisopropilamiduro de litio, en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico, v.g. tetrahidrofurano, a baja temperatura, v.g. alrededor de -10ºC.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los compuestos de fórmula (1) en la cual L es un grupo
-C(R^{11})=CH(R^{1}) y R^{1} es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido se pueden preparar también por reacción de un Compuesto Intermedio de fórmula (3) con un reactivo organometálico, seguido por deshidratación del alcohol correspondiente.

Ejemplos de reactivos organometálicos incluyen reactivos orgánicos de litio R^{1}Li o reactivos orgánicos de magnesio R^{1}MgHal. La reacción con el reactivo organometálico se puede efectuar en un disolvente tal como un éter, tal como dietil-éter o por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura baja, por ejemplo -C10ºC hasta la temperatura ambiente. La deshidratación puede realizarse utilizando un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido p-tolueno-sulfónico o ácido trifluoroacético, en presencia de una base, tal como una amina, v.g. trietilamina.

Los compuestos intermedios de fórmula (3) en la cual R^{11} es un grupo metilo, se pueden preparar por reacción de un Compuesto Intermedio de fórmula (3) en la cual R^{11} es un átomo de hidrógeno con un reactivo organometálico, tal como metil-litio o CH_{3}MgHal, utilizando las condiciones que acaban de describirse, seguido por oxidación del alcohol resultante, utilizando un agente oxidante, v.g. dióxido de manganeso.

Los compuestos intermedios de fórmula (3) en la cual R^{11} es un átomo de hidrógeno se pueden preparar por desprotección de un aldehído protegido de fórmula (4)

4

donde P es un grupo aldehído protegido, v.g. un grupo dioxanilo, utilizando hidrólisis ácida, v.g. por reacción con ácido trifluoroacético o ácido p-(tolueno-sulfónico, en presencia de un disolvente, v.g. acetona, o una mezcla de disolventes, v.g. cloroformo y agua.

Los compuestos intermedios de fórmula (4) en la cual Z es un grupo (A) en el que R^{3} es un grupo hidroxilo se pueden preparar por reacción de una cetona de fórmula (5)

5

con un reactivo R^{5}CHR^{6}R^{7} utilizando una base, tal como una base organometálica, por ejemplo un reactivo orgánico de litio, v.g. n-butil-litio, en un disolvente, tal como un éter, v.g. tetrahidrofurano, a aproximadamente -C70ºC hasta la temperatura ambiente.

Los compuestos intermedios de fórmula (5) se pueden preparar por oxidación de un alcohol de fórmula (6)

6

utilizando un agente oxidante, tal como óxido de manganeso (IV), en un disolvente, tal como diclorometano, a la temperatura ambiente.

Los compuestos intermedios de fórmula (6) se pueden preparar por reacción de un haluro de la fórmula (8) descrita más adelante con un aldehído R^{4}CHO, en presencia de una base, tal como n-butil-litio, en un disolvente, v.g. tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -C70ºC a la temperatura ambiente.

Los compuestos intermedios de fórmula (4) en la cual Z es un grupo (A) en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno se pueden preparar por hidrogenación de un Compuesto Intermedio de fórmula (4) donde Z es un grupo (B) utilizando los reactivos y condiciones descritos más adelante en esta memoria para la hidrogenación de un compuesto de

\hbox{fórmula (1)}

en la que L es un grupo -C(R^{11})=C(R^{1})(R^{2}) para dar un compuesto de fórmula (1) en la que L es un grupo -CH(R^{11})-CH(R^{1})(R^{2}).

Los compuestos intermedios de fórmula (4) en la que Z es el grupo B se pueden preparar por deshidratación de un Compuesto Intermedio de fórmula (4) en la que Z es el grupo (A) y R^{3} es un grupo hidroxilo, por utilización de un ácido, v.g. ácido trifluoroacético, en presencia de una base, tal como una amina, v.g. trietilamina, en un disolvente, tal como diclorometano, a una temperatura baja, v.g. alrededor de -C10ºC.

Los compuestos intermedios de fórmula (4) en la que Z es un grupo (B) se pueden preparar por condensación de un compuesto de fórmula (7)

7

en la cual

(a) W^{a} es un grupo -C(O)R^{4}, con un compuesto R^{5}CH_{2}R^{6}; o en la cual

(b) W^{a} es un grupo -CH_{2}R^{4} con un aldehído o cetona R^{5}COR^{6}; o en la cual

(c) W^{a} es un grupo -C(O)R^{4} con un derivado silano (Alk^{a})_{3}Si-CH(R^{5})(R^{6}), donde Alk^{a} es un grupo alquilo; en cada caso en presencia de una base o un ácido en un disolvente adecuado.

Bases para uso en estas reacciones incluyen bases inorgánicas, por ejemplo bases de metales alcalinos y alcalinotérreos, v.g. hidróxidos, tales como hidróxido de sodio o potasio; alcóxidos, por ejemplo etóxido de sodio; bases orgánicas, por ejemplo aminas tales como piperidina; y bases organolíticas, tales como bases de alquil-litio, v.g. de
n-butil-litio. Disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como etanol, o éteres tales como tetrahidrofurano. Ácidos para uso en las reacciones incluyen ácidos orgánicos, v.g. ácidos carboxílicos tales como ácido acético.

Las reacciones se pueden llevar a cabo a cualquier temperatura adecuada, por ejemplo desde aproximadamente -C78ºC a la temperatura ambiente o a la temperatura de reflujo dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida.

En general, la base, el ácido, el disolvente y las condiciones de reacción se pueden seleccionar dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, de entre una gama de alternativas conocidas para reacciones de este tipo.

En los derivados silano de fórmula (Alk^{a})_{3}SiCH(R^{5})(R^{6}), Alk^{a} puede ser por ejemplo un grupo alquilo C_{1-6} tal como un grupo metilo. Derivados de este tipo se pueden preparar por ejemplo por reacción de un compuesto
R^{5}-CH_{2}-R^{6} con un derivado silano, tal como un clorotrialquilsilano, v.g. clorotrimetilsilano en presencia de una base, v.g. diisopropilamiduro de litio, en un disolvente, v.g. tetrahidrofurano, a una temperatura baja, v.g. alrededor de -C10ºC.

Los materiales de partida R^{5}COR^{6} y R^{5}CH_{2}R^{6}, o bien son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos por métodos análogos a los utilizados para la preparación de los compuestos conocidos.

Los compuestos intermedios de fórmula (7) en la cual -W^{a} es un grupo -C(O)R^{4} se pueden preparar por reacción de un aldehído de fórmula (7) en la cual -W^{a} es un grupo -CHO con un reactivo organometálico en un disolvente, v.g. tetrahidrofurano, a temperatura baja, v.g. alrededor de 10ºC, seguido por oxidación del alcohol resultante con un agente oxidante, tal como dióxido de manganeso, en un disolvente, v.g. diclorometano.

Los compuestos intermedios de fórmula (7) en la cual -W^{a} es -CHO se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (8)

8

en la cual Hal es un átomo de halógeno, v.g. un átomo de bromo,

con un reactivo organometálico, tal como n-butil-litio, en un disolvente, tal como una amida, v.g. dimetilformamida, a una temperatura baja, v.g. inferior a -C60ºC.

Los compuestos intermedios de fórmula (8) se pueden preparar por protección de un aldehído o cetona de fórmula (9)

9

en la cual Hal es un átomo de halógeno, v.g. un átomo de bromo

con un grupo protector de aldehído o cetona, utilizando por ejemplo un diol adecuado, v.g. 1,3-propanodiol, en presencia de un catalizador ácido, v.g. ácido 4-toluenosulfónico, en un disolvente, tal como un disolvente aromático, v.g. tolueno, a una temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo.

En general, esta reacción puede utilizarse cuando se desea proteger un aldehído en cualquier Compuesto Intermedio descrito en esta memoria.

Los compuestos intermedios de fórmula (9) son, o bien compuestos conocidos, o se pueden preparar de manera similar a los compuestos conocidos.

En otro proceso de acuerdo con la invención, se pueden preparar compuestos de fórmula (1) en la cual Z es un grupo (B) por reacción de un compuesto de fórmula (10)

10

con un éster fosfonato (R'O)(OR'')P(O)CH(R^{5})(R^{6}) [donde R' y R'', que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo o aralquilo] en presencia de una base en un disolvente adecuado.

Bases adecuadas incluyen bases organometálicas tales como alcóxidos organolíticos, v.g. de n-butil-litio, por ejemplo alcóxidos de metal alcalino tales como etóxido de sodio o metóxido de sodio y un hidruro tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los disolventes incluyen éteres, v.g. dietiléter o éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano y alcohol, v.g. metanol o etanol.

Los derivados fosfonato utilizados en esta reacción, o bien son compuestos conocidos o se pueden preparar por reacción de un fosfito P(OR')_{2}(OR'') con un compuesto R^{5}CHR^{6}Hal [donde Hal es un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de bromo] utilizando métodos convencionales.

Los compuestos intermedios de fórmula (10) en la cual R^{4} es como se describe para los compuestos de fórmula (1) pero no es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente en el cual R^{4} es un átomo de hidrógeno con un reactivo organometálico, seguido por oxidación, como se ha descrito previamente para la preparación de compuestos intermedios de fórmula (7) en la cual W^{a} es un grupo -C(O)R^{4}.

Los compuestos intermedios de fórmula (10) en la cual R^{4} es un átomo de hidrógeno se pueden preparar por reacción de un haluro de fórmula (11)

11

en la cual Hal es un átomo de halógeno, v.g. un átomo de bromo o cloro, con un reactivo organometálico utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para la preparación de compuestos intermedios de fórmula (7) en la cual W^{a} es -CHO a partir de compuestos intermedios de fórmula (8).

Los compuestos intermedios de fórmula (11) en la cual L es un grupo -C(R^{11})=C(R^{1})(R^{2}) se pueden preparar por copulación de un compuesto de fórmula (9) con una sal de fosfonio (R^{1})(R^{2})CHP(D)_{3}Hal como se ha descrito arriba para la preparación de compuestos de fórmula (1) a partir del Compuesto Intermedio de fórmula (3).

Los compuestos intermedios de fórmula (11) en la cual L es un grupo -XR se pueden preparar por alquilación de un compuesto correspondiente en el cual L es -XH utilizando un compuesto RHal (donde Hal es un átomo de halógeno) en presencia de una base en un disolvente tal como dimetilformamida a la temperatura ambiente o superior, v.g. alrededor de 40ºC a 50ºC. Los compuestos intermedios de fórmula (11) en la cual L es -XH, o bien son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo cuando X es -O- a partir del aldehído correspondiente por oxidación.

En otro proceso adicional de acuerdo con la invención, se puede preparar un compuesto de fórmula (1) en la cual uno de R^{4} y R^{5} o ambos es/son un grupo -C(CH_{2})_{t}Ar(L^{1})_{n}Ar' por copulación de un compuesto de fórmula (12),

12

[en la cual Z' es como se define para Z en la fórmula (1) excepto que uno de R^{4} y R^{5} o ambos es/son un grupo
-C(CH_{2})_{t}ArE donde E es un ácido borónico -CB(OH)_{2} o un reactivo de estaño Sn(R^{15})_{3}, donde R^{15} es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo metilo], con un reactivo Ar'(L^{1})_{n}L^{2} donde L^{2} es un grupo lábil, en presencia de un catalizador metálico complejo.

Grupos lábiles particulares L^{2} incluyen por ejemplo átomos de halógeno, v.g. átomos de bromo, yodo o cloro y un alquil-sulfonato, tal como trifluorometanosulfonato. Catalizadores de estaño particulares incluyen por ejemplo aquellos compuestos en los cuales R^{15} en la fórmula Sn(R^{15})_{3} es un grupo metilo.

Catalizadores adecuados incluyen catalizadores de metales pesados, por ejemplo catalizadores de paladio, tales como tetraquis-(trifenilfosfina)paladio. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno, o un éter, tal como dimetoxietano o dioxano, si es necesario en presencia de una base, v.g. un carbonato alcalino tal como carbonato de sodio, a una temperatura elevada, v.g. la temperatura de reflujo. En general, el catalizador metálico y las condiciones de reacción pueden seleccionarse, dependiendo de la naturaleza del compuesto de fórmula (12) y/o el compuesto Ar'(L^{1})_{n}L^{2} de entre una gama de alternativas conocidas para reacciones de este tipo [véase por ejemplo Miyaura, N et al., Synth. Comm. (1981), 11, 513; Thompson, W.J. y Gaudino, J., J. Org. Chem. (1984), 49, 5237 y Sharp, M.J. et al., Tetrahedron Lett. (1987), 28, 5093].

Los compuestos intermedios Ar'(L^{1})_{n}L^{2}, o bien son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos por métodos análogos a los empleados para la preparación de los compuestos conocidos. Así, por ejemplo, en el caso en que se desea obtener un compuesto Ar'(L^{1})_{n}L^{2} donde L^{2} es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o cloro y este compuesto no está disponible fácilmente, dicho compuesto se puede preparar por diazotación de la amina correspondiente utilizando por ejemplo un nitrito tal como nitrito de sodio en un ácido acuoso a una temperatura baja, seguido por reacción con un haluro de cobre(I) apropiado en un ácido acuoso.

Los compuestos intermedios de fórmula (12) se pueden preparar por intercambio halógeno-metal con una base tal como n-butil- o t-butil-litio seguido por reacción con un borato tal como borato de triisopropilo o un reactivo de estaño (R^{15})_{3}SnHal, donde R es como se describe arriba y Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, opcionalmente a una temperatura baja, v.g. alrededor de -C70ºC, en un disolvente tal como tetrahidrofurano.

En otro ejemplo de un proceso de acuerdo con la invención, un compuesto de fórmula (1) en la cual uno o ambos de R^{4} y R^{5} es un grupo -C(CH_{2})_{t}ArL^{1}Ar' donde L^{1} es -X^{a}(Alk^{5})_{t}- se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (12) en la cual Z' es como se define para Z en la fórmula (1), excepto que uno o de R^{4} y R^{5} ambos es/son un grupo -C(CH_{2})_{t}ArX^{a}H con un reactivo Ar'(Alk^{5})_{t}L^{2}, donde L^{2} es un grupo lábil, como se ha descrito arriba.

La reacción se puede efectuar en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o terc-butóxido de potasio, en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, v.g. la temperatura ambiente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los compuestos de fórmula (1) en la cual L es un grupo

\hbox{-CH(R ^{1} )(R ^{2} )}

donde R^{2} es un grupo -CO_{2}R^{8} o

-CONR^{9}R^{10} se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (13)

13

donde Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro o de bromo, con un diazoalcano CH(R^{1})N_{2} seguido por reacción con R^{8}OH o R^{9}R^{10}NH en presencia de óxido de plata o una sal de plata, opcionalmente en presencia de una base.

Los compuestos intermedios de fórmula (13) se pueden preparar por oxidación de un Compuesto Intermedio de fórmula (3) en la cual R^{11} es un átomo de hidrógeno, utilizando un agente oxidante, tal como permanganato o ácido crómico, para dar el ácido carboxílico correspondiente que se hace reaccionar luego con un reactivo haluro, tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (1) en la cual L es un grupo -XR, R^{3} es un grupo hidroxilo y R^{7} es un átomo de hidrógeno, se puede preparar por reacción de un Compuesto Intermedio de fórmula (10) con un reactivo organometálico R^{5}R^{6}CHM, donde m es un átomo metálico.

Átomos metálicos representados por M incluyen, por ejemplo, un átomo de litio.

La reacción puede efectuarse en un disolvente tal como un éter, v.g. un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura baja, v.g. alrededor de -C70ºC hasta la temperatura ambiente. Esta reacción es particularmente adecuada para la preparación de compuestos de fórmula (1) en la cual R^{5} es un grupo deficiente en electrones tal como un grupo 2- o 4-piridilo.

En otro proceso de acuerdo con la invención, se pueden preparar compuestos de fórmula (1) en la cual W es =N- y R^{7} es un grupo hidroxilo, por reacción de un compuesto de fórmula (14)

14

o su N-óxido con un reactivo R^{5}C(O)R^{6} utilizando las condiciones descritas en esta memoria para la preparación de un compuesto de fórmula (1) a partir de un Compuesto Intermedio de fórmula (10).

Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (14) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (14) con peróxido de hidrógeno o con un peroxiácido, v.g. ácido peracético, ácido peroximonoftálico, ácido trifluoroacético o ácido metacloroperbenzoico en una solución de ácido carboxílico, v.g. ácido acético, un disolvente halogenado, v.g. diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano. Debe entenderse que en este caso el compuesto de fórmula (1) se obtendría como su N-óxido.

Los reactivos R^{5}C(O)R^{6} son compuestos conocidos o se pueden preparar de una manera similar a la preparación de los compuestos conocidos.

Los compuestos intermedios de fórmula (14) se pueden preparar por reacción de un haluro de fórmula (15)

15

donde Hal es un átomo de halógeno, v.g. un átomo de bromo, cloro o yodo, con un compuesto RXH, donde X es -O-, -S- o -NH- en presencia de una base.

Bases utilizadas en esta reacción incluyen hidruros, tales como hidruro de sodio, o una base organometálica, tal como butil-litio en un disolvente, tal como una amida, por ejemplo dimetilformamida a una temperatura que va desde la temperatura ambiente a temperaturas superiores, v.g. 80ºC.

Los compuestos intermedios de fórmula (15) se pueden preparar por reacción de la amina de fórmula (16)

16

disponible comercialmente con ácido nitroso (preparado in situ por reacción de nitrito de sodio con un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido bromhídrico) para producir la sal de diazonio. Ésta, a su vez, puede hacerse reaccionar con un hidrácido halogenado, v.g. ácido bromhídrico, clorhídrico o yodhídrico en caso necesario en presencia del haluro de cobre(I) (CuBr o CuI) o halógeno, v.g. Br_{2}, Cl_{2} o I_{2} correspondiente.

Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar por interconversión de otros compuestos de fórmula (1). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH_{2}-CH(R^{1})(R^{2}) se puede preparar por hidrogenación de un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH=C(R^{1})(R^{2}). La hidrogenación puede efectuarse utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador. Catalizadores adecuados incluyen metales tales como platino o paladio soportados opcionalmente sobre un soporte inerte tal como carbono o carbonato de calcio; níquel, v.g. níquel Raney, o rodio. La reacción puede efectuarse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como metanol o etanol, un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano, o un éster tal como acetato de etilo, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica terciaria tal como trietilamina, por ejemplo a la temperatura ambiente.

Alternativamente, la reacción puede efectuarse por hidrogenación de transferencia utilizando un donante orgánico de hidrógeno y un agente de transferencia. Donantes de hidrógeno adecuados incluyen por ejemplo ácidos, tales como ácido fórmico, formiatos, v.g. formiato de amonio, alcoholes, tales como alcohol bencílico o etilen-glicol, hidrazina, y cicloalquenos tales como ciclohexeno o ciclohexadieno. El agente de transferencia puede ser por ejemplo un metal de transición, por ejemplo paladio o platino, soportado opcionalmente sobre un soporte inerte como se ha expuesto anteriormente, níquel, v.g. níquel Raney, rutenio, v.g. cloruro de tris-(trifenilfosfina)-rutenio o cobre; la reacción puede efectuarse generalmente a la temperatura ambiente o a temperatura elevada, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcohol tal como etanol o un ácido tal como ácido acético.

Los mismos reactivos y condiciones de hidrogenación o hidrogenación de transferencia pueden utilizarse para interconvertir también (a) compuestos de fórmula (1) donde L es un grupo -XR y Z es un grupo (B) en compuestos de fórmula (1) donde L es un grupo -XR y Z es un grupo (A) donde R^{3} y R^{7} son cada uno un átomo de hidrógeno; y (b) compuestos de fórmula (1) donde está presente como sustituyente un grupo NO_{2} en un grupo Ar o Ar' en compuestos de fórmula (1) donde está presente un grupo NH_{2} como sustituyente en un grupo Ar o Ar'.

En otro ejemplo de un proceso de interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{7} es grupo OR^{c} donde R^{c} es un grupo alquilo o alquenilo, por reacción de un compuesto de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{7} es un grupo -OH, con un reactivo R^{c}-OH, en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico.

En otro ejemplo adicional de un proceso de interconversión, compuestos de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{7} es un grupo OR^{c} donde R^{c} es un grupo carboxamido o tiocarboxamido, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{7} es un grupo -OH, con un isocianato R^{c}N=C=O o un isotiocianato R^{c}N=C=S en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano. Los compuestos R^{c}N=C=O y R^{C}N=C=S son compuestos conocidos o se pueden preparar utilizando los reactivos y condiciones empleados para la preparación de los compuestos conocidos. Cuando R^{c}N=C=S no está disponible, se puede preparar un compuesto de fórmula (1) donde R^{c} es un grupo tiocarboxamido por interconversión de un compuesto de fórmula (1) donde R^{c} es un grupo carboxamido utilizando un reactivo de sulfuración, tal como reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro], en un disolvente aromático, tal como xileno o tolueno.

En otro ejemplo adicional de un proceso de interconversión, se puede preparar un compuesto de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{3} es un átomo de flúor por reacción de un compuesto de fórmula (1) donde Z es un grupo A en el cual R^{3} es un grupo hidroxilo, con un reactivo de fluoración, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), en un disolvente, por ejemplo un disolvente clorado, v.g. diclorometano, a una temperatura baja, v.g. alrededor de 0ºC.

En otro ejemplo adicional de un proceso de interconversión, se puede preparar un compuesto de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{3} es un grupo alquilo por alquilación de un compuesto de fórmula (1) donde Z es un grupo (A), y R^{3} es un átomo de hidrógeno, con un reactivo R^{3}L^{1} utilizando una base, por ejemplo n-butil-litio o diisopropilamiduro de litio. En este proceso, R^{4} en el material de partida es preferiblemente un grupo que sustrae electrones.

Un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})(R^{2}) se puede preparar también por interconversión de un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})CO_{2}H. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})CONR^{9}R^{10}, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})CO_{2}H (o un derivado activo del mismo, tal como un grupo -CH(R^{1})C(O)Hal) con una amina R^{9}R^{10}NH utilizando condiciones estándar.

En otro ejemplo de un proceso de interconversión, un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})(R^{2}) en el cual R^{2} es un grupo nitrilo se puede preparar (a) por deshidrogenación del compuesto correspondiente de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})CH_{2}NH_{2} utilizando por ejemplo peróxido de níquel; o (b) por reacción del aldehído correspondiente [obtenido por reducción de un compuesto de fórmula (1) donde L es un grupo -CH(R^{1})CO_{2}H] utilizando (i) Li en MeNH_{2} o NH_{3} seguido por clorocromato de piridinio; o (ii) borano-Me_{2}S seguido por clorocromato de piridinio, con hidrocloruro de hidroxilamina, en un disolvente, tal como una amina, por ejemplo una amina aromática, v.g. piridina, seguido por tratamiento con un ácido, tal como ácido fórmico o ácido clorhídrico.

De acuerdo con un proceso adicional de interconversión, un compuesto de fórmula (1) donde Z es el grupo (B) se puede preparar por deshidratación de un compuesto correspondiente de fórmula (1) donde Z es un grupo (A) en el cual R^{3} o R^{7} es un grupo hidroxilo, utilizando una eliminación catalizada por ácido o base.

Ácidos adecuados incluyen por ejemplo ácido fosfórico o ácidos sulfónicos, v.g. ácido 4-toluenosulfónico. La reacción se puede efectuar en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como tolueno, a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo. La eliminación catalizada por bases puede efectuarse utilizando por ejemplo anhídrido trifluoroacético en presencia de una base orgánica tal como trietilamina a una temperatura baja, v.g. desde aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano.

En otro ejemplo adicional de un proceso de interconversión, un compuesto de fórmula (1) donde Ar o Ar' está sustituido con un grupo amido, v.g. acetamido, o alquil-aminosulfonilamino, v.g. dimetilaminosulfonilamino, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1) en la cual Ar o Ar' está sustituido con un grupo amino utilizando un anhídrido, v.g. anhídrido acético, o un haluro de sulfamoílo, v.g. cloruro de dimetilsulfamoílo, en un disolvente, v.g. una amina tal como piridina, a la temperatura ambiente.

En otro ejemplo adicional de un proceso de interconversión, un compuesto de fórmula (1) donde Ar o Ar' está sustituido con un grupo alquilsulfonilamino, v.g. metilsulfonilamino, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (1) donde Ar o Ar' está sustituido con un grupo amino con un haluro de alquilsulfonilo, v.g. cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, v.g. una amina terciaria tal como trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente, v.g. un disolvente halogenado tal como diclorometano.

Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar por ejemplo por oxidación de la base nitrogenada correspondiente utilizando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo alrededor de 70ºC a 80ºC, o alternativamente por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente, v.g. diclorometano, a la temperatura ambiente.

Se pueden preparar sales de los compuestos de fórmula (1) por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un ácido o base apropiado(a) en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, v.g. un disolvente orgánico tal como un éter, v.g. dietiléter, o un alcohol, v.g. etanol, utilizando procedimientos convencionales.

En el caso en que se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (1), éste puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolución de enantiómeros.

Así, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereoisómeros, v.g. sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1) v.g. un racemato, y un compuesto quiral apropiado, v.g. un ácido o base quiral. Ácidos quirales adecuados incluyen, por ejemplo, ácido tartárico y otros tartratos tales como dibenzoil-tartratos o ditoluoil-tartratos, sulfonatos tales como canfo-sulfonatos, ácido mandélico y otros mandelatos y fosfatos tales como hidrogenofosfato de 1,1'-binaftaleno-2,2'-diílo. Los diastereoisómeros se pueden separar luego por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero deseado puede recuperarse, v.g. por tratamiento con un ácido o base en el caso en que el diastereoisómero es una sal.

En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (1) puede separarse utilizando Cromatografía Líquida Quiral de Alta Eficiencia. Alternativamente, si se desea un enantiómero particular puede obtenerse utilizando un Compuesto Intermedio quiral apropiado en uno de los procesos arriba descritos.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención. En los ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes: DME -C etilen-glicol-dimetil-éter; THF -C tetrahidrofurano; CH_{2}Cl_{2} -C diclorometano; Et_{2}O -C dietil-éter; EtOH -C etanol; TA -C temperatura ambiente; DMF -C N,N-dimetilformamida; EtOAc -C acetato de etilo; DMPU -C 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona; BuLi -C butil-litio.

Compuesto intermedio 1

5-Bromo-2-metoxifenol

El compuesto del título se preparó como se describe en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 93/10118.

Compuesto intermedio 2

4-Bromo-2-ciclopentiloxianisol

El compuesto del título se preparó como se describe en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 94/10118.

Compuesto intermedio 3

(4-Bromofenil)(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)cetona

El compuesto del título se preparó como se describe en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 94/14742.

Compuesto intermedio 4

4-[2-(4-Bromofenil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-hidroxietil]piridina

El compuesto del título se preparó como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Internacional No. WO 94/14742.

Compuesto intermedio 5

Isómeros (E) y (Z) de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-(metoxifenil)etenil]piridina

Compuesto intermedio 6

Acil-sultam (1)

17

El sultam se sintetizó como se describe en la Solicitud de Patente Internacional de los autores de la presente invención, No. PCT/GB 94/02799.

Compuesto intermedio 7

(1R,5S)-N-[(3R)-3-(4-Benciloxifenil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4-piridil)propanoil]-10,10-dimetil-3-tia-4-azatriciclo[5.2.1.0^{1,5}]decano-3,3-dióxido

18

Se añadió una solución de 4-bromobenciloxibenceno (22,3 g, 84,9 mmol, 2,2 equiv) en THF (100 ml) a virutas de magnesio (2,44 g, 101,9 mmol, 2,6 equiv) en THF (10 ml) que contenía 1,2-dibromoetano (2 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h. La solución enfriada se añadió gota a gota a -C40ºC a una solución del Compuesto Intermedio 6 (20,68 g, 38,6 mmol) en THF-Et_{2}O (1:5: 600 ml) y la mezcla se dejó calentar a -C10ºC durante 4 h. Se añadieron solución de cloruro de amonio (10%; 150 ml) y EtOAc (300 ml) y la capa orgánica se separó y se combinó con porciones adicionales de EtOAc (3x100 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío y el residuo amarillo se recristalizó en EtOH para proporcionar el compuesto del título (17,93 g) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,69 (3H, s, MeCMe), 0,87 (3H, s, MeCMe), 1,15-1,35 (2H, br m), 1,4-1,5 (1H, br m), 1,5-2,0 (12H, br m), 3,31 (1H, d, J 13,8 Hz, CHSO_{2}), 3,44 (1H, d, J 13,8 Hz, CHSO_{2}), 3,65-3,75 (1H, m, NCH), 4,51 (1H, d, J 11,5 Hz, CHCHO), 4,58 (1H, br m, OCH), 4,95-5,1 (3H, m, OCH_{2} + CHCHCO), 6,55-6,65 (3H, m, C_{6}H_{3}), 6,86 (2H, aprox. d, H 8,7 Hz, 2xArH orto respecto a benciloxi), 7,25-7,45 (9H, m, C_{6}H_{5} + H_{3}, H_{5} de piridina + 2xArH meta respecto a benciloxi), y 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, H_{2}, H_{6} de piridina).

\newpage

Compuesto intermedio 8

(R)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4-hidroxifenil)etil]piridina

Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3 (9,35 g, 19,5 mmol), ciclohexadieno (25 ml, 195 mmol), y 10% Pd/C (1,0 g) en EtOH (300 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado y los lavados se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (7,6 g) como una espuma blanca; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,4-1,9 (1H, br m, (CH_{2})_{4}), 3,2-3,35 (2H, m, CHCH_{2}), 3,79 (3H, s, OMe), 4,05 (1H, aprox. t, J aprox. 7,8 Hz, CHCH_{2}), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,6-6,8 (5H, m, C_{6}H_{3} + 2xArH orto respecto a OH), 6,9-7,0 (4H, m, H_{3},H_{5} de piridina + 2xArH meta respecto a OH) y 8,36 (2H, aprox. d, J aprox. 4,5 Hz H_{2}, H_{6} de piridina).

Compuesto intermedio 9

4-Metil-3-piridinacarboxaldehído

Se añadió n-BuLi (1,6M en hexanos) (2,2 mmol, 1,37 ml) gota a gota a una solución agitada de N,N,N'-trimetiletilenodiamina (2,4 mmol, 0,245 g) en THF a -C78ºC. Se añadió una solución de 3-piridinacarboxaldehído (2 mmol, 0,214 g) en THF y la mezcla se agitó durante 15 min antes de añadir una porción adicional de n-BuLi (1,6M en hexanos) (4 mmol, 2,5 ml). Después de agitar durante 2 h a -C70ºC, se añadió yodometano, se agitó la mezcla a TA durante 30 min, se vertió luego en solución acuosa de NaCl, se extrajo dos veces con Et_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) para proporcionar el compuesto del título como un aceite.

Compuesto intermedio 10

(4-Metil-3-feniletenil)piridina

Se disolvió bromuro de benciltrifenilfosfonio (mezcla con amiduro de sodio) (99 mmol, 4,96 g) en THF a TA y se agitó durante 30 min. Se obtuvo una solución roja. Se añadió Compuesto Intermedio 9 (8,3 mmol, 1 g) en solución en THF, se agitó la mezcla de reacción durante 16 h, se vertió luego en solución acuosa de NaHCO_{3}, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g) como un compuesto aceitoso.

Compuesto intermedio 11

(4-Metil-3-feniletil)piridina

Se hidrogenó una solución agitada del Compuesto Intermedio 10 (1,8 g) en EtOH utilizando H_{2}-Pd/C durante

\hbox{16 h.}

Se obtuvo el compuesto del título como un aceite.

Compuesto intermedio 12

3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído

El compuesto del título se preparó como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Internacional No. WO 94/20455.

Compuesto intermedio 13

2-Bromo-4-metilpiridina

A una solución acuosa de HBr al 48% (56,55 ml, 520,64 mmol) se añadió lentamente 2-amino-4-metilpiridina

\hbox{(10 g,}

92,47 mmol) a temperatura inferior a -C5ºC. Se añadió luego gota a gota bromo (14 ml, 274 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC, seguido por adición cuidadosa de una solución de nitrito de sodio (17,5 g, 254 mmol) en agua (20 ml) para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. Después de agitar durante 1 h, se añadió una solución de NaOH (37 g, 940 mmol) en H_{2}O (50 ml) a una temperatura inferior a 25ºC. La mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O (3x75 ml), la capa reunida se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó luego a sequedad para dar un aceite bruto. La cromatografía súbita (SiO_{2}; hexano/Et_{2}O, 50/50) proporcionó el compuesto del título (10,2 g) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}) 2,45 (3H, s, ArCH_{3}), 7,00 (1H, d, H_{5} de piridina), 7,25 (1H, s, H_{3} de piridina), y 8,15 (1H, d, H_{6} de piridina), m/z 172 (M+1), 174 (M+1).

Compuesto intermedio 14

2-ciclopentiloxi-4-metilpiridina

A una suspensión fría (0ºC) de hidruro de sodio (2 g, 50 mmol) en DMF (20 ml) se añadió gota a gota ciclopentanol (4,99 ml, 55 mmol) y la solución se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota Compuesto Intermedio 13 (8,6 g, 49,67 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añadió H_{2}O (100 ml), se extrajo la mezcla en Et_{2}O (3x100 ml), se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó luego a sequedad para dar un aceite anaranjado. La cromatografía (SiO_{2}; hexano/Et_{2}O, 50:50) proporcionó el compuesto del título (7,5 g) como un aceite anaranjado. m/z 179 (M+1). \delta_{H}(CDCl_{3}) 1,5-2,0 (8H, m, (CH_{2})_{4}), 2,25 (3H, s, CH_{3}), 5,35 (1H, m, OCH), 6,45 (1H, s, H_{2} de piridina), 6,65 (1H, d, H_{5} de piridina) y 7,96 (1H, d, H_{6} de piridina).

Ejemplo 1 a) Isómeros (E) y (Z) de 4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluorometilfenil)fenil]etenil}piridina

Una mezcla de Compuesto Intermedio 5 (500 mg, 1,1 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio en DME (20 ml) se dejó en agitación a TA durante 0,5 h. Se añadieron solución de carbonato de sodio (2M; 1,5 ml, 3,0 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (190 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (20 ml) y la capa orgánica se separó y se combinó con porciones adicionales de EtOAc (2x10 ml). El extracto se lavó con salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar un aceite pardo pálido. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-(hexano, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (410 mg) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH_{2})_{4}), 3,86 y 3,89 (3H, s, OMe), 4,57 y 4,70 (1H, br m, OCH), 6,6-7,8 (14H, m, 2xC_{6}H_{4} + C_{6}H_{3} + H_{3}, H_{5} de piridina + C=CH) y 8,3-8,45 (2H, m, H_{2}, H_{6} de piridina).

El compuesto siguiente se preparó de una manera similar al compuesto del Ejemplo 1a).

b) Isómeros (E) y (Z) de 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4'-metil-4-bifenil)etenil]piridina

A partir del Compuesto Intermedio 5 (0,40 g, 0,89 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0,051 g, 0,045 mmol) en DME (20 ml), solución de carbonato de sodio (2M, 1,49 ml, 2,7 mmol) y ácido 4-metilbencenoborónico (0,1151 g, 0,846 mmol). La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 1:1) proporcionó el compuesto del título (0,311 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,25 (1H, t), 1,5-1,75 (6H, m), 1,85 (2H, s), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,4-6,9 (5H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,5 (1H, m), 7,55-7,6 (3H, m), y 8,4 (2H, m).

Ejemplo 2 a) Formiato de (\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)feniletil]}piridinio

Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (380 mg) y Pd/C al 10% (50 mg) en ácido fórmico (5 ml) y EtOH (35 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-hexano, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (190 mg) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5-1,95 (8H, br m, (CH_{2})_{4}), 3,57 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH_{2}), 3,80 (3H, s, OMe), 4,24 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH_{2}), 4,68 (1H, br m, OCH), 6,65-6,75 (2H, m, 2xArH meta respecto a OMe), 6,78 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH orto respecto a OMe), 7,29 (2H, d, J 8,2 Hz, 2xArH meta respecto a CF_{3}), 7,41 (2H, d, J 5,6 Hz, H_{3}, H_{5} de piridina), 7,53 (2H, d, 2xArH orto respecto a CF_{3}), 7,63 (2H, d, J 8,8 Hz, 2xArH de C_{6}H_{4}CF_{3}), 7,67 (2H, d, J 8,8 Hz, 2xArH de C_{6}H_{4}CF_{3}), y 8,62 (2H, br d, J aprox. 5 Hz, H_{2}, H_{6} de piridina); m/z (EI) 517

\hbox{(M ^{+} , 8%),}

426 (15), 425 (48), 358 (20), 357 (100), 296 (22), y 69 (28).

El compuesto siguiente se preparó de una manera similar al compuesto del Ejemplo 2a).

b) (\pm)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4'-metil-4-(bifenil)etil]piridina

A partir del compuesto del Ejemplo 1b) (0,311 g, 0,673 mmol) en ácido fórmico al 10% en EtOH (35 ml) y Pd/C al 10%. La purificación por HPLC (60-80% acetonitrilo-agua) proporcionó el compuesto del título (0,23 g). \delta_{H} (MeOH) 1,5-1,75 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,3 (2H, dd), 3,5 (2H, d), 3,65 (3H, s), 4,3 (1H, t), 6,8 (3H, d), 7,2 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,45 (2H, d), y 8,5 (2H, m). m/z (ES^{+}) 464,2 (M+H^{+}).

Ejemplo 3 (R)-4-[2-(4-Benciloxifenil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)etil]piridina

Se añadió gota a gota n-BuLi (solución 1,6M en hexano) (27 ml, 43,0 mmol, 1,5 equiv) a una solución de etanotiol (10,6 ml, 14,3 mmol, 5 equiv) en THF (300 ml) a aprox. -C10ºC. Después de 0,5 h, se añadió gota a gota una solución de Compuesto Intermedio 7 (20,6 g, 28,7 mmol) en THF (200 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 12,5 h. Se añadió agua (10 ml) y se eliminó el disolvente a vacío. La espuma residual se disolvió en EtOH (100 ml) e hidróxido de sodio acuoso (2M; 200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a aprox. 50ºC y se trató con ácido clorhídrico concentrado (37 ml) a pH 5, después de lo cual se calentó a reflujo durante 0,75 h. Los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío y el residuo se repartió entre solución acuosa de NaOH (1,0M; 400 ml) y Et_{2}O (400 ml). La capa orgánica se separó, se reunió con volúmenes adicionales de Et_{2}O (3x100 ml), y el extracto se lavó con solución acuosa de NaOH (1,0M); 2x100 ml), se secó luego (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La goma residual de color amarillo pálido se sometió a cromatografía (SiO_{2}; hexano-Et_{2}O, 7:3 hasta 100% Et_{2}O) para proporcionar el compuesto del título (9,35 g) como un sólido blanco (encontrado: C, 79,76; H, 6,98; N, 2,72. C_{32}H_{33}NO_{3} requiere C, 79,63; H, 7,11; N, 3,00%); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH_{2})_{4}), 3,27 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH_{2}), 3,79 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J = 7,8 Hz, CHCH_{2}), 4,63 (1H, br m, OCH), 5,02 (2H, s, OCH_{2}), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH orto respecto a ciclopentiloxi), 6,67 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, ArH para respecto a ciclopentiloxi), 6,74 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto respecto a OMe), 6,87 (2H, aprox. d, J aprox. 8,6 Hz,2xArH respecto a benciloxi), 6,91 (2H, aprox. d, J aprox. 4,5 Hz, H_{3}, H_{5} de piridina), 7,08 (2H, aprox. d, J aprox. 8,6 Hz, 2xArH meta respecto a benciloxi), 7,3-7,5 (5H, m, C_{6}H_{5}),y 8,38 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, H_{2}, H_{6} de piridina).

Ejemplo 4 (R)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-nitro-feniloxi)fenil]etil}piridina

Se añadió terc-butóxido de potasio (258 mg, 2,19 mmol) a una solución de Compuesto Intermedio 8 (710 mg, 1,83 mmol) en DMF (25 ml) y DMPU (10 ml) y la mezcla se agitó a TA. Después de 0,5 h, se añadió 4-bromonitrobenceno (553 mg, 2,74 mmol) y la solución se agitó durante una noche a TA. Se añadieron agua (100 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio (2M; 20 ml), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3x150 ml). El extracto se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio (1M; 2x30 ml), agua (2x100 ml), y salmuera (100 ml), se secó luego (MgSO_{4}), y se concentró
a vacío. El residuo amarillo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) para proporcionar el compuesto del título (729 mg) como un sólido amarillo pálido; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5-1,9 (8H, br m, (CH_{2})_{4}), 3,32 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH_{2}), 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH_{2}), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,66 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto respecto a ciclopentiloxi), 6,71 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, ArH para respecto a ciclopentiloxi), 6,77 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto respecto a OMe), 6,9-7,05 (6H, m, CHC_{6}H_{4} + H_{3}, H_{5} de piridina), 7,2-7,3 (2H, m, ArH meta respecto a NO_{2}), 8,15-8,25 (2H, m, ArH orto respecto a NO_{2}), y 8,42 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, H_{2}, H_{6} de piridina).

Ejemplo 5 Isómeros (E) y (Z) de 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)etenil]-3-(feniletil)piridina

Se añadió una cantidad catalítica de ácido tósico a una solución del compuesto del Ejemplo 10a) (1,8 g, 4,32 mmol) en tolueno (150 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró luego a vacío. El residuo se sometió a cromatografía para dar el compuesto del título (1,3 g) como un sólido amarillo, p.f. 78-80ºC. (Encontrado C, 81,44; H, 7,35; N, 3,62. C_{27}H_{29}NO_{2} requiere C, 81,17; H, 7,32; N, 3,51%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,6-2,0 (8H, br m, (CH_{2})_{4}), 2,9-3,1 (4H, m, Ar(CH_{2})_{2}), 3,81 (3H, s, OCH_{3}), 4,85

\hbox{(1H, s,}

OCH), 6,9-7,4 (9H, m, ArH y CH=CH), 7,37 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 8,37 (1H, s, H_{2} de piridina) y 8,42 (1H, d, J 5 Hz, H_{6} de piridina). Ejemplo 6 4-[2-(3-(ciclopentiloxi-4-(metoxifenil)etil]-3-(feniletil)-piridina

El compuesto del Ejemplo 5 (800 mg, 2 mmol) se hidrogenó utilizando los reactivos y condiciones descritos para obtener el Compuesto Intermedio 11 a partir del Compuesto Intermedio 10. La purificación por cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) dio el compuesto del título (605 mg) como una goma incolora. (Encontrado C, 80,82; H, 7,77; N, 3,54. C_{27}H_{31}NO_{2} requiere C, 80,76; H, 7,78; N, 3,49%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5-1,9 (8H, m, (CH_{2})_{4}), 3,27-3,29 (8H, m, H de alquilo), 3,81 (3H, s, OCH_{3}), 4,67 (1H, m, OCH), 6,59 (1H, br s, ArH), 6,65 (1H, d, J 7 Hz, ArH), 6,78 (1H, d, J 7 Hz, ArH), 7,03 (1H, d, J 5 Hz, H_{5} de piridina), 7,1-7,4 (5H, m, C_{6}H_{5}), y 8,3-8,4 (2H, m, H_{2}, H_{6} de piridina).

Ejemplo 7 Dihidrocloruro de 4-{2-(S)-[4-(4-(aminofeniloxi)fenil]-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]piridina}

Una solución agitada del compuesto del Ejemplo 4 (800 mg, 1,46 mmol) en EtOH (100 ml) se hidrogenó con Pd/C al 10% (100 mg) en atmósfera de hidrógeno durante 24 h a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar un vidrio pardo amarillento que se repartió entre NaOH acuoso 1M y EtOAc. La fase orgánica reunida se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró luego a vacío para dar un sólido aceitoso. La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-Et_{2}O, 1:1) proporcionó la base libre del compuesto del título (384,9 mg) como un sólido cuasi-blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50-1,90 (8H, br m), 3,27 (2H, d, J 7,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,10 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,65 (1H, br m), 6,63-6,69 (4M, m), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,80-6,85 (4H, m), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz), 7,09 (2H, dd, J 6,5-2,0 Hz), y 8,38 (2H, dd, J 7,4, 1,5 Hz).

La base libre (384,9 mg, 0,801 mmol) en Et_{2}O (50 ml) se trató con HCl 1,0M en Et_{2}O (1,76 ml) a TA. El precipitado aceitoso resultante se disolvió por adición de EtOH y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se suspendió en Et_{2}O y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido de color de ante muy pálido. La recristalización (THF-EtOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color de ante muy pálido, altamente higroscópico. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,5-1,9 (8H, m), 3,72 (2H, m (solapante)), 3,76 (3H, s), 4,46 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,75 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,84

\hbox{(1H,
s),}

6,85 (1H, s), 6,97 (2H, dd, J 6,6, 2,0 Hz), 7,06 (2H, dd, J 6,75, 2,3 Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,87 (2H, d, J 6,6 Hz) y 8,634 (2H, d, J 6,45 Hz). m/z (EI^{+}) 480 (M^{+}). Ejemplo 8 a) Hidrocloruro de 4-[2-(S)-[4-(4-acetamidofeniloxi]-fenil]-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil}piridina

Una solución de la base libre del compuesto del Ejemplo 7 (322 mg, 0,67 mmol) en piridina (10 ml) se calentó con anhídrido acético (126 \mul) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. Se eliminó el disolvente a vacío, se destiló dos veces azeotrópicamente el residuo con tolueno y se repartió entre NaOH acuoso (pH 13) y EtOAc. La capa acuosa se extrajo ulteriormente con EtOAc y la capa orgánica reunida se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró luego a vacío para dar un vidrio blanquecino. La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) proporcionó la base libre del compuesto del título (303,6 mg) como un vidrio blanquecino.

El tratamiento de la base libre (303,6 mg) en EtOH-Et_{2}O (30 ml; 1:2) con HCl 1,0M en Et_{2}O (0,62 ml) como se ha descrito para el compuesto del Ejemplo 7, seguido por la recristalización (THF-Et_{2}O) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo (altamente higroscópico). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,11 (3H, s), 3,67 (2H, d, J 8,3 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, t, J 8,3 Hz), 4,73 (1H, br m), 6,79 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,85-6,95 (4H, m), 7,28 (2H, d (separación fina), J 8,5 Hz), 7,50 (2H, dd, J 6,9, 2,3 Hz), 7,80 (2H, d, J 6,4 Hz), y 8,60 (2H, d, J 5,9 Hz).

El compuesto siguiente se preparó de una manera similar al compuesto del Ejemplo 8a).

b) Hidrocloruro de 4-{2-(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N',N'-dimetilaminosulfonilaminofenil)-feniloxi]etil}piridilo

A partir del compuesto del Ejemplo 7 (250 mg, 0,52 mmol) en piridina (15 ml) y cloruro de dimetilsulfamoílo

\hbox{(112  \mu l,}

1,04 mmol). La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-Et_{2}O, 1:2) proporcionó la base libre del compuesto del título (188,1 mg) como un vidrio blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50-1,90 (8h, br m), 2,84 (6H, s), 3,29 (2H, t, J 7,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,66 (1H, br m), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,80-6,95 (6H, m), 7,14 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,9 Hz), y 8,40 (2H, d, J 6,0 Hz).

El tratamiento de la base libre (259,1 mg, 0,44 mmol) en EtOH-Et_{2}O (40 ml, 1:1) con HCl 1,0M acuoso en Et_{2}O (0,5 ml) seguido por cristalización (THF-Et_{2}O) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino altamente higroscópico, m/z (ES^{+}) M^{+}+H 558. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,77 (6H, s), 3,38 (2H, d, J 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,26 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,70 (1H, m), 6,74 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,75-6,89 (6H, m), 7,10-7,30 (6H, m), y 8,29 (2H, dd, J 6, 1,5 Hz).

Ejemplo 9 Hidrocloruro de 4-{2(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-(metilsulfonilaminofenil)feniloxi]etil}piridina

Una solución de la base libre del compuesto del Ejemplo 7 (0,3667 g, 0,6 mmol) en N-metilmorfolina (264 \mul, 0,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) se calentó con cloruro de metanosulfonilo (93 \mul, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. La mezcla bruta se repartió entre agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo ulteriormente con EtOAc. La capa orgánica reunida se lavó con NaOH acuoso 0,5M y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró luego a vacío para dar un vidrio de color pardo pálido. La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc-Et_{2}O, 2:1) proporcionó la base libre del compuesto del título (230 mg) como un sólido vítreo blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,98 (3H, s), 3,29 (2H,d, J 7,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,68 (1H, m), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,8-7,0 (6H, m), 7,15 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,9 Hz), y 8,40 (2H, d, J 4,5, 1,5 Hz).

La sal se obtuvo utilizando el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 7. A partir de una solución de la base libre (224,8 mg, 0,4024 mmol) en Et_{2}O-EtOH (40 ml, 0:1) y HCl acuoso 1,0M en Et_{2}O (0,44 ml). La cromatografía (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}-5% MeOH) proporcionó un vidrio incoloro que se recristalizó (THF-Et_{2}O) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino muy higroscópico. m/z (EI^{+}) 550 (M^{+}).

Ejemplo 10 a) (\pm)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-hidroxi-etil]-3-feniletilpiridina

Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6M en hexanos) (8,03 mmol, 5,02 ml) a una solución de Compuesto Intermedio 11 (1,45 g, 7,3 mmol) en THF y la mezcla se agitó durante 30 min antes de añadir una solución de Compuesto Intermedio 12 (1,77 g, 8,03 mmol) en THF. La mezcla se agitó durante 30 min a -C78ºC, se dejó calentar a TA, se vertió en solución acuosa de NaHCO_{3}, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) para dar el compuesto del título (2,3 g) como un sólido blanquecino.

El compuesto siguiente se preparó de una manera similar al compuesto del Ejemplo 10a).

b) [2-(3-ciclopentiloxi-pirid-4-il)-1-pirid-4-il]-etanol

Se preparó a partir del Compuesto Intermedio 14 (1 g, 5,61 mmol) en THF (10 ml) bajo N_{2}, n-BuLi (1,6M) (3,5 ml) y piridina-4-carboxaldehído (534 \mul, 5,61 mmol). La cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O) proporcionó el compuesto del título (550 mg) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5-2,0 (8H, m, (CH_{2})_{4}), 2,9 (2H, m, CH_{2}-CHOH), 4,93 (1H, t, CHOH), 5,37 (1H, m, OCH), 6,51 (1H, s, H'_{3} de piridina), 6,65 (1H, d, H'_{5} de piridina), 7,24 (2H, d, H_{3}, H_{5} de piridina), 8,2 (1H, d, H'_{5} de piridina), y 8,51 (2H, d, H_{2}, H_{6} de piridina).

La actividad y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención se demostró en los ensayos siguientes. En estos ensayos, la abreviatura FMLP representa el péptido N-formil-met-leu-phe.

1. Enzima aislada

: La potencia y selectividad de los compuestos de la invención se determinó utilizando distintas isoenzimas PDE como sigue:

i.: PDE I, corazón de conejo

ii.: PDE II, corazón de conejo

iii.: PDE III, corazón de conejo, células Jurkat

iv.: PDE IV, células HL60, cerebro de conejo, riñón de conejo y PE IV humana recombinante

v.: VDE V, pulmón de conejo, pulmón de cobayo

Se ha clonado un gen codificante de PDE IV humana a partir de monocitos humanos (Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678). Utilizando procedimientos similares, los autores de esta invención han clonado genes de PDE IV humana a partir de varias fuentes que incluyen eosinófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos, tejido de cerebro y tejido neuronal. Estos genes se han transfectado en levadura utilizando un vector inducible y se han expresado diversas proteínas recombinantes que tienen las características bioquímicas de PDE IV (Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150). Estas enzimas recombinantes, particularmente la PDE IV recombinante de eosinófilos humanos, se han utilizado como la base de un escrutinio para inhibidores potentes y selectivos de PDE IV.

Las enzimas se purificaron hasta homogeneidad isoenzimática utilizando técnicas cromatográficas estándar.

Se ensayó la actividad de fosfodiesterasa como sigue. La reacción se condujo en 150 \mul de mezcla estándar que contenía (concentraciones finales): tampón de ácido 2-[[tris(hidroximetil)metil]amino]-1-etanosulfónico (TES) 50 mM-NaOH (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, [^{3}H]-CAMP 0,1 \muM y vehículo o diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. La reacción se inició por adición de enzima y se condujo a 30ºC durante un período comprendido entre 5 y 30 min. La reacción se terminó por adición de 50 \mul de ácido trifluoroacético al 2% que contenía [^{14}C]-5'AMP para determinar la recuperación del producto. Una parte alícuota de la muestra se aplicó luego a una columna de alúmina neutra y se eluyó el [^{3}H]-CAMP con 10 \mul de tampón 0,1 TES-NaOH (pH8). El producto [^{3}H]-5'AMP se eluyó con
2 ml de NaOH 2M a un vial de centelleo que contenía 10 ml de cóctel de centelleo. La recuperación de [^{3}H]-5'AMP se determinó utilizando el [^{14}C]-5'AMP y todos los ensayos se llevaron a cabo en el campo lineal de la reacción.

Los compuestos de acuerdo con la invención tales como compuestos de los ejemplos de esta memoria provocan una inhibición dependiente de la concentración de la PDE IV recombinante a 0,1-1000 nM con poca o ninguna actividad contra PDE I, II, III, o V a concentraciones de hasta 100 \muM.

2. El aumento de cAMP en los leucocitos

El efecto de los compuestos de la invención sobre el cAMP intracelular se investigó utilizando neutrófilos humanos o eosinófilos de cobayo. Los neutrófilos humanos se separaron de sangre periférica, se incubaron con dihidrocitochalasina B y el compuesto de ensayo durante 10 min y se estimularon luego con FMLP. Los eosinófilos de cobayo se cosecharon por lavado peritoneal de los animales tratados previamente con inyecciones intraperitoneales de suero humano. Los eosinófilos se separaron del exudado peritoneal y se incubaron con isoprenalina y el compuesto de ensayo. Con ambos tipos de células, se centrifugaron suspensiones al final de la incubación, se resuspendieron los sedimentos de células en tampón y se hirvieron durante 10 min antes de la medida de cAMP por radioinmunoensayo específico (DuPont).

Los compuestos más potentes de acuerdo con los ejemplos inducían un aumento de cAMP dependiente de la concentración en los neutrófilos y/o los eosinófilos a concentraciones de 0,1 nM a 1 \muM.

3. Supresión de la función de los leucocitos

Los compuestos de la invención se investigaron en cuanto a sus efectos sobre la generación de superóxidos, la quimiotaxis y la adhesión de neutrófilos y eosinófilos. Se incubaron leucocitos aislados con dihidrocitochalasina B para generación de superóxidos únicamente y el compuesto de ensayo antes de la estimulación con FMLP. Los compuestos más potentes de los ejemplos causaban una inhibición dependiente de la concentración de la generación de superóxidos, la quimiotaxis y la adhesión a concentraciones de 0,1 nM a 1 \muM.

La síntesis inducida por lipopolisacáridos (LPS) del factor de necrosis tumoral (TNF) por los monocitos humanos de sangre periférica (PBM) es inhibida por los compuestos de los ejemplos a concentraciones de 0,01 nM a 10 \muM.

4. Efectos adversos

En general, en los ensayos realizados por los autores, los compuestos de la invención no han exhibido efecto tóxico detectable alguno cuando se han administrado a animales a dosis con efecto farmacológico.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (1)

19

en la cual:

Z es un grupo (A) o (B)

20

en el cual uno de R^{4} y R^{5} es un grupo -Ar(Alk^{4})_{r}(O)_{s}(Alk^{5})_{t}Ar' y el otro es un grupo -Ar o, en el caso de R^{4} exclusivamente, un átomo de hidrógeno, en donde Ar y Ar' se seleccionan cada uno de grupos arilo monocíclicos que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y que llevan opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno o grupos alquilo, haloalquilo, amino, amino sustituido, nitro, -NHSO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}NHCH_{3}, -NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{3}, -NHC(O)NH_{2}, -NCH_{3}C(O)NH_{2}, -NHC(O)NHCH_{3}, -NHC(O)NHCH_{2}CH_{3} y -NHC(O)N(CH_{3})_{2}; Alk^{4} y Alk^{5} representan cada uno un grupo alquileno C_{1-6} que lleva opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxilo y grupos alcoxi C_{1-6}; y r, s y t representan cada uno independientemente 0 ó 1;

y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Z es un grupo (A), R^{4} es un grupo -Ar(Alk^{4})_{r}(O)_{s}
(Alk^{5})_{t}Ar' en el cual Ar y Ar' son grupos fenilo opcionalmente sustituidos y R^{5} es un grupo piridilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{5} es un grupo 4-piridilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Z es un grupo (B) y R^{4} es un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

(\pm)-4-[2-(4-benciloxifenil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)etil]piridina;

(\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-nitro-feniloxi)fenil]etil}piridina;

isómeros (E) y (Z) de 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-(fenil)etenil]-3-(feniletil)piridina);

(\pm)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]-3-(fenil-etil)piridina;

(\pm)-4-{2-[4-(4-acetamidofeniloxi)fenil]-2-(3-ciclopentil-oxi-4-metoxifenil)etil]piridina;

(\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-N',N'-dimetilaminosulfonilaminofenil)feniloxi]etil}piridina;

(\pm)-4-{2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[4-(4-metil-sulfonilaminofenil)feniloxi]etil}piridina;

y sus isómeros individuales, enantiómeros resueltos, sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.