ES2239013T3 - Abridores de canales de potasio. - Google Patents

Abridores de canales de potasio.

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ES2239013T3 ES00941678T ES00941678T ES2239013T3 ES 2239013 T3 ES2239013 T3 ES 2239013T3 ES 00941678 T ES00941678 T ES 00941678T ES 00941678 T ES00941678 T ES 00941678T ES 2239013 T3 ES2239013 T3 ES 2239013T3
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William A. Carroll
Yiyuan Chen
Mark W. Holladay
Michael E. Kort
Philip R. Kym
James P. Sullivan
Rui Tang
Lin Yi
Henry Q. Zhang
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo formado por: 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7, 7-dimetil-2, 3, 5, 6, 7, 9- hexahidrotieno[3, 2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1, 1-dioxido, (+)-9-(3, 4-diclorofenil)-2, 3, 5, 6, 7, 9-hexahidrotieno[3, 2- b]quinolin-8(4H)ona 1, 1-dioxido, (-)-9-(3, 4-diclorofenil)-2, 3, 5, 6, 7, 9-hexahidrotieno[3, 2- b]quinolin-8(4H)-ona, 1, 1-dioxido, (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2, 3, 5, 6, 7, 9- hexahidrotieno[3, 2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1, 1-dioxido, (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2, 3, 5, 6, 7, 9- hexahidrotieno[3, 2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1, 1-dioxido, 9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2, 3, 5, 6, 7, 9-hexahidrotieno[3, 2- b]quinolin-8(4H)-ona, 1, 1-dioxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Abridores de canales de potasio.
Campo técnico
Los compuestos de dihidropiridina novedosos y sus derivados pueden abrir los canales del potasio y son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas.
Antecedentes de la invención
Los canales del potasio juegan un importante papel en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando se abren los canales del potasio, tienen lugar cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y se produce un estado más polarizado. Se pueden tratar diversas enfermedades o condiciones con agentes terapéuticos que abren los canales del potasio. Ver K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, págs. 39-63 (1996); D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, págs. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, vol. 28, págs. 95-127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, págs. 145-152 (1996). Entre tales enfermedades o condiciones se incluyen el asma, la epilepsia, la hipertensión, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, la incontinencia urinaria, la apoplejía, el síndrome de Raynaud, los trastornos de la ingesta, los trastornos funcionales del intestino, y la neurodegeneración.
Los agentes de apertura del canal del potasio actúan también como relajantes de la musculatura lisa. Puesto que la incontinencia urinaria puede resultar de contracciones incontroladas, espontáneas de la musculatura lisa de la vejiga, la capacidad de los agentes de apertura del canal del potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar la musculatura lisa de la vejiga proporciona un método para mejorar o prevenir la incontinencia urinaria.
En WO 9408966 y EP 0539154 A1 se describe un grupo de compuestos de acridinodiona y de quinolona de los que se reivindica que son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Estos compuestos pertenecen a la clase química general más amplia de las dihidropiridinas. Los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de los de WO94/08966 y EP 0539154 A1 puesto que tienen al menos un grupo sulfonilo anclado a la posición 3 del anillo de dihidropiridina.
Las dihidropiridinas de estructura química diferente pueden poseer una variedad de actividades biológicas. Por ejemplo, en US 4.879.384 y en EP-A-0241281 se describe un grupo de tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas que pertenecen a la clase de las dihidropiridinas y son antagonistas del canal del calcio. Los compuestos de la presente invención son químicamente diferentes de los de US 4.879.384 y EP-A-0241281 puesto que no tienen un derivado ácido carboxílico anclado a la posición 3 del anillo de dihidropiridina.
En EP-A-0.462.696 se describen pirido[2,3-f]tiazepinas y pirido[3,2-b][1,5]benzotiazepinas que son útiles como antagonistas del canal del calcio. Tales compuestos tienen un derivado ácido carboxílico anclado a la posición 3 del anillo de dihidropiridina. En EP-A-0.400.360 se describen derivados de 1,4-dihidropiridina que tienen una acción bloqueante de la entrada de calcio. En EP-A-0.145.956 se describen compuestos de 3-carbamoil-1,4-dihidropiridina como agentes antihipertensivos. En EP-A-0.705.830 se describen compuestos de 1,4-dihidropiridina cíclicos condensados en 2,3 que tienen un derivado ácido carboxílico anclado a la posición 5 del anillo de dihidropiridina, teniendo tales compuestos una actividad moduladora del canal del calcio. En WO 96/02547 se describen derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridinocarboxílico como moduladores selectivos de los canales del potasio dependientes de calcio de alta conductividad. En DE 26 16 995 se describen derivados de 1,4-dihidropiridina antihipertensivos que tienen un derivado ácido carboxílico en la posición 3 del anillo de dihidropiridina. En DE 26 58 804 se describen derivados de ciano-1,4-piridina antihipertensivos. En EP-A-0.189.060 se describen compuestos de sulfonil-dihidropiridina como agentes antihipertensivos. En WO 99/31059, que tiene fecha de presentación del 16 de Diciembre de 1.998 y fue publicada el 24 de Junio de 1.999 y nombra los mismos Estados Contratantes que la presente solicitud, se describen estructuras de tres anillos fusionados que tienen un núcleo de dihidropiridina que son útiles como agente de apertura del canal del potasio. En WO 00/24743, que tiene fecha de prioridad del 28 de Octubre de 1.998 y 20 de Octubre de 1.999 y fue publicada el 4 de Mayo de 2.000 y nombra los mismos Estados Contratantes que la presente solicitud, se describen estructuras de tres anillos fusionados que tienen un núcleo de dihidropiridina que son útiles como agente de apertura del canal del potasio.
De ese modo, los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de los de la técnica anterior, hiperpolarizan membranas celulares, abren los canales del potasio, relajan las células de la musculatura lisa, inhiben las contracciones de la vejiga y son útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden ser mejoradas abriendo los canales del potasio.
Compendio de la invención
En su realización principal, la presente invención describe compuestos seleccionados del grupo formado por:
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
(-)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-cloro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-metil-3-nitrofenil)-2,35,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-metil-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-fluoro-3-vinilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-acetil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[6-fluoro-(1,1'-bifenil)-3-il]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(feniletinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(2-tienil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(3-piridinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-alil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[3-(1-etoxivinil)-4-fluorofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(9S)-9-(3-etil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(9S)-9-(3-etenil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-etil-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[3-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-(difluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-metil-4-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-(difluorometoxi)-3-nitrofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-cloro-3-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-metil-3-(metilsulfanil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4 H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido, y
(-)-9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido.
9-(3-piridinil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-piridinil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-ciano-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-ciano-6-metiltiopirid-2-il)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(-)-8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(+)-8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(-)-8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(-)-8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(+)-8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
2,3,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona 1,1-dióxido,
8-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-ditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
8-(3,4-dibromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1-óxido,
8-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno-[3,2-b:2'3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
(+)-(9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-(9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido, y
(+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos anteriores combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención se refiere al uso de uno de los compuestos anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual masculina incluyendo, pero no limitada a, la disfunción eréctil masculina y la eyaculación precoz.
Otra realización de la invención se refiere al uso de uno de los compuestos anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual femenina incluyendo, pero no limitada a, la anorgasmia femenina, la insuficiencia eréctil clitorídea, el estancamiento vaginal, la dispareunia, y el vaginismo.
Otra realización más de la invención se refiere al uso de los compuestos anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tal como el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y la apoplejía mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva a un mamífero huésped que necesite semejante tratamiento.
Descripción detallada de la invención
En su realización principal, la presente invención describe los compuestos enumerados antes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos anteriores combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de uno de los compuestos anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de semejante compuesto.
En concreto, la presente invención se refiere al uso de uno de los compuestos anteriores para la fabricación de un medicamento para tratar el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración, la disfunción eréctil masculina, la eyaculación precoz, la anorgasmia femenina, la insuficiencia eréctil clitorídea, el estancamiento vaginal, la dispareunia, el vaginismo, y la apoplejía que comprende la administración de una cantidad efectiva de semejante compuesto.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" según se utiliza aquí representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, indebidas, que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo en los compuestos anteriores de la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Un estudio completo es proporcionado por T. Higuchi y V. Stella en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y por Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Los metabolitos farmacéuticamente activos pueden ser formados mediante biotransformación in vivo de los compuestos anteriores. El término metabolito farmacéuticamente activo, según se utiliza aquí, hace referencia a un compuesto formado mediante la biotransformación in vivo de los compuestos anteriores. Un estudio más completo es proporcionado por Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. En la presente invención se contemplan diferentes estereoisómeros y mezclas de los mismos. Entre los estereoisómeros se incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados mediante (1) anclaje de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Abreviaturas
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y en los ejemplos que siguen son: BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, Boc para t-butoxicarbonilo, Box_{2}O para di-t-butil-dicarbonilo, BuLi para butil litio, Cs_{2}CO_{3} para carbonato de cesio, DIBAL para hidruro de diisobutilaluminio, DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DMF para N,N-dimetilformamida, Et_{3}N para trietilamina, K_{2}CO_{3} para carbonato de potasio, HCl para ácido clorhídrico, LiAlH_{4} para hidruro de litio y aluminio, LDA para diisopropilamiduro de litio, MeCN para acetonitrilo, MeOH para metanol, MgSO_{4} para sulfato de magnesio, MnO_{2} para dióxido de manganeso, NMO para N-óxido de N-metilmorfolina, PPh_{3} para trifenilfosfina, pyr para piridina, Tf para triflato, TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetrahidrofurano, y TPAP para perrutenato de tetrapropilamonio.
Preparación de los compuestos de la invención
Muchas de las sustancias de partida necesarias para llevar a cabo los métodos descritos aquí pueden ser adquiridas de fuentes comerciales mientras que otras son conocidas en la literatura química. Se pueden encontrar referencias a la literatura apropiada en la siguiente sección y en la sección de Ejemplos para tales entidades conocidas. Para las sustancias de partida no descritas anteriormente en la literatura se pretende que los siguientes Esquemas ilustren su preparación a través de un método general. Las sustancias de partida específicas de relevancia para la presente invención pueden ser conocidas a partir de los correspondientes grupos de los compuestos de la inven-
ción.
Esquema 1
1
Las enaminas de fórmula general (42), donde n es un entero de 1 a 3 y B esta ausente o puede ser 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, pueden ser preparadas según el método general mostrado en el Esquema 1. Este método abarca la reacción de una cicloalcanodiona apropiada de fórmula general (40) con un alcohol tal como metanol o etanol con la catálisis por un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico u otro ácido similar para formar un éter enólico intermedio de fórmula general (41). El éter enólico (41) puede ser convertido en una enamina de fórmula general (42) mediante reacción con amoníaco típicamente en un disolvente tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano. Se prefiere este método para la preparación de 3-amino-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona.
Esquema 2
2
Como se muestra en el Esquema 15, las enaminas de fórmula general (45), donde n es un entero de 1 a 3, pueden ser preparadas mediante procedimientos directamente análogos a los descritos en el Esquema 1 donde el compuesto carbonilado de fórmula general (43) es convertido en un éter enólico intermedio de fórmula general (44) y de allí a la enamina (45).
Muchos de los aldehídos arílicos y heteroarílicos de partida necesarios para llevar a cabo los métodos descritos en el Esquema precedente y en los siguientes pueden ser adquiridos de procedencias comerciales o pueden ser sintetizados mediante procedimientos conocidos encontrados en la literatura química. Las referencias de la literatura apropiadas para la preparación de aldehídos arílicos y heteroarílicos pueden ser encontradas en la siguiente sección o en los Ejemplos. Para las sustancias de partida no descritas previamente en la literatura se pretende que los siguientes Esquemas ilustren su preparación a través de un método general. Las sustancias de partida específicas relevantes para la presente invención pueden ser conocidas a partir de los correspondientes grupos en los compuestos de la inven-
ción.
La preparación de los aldehídos utilizados para sintetizar muchos compuestos preferidos de la invención puede ser encontrada en las siguientes referencias de la literatura: Pearson, Org. Synt. Coll. Vol V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981), 24, 1149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81, 5641; Otros: Eistert, Chem. Ber. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.
Esquema 3
3
Muchos aldehídos disustituidos en meta, para de fórmula general (49), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, y haloalcoxi, R_{12} se selecciona entre nitro, halo, y alcoxicarbonilo, pueden ser preparados según el método ilustrado en el Esquema 16. Un aldehído sustituido en para de formula (46) o el correspondiente aldehído protegido con acetal de fórmula general (47), donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están anclados forman un anillo de 5 o 6 miembros donde son preferidos los 1,3-dioxolanos, puede ser sometido a las condiciones de una reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar un aldehído de fórmula general (49) o un aldehído protegido de fórmula general (48). Entre los grupos protectores preferidos para los compuestos de fórmula (47) y (48) se incluyen los dimetil- o dietilacetales o los 1,3-dioxolanos. Estos grupos protectores pueden ser introducidos al principio y eliminados al final para proporcionar aldehídos sustituidos de fórmula general (49) utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica.
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Esquema 4
4
Un método alternativo para sintetizar aldehídos disustituidos en meta, para de fórmula general (49), donde R_{10} se selecciona entre nitro y halo y R_{12} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, y haloalcoxi, se proporciona en el Esquema 4. En este método un aldehído sustituido en meta de fórmula general (50) o el correspondiente aldehído protegido con acetal (51), donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están anclados forman un anillo de 5 o 6 miembros donde son preferidos los 1,3-dioxolanos, puede ser sometido a las condiciones de una reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar un aldehído de fórmula general (49) o un aldehído protegido de fórmula general (48). Entre los grupos protectores preferidos para los compuestos de fórmula (47) y (48) se incluyen los dimetil o dietilacetales o los 1,3-dioxolanos. Estos grupos protectores pueden ser introducidos al principio y eliminados al final para proporcionar aldehídos sustituidos de fórmula general (49) utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica.
Esquema 5
5
Los aldehídos de fórmula general (54), donde R^{10} se selecciona entre halo y R_{12} se selecciona entre halo, pueden ser preparados mediante el método mostrado en el Esquema 5. Un fenol sustituido en meta (52) es convertido en el salicilaldehído sustituido en para (53) mediante reacción con una base tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal como triclorometano o tribromometano. Esta reacción es conocida como reacción de Reimer-Tieman. Una serie alternativa de condiciones de reacción implica la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). El aldehído (53) puede ser sometido a las condiciones de una reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar el salicilaldehído disustituido en meta, para de fórmula general (54).
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Esquema 6
6
Un método alternativo para obtener salicilaldehídos disustituidos en para de fórmula general (54), donde R^{10} se selecciona entre halo y R_{12} se selecciona entre halo, se muestra en el Esquema 6. Un fenol disustituido en meta, para (55) se hace reaccionar con una base tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal como triclorometano o tribromometano. Esta reacción es conocida como reacción de Reimer-Tieman. Una serie alternativa de condiciones de reacción implica la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).
Esquema 7
7
Otro método para preparar benzaldehídos 3,4-disustituidos de fórmula general (49), donde R_{12} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, y alquilcarbonilo, R_{10} se selecciona entre alquilo, se muestra en el Esquema 7. Un 4-bromo-3-sustituido-benzaldehído protegido apropiadamente de fórmula general (56), donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están anclados forman un anillo de 5 o 6 miembros donde son preferidos los 1,3-dioxolanos, puede ser convertido en el benzaldehído 3,4-disustituido de fórmula general (48) mediante la conversión del bromo en un anión a través de un intercambio metal-halógeno donde los metales preferidos son el magnesio (los de Grignard) y el litio (los orgánicos de litio), seguido de reacción con el electrófilo apropiado tal como un aldehído, un disulfuro de dialquilo, una amida de Weinreb, la dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrófilo seguido de la desprotección del acetal para proporcionar los benzaldehídos de fórmula general (49).
Esquema 8
8
Otro método directamente análogo al descrito en el Esquema 7 puede ser utilizado para proporcionar benzaldehídos 3,4-disustituidos de fórmula general (49), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cloro, y flúor, R_{12} se selecciona entre alquilo y alquilcarbonilo, partiendo de los benzaldehídos protegidos de fórmula general (62), donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están anclados forman un anillo de 5 o 6 miembros donde son preferidos los dioxolanos.
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Esquema 9
9
Los 3-metilsulfonil-4-sustituido-benzaldehídos de fórmula general (66), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 9. Los 3-metiltio-4-sustituido-benzaldehídos protegidos de fórmula general (65), donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están anclados forman un anillo de 5 o 6 miembros donde son preferidos los 1,3-dioxolanos, preparados mediante los métodos descritos en los esquemas precedentes, pueden ser oxidados con un oxidante adecuado como el ácido meta-cloroperoxibenzoico y después desprotegidos para proporcionar los compuestos de fórmula general (66).
Esquema 10
10
La preparación de los benzaldehídos de fórmula general (73), donde R_{10} es hidrógeno, y R_{13} es haloalquilo, se muestra en el Esquema 10. Un 3-hidroxibenzaldehído de fórmula general (72) se hace reaccionar con un reactivo alquilante adecuado en presencia de una base tal como carbonato de potasio, t-butóxido de potasio o t-butóxido de sodio, para proporcionar los benzaldehídos de fórmula general (73). La síntesis de 3-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (72) puede ser encontrada en las siguientes referencias de la literatura: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med. Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677.
Esquema 11
11
La preparación de los benzaldehídos de fórmula general (75), donde R_{12} se selecciona entre hidrógeno y nitro, y R_{13} se selecciona entre halógeno donde un grupo haloalquilo preferido es difluorometilo, se muestra en el Esquema 11. Un 4-hidroxibenzaldehído de fórmula general (74) se hace reaccionar con un reactivo alquilante adecuado tal como clorodifluorometano, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, t-butóxido de potasio o t-butóxido de sodio para proporcionar un benzaldehído de fórmula general (75). La síntesis de 4-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (74) puede ser encontrada en las siguientes referencias de la literatura: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641.
Esquema 12
12
Un método alternativo para la introducción de sustituyentes en la posición 3 de los benzaldehídos de fórmula general (49), donde R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, halo, y haloalcoxi, se muestra en el Esquema 12. Este método, también conocido como reacción de Sandmeyer, implica convertir los 3-aminobenzaldehídos de fórmula general (76) en una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio que se hace reaccionar adicionalmente con los reactivos apropiados para dar los grupos R_{12} deseados. Entre los tipos de sustituyentes R_{12} que pueden ser introducidos de este modo se incluyen ciano, hidroxi, o halo. La reacción de Sandmeyer y las condiciones para efectuar la transformación son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica. Con el fin de llevar a cabo con éxito esta transformación puede ser ventajoso en ciertas circunstancias realizar la reacción de Sandmeyer sobre un aldehído protegido.
Esquema 13
13
Un método alternativo para la introducción de sustituyentes en la posición 4 de los benzaldehídos de fórmula general (49), donde R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, y nitro, se muestra en el Esquema 13. Este método, también conocido como reacción de Sandmeyer, implica convertir los 4-aminobenzaldehídos de fórmula general (77) en una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio que se hace reaccionar adicionalmente con los reactivos apropiados para dar los grupos R_{10} deseados. Entre los tipos de sustituyentes R_{10} que pueden ser introducidos de este modo se incluyen hidroxi, o halo. La reacción de Sandmeyer y las condiciones para efectuar la transformación son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica. Con el fin de llevar a cabo con éxito esta transformación puede ser ventajoso en ciertas circunstancias realizar la reacción de Sandmeyer sobre un aldehído protegido.
Los ejemplos de la presente invención que poseen un centro de quiralidad y de este modo existen en forma racémica fueron separados en los enantiómeros individuales mediante el método mostrado en el Esquema 3. Los compuestos racémicos se hicieron reaccionar con t-butóxido de potasio (1 equivalente) en tetrahidrofurano seguido de cloroformiato de 8-fenilmentilo para generar una mezcla de carbamatos de 8-fenilmentilo (i) y (ii) diastereoméricos. Los diastereómeros (i) y (ii) fueron separados mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y el radical 8-fenilmentol eliminado mediante reacción con metóxido de sodio en metanol para proporcionar los enantiómeros individuales como se ha mostrado.
Además del uso del método ilustrado en el esquema 3, los enantiómeros individuales de los compuestos de la Invención fueron también separados mediante cromatografía quiral.
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de los compuestos de la invención. Si bien los Ejemplos 1, 2, 4-6, 10-12, y 15-17 no se refieren a compuestos de la invención los procedimientos utilizados en tales ejemplos se usan en otros ejemplos para sintetizar compuestos de la invención.
Ejemplo 1 9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Una solución de tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (144 mg, 1,07 mmoles) preparada según el método de J. Heterocycl. Chem., v. 27, pág. 1453 (1990), 3,4-clorobenzaldehído (175 mg, 1,00 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (111 mg, 1,00 mmoles) en etanol (7 ml) fue calentada a reflujo durante 24 horas. El precipitado fue aislado, calentado a reflujo en tolueno (5 ml) durante 24 horas, y enfriado. El sólido precipitado fue recogido, lavado con tolueno y etanol y triturado para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 384 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-2,0 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,38(m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Encontrado: C, 52,97; H, 3,90; N, 3,56.
Ejemplo 2 9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Cianobenzaldehído (136 mg, 1,04 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 341 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,81 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S: C, 63,51; H, 4,73; N, 8,22. Encontrado: C, 63,31; H, 4,61; N, 8,19.
Ejemplo 3 2,3,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Metil-3-nitrobenzaldehído (165 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 375 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88(m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,83 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S \cdot 0,25 H_{2}O: C, 57,06; H, 4,92; N, 7,39. Encontrado: C, 57,24; H, 4,77; N, 7,23.
Ejemplo 4 9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3,4-Difluorobenzaldehído (110 \muL, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 352 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,29 (dt, 1H), 9,79 (s ancho 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Encontrado: C, 57,90; H, 3,96; N, 3,88.
Ejemplo 5 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Cloro-3-nitrobenzaldehído (185 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 393 (M-H)^{-}, 395 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,01 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (s ancho 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,71; H, 3,38; N, 7,09. Encontrado: C, 51,46; H, 3,86; N, 6,95.
Ejemplo 6 9-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido
Una solución de tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dióxido (175 mg, 1,20 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (175 mg, 1,00 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona, preparada mediante el método descrito en Syntesis. pág. 176 (1990) (101 mg, 1,05 mmoles) en etanol (5 mL) fue calentada a reflujo durante 24 horas, y enfriada. El sólido que precipitó fue recogido, lavado con etanol y secado para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 384 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,98 (s ancho 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S \cdot 0,25 H_{2}O: C, 52,52; H, 4,02; N, 3,60. Encontrado: C, 52,36; H, 3,69; N, 3,63.
Ejemplo 7 9-(3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Nitrobenzaldehído (153 mg, 1,01 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI) m/e 359 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,83 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,98(t, 1H), 8,03 (ddd, 1H), 9,91 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Encontrado: C, 56,67; H, 4,35; N, 7,59.
Ejemplo 8 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Bromo-4-fluorobenzaldehído (201 mg, 0,99 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 1 y recristalizado en metanol/cloroformo para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI); m/e 410 (M-H)-, 412 (M-H)-;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88(m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,83 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,78(s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Encontrado: C, 49,19; H, 3,59; N, 3,24.
Ejemplo 9 8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
Una solución de tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (171 mg, 1,28 mmoles), 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (210 mg, 1,13 mmoles) y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (110 mg, 1,13 mmoles) en etanol (3 mL) fue calentada a reflujo durante 24 horas y enfriada. El precipitado fue recogido, lavado con etanol, secado y recristalizado en metanol/cloroformo para proporcionar el compuesto del título.
EM(APCI); m/e 379 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,89 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,58(dd, 1H), 7,68(d, 1H), 7,88(d, 1H), 10,4 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{5}S . 0,25 CH_{3}OH: C, 50,19; H, 3,62; N, 7,20. Encontrado: C, 49,87; H, 3,26; N, 7,07.
Ejemplo 10 8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
3-Cianobenzaldehído (206 mg, 1,57 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (212 mg, 1,58 mmoles), y 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (150 mg, 1,55 mmoles) fueron calentados en etanol (4 mL) a 80ºC durante 3 días en un tubo sellado, enfriados, el precipitado sólido recogido y lavado con etanol. El sólido fue calentado después a reflujo en etanol (10 mL) con HCl 1N en éter (0,5 mL) durante 2 horas, enfriado y el disolvente evaporado. El aceite bruto fue triturado con acetato de etilo, y el sólido resultante recogido, lavado con acetato de etilo y secado para proporcionar 252 mg de un sólido de color tostado.
pf: 156-176ºC;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88(dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,70 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 10,38(s, 1H);
EM(APCI-) m/z 325 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3} . 0,33 EtOAc . 0,75 H_{2}O: C, 59,64; H, 4,95; N, 7,59. Encontrado: C, 59,32; H, 4,77; N, 7,41.
Ejemplo 11 8-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina, 1,1,7,7-tetróxido
3-Bromo-4-fluorobenzaldehído (305 mg, 1,5 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (402 mg, 3,00 mmoles), y NH_{3} 2,0 M en etanol (1,1 mL, 2,2 mmoles) en etanol (3 mL) fueron calentados a 80ºC durante 3 días en un tubo sellado, enfriados, el precipitado sólido recogido, y lavado con etanol. El sólido fue calentado a reflujo durante la noche en etanol con HCl 1,0 M en éter (1 mL), enfriado, el sólido recogido, lavado con etanol y secado para proporcionar 185 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,80 (m, 2H), 3,01 (dt, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 9,19 (s ancho, 1H);
EM(APCI-) m/z 432 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{15}H_{13}BrFNO_{4}S_{2}: C, 41,48; H, 3,01; N, 3,22. Encontrado: C, 41,61; H, 2,76; N, 3,14.
Ejemplo 12 8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
3,4-Diclorobenzaldehído (175 mg, 1,0 mmoles) fue tratado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 para proporcionar 204 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >260ºC;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,36 (s ancho 1H);
EM(APCI-) m/z 368(M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}Cl_{2}NO_{3}S: C, 51,90; H, 3,54; N, 3,78. Encontrado: C, 51,93; H, 3,59; N, 3,53.
Ejemplo 13 (+)-(9R')-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 8 (0,50 g) fue sometido a cromatografía en una columna quiral Regis WelkO 2 de 5 x 25 cm con 280 g de carga, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (77,5/15/7,5) como fase móvil con una velocidad de flujo de 117 mL/minuto para proporcionar 220 mg del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
[\alpha]^{23}_{D} +50,24º (CH_{3}CN);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,98(m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8(m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8(s, 1H);
EM(APCI+) m/z 414 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Encontrado: C, 49,56; H, 3,86; N, 3,33.
Ejemplo 14 (-)-(9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 13 fueron obtenidos 210 mg del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
[\alpha]^{23}_{D} -48,8(CH_{3}CN);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,98(m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,8(m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H);
EM(APCI+) m/z 414 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Encontrado: C, 49,54; H, 3,76; N, 3,41.
Ejemplo 15 (-)-8-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 15A
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
3-Bromo-4-fluorobenzaldehído (250 mg, 1,23 mmoles) fue tratado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que la fase de calentamiento fue durante 3 días y no fue necesaria la recristalización, para proporcionar 241 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
pf: >260ºC;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,33 (s ancho 1H);
EM(APCI-) m/z 396 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}BrFNO_{3}S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Encontrado: C, 48,26; H, 3,17; N, 3,34.
Ejemplo 15B
(-)-8-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 15A (0,80 g) fue sometido a cromatografía en una columna quiral Regis WelkO 2 de 5 x 25 cm con 280 g de carga, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (70/15/15) como fase móvil a una velocidad de flujo de 117 mL/minuto para proporcionar 250 mg del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
[\alpha]^{23}_{n} -4,5º (CH_{3}CN);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,47 (d, 1H) 10,35 (s, 1H);
EM(ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}BrFNO_{3}S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Encontrado: C, 48,14; H, 3,42; N, 3,42.
Ejemplo 16 (+)-8-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 15B fueron obtenidos 264 mg del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
[\alpha]^{23}_{D} +4,8º (CH_{3}CN);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,48(d, 1H), 10,35 (s, 1H);
EM(ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}BrFNO_{3}S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Encontrado: C, 48,14; H, 3,52; N, 3,42.
Ejemplo 17 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 17A
Alcohol 3-Amino-4-fluorobencílico
Ácido 3-Amino-4-fluorobenzoico (15 g, 97 mmoles) en THF a 0ºC fue tratado con BH_{3}\cdotTHF 1,0 M (50 mL), agitado durante la noche a temperatura ambiente, tratado con 130 mL adicionales de BH_{3}\cdotTHF 1,0 M, agitado durante 10 horas, sofocado mediante la adición de metanol, agitado durante 3 horas a temperatura ambiente, evaporado el disolvente, el producto repartido entre bicarbonato de sodio saturado/cloruro de metileno, la capa orgánica secada (sulfato de sodio), filtrada y el disolvente evaporado. El producto fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar 7,0 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 4,58(s, 2H), 6,67 (m ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).
Ejemplo 17B
Alcohol 4-fluoro-3-yodobencílico
El producto del Ejemplo 17A (7,0 g, 50 mmoles) en agua (100 mL) a 0ºC fue tratado lentamente con ácido sulfúrico concentrado (30 mL) a un ritmo para mantener la temperatura por debajo de 10ºC, después fue tratado gota a gota con una solución acuosa de nitrito de sodio (3,45 g, 50 mmoles). Esta solución fue añadida después a una solución de yoduro de potasio (8,13 g, 50 mmoles) en agua (15 mL), se calentó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió, se extrajo con cloruro de metileno, los extractos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio al 10%, tiosulfato de sodio 1 M, ácido clorhídrico al 10%, bicarbonato de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporó el disolvente. La sustancia se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 7:3) para proporcionar 6,4 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).
Ejemplo 17C
4-fluoro-3-yodobenzaldehído
El producto del Ejemplo 17B (6,4 g, 26 mmoles) en cloroformo (300 mL) fue tratado con dióxido de manganeso (4,5 g, 50 mmoles), agitado durante la noche, tratado con una porción adicional de dióxido de manganeso (2,25 g), agitado durante la noche, filtrado y el disolvente evaporado. La sustancia se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:4) para proporcionar 1,9 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).
Ejemplo 17D
9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Fluoro-3-yodobenzaldehído (0,25 g, 1,0 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,13 g, 1,0 mmoles), 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) y trietilamina (0,07 mL) fueron calentados en etanol (2 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 96 horas, se enfrió, se evaporó el disolvente, se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno), el producto se disolvió en etanol, se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 0,20 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88(m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18(m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 9,81 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}FINO_{3}S: C, 44,45; H, 3,29; N, 3,04. Encontrado: C, 44,51; H, 3,31; N, 2,97.
Ejemplo 18 (+)-9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El compuesto del título del Ejemplo 1 (1,65 g, 4,30 mmoles) en forma de una suspensión en THF (20 mL) en nitrógeno a 5ºC fue tratado gota a gota con una solución de t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (3,9 mL), se dejó templar a la temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos, se trató con una solución de cloroformiato de (-)-8-fenilmentilo (4,3 mmoles) en THF (5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se sofocó en bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con éter dietílico (3x), los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se evaporó para proporcionar una mezcla de carbamatos diastereoméricos. Esta mezcla se sometió a cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice de 6 x 40 cm, eluyendo con cloroformo:hexano:éter (7:2:1) para proporcionar 664 mg del diastereómero menos polar. Esta sustancia, en forma de una suspensión en metanol (10 mL) en nitrógeno, fue tratada con metóxido de sodio catalítico, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con ácido acético glacial (2 gotas), el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 295 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]^{23}_{D} +70,9º (DMSO);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,83 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,82 (s ancho 1H);
EM(APCI-) m/z 382 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Encontrado: C, 53,38; H, 4,19; N, 3,61.
Ejemplo 19 (-)-9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía de los diastereómeros descritos en el Ejemplo 18 fueron obtenidos el diastereómero más polar impuro. Esta sustancia se sometió a cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice de 6 x 40 cm, eluyendo con cloroformo:hexano:éter (7:2:1) para proporcionar 628 mg del diastereómero más polar. Este diastereómero, en forma de una suspensión en metanol (10 mL) en nitrógeno, fue tratado con metóxido de sodio catalítico, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con ácido acético glacial (2 gotas), el precipitado sólido se recogió, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 228 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]^{23}_{D} -68,8º (DMSO);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,73 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (s ancho, 1H);
EM(APCI-) m/z 382 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Encontrado: C, 53,11; H, 4,01; N, 3,59.
Ejemplo 20 (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 5 (1,64 g) fue tratado según el método descrito en el Ejemplo 18 para proporcionar 300 mg del compuesto del título.
[\alpha]^{23}_{D} +41,04º (DMSO);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,90 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 393 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 51,71; H, 3,83; N, 7,10. Encontrado: C, 51,72; H, 3,85; N, 7,10.
Ejemplo 21 (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 5 (1,64 g) fue tratado utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 18 y 19 para proporcionar 424 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]^{23}_{D} -31,74º (DMSO);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38(m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,89 (s, 1H);
EM(ESI-) m/z 393 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5}S: C, 7,10; H, 3,83; N, 7,10. Encontrado: C, 51,70; H, 3,83; N, 7,08.
Ejemplo 22 9-[3-(trifluorometoxi)fenil-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido
3-(Trifluorometoxi)benzaldehído (38 mg, 0,2 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 6 para proporcionar 36 mg del compuesto del título.
EM (APCI-) m/z: 398(M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 9,94 (s ancho 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{16}F_{3}NO_{4}S: C, 54,13; H, 4,04; N, 3,51. Encontrado: C, 54,15; H, 4,13; N, 3,44.
Ejemplo 23 9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido
5-Bromosalicilaldehído (40 mg, 0,2 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 6 para proporcionar 33 mg del compuesto del título.
EM (APCI+) m/z: 410 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,20 (m, 4H), 2,58(m, 4H), 3,18(m, 2H), 5,04 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 9,60 (s ancho, 1H), 9,90 (s ancho 1H);
Análisis calcd. para C_{17}H_{16}BrNO_{4}S: C, 49,77; H, 3,93; N, 3,41. Encontrado: C, 49,75; H, 4,11; N, 3,48.
Ejemplo 24 9-(5-ciano-6-metiltiopirid-2-il)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido
Una solución de 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (38,8 mg, 0,4 mmoles), tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dióxido (59,2 mg, 0,40 mmoles) y 3-ciano-2-(metiltio)piridina (71,2 mg, 0,40 mmoles) en etanol absoluto (3 mL) se calentó a 80ºC durante 3 días en un tubo sellado. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 85 mg del compuesto del título.
EM (APCI+) m/z: 388(M+H);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,58(m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,08(d, 1H), 10,01 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 55,79; H, 4,42; N, 10,84; S, 16,55; Encontrado: C, 55,62; H, 4,45; N, 10,81; S, 16,42.
Ejemplo 25 9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
5-Bromosalicilaldehído (0,20 1 g, 1,0 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,13 g, 1,0 mmoles), 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) y trietilamina (0,85 mL) fueron calentados en etanol (4 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 72 horas, enfriados, y el disolvente evaporado. El intermedio bruto en etanol (5 mL) se trató con HCl 1,0 M en éter (1 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 0,13 g del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja-amarillo.
EM (APCI-) m/z: 408 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,0 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,78 (dt, 1H), 2,95 (dt, 1H), 3,28 (t, 2H), 5,11 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,73 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{17}H_{16}BrNO_{4}S: C, 49,77; H, 3,93; N, 3,41. Encontrado: C, 49,89; H, 4,12; N, 3,31.
Ejemplo 26 9-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Metil-4-fluorobenzaldehído (77 mg, 0,56 mmoles) (Khanna J. Med Chem. (1997), 40, 1634), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (68 mg, 0,51 mmoles), 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (55 mg, 0,50 mmoles) y trietilamina (35 \muL) fueron calentados en etanol (2 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 48 horas, enfriados, y el disolvente evaporado. El producto de reacción bruto se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol:cloruro de metileno (7:93) para proporcionar 92 mg de un hemiaminal intermedio que se calentó a reflujo en etanol (6 mL), se trató con HCl 1,0 M en éter (0,5 mL), se calentó durante 1 hora, se enfrió, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 55 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >260ºC;
EM (APCI-) m/z: 346 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,80 (dt, 1H), 2,99 (dt, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,80 (s, 1H), 6,91-7,07 (m, 3H), 9,74 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}FNO_{3}S: C, 62,23; H, 5,22; N, 4,03. Encontrado: C, 62,29; H, 5,30; N, 3,90.
Ejemplo 27 (+)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 2 (1,27 g, 3,70 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 18 para proporcionar 245 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} +34,38, (c 0,48, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 341 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,85 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,45 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S: C, 63,51; H, 4,74; N, 8,23. Encontrado: C, 63,38; H, 4,59; N, 8,26.
Ejemplo 28 (-)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 2 (1,27 g) fue tratado según el método del Ejemplo 19 para proporcionar 280 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} -33,77, (c=0,53, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 341 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,85 (m, 2H), 2,20 (m, mH, J = 2 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,45 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S: C, 63,51; H, 4,74; N, 8,23. Encontrado: C, 63,59; H, 4,61; N, 8,28.
Ejemplo 29 9-(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 29A
5-Bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehído
A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (5,00 g, 24,6 mmoles) en ácido sulfúrico (25 mL) a 0ºC se añadió gota a gota ácido nítrico humeante (3 mL) en ácido sulfúrico (30 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió sobre hielo, se recogió el precipitado, se lavó con agua, y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:7) para proporcionar 3,9 g del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
Ejemplo 29B
5-Bromo-4-fluoro-2-yodobenzaldehído
A una solución de Ejemplo 29A (1,0 g, 4,0 mmoles) en 1:1 etanol-agua (50 mL), se añadió hierro en polvo (0,6 g) después ácido clorhídrico 6 N (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió, se neutralizó con hidróxido de sodio 1 N, se filtró, y el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporó el disolvente para proporcionar 0,68 g de 5-bromo-4-fluoro-2-aminobenzaldehído. A una solución de 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,68 g, 3,1 mmoles) en agua (10 mL) a 0ºC se añadió ácido sulfúrico (2 mL) después lentamente una solución de nitrito de sodio (0,23 g, 3,4 mmoles) en agua (10 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora esta suspensión se añadió a una solución de yoduro de potasio (0,50 g, 3,1 mmoles) en agua (20 mL), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso, una solución de bicarbonato de sodio al 5% y agua, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:9) para proporcionar 0,16 g del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,92 (s, 1H).
Ejemplo 29C
9-(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 29B (0,14 g, 0,43 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,058 g, 0,43 mmoles), 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,048 g, 0,43 mmoles), y trietilamina (0,1 mL) en etanol (2 mL) fueron calentados a reflujo durante 48 horas, se enfriaron, y se recogió el precipitado (0,11 g). El precipitado se suspendió en etanol (5 mL), se trató con HCl 1,0 M en éter (1,0 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas, el precipitado sólido se recogió, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 0,08 g del compuesto del título.
EM (ESI-) m/z: 536 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,58(m, 2H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,81 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}NBrFIO_{3}S: C, 37,87; H, 2,80; N, 2,60. Encontrado: C, 38,05; H, 2,75; N, 2,53.
Ejemplo 30 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolina-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Una solución agitada de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (725 mg, 3,57 mmoles), 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (500 mg, 3,57 mmoles), y tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (479 mg, 3,57 mmoles) en etanol (40 mL) fue tratada con acetato de amonio anhidro (330 mg, 4,29 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido de color blanco que precipitó se aisló mediante filtración. El sólido se trituró sucesivamente con acetato de etilo/etanol al 10%, éter dietílico, después éter dietílico/etanol al 25% para proporcionar 543 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >270ºC;
EM (DCI/NH_{3}) m/z: 457 (M+NH_{4})^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,75 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,50-2,640 (m, 2H), 2,68-3,07 (m, 3H), 3,29-3,41 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 7,13-7,32 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 6,7, 2,0 Hz), 9,69 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{19}H_{19}BrFNO_{3}S: C, 51,83; H, 4,35; N, 3,18. Encontrado: C, 51,58; H, 4,09; N, 3,25.
Ejemplo 31 9-(3-piridinil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Piridincarboxaldehído (214 mg, 2,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 500 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 317 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 9 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,82 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{3}S: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,85. Encontrado: C, 60,67; H, 5,19; N, 8,87.
Ejemplo 32 9-(4-piridinil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Piridinacarboxaldehído (214 mg, 2,00 mol) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 550 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 317 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,78 (d, 2H, J = 6 Hz), 10,18 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{3}S: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,85. Encontrado: C, 60,56; H, 5,16; N, 8,61.
Ejemplo 33 9-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 33A
4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
A una solución agitada de metóxido de magnesio (13 g, 150 mmoles, 6% en metanol) en metanol (50 mL) se añadió 3-fluorofenol (22,4 g, 200 mmoles). La solución se calentó a reflujo, aproximadamente la mitad del etanol se separó mediante destilación, se añadió tolueno (300 mL), y la reacción se calentó con separación azeotrópica del disolvente hasta que la temperatura del producto destilado alcanzó 95ºC. Se añadió una suspensión de polvo de paraformaldehído (22 g, 720 mmoles) en tolueno (20 mL) en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora a la reacción con eliminación simultánea de sustancias volátiles mediante destilación. Se continuó agitando a 95ºC durante 1 hora, se enfrió a 25ºC, la reacción se sofocó mediante la adición lenta a ácido sulfúrico al 10% y se agitó a 30-40ºC durante 2 horas. Se separaron las capas y la porción acuosa se extrajo con tolueno (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido sulfúrico al 10%, agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó el disolvente. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (5:1) para proporcionar 9,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 6,70 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,35 (9s, 1H);
EM (APCI-) m/z: 139 (M-H)^{-}.
Ejemplo 33B
9-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 33A (280 mg, 2,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 620 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 350 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 5,08 (s, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H, J = 9 Hz), 9,68 (s, 1H), 9,85 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{17}H_{16}FNO_{4}S: C, 58,44; H, 4,62; N, 4,01. Encontrado: C, 58,12; H, 4,77; N, 3,87.
Ejemplo 34 9-(5-cloro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
5-Cloro-2-hidroxibenzaldehído (940 mg, 6,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 1,7 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 366 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,26 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 5,12 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 3,9 Hz), 9,66 (s, 1H), 9,70 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{16}ClNO_{4}S: C, 55,81; H, 4,41; N, 3,83. Encontrado: C, 55,54; H, 4,51; N, 3,77.
Ejemplo 35 9-(5-bromo-4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 35A
4-fluoro-5-bromo-2-hidroxibenzaldehído
El Ejemplo 33A (2,00 g, 14,3 mmoles) en cloroformo (10 mL) fue tratado lentamente con una solución de bromo (0,70 mL, 13 mmoles) en cloroformo (6 mL) a temperatura ambiente. Una vez hubo desaparecido el bromo libre, la mezcla se sometió a reflujo con hidróxido de sodio al 20% (20 mL) durante 4 horas, se enfrió, se evaporó el cloroformo, el sólido se disolvió en acetato de etilo, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N (pH = 5), y se evaporaron los disolventes. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (6:1) para proporcionar 1,95 g del compuesto del título.
EM (ESI+) m/z: 219 (M+H)^{+};
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 6,78(d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,80 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
Ejemplo 35B
9-(5-bromo-4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 35B (657 mg, 3,00 mmoles) fue tratado según el método del 29C para proporcionar 1,1 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 429 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,26 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 5,10 (s, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,70 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}BrFNO_{4}S: C, 47,68; H, 3,53; N, 3,27. Encontrado: C, 48,00; H, 3,78; N, 3,24.
Ejemplo 36 8-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido
4-Cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (210 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 11 para proporcionar 185 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >260ºC;
EM (APCI-) m/z: 438 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,83 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}ClF_{3}NO_{4}S_{2}: C, 43,69; H, 2,98; N, 3,18. Encontrado: C, 43,79; H, 3,05; N, 3,04.
Ejemplo 37 8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2'.3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido
2,1,3-Benzoxadiazol-5-carboxaldehído (0,148 g, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 11 para proporcionar 175 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado.
pf: >260ºC;
EM (APCI-) m/z: 378(M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 10,12 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{13}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 47,49; H, 3,45; N, 11,07. Encontrado: C, 47,57; H, 3,53; N, 10,89.
Ejemplo 38 8-(3,4-dibromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2'.3'-e]piridina 1,1,7,7-tetróxido
3,4-Dibromobenzaldehído (263 mg, 1,00 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 11 para proporcionar 150 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >260ºC;
EM (APCI-) m/z: 494 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,82 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,94 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 10,02 (s ancho 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{13}Br_{2}NO_{4}S_{2}: C, 36,38; H, 2,65; N, 2,83. Encontrado: C, 36,55; H, 2,75; N, 2,66.
Ejemplo 39 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1-óxido
(Se aislaron dos diastereómeros diferentes; ver más abajo)
Ejemplo 39A
2-[(3-bromo-4-fluorofenil)metilideno]dihidro-3-tiofenona
Una solución de 4-(4,5-dihidro-3-tiofenil)morfolina (2,0 g, 11,6 mmoles) (Buiter, Rec. Tray. Chim. (1964), 83, 1160) y 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (2,38 g, 11,6 mmoles) se agitó en tolueno a temperatura ambiente durante 5 días, se trató con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:5) para proporcionar 350 mg del compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z: 287 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,8, 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 39B
2-[(3-bromo-4-fluorofenil)metilideneldihidro-3-tiofenona, 1-óxido
Una solución de Ejemplo 39A (306 mg, 1,07 mmoles) y ácido meta-cloroperoxibenzoico (242 mg de 77%, 1,07 mmoles) se agitó en cloruro de metileno a 0ºC durante 1 hora, se trató con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (5:95) para proporcionar 234 mg del compuesto deseado.
EM (DCI/NH_{3}) m/z: 320 (M+NH_{4})^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,76-2,85 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,6, 6,6, 2,2 Hz, 1H) 8,35 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 39C
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1-óxido
Una solución de Ejemplo 39B (110 mg, 0,36 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (61 mg, 0,55 mmoles) se agitó en etanol a 90ºC en un tubo sellado durante 3 días, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 5%-15% para proporcionar las dihidropiridinas diastereoméricas (25 mg, 17%) y (5,0 mg, 3,4%).
El diastereómero mayoritario se hizo eluir de la columna como el diastereómero más polar.
EM (DCI+) m/z : 413 (M+NH4)^{+};
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 2,02-2,05 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,51 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H, J = 4,5, 8,3 Hz), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}BrFNO_{2}S . 0,25 H_{2}O: C, 50,94; H, 3,89; N, 3,49. Encontrado: C, 50,83; H, 4,01; N, 3,09.
El diastereómero minoritario se hizo eluir de la columna como el diastereómero menos polar.
EM (DCI+) m/z: 413 (M+NH4)^{+};
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 2,00-2,03 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 3,35-3,56 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,5,6,8, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1H).
Ejemplo 40 9-(4-metil-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El compuesto del título de Ejemplo 3 (1,24 g, 3,32 mmoles) fue tratado como en el Ejemplo 19 para proporcionar 63 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (APCI-) m/z: 373 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,84 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 9,87 (s ancho 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S: C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Encontrado: C, 57,51; H, 4,72; N, 7,29.
Ejemplo 41 9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
5-Bromo-2-tiofenocarboxaldehído (1,1 g, 6,0 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 1,9 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 401 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,92 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,94 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{14}BrNO_{3}S_{2}: C, 45,01; H, 3,52; N, 3,50. Encontrado: C, 44,78; H, 3,61; N, 3,35.
Ejemplo 42 9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Bromo-2-tiofenocarboxaldehído (1,1 g, 6,0 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 1,85 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 401 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,95 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{14}BrNO_{3}S_{2}: C, 45,01; H, 3,52; N, 3,50. Encontrado: C, 44,80; H, 3,57; N, 3,34.
Ejemplo 43 9-(4-fluoro-3-vinilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 43A
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolino-4(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, 1,1-dióxido
Una solución de Ejemplo 8 (1,0 g, 2,4 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (1,0 g, 24 mmoles) en acetonitrilo se trató con 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0,1 mmoles), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 50% para proporcionar 900 mg del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (s, 9H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H).
Ejemplo 43B
9-(4-fluoro-3-vinilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Una solución de Ejemplo 43A (200 mg, 0,39 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (10% en moles) en dimetilformamida (0,1 M) fue tratado con viniltributilestannano (0,6 mL, 1,85 mmoles), se calentó a 110ºC durante 24 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con fluoruro de potasio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 5%, seguido de recristalización en etanol para proporcionar 100 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (ESI-) m/z: 358(M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,99-1,82 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 4H), 3,25-2,81 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 11,53, 1,35 Hz), 5,80 (dd, 1H, J = 8,0, 1,35 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 17,63, 11,20 Hz), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 7,46, 2,04 Hz), 9,74 (S, 1H);
Análisis Calcd. para C_{19}H_{18}FNO_{3}S . 0,3 H_{2}O: C, 63,49; H, 5,05; N, 3,90. Encontrado: C, 62,27; H, 5,20; N, 3:56.
Ejemplo 44 9-(3-acetil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 78 (108 mg, 0,27 mmoles) en éter a 0ºC fue tratado con ácido clorhídrico/éter (1 mL, 1 mmoles), se agitó durante 2 horas, se trató con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 5%, seguido de recristalización en etanol para proporcionar 93 mg del compuesto del título.
EM (ESI+) m/z: 376 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,8 (M, 2H), 2,2 (M, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 8,5, 2,94 Hz), 7,48(m, 1H), 7,60 (m, 1H), 9,82 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{19}H_{18}FNO_{4}S: C, 60,79; H, 4,83; N, 3,73. Encontrado: C, 60,02; H, 4,92; N, 3,46.
Ejemplo 45 9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (200 mg, 0,39 mmoles) y 2-(tributilestannil)furano fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 64 mg del compuesto del título.
EM (ESI+) m/z: 400 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,96 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 6,6 (dd, 1H, J = 3,31, 1,47 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 3,68 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,19, 2,21 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,80 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{21}H_{18}FNO_{4}S: C, 63,15; H, 4,54; N, 3,51. Encontrado: C, 61,85; H, 4,78; N, 3,47.
Ejemplo 46 9-[6-fluoro-(1,1'-bifenil)-3-il]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (200 mg, 0,39 mmoles) y tetrafenilestaño fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 95 mg del compuesto del título.
EM (ESI+) m/z: 410 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (M, 2H), 2,5 (M, 2H), 2,8(M, 2H), 3,0 (M, 2H), 4,92 (S, 1H), 7,16 (M, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,77 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{23}H_{20}FNO_{3}S: C, 67,46; H, 4,92; N, 3,42. Encontrado: C, 64,87; H, 4,76; N, 3,23.
Ejemplo 47 9-[4-fluoro-3-(feniletinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 43A (200 mg, 0,39 mmoles) y tributil(feniletinil)estaño fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 118 mg del compuesto del título.
EM (ESI+) m/z: 434 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,86 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6,99 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,59 (m, 2H);
Análisis Calcd. para C_{25}H_{20}FNO_{3}S: C, 69,27; H, 4,65; N, 3,23. Encontrado: C, 68,72; H, 4,54; N, 3,03.
Ejemplo 48 9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3,4-Dibromobenzaldehído (1,58 g, 6,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 1,8 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 474 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 3,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,85 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Br_{2}NO_{3}S: C, 43,15; H, 3,20; N, 2,96. Encontrado: C, 43,10; H, 3,29; N, 2,88.
Ejemplo 49 (+)-9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (1,9 g, 5,4 mmoles) fue tratado según los métodos de los Ejemplos 29C y 18 para proporcionar 300 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} +48,21, (c=0,59, DMSO)
EM (ESI+) m/z: 402 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (t, 2H, J = 9 Hz), 4,92 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 9,95 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}F_{4}NO_{3}S: C, 53,86; H, 3,77; N, 3,49. Encontrado: C, 53,56; H, 3,67; N, 3,68.
Ejemplo 50 (-)-9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (1,9 g, 5,4 mmoles) fue tratado según los métodos de los Ejemplos 29C y 19 para proporcionar 312 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} -50,26 (c=0,59, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 402 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (t, 2H, J = 9Hz), 4,92 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 9,95 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}F4NO_{3}S: C, 53,86; H, 3,77; N, 3,49. Encontrado: C, 53,85; H, 3,56; N, 3,50.
Ejemplo 51 9-[4-fluoro-3-(2-tienil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (200 mg, 0,39 mmoles) y 2-(tributilestannil)tiofeno fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 119 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 333 (M + H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,08-7,21 (m, 4H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 9,81 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C21H_{18}FNO_{3}S_{2}: C, 60,70; H, 4,37; N, 3,09. Encontrado: C, 60,51; H, 4,25; N, 3,09.
Ejemplo 52 9-[4-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A una suspensión de Ejemplo 43A (400 mg, 0,78 mmoles) en 10 mL trietilamina:piridina (3:7) se añadió trifenilfosfina (21 mg, 0,08 mmoles), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (5,5 mg, 0,008 mmoles) y yoduro de cobre (21 mg, 0,028 mmoles). Después se añadió con una jeringa 2-metil-3-butin-2-ol (98 \muL, 1,014 mmoles) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:metanol (19:1) para proporcionar 28 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (ESI+) m/z: 416 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,46 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 7,08-7,2 1 (m, 3H), 9,81 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{22}H_{22}FNO_{4}S: C, 63,60; H, 5,34; N, 3,37. Encontrado: C, 62,83; H, 5,44; N, 3,2.
Ejemplo 53 8-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2'3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido
4-Fluoro-3-yodobenzaldehído (250 mg, 1,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 11 para proporcionar 150 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (APCI-) m/z: 480 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,81 (m, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,93 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 10,0 (s ancho, 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{13}FINO_{4}S_{2}: C, 37,43; H, 2,72; N, 2,91. Encontrado: C, 37,66; H, 2,96; N, 2,64.
Ejemplo 54 9-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (200 mg, 0,390 mmoles) y cianuro de cinc fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar el acemato deseado. El racemato (2 x 30 mg) se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (60:27:13) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 18 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 359 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,8-2,0 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 7,40 (t, 1H, J = 8,83 Hz), 7,60-7,76 (m, 2H), 9,98 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{3}S: C, 60,32; H, 4,22; N, 7,82. Encontrado: C, 58,83; H, 4,05; N, 7,46.
Ejemplo 55 9-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 54 (2 x 30 mg) se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (60:27:13) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 24 mg del enantiómero más polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 359 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,8-2,0 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,78(m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), J = 8,83 Hz), 7,60-7,76 (m, 2H), 9,88 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{3}S: C, 60,32; H, 4,22; N, 7,82. Encontrado: C, 58,86; H, 4,15; N, 7,56.
Ejemplo 56 8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 12 (150 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 54 para proporcionar 37 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 371 (M+H)^{+}
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 2,63 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,72 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 3, 9 Hz), 7,42 (d, 3H), 7,52 (d, 1H, J = 12 Hz), 10,35 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{16}H_{13}Cl_{2}NO_{3}S . 0,2 H_{2}O: C, 51,40; H, 3,61; N, 3,75. Encontrado: C, 51,16; H, 3,63; N, 3,37.
Ejemplo 57 8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 12 (150 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 55 para proporcionar el enantiómero más polar del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 371 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 2,63 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,06. (m, 1H), 3,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,72 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 3,9 Hz), 7,42 (d, 3H), 7,52 (d, 1H, J = 12 Hz), 10,35 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}Cl_{2}NO_{3}S: C, 51,90; H, 3,54; N, 3,78. Encontrado: C, 51,80; H, 3,42; N, 3,44.
Ejemplo 58 9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 48 (180 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 54 para proporcionar 44 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z : 474 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38(m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 3,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,85 (ancho, s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Br_{2}NO_{3}S: C, 43,15; H, 3,20; N, 2,96. Encontrado: C, 43,48; H, 3,50; N, 2,71.
Ejemplo 59 9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 48 (180 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 55 para proporcionar 45 mg del enantiómero más polar del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 474 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 3,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,85 (ancho, s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}Br_{2}NO_{3}S: C, 43,15; H, 3,20; N, 2,96. Encontrado: C, 43,25; H, 3,05; N, 2,75.
Ejemplo 60 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 17D (110 mg) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelko-1 de 2 x 25 cm eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (60:27:13) a una velocidad de flujo de 10 mL/minuto para proporcionar 45 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (ESI+) m/z: 460 (M + H)^{+}; EM (ESI-) m/z: 458 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,75-3,08 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18(m, 1H), 7,54 (d, 1H), 9,79 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}FINO_{3}S . 0,1 C_{6}H_{14}: C, 45,18; H, 3,53; N, 2,99. Encontrado: C, 45,17; H, 3,64; N, 2,93.
Ejemplo 61 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral del Ejemplo 60 fueron obtenidos 45 mg del enantiómero más polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (ESI+) m/z: 460 (M + H)^{+}; EM (ESI-) m/z: 458 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,75-3,08 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 9,82 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}FINO_{3}S: C, 44,46; H, 3,29; N, 3,05. Encontrado: C, 44,63; H, 3,37; N, 2,95.
Ejemplo 62 9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (1,16 g, 6,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 1,6 g del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 418 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,25 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 12 Hz), 9,88 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{18}C_{15}ClF_{3}NO_{3}S: C, 51,74; H, 3,62; N, 3,35. Encontrado: C, 51,96; H, 3,74; N, 3,36.
Ejemplo 63 9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 63A
9-[4-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)fenil]-8-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolino-4(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, 1,1-dióxido
A una suspensión del Ejemplo 43A (400 mg, 0,78 mmoles) en 10 mL trietilamina:piridina (3:7) se añadió trifenilfosfina (21 mg, 0,08 mmoles), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (5,5 mg, 0,008 mmoles) y yoduro de cobre (21 mg, 0,028 mmoles). Después se añadió mediante una jeringa 2-metil-3-butin-2-ol (98 \mul, 1,014 mmoles) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:metanol (19:1) para proporcionar 110 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,45 (s, 6H), 1,57 (s, 9H), 1,90 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,80 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,21 (m, 2H).
Ejemplo 63B
9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Al Ejemplo 63A (110,4 mg, 0,2 mmoles) en n-butanol (48 mg, 0,85 mmoles) se añadieron 48 mg de hidróxido de potasio, la reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:metanol (19:1) para producir 50 mg del compuesto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido de color blanco. La mezcla racémica (50 mg) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm con hexano:metanol:cloruro de metileno (5:2:1) como fase móvil a un ritmo de 10 mL/minuto para proporcionar 14 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blan-
co.
EM (ESI+) m/z: 358 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-1,92 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 9,81 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{19}H_{16}FNO_{3}S: C, 63,85; H, 4,51; N, 3,92. Encontrado: C, 62,54; H, 4,80; N, 3,65.
Ejemplo 64 9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
La cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 63B también proporcionó el enantiómero más polar en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 30%).
EM (ESI+) m/z: 358 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-1,92 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 9,81 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{19}H_{16}FNO_{3}S: C, 63,85; H, 4,51; N, 3,92. Encontrado: C, 62,54; H, 4,80; N, 3,65.
\newpage
Ejemplo 65 9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 65A
Alcohol 3-amino-4-metilbencílico
El alcohol 4-metil-3-nitrobencílico (9,7 g, 58 mmoles) en etanol (200 mL) fue reducido a 4 atmósferas de gas hidrógeno durante 4 horas en presencia de Pd/C al 10% (0,5 g) para producir tras la elaboración normal 7,54 g (93%) del compuesto del título.
EM (DCI+) m/z: 138(M+H)^{+}.
Ejemplo 65B
Alcohol 3-ciano-4-metilbencílico
Al Ejemplo 65A (7,54 g, 55 mmoles) en ácido clorhídrico 2 N (200 mL) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (5,67 g, 82 mmoles) en agua (65 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después de agitar durante 2 horas la solución de la sal de diazonio se añadió a una suspensión de cianuro de cobre (9,4 g, 0,1 mole) y cianuro de sodio (3,0 g, 61 mmoles) en agua (75 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se filtró a través de Celite® y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico 1 N, salmuera, bicarbonato de sodio al 5%, agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (3 : 7) para proporcionar 1,4 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 4,72 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo 65C
3-ciano-4-metilbenzaldehído
El Ejemplo 65B (1,4 g, 10 mmoles) en cloroformo (30 mL) fue tratado con dióxido de manganeso (3,3 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se filtró, se evaporó el disolvente y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (5:95) para proporcionar 0,9 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 2,67 (s, 3H), 7,48 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 10,0 (s, 1H).
Ejemplo 65D
9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 65C (0,87 g, 6 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 26 para proporcionar 0,68 g del compuesto del título.
EM (ESI-) m/z: 353 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,1,95 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (dd, 110, 7,49 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
Anal. calcd. para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S: 0,25 H_{2}O: C, 63,58; H, 5,20; N, 7,80. Encontrado: C, 63,57; H, 5,27; N, 7,35.
Ejemplo 66 9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El compuesto racémico del Ejemplo 65D (0,11 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis WhelkO-1 de 2 x 25 cm eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (70:20:10) a una velocidad de flujo de 10 mL/minuto para proporcionar 0,030 g del enantiómero menos polar del compuesto del título.
EM (ESI-) m/z: 353 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,1,95 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 64,39; H, 5,12; N, 7,90. Encontrado: C, 64,20; H, 5,24; N, 7,56.
Ejemplo 67 9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 66 fueron obtenidos 0,047 g del enantiómero más polar del compuesto del título.
EM (ESI-) m/z: 353 (M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,1,95 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
Análisis calcd para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3} . 0,25 H_{2}O: C, 63,58; H, 5,20; N, 7,80. Encontrado: C, 63,11; H, 5,20; N, 7,56.
Ejemplo 68 9-[4-fluoro-3-(3-piridinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (200 mg, 0,390 mmoles) y 3-(tributilestannil)piridina fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 411 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,8-1,95 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,79 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{22}H_{19}FN_{2}O_{3}S: C, 64,38; H, 4,67; N, 6,82. Encontrado: C, 62,19; H, 5,10; N, 6,45.
Ejemplo 69 8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 9 (200 mg) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk O-1 de 2 x 25 cm eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (50:33:17) a una velocidad de flujo de 10 mL/minuto para proporcionar 60 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 381 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,86 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 3, 4,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 3 Hz), 10,42 (ancho, s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{5}S: C, 50,46; H, 3,44; N, 7,36. Encontrado: C, 50,37; H, 3,67; N, 7,28.
Ejemplo 70 8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 69 se obtuvieron 48 mg del enantiómero más polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 381 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,86 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 3, 4,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 3 Hz), 10,42 (ancho, s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{5}S: C, 50,46; H, 3,44; N, 7,36. Encontrado: C, 50,45; H, 3,56; N, 7,30.
\newpage
Ejemplo 71 (-)-8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 10 (300 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 15 para proporcionar 95 mg del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} -32,0 (c 0,53, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 327 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,70 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 10,38 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}S: C, 62,56; H, 4,32; N, 8,58. Encontrado: C, 62,24; H, 4,48; N, 8,41.
Ejemplo 72 (+)-8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 10 (300 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 16 para proporcionar 102 mg del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} +31,61 (c 0,47, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 327 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,70 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 10,38 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}S . 0,2 H_{2}O: C, 61,88; H, 4,40; N, 8,48. Encontrado: C, 61,63; H, 4,41; N, 8,45.
Ejemplo 73 9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El furano racémico del Ejemplo 45 se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (78: 14:8) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 40 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 400 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,96 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 6,6 (dd, 1H, J = 3,31, 1,47 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 3,68 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,19, 2,21 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 9,80 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{21}H_{18}FNO_{4}S: C, 63,15; H, 4,54; N, 3,51. Encontrado: C, 61,54; H, 4,73; N, 3,43.
Ejemplo 74 9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El furano racémico del Ejemplo 45 se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (78:14:8) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 21 mg del enantiómero más polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 400 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,96 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 6,6 (dd, 1H, J = 3,31, 1,47 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 3,68 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,19, 2,21 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,80 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{21}H_{18}FNO_{4}S: C, 63,15; H, 4,54; N, 3,51. Encontrado: C, 61,54; H, 4,73; N, 3,43.
Ejemplo 75 9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 41 (150 mg) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (50:33:17) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 37 mg del enantiómero menos polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 401 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,92 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,94 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{14}BrNO_{3}S_{2}: C, 45,00; H, 3,53; N, 3,50. Encontrado: C, 44,77; H, 3,20; N, 3,65.
Ejemplo 76 9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 75 fueron obtenidos 49 mg del enantiómero más polar del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: >250ºC;
EM (ESI+) m/z: 401 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,92 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,94 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{15}H_{14}BrNO_{3}S_{2}: C, 45,00; H, 3,53; N, 3,50. Encontrado: C, 44,87; H, 3,43; N, 3,45.
Ejemplo 77 9-(3-alil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (100 mg, 0,195 mmoles) y aliltributilestaño fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 36,5 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 374 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,98 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,99-5,07 (m, 2H), 5,83-5,96 (m, 1H), 6,91-7,09 (m, 3H), 9,75 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{20}H_{20}FNO_{3}S: C, 64,32; H, 5,40; N, 3,75. Encontrado: C, 62,83; H, 5,27; N, 3,34.
Ejemplo 78 9-[3-(1-etoxivinil)-4-fluorofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 43A (100 mg, 0,195 mmoles) y tributil(1-etoxivinil)estaño fueron tratados como en el Ejemplo 43 para proporcionar 54,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z : 404 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,10 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,01 Hz), 1,60 (m, 2H), 1,80-1,99 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,86 (c, 2H, J = 7,01 Hz), 4,48(d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,83 (s, 1H), 7,03-7,20 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 7,31, 1,90 Hz), 9,78 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{21}H_{22}FNO_{4}S: C, 62,51; H, 5,50; N, 3,47. Encontrado: C, 59,95; H, 5,28; N, 3,13.
\newpage
Ejemplo 79 (-)-9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 62 (200 mg) fue tratado según el método del Ejemplo 60 para proporcionar 57 mg del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
pf: >250ºC;
[c]^{23}_{D} -59,78, (c 0,47, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 418(M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,25 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 7,48(d, 1H, J = 6 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 6 Hz);
Análisis calcd. para C_{15}H_{15}ClF_{3}NO_{3}S: C, 51,74; H, 3,62; N, 3,35. Encontrado: C, 51,65; H, 3,87; N, 3,23.
Ejemplo 80 (+)-9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral descrita en el Ejemplo 79 fueron obtenidos 76 mg del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} +59,58, (c 0,48, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 418(M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,82 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,25 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 6 Hz);
Análisis calcd. para C_{18}H_{15}ClF_{3}NO_{3}S: C, 51,74; H, 3,62; N, 3,35. Encontrado: C, 51,61; H, 3,75; N, 3,17.
Ejemplo 81 (9S)-9-(3-etil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 117A (32 mg, 0,06 mmoles) y tetraetilestaño fueron tratados como en el Ejemplo 117B para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI+) m/z: 362 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H, J = 7,36 Hz), 1,70-2,00 (m, 2H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 9,74 (s, 1H);
Análisis calcd. para C_{19}H_{20}FNO_{3}S: C, 63,14; H, 5,58; N, 3,88. Encontrado: C, 64,10; H, 5,68; N, 3,70.
Ejemplo 82 9-(5-ciano-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A una solución agitada de Ejemplo 41 (1,00 g, 2,50 mmoles) en dimetilformamida (10 mL), se añadió cianuro de cobre (694 mg, 7,74 mmoles), la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, después se vertió en una solución de cianuro de potasio (732 mg) en agua (10 mL), se agitó durante 40 minutos y se filtró. La solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (3x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol:cloroformo (3:97) para proporcionar 750 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
EM (ESI) m/z: 347 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 10,08 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{16}H_{14}N_{2}O_{3}S_{2}: C, 55,47; H, 4,07; N, 8,09. Encontrado: C, 55,31; H, 4,12; N, 8,06.
Ejemplo 83 (+)-9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 4 (1,2 g, 3,4 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 18 para proporcionar 105 mg del compuesto del título.
pf: >250ºC;
[\alpha]^{23}_{D} +34,4 (c 0,63, DMSO);
EM (ESI+) m/z: 352 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,28(m, 1H), 9,82 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Encontrado: C, 58,42; H, 4,11; N, 3,61.
Ejemplo 84 9-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 29A (0,249 g, 1,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 6. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,17 g del compuesto del título.
EM (ESI+) m/z : 459 (M+H)^{+};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,02 (s, 1H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{2}BrFO_{5}S: C, 44,54; H, 3,27; N, 6,11. Encontrado: C, 44,84; H, 3,57; N, 5,91.
Ejemplo 85 (-)-9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 4 (1,2 g, 3,4 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 19 para proporcionar 200 mg del compuesto del título.
pf: >250;
[\alpha]^{23}_{D}-34,0 (c 0,70, DMSO);
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,28(m, 1H), 9,82 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 352 (M+H);
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Encontrado: C, 58,05; H, 4,32; N, 4,02.
Ejemplo 86 9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El Ejemplo 42 se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (50:34:16) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/minuto para proporcionar el compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,81 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,95 (s ancho, 1H);
EM (ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{15}H_{14}BrNO_{3}S_{2}: C, 45,01; H, 3,52; N, 3,50. Encontrado: C, 45,05; H, 3,70; N, 3,36.
Ejemplo 87 9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
A partir de la cromatografía quiral del ejemplo anterior se obtuvo el compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,81 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,95 (s ancho, 1H);
EM (ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{15}H_{14}BrNO_{3}S_{2}: C, 45,01; H, 3,52; N, 3,50. Encontrado: C, 45,07; H, 3,38; N, 3,62.
Ejemplo 88 9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Cloro-3-fluorobenzaldehído (0,95 g, 6,0 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar el compuesto del título.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38(m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 9,85 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 368 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}CIFNO_{3}S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,81. Encontrado: C, 55,28; H, 4,13; N, 3,71.
Ejemplo 89 9-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Trifluorometoxibenzaldehído (1,0 g, 4,7 mmoles). fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 1,32 g del compuesto del título.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,60-1,97 (m, 2H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,45-2,56 (m, 2H), 2,77-3,06 (m, 2H), 3,26-3,43 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,08(s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,72 Hz), 9,82 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 400 (M+H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{16}F_{3}NO_{4}S: C, 54,13; H, 4,04; N, 3,51. Encontrado: C, 53,88; H, 4,01; N, 3,21.
Ejemplo 90 9-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]-quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Trifluorometoxibenzaldehído (1,14 g, 6,00 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 2,0 g del compuesto del título.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 9,85 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 400 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{16}F_{3}NO_{4}S: C, 54,13; H, 4,04; N, 3,51. Encontrado: C, 54,02; H, 4,05; N, 3,45.
Ejemplo 91 9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 91A
5-bromometilbenzo-2,1,3-tiadiazol
5-Metilbenzo-2,1,3-tiadiazol (5,0 g, 33 mmoles), N-bromosuccinimida (5,92g. 33,3 mmoles) y 2,2'-azobisisobutironitrilo catalítico fueron calentados a reflujo durante 16 horas en cloroformo (75 mL). La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se separó mediante filtración y se descartó. El producto filtrado se evaporó y se recristalizó en etanol para proporcionar 4,8 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) 4,65 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H).
Ejemplo 91B
5-hidroximetilbenzo-2,1,3-tiadiazol
5-Bromometilbenzo-2,1,3-tiadiazol (4,8 g) y carbonato de calcio (10 g) fueron calentados a reflujo en 1:1 dioxano/agua (120 mL) durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 acetato de etilo/hexano para proporcionar 2,66 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) 1,92 (t, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,0 (m, 2H).
Ejemplo 91C
2,1,3-benzotiadiazol-5-carboxaldehído
5-Hydroximetilbenzo-2,1,3-tiadiazol (2,6 g, 16 mmoles) y dióxido de manganeso (6,0 g, 64 mmoles) en cloroformo (150 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separo mediante filtración y el producto filtrado se evaporó para proporcionar 1,9 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) 8,12 (s, 2H), 8,51 (m, 1H), 10. 21 (s, 1H).
Ejemplo 91D
9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
2,1,3-Benzotiadiazol-5-carboxaldehído (0,33 g, 2 mmoles), fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 0,35 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,87 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,89 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 372 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 54,68; H, 4,05; N, 11,25. Encontrado: C, 54,43; H, 4,26; N, 11,08.
Ejemplo 92 9-(4-bromo-3-nitrofenilil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 92A
4-Bromo-3-nitrobenzaldehído
4-Bromobenzaldehído (5,0 g, 27 mmoles) se añadió lentamente a ácido sulfúrico concentrado (25 mL) a 0ºC seguido de la adición gota a gota de ácido nítrico humeante (1,7 mL, 40,5 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió sobre hielo agua para proporcionar 5,7 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) 7,98 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 10,04 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 92B
9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Bromo-3-nitrobenzaldehído (5,7 g, 24,6 mmoles), fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 8,4 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,87 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,89 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 439 (M-H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{2}BrO_{5}S: C, 46,48; H, 3,44; N, 6,38. Encontrado: C, 46,50; H, 3,43; N, 6,19.
Ejemplo 93 9-(4-etil-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
4-Etil-3-nitrobenzaldehído (0,165 g, 1 mmoles) (Rinkes, Recl. Tray. Chim. Pays-Bas 1945, 64, 205) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 0,145 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,75 (c, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 9,84 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 387 (M-H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}S: C, 58,75; H, 5,19; N, 7,21. Encontrado: C, 58,59; H, 5,32; N, 7,10.
Ejemplo 94 9-[3-nitro-4-(trifluorometoxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
Ejemplo 94A
3-nitro-4-trifluorometoxibenzaldehído
4-Trifluorometoxibenzaldehído (1,9 g, 10 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (8 mL) a 0ºC seguido de la adición gota a gota de ácido nítrico al 70% (1,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se vertió sobre agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% acetato de etilo/hexano para proporcionar 1,55 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) 7,68 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).
Ejemplo 94B
9-[3-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
3-Nitro-4-trifluorometoxibenzaldehído (0,35 g, 1,5 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,2 g, 1,5 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) en etanol (2 mL) fueron calentados a reflujo durante 48 horas con trietilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 10% para proporcionar 0,4 g del hemiaminal intermedio que se suspendió en etanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas con 2 mL de HCl/éter 1 M. La mezcla de reacción se enfrió y se recogió el precipitado para proporcionar 0,31 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,91 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 443 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}N_{2}F_{3}O_{6}S: C, 48,65; H, 3,40; N, 6,30. Encontrado: C, 48,45; H, 3,49; N, 6,54.
Ejemplo 95 9-[4-(difluorometoxi)fenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Difluorometoxibenzaldehído (0,50 g, 2,9 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 0,82 g del compuesto del título.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,93 (M, 2H), 2,16-2,46 (M, 2H), 2,50-2,53 (M, 2H), 2,76-3,02 (M, 2H), 3,24-3,46 (M, 2H), 4,85 (S, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,45 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 73,17 Hz), 7,19 (m, 2H), 9,76 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 382 (M+H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 56,69; H, 4,49; N, 3,67. Encontrado: C, 56,67; H, 4,5; N, 3,59.
Ejemplo 96 9-(3-metil-4-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
Ejemplo 96A
3-metil-4-nitrobenzaldehído
A una solución de alcohol 3-metil-4-nitrobencílico (3,0 g, 18 mmoles), N-metilmorfolina-N-óxido (3,2 g, 27 mmoles), y tamices moleculares 4A en polvo (8,98 g) en cloruro de metileno (40 mL) se añadió en una porción perrutenato de tetrapropilamonio (0,315 g, 0,898 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 2,2 g del compuesto del título.
Ejemplo 96B
9-(3-metil-4-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
3-Metil-4-nitrobenzaldehído (0,99 g, 6,0 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar el compuesto del título.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 9,85 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 375 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S . 0,2 H_{2}O: C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Encontrado: C, 56,91; H, 5,07; N, 7,07.
Ejemplo 97 9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
3-Nitro-4-trifluorometilbenzaldehído (0,33 g, 1,5 mmoles) (Clark, J. Fluorine Chem. 1990, 50, 4H), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,2 g, 1,5 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona(0,17 g, 1,5 mmoles) en etanol (2 mL) fueron calentados a reflujo durante 48 horas con trietilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 10% para proporcionar 0,32 g del hemiaminal intermedio que se suspendió en etanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas con 2 mL de HCl/éter 1M. La mezcla de reacción se enfrió y se recogió el precipitado para proporcionar 0,24 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 9,95 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 427 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}N_{2}F_{3}O_{5}S: C, 50,47; H, 3,53; N, 6,54. Encontrado: C, 50,49; H, 3,51; N, 6,25.
Ejemplo 98 9-[4-(difluorometoxi)-3-nitrofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 98A
4-difluorometoxi-3-nitrobenzaldehído
4-Difluorometoxibenzaldehído (1,7 g, 10 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (8 mL) a 0ºC seguido de la adición gota a gota de ácido nítrico al 70% (1,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se vertió sobre hielo agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 25% para proporcionar 1,1 g del compuesto del título.
RMN H1 (CDCl_{3}) 6,71 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,04 (s, 1H).
Ejemplo 98B
9-[4-(difluorometoxi)-3-nitrofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
4-Difluorometoxi-3-nitrobenzaldehído (0,32 g, 1,5 mmoles), tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,2 g, 1,5 mmoles) y 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) en etanol (2 mL) fueron calentados a reflujo durante 48 horas con trietilamina (0,1 mL). La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 10% para proporcionar 0,4 g del hemiaminal intermedio que se suspendió en etanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas con 2 mL de HCl/éter 1M. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se recogió para proporcionar 0,19 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,9 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 425 (M-H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{16}N_{2}F_{2}O6S: C, 50,70; H, 3,75; N, 6,57. Encontrado: C, 50,54; H, 3,74; N, 6,48.
Ejemplo 99 9-(4-cloro-3-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
4-Cloro-3-metilbenzaldehído (0,93 g, 6,0 mmoles) (Khanna J. Med. Chem. 1997, 40, 1634) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar el compuesto del título.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,29 (s, 314), 2,51 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 3, 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,75 (s, 1H); EM (ESI-) m/z 364 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}ClNO_{3}S: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85. Encontrado: C, 59,04; H, 5,14; N, 3,71.
Ejemplo 100 9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
3-Bromo-4-metilbenzaldehído (0,70 g, 3,5 mmoles) (Pearson.; Org. Synt. Coll. Vol. V, 1973, 117), fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 0,87 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,94 (m, 2H), 2,17-2,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,5 Hz);
EM (ESI+) m/z 410, 408(M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}BrNO_{3}S . 0,25 H_{2}O: C, 52,37; H, 4,52; N, 3,39. Encontrado: C, 52,29; H, 4,34; N, 3,03.
Ejemplo 101 9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 100 (690 mg) se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (65:24:11) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 250 mg del enantiómero menos polar en forma de un sólido de color blanco.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,94 (m, 2H), 2,17-2,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,5 Hz);
EM (ESI+) m/z 410, 408 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}BrNO_{3}S \cdot 0,75 H_{2}O: C, 51,25; H, 4,66; N, 3,32. Encontrado: C, 51,22; H, 4,63; N, 3,29.
Ejemplo 102 9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 100 (600 mg) se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (65:24:11) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar 230 mg del enantiómero más polar en forma de un sólido de color blanco.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,94 (m, 2H), 2,17-2,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,5 Hz);
EM (ESI+) m/z 410, 408 (M+H);
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}BrNO_{3}S \cdot 0,25 H_{2}O; C, 52,37; H, 4,52; N, 3,39. Encontrado: C, 52,05; H, 4,43; N, 3,03.
Ejemplo 103 9-[4-etil-3-(metilsulfanil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
Ejemplo 103A
2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,3-dioxolane
A una solución de 3-bromo-4-metilbenzaldehído (10,0 g, 50,5 mmoles) en benceno (100 mL) se añadió etilenglicol (10 mL) y ácido p-toluenosulfónico (0,05 g). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y el agua se eliminó en forma de un azeotropo con benceno utilizando un aparato Dean-Stark. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL), y se sofocó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 11,5 g del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,91-4,07 (m, 4H), 5,71 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 103B
2-[4-metil-3-(metilsulfanil)fenil]-1,3-dioxolane
A una solución del producto del Ejemplo 103A (6,95 g, 28,7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a -78ºC se añadió n-butil litio (19,7 mL de 1,6 M, 31,5 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC en cuyo momento se añadió una solución de sulfuro de dimetilo (4,05 g, 43,0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La reacción se dejó agitando a -78ºC durante 30 minutos y después se templó a la temperatura ambiente, se sofocó con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 5,0 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,91-4,07 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 103C
4-metil-3-(metilsulfanil)benzaldehído
A una solución del producto del Ejemplo 103B (1,4 g, 6,7 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) se añadió HCl 2,0 M (50 mL) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con acetato de etilo, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo 5:1) para proporcionar 1,1 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Ejemplo 103D
9-[4-metil-3-(metilsulfanil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 103C (0,77 g, 4,64 mmoles) fue tratado según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 0,725 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,78-1,96 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,19-2,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,25-3,38 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,71 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 376 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{19}H_{21}NO_{3}S_{2} . 0,2 H_{2}O: C, 60,20; H, 5,69; N, 3,69. Encontrado: C, 59,87; H, 5,79; N, 3,59.
Ejemplo 104 9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 88 se sometió a cromatografía en una columna Regis Whelk-O1 de 2 x 25 cm, eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (60:27:13) como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 mL/min para proporcionar el enantiómero menos polar.
pf: >250;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 9,85 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 368 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}CIFNO_{3}S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,81. Encontrado: C, 55,28; H, 4,13; N, 3,71.
Ejemplo 105 9-[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 105A
4-metil-3-(metilsulfonil)benzaldehído
A una solución del producto del Ejemplo 103B (3,6 g, 17,1 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL) a 0ºC se añadió ácido m-clorobenzoico (11,81 g, 68,4 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La reacción se sofocó con bicarbonato de sodio saturado, y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 3,8 g de la sulfona. A una solución de la sulfona anterior (3,8 g, 15,7 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) se añadió HCl 2,0 M (50 mL) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con acetato de etilo, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo 2:1) para proporcionar 2,2 g del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 2,75 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H).
Ejemplo 105B
9-[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
Una solución del producto del Ejemplo 105A (0,80 g, 4,04 mmoles), fue tratada según el método del Ejemplo 29C para proporcionar 0,425 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,99 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,78-2,88(m, 1H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,81 (s, 1H);
EM (ESI+) m/z 408 (M+H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{19}H_{21}NO_{5}S_{2} . H_{2}O: C, 53,63; H, 5,45; N, 3,29. Encontrado: C, 53,45; H, 5,21; N, 3,03.
Ejemplo 106 (-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 30 se sometió a cromatografía en una columna (R,R)-Whelk-O1 (2,1 cm x 25 cm), elución en gradiente de MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:1)/hexanos al 3%a MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:1)/hexanos al 25%, tiempo de retención = 41 minutos.
[\alpha]_{D}^{23} -21,6º (c 0,5, DMSO);
pf: >270ºC;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,14-2,21 (m, 1H), 2,36-2,45 (m 1H), 2,89-2,97 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,29-3,44 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,13-7,26 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 9,40 (s ancho 1H);
RMN C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta 199,2, 157,9, 155,5, 151,4, 144,4, 143,3, 142,2, 132,6, 128,7, 116,2, 113,0, 107,1, 48,8, 33,9, 33,4, 24,7, 24,1, 23,4, 22,8;
EM (DCI/NH_{3}) m/z 457 (M+NH4)^{+};
Análisis Calcd. para C_{19}H_{19}BrFNO_{3}S: C, 51,83; H, 4,35; N, 3,18. Encontrado: C, 51,71; H, 4,20; N, 3,22.
Ejemplo 107 (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 30 se sometió a cromatografía en una columna (R,R)-Whelk-O1 (2,1 cm x 25 cm), elución en gradiente de MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:1)/hexanos al 3% a MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:1)/hexanos al 25%, tiempo de retención 47 minutos.
[\alpha]_{D}^{23} +30,5 (c 0,6, DMSO)
pf: >270ºC;
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,14-2,21 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,89-2,97 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,29-3,44 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,13-7,26 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 9,40 (s ancho 1H);
EM (DCI/NH) m/z 457 (M+NH)^{+};
Análisis Calcd. para C_{19}H_{19}BrFNO_{3}S: C, 51,83; H, 4,35; N, 3,18. Encontrado: C, 51,92; H, 4,26; N, 3,30.
Ejemplo 108 9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 92 (1,48 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (20:54:27) para proporcionar 0,64 g del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 9,89 (s, 1H);
EM (ESI) m/z 437 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{2}BrO_{5}S: C, 46,48; H, 3,44; N, 6,38. Encontrado: C, 46,09; H, 3,61; N, 6,18.
Ejemplo 109 9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 92 (1,48 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (20:54:27) para proporcionar 0,64 g del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 9,89 (s, 1H);
EM (ESI) m/z 437 (M-H)^{+};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{2}BrO_{5}S: C, 46,48; H, 3,44; N, 6,38. Encontrado: C, 46,09; H, 3,61; N, 6,18.
Ejemplo 110 9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 110A
3-yodo-4-metilbenzaldehído
A una suspensión de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (1,0 g, 3,96 mmoles) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}-THF seco (1:1) se añadieron cloruro de oxalilo (1 ml, 11,9 mmoles) y varias gotas de DMF. Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 30 min, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró para formar sólidos de color amarillo claro. Los sólidos se disolvieron en 200 ml de THF y se enfriaron a -78ºC. Se añadió mediante una jeringa una solución de tri-t-butoxialuminohidruro de litio (4,1 ml, 4,1 mmoles) a la mezcla de reacción. Al cabo de 30 minutos a -78ºC, se añadió una solución de sal de Rochelle saturada para sofocar la reacción a -78ºC. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando hexano/EtOAc (4:1) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 18%).
Ejemplo 110B
9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
A una suspensión del producto del Ejemplo 110A (300 mg, 1,63 mmoles) en 8 ml de etanol se añadió 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (199 mg, 1,79 mmoles), dihidro-3(2H)-tiofenona 1,1-dióxido (240 mg, 1,79 mmoles) y una gota de trietilamina. Esta mezcla se calentó en un baño de aceite a 110ºC en un tubo sellado a alta presión durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Se añadió una solución de etanol (5 mL) y HCl/Et_{2}O 1 M (1 mL) y la mezcla resultante se calentó a 110ºC en un tubo sellado a presión durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente, y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (314 mg, 43%).
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,94 (m, 4H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,83-2,86 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 7,67, 1,47 Hz), 7,17 (d, 7,67H), 7,56 (d, 1,47H), 9,76 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 454 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}INO_{3}S: C, 47,48; H, 3,98; N, 3,08. Encontrado: C, 47,46; H, 3,90; N, 2,99.
Ejemplo 111 9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 97 (0,16 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (40:40:20) para proporcionar 0,05 g del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 9,95 (S, 1H);
EM (ESI) m/z 427 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}N_{2}F_{3}O_{5}S: C, 50,47; H, 3,53; N, 6,54. Encontrado: C, 50,81; H, 3,59; N, 6,25.
Ejemplo 112 9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 97 (0,16 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (40:40:20) para proporcionar 0,06 g del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 9,95 (S, 1H);
EM (ESI) m/z 427 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{15}N_{2}F_{3}O_{5}S: C, 50,47; H, 3,53; N, 6,54. Encontrado: C, 50,65; H, 3,45; N, 6,22.
Ejemplo 113 9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 91 (0,14 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (65:24:11) para proporcionar 0,06 g del compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,9 (s, 1H);
EM (ESI) m/z 372 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 54,68; H, 4,05; N, 11,25. Encontrado: C, 54,24; H, 3,89; N, 10,81.
Ejemplo 114 9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 91 (0,14 g) se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (65:24:11) para proporcionar 0,06 g del compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,48(m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,9 (s, 1H);
EM (ESI) m/z 372 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 54,68; H, 4,05; N, 11,25. Encontrado: C, 54,24; H, 3,89; N, 11,05.
Ejemplo 115 9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 110 se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (50:34:16) para proporcionar el compuesto del título en forma del enantiómero menos polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,94 (m, 4H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,83-2,86 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 7,67, 1,47 Hz), 7,17 (d, 7,67H), 7,56 (d, 1,47H), 9,76 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 454 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}NO_{3}S: C, 47,48; H, 3,98; N, 3,08. Encontrado: C, 46,62; H, 4,09; N, 2,79.
Ejemplo 116 9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
El producto del Ejemplo 110 se sometió a cromatografía en una columna quiral Regis Whelk-O1 eluyendo con hexano:metanol:cloruro de metileno (50:34:16) para proporcionar el compuesto del título en forma del enantiómero más polar.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,94 (m, 4H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,28(s, 3H), 2,83-2,86 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 7,67, 1,47 Hz), 7,17 (d, 7,67H), 7,56 (d, 1,47H), 9,76 (s, 1H);
EM (ESI-) m/z 454 (M-H)^{-};
Análisis Calcd. para C_{18}H_{18}INO_{3}S: C, 47,48; H, 3,98; N, 3,08. Encontrado: C, 46,44; H, 4,14; N, 2,69.
\newpage
Ejemplo 117 (9S)-9-(3-etenil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Ejemplo 117A
(9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolino-4(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, 1,1-dióxido
Una solución de Ejemplo 14 (1,0 g, 2,4 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (1,0 g, 24 mmoles) en acetonitrilo fue tratada con 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0,1 mmoles), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar 900 mg del compuesto del título.
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,56 (s, 9H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H).
Ejemplo 117B
(9S)-9-(3-etenil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-biquinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido
Una solución de Ejemplo 1 17A (150 mg, 0,29 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina)-paladio(0) (10% en moles) en dimetilformamida (0,1 M) fue tratada con viniltributilestannano (0,45 mL, 1,4 mmoles), se calentó a 110ºC durante 24 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con fluoruro de potasio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó a lo largo de sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (5:95), seguido de recristalización en etanol para proporcionar 82 del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (ESI-) m/z: 358(M-H)^{-};
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 1,99-1,82 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 4H), 3,25-2,81 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 11,53, 1,35 Hz), 5,80 (dd, 1H, J = 18,0, 1,35 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 17,63, 11,20 Hz), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 7,46, 2,04 Hz), 9,74 (S, 1H);
Análisis calcd. para C_{19}H_{18}FNO_{3}S . 0,3 H_{2}O: C, 63,49; H, 5,05; N, 3,90. Encontrado: C, 63,27; H, 5,10; N, 3,66.
Determinación de la actividad de apertura del canal del potasio Análisis de hiperpolarización de la membrana
Los compuestos fueron evaluados para la actividad de apertura del canal del potasio utilizando la línea celular A10 de músculo liso de aorta torácica de rata o células de vejiga urinaria de cobaya (GPB) en cultivo primario.
La línea celular A10 fue adquirida de la American Type Culture Collection (Rockville, MD; Cat # 30-2002). Las células se desarrollaron en placas de color negro con el fondo transparente de 96 pocillos (Packard) en medio de cultivo (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con Suero Bovino Fetal al 20%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B) a 37ºC con CO_{2} al 5% en una cámara humidificada para formar una monocapa confluente.
Para la preparación de las células de músculo liso de vejiga urinaria, se retiraron las vejigas urinarias de cobayas macho (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) pesando 300 - 400 g y se colocaron en solución de Krebs libre de Ca^{++} enfriada con hielo (Composición, mM: KCl, 2,7; KH_{2}PO_{4}, 1,5; NaCl, 75; Na_{2}HPO_{4}, 9,6; Na_{2}HPO_{4}\cdot7H_{2}O, 8; MgSO_{4}, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Las células fueron aisladas mediante disociación enzimática como se ha descrito previamente con ligeras modificaciones (Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339). La vejiga fue cortada en pequeñas secciones e incubada en 5 ml de la solución de Krebs conteniendo 1 mg/ml de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0,2 mg/ml de pronasa (Calbiochem, La Jolla, CA) con agitación continua en una incubadora celular durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó después a 1.300 x g durante 5 minutos, y el sedimento se resuspendió en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se volvió a centrifugar para eliminar la enzima residual. El sedimento celular se resuspendió en 5 ml de medio de crecimiento (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con Suero Bovino Fetal al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B) y se disoció adicionalmente pipeteando la suspensión a través de una pipeta Pasteur pulida a la llama y haciéndola pasar a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). La densidad celular fue ajustada a 100.000 células/ml mediante resuspensión en el medio de cultivo. Las células fueron cultivadas en placas de color negro con el fondo transparente de 96 pocillos (Packard) para los estudios del potencial de membrana a una densidad de 20.000 células/pocillo y se mantuvieron en una incubadora celular con el 90% de aire: 10% de CO_{2} hasta la confluencia. Se confirmó que las células eran de tipo músculo liso mediante tinción citoesquelética utilizando una anti-actina de músculo liso \alpha humana de ratón monoclonal (Biomeda, Foster City, CA).
La actividad funcional en los canales del potasio fue medida evaluando los cambios en el potencial de membrana utilizando el colorante de bis-oxonol DiBAC(4)_{3} (Molecular Probes) en un sistema de análisis cinético basado en células de 96 pocillos, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., vol. 1, págs. 75-81 (1996)). DiBAC(4)_{3} es una sonda potenciométrica aniónica que se reparte entre las células y la solución extracelular de una manera dependiente del potencial de membrana. Incrementando el potencial de membrana (por ejemplo, despolarización con K^{+}) la sonda se reparte adicionalmente dentro de la célula; esto se mide como un incremento en la fluorescencia debido a la interacción del colorante con los lípidos y las proteínas intracelulares. A la inversa, el descenso del potencial de membrana (hiperpolarización mediante los agentes de apertura del canal del potasio) evoca un descenso en la fluorescencia.
Las células A10 de músculo liso o de vejiga urinaria de cobaya confluentes cultivadas en placas de 96 pocillos de color negro con el fondo transparente se enjuagaron dos veces con 200 ml de tampón de análisis (composición, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 5; pH, 7,4 a 25ºC) conteniendo DiBAC(4)_{3} 5 \muM y se incubaron con 180 ml del tampón en una incubadora celular durante 30 minutos a 37ºC para asegurar la distribución del colorante a lo largo de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de la línea base durante 5 minutos, los compuestos de referencia o ensayo, preparados a 10 veces la concentración en el tampón de análisis, se añadieron directamente a los pocillos. Los cambios en la fluorescencia se registraron durante 25 minutos adicionales. Las respuestas de hiperpolarización fueron corregidas para cualquier ruido de fondo y fueron normalizadas a la respuesta observada con 10 \muM del compuesto de referencia P1075 (asignada como el 100%), un potente agente de apertura de los canales K_{ATP} del músculo liso (Quast et al., Mol. Pharmacol., vol. 43 págs. 474-481 (1993)).
Rutinariamente, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o compuestos de ensayo (diluciones log. o semilog.) y se trazaron los valores de hiperpolarización en estado estacionario máximos (expresados en forma del % relativo a P1075) como una función de la concentración. Los valores de CE_{50} (concentración que alcanza el 50% de la respuesta máxima para la muestra de ensayo) fueron calculados mediante un análisis de regresión no lineal utilizando una ecuación sigmoidea de cuatro parámetros. Se informa sobre la respuesta máxima de cada compuesto (expresada en forma del % relativo a P1075). Se prepararon soluciones de partida de los compuestos en DMSO al 100% y se llevaron a cabo diluciones adicionales en el tampón de análisis y se añadieron a una placa de 96 pocillos.
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TABLA 1 Hiperpolarización de la membrana (MHP) en células A10 y de vejiga de cobaya (GPB)
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Modelos funcionales in vitro
Los compuestos fueron evaluados para la actividad de apertura del canal del potasio funcional utilizando tiras de tejido obtenidas de vejigas de cerdo Landrace.
Las vejigas de cerdo Landrace fueron obtenidas de cerdos Landrace hembra de 9-30 kg. Los cerdos Landrace fueron sometidos a eutanasia con una inyección intraperitoneal de una solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling MA. Se retiró la vejiga completa y se colocó inmediatamente en una solución bicarbonatada de Krebs-Ringer (composición, mM: NaCl, 120; NaHCO_{3}, 20; dextrosa, 11; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,5; KH_{2}PO_{4}, 1,2; K_{2}EDTA, 0,01, equilibrada con el 5% CO_{2}/95% O_{2}, pH 7,4 a 37ºC). El propranolol (0,004 mM) fue incluido en todos los análisis para bloquear los receptores \beta-adrenérgicos. Las porciones trigonal y del domo fueron descartadas. Se prepararon tiras de 3-5 mm de anchura y 20 mm de longitud a partir del tejido restante cortado de manera circular. Se eliminó la capa de mucosa. Un extremo se fijó a una varilla de vidrio estacionaria y el otro a un transductor Grass FT03 a una carga basal previa de 1,0 gramos. Se incluyeron dos electrodos de platino en paralelo en la varilla de vidrio estacionaria para proporcionar una estimulación de campo de 0,05 Hz, 0,5 milisegundos a 20 voltios. Esta estimulación de baja frecuencia produjo una respuesta de contracción estable de 100-500 centigramos. Se permitió que los tejidos se equilibraran durante al menos 60 minutos y se cebaron con KCl 80 mM. Se generó una curva concentración-respuesta de control (cumulativa) para cada tejido utilizando el agente de apertura del canal del potasio P1075 como agonista de control. P1075 eliminó completamente la contracción estimulada de una manera dependiente de la dosis a lo largo de un intervalo de concentración de 10^{-9} a 10^{-5} M utilizando incrementos semilogarítmicos. Después de un período de enjuagado de 60 minutos, se generó una curva concentración-respuesta (cumulativa) para el agonista de ensayo de la misma manera que la utilizada para el agonista de control P1075. Se informa sobre la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como % relativo a P1075). La cantidad de agente necesaria para ocasionar el 50% de la respuesta máxima del agente (DE_{50}) fue calculada utilizando "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), y las potencias del agonista fueron expresadas como pD2 (el logaritmo negativo). Las potencias del agonista también fueron expresadas como un índice relativo a P1075. El índice fue calculado dividiendo la DE_{50} para 1075 por la DE_{50} para el agonista de ensayo en un tejido dado. Cada tejido fue utilizado únicamente para un agonista de ensayo, y los índices obtenidos de cada tejido fueron promediados para proporcionar un índice de potencia medio. Estos datos se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2 Actividad de apertura del canal del potasio funcional en tiras de vejiga aisladas 
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Como se ha mostrado mediante los datos de las Tabla 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga abriendo los canales del potasio y por consiguiente tienen utilidad en el tratamiento de las enfermedades prevenidas por o mejoradas con los agentes de apertura del canal del potasio.
La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de la incontinencia urinaria, la sobreactividad de la vejiga y la inestabilidad de la vejiga es ilustrada por la capacidad de los compuestos de la invención para afectar a las contracciones de la vejiga in-vivo. El siguiente método es ilustrativo de la eficacia sobre la vejiga in vivo de los compuestos de la invención.
Protocolo de eficacia sobre la vejiga in vivo (modelo de contracciones isovolumétricas)
Se anestesiaron con uretano (0,6 g/kg ip + 0,6 g/kg sc) ratas macho CD (400-450 g). La vena femoral izquierda fue canulada con tubo de polietileno (PE-50) para la administración del compuesto de ensayo. Se insertó un segundo catéter de polietileno (PE-60) 3-4 mm en el ápex del domo de la vejiga y se aseguró utilizando una sutura en bolsa de tabaco "purse-string" de seda 5-0. La vejiga se vació a través de este catéter y adicionalmente aplicando una ligera presión manual sobre la zona inferior del abdomen. El catéter urinario se conectó utilizando un conector de tubo en Y a un transductor de presión y a una bomba de jeringa. La uretra fue ligada después utilizando una sutura de seda 4-0 y la vejiga se llenó lentamente utilizando una infusión constante de solución salina a la temperatura ambiente a una velocidad de 0,1 ml/min hasta que fueron evidentes contracciones rítmicas espontaneas (1,0 - 1,3 ml). Una vez que las contracciones se estabilizaron a un patrón constante, la presión de la vejiga se registró durante 20 minutos antes y después de una dosis de vehículo (partes iguales de una solución de partida de \beta-ciclodextrina (100 g de \beta-ciclodextrina disueltos en 200 ml) y agua estéril) solo. Después se administraron cumulativamente iv. tres dosis de un compuesto de ensayo a intervalos de 20 minutos. Cada solución de dosificación (1 ml/kg) se templó a la temperatura corporal antes de la dosificación y se infundió a lo largo de 3 minutos para minimizar los artefactos de la dosificación sobre el trazado de la presión de la vejiga. Los datos fueron promediados a lo largo de los 10 últimos minutos de cada período y presentados como un cambio en el porcentaje del control. El área bajo la curva (AUC) de las contracciones de la vejiga fue determinada a partir de las formas de onda respectivas utilizando un sistema de adquisición de datos computarizado de Molecular Instruments Inc. y promediada a lo largo de los 10 últimos minutos de cada período de veinte minutos. La dosis requerida para reducir el área bajo la curva de las contracciones de la vejiga en un 30% (DE30% AUC) con relación al control fue estimada utilizando una hoja de calculo Excel adaptada. El Ejemplo 16 demostró una reducción dependiente de la dosis del AUC de la vejiga a lo largo del intervalo de dosis de 0,01, 0,1 y 1 \mumol/kg. Se determinó que la DE_{30} AUC para el Ejemplo 16 era de 0,06 \mumoles/kg.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", según se utiliza aquí, representa una carga, diluyente, sustancia encapsulante o formulación auxiliar sólida, semisólida o liquida no tóxica, inerte de cualquier tipo. Algunos ejemplos de las sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como sal sódica de carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, conforme al criterio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. También están incluidos en el alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I preparados y formulados combinados con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (en forma de polvos, pomadas y gotas), bucalmente o como una pulverización oral o nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza aquí, hace referencia a los modos de administración entre los que se incluyen el intravenoso, el intramuscular, el intraperitoneal, el intracisternal, el subcutáneo, la inyección intraarticular y la infusión.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de difusión que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxi-etilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados a sistemas de liberación lenta o sistemas de liberación dirigidos tales como matrices poliméricas, liposomas, y microsferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que pueden ser disueltas en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras, y los gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos para controlar la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En semejantes formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Semejantes formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g. lubricantes para la formación de tabletas y otros coadyuvantes para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden ser composiciones tales que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que pueden ser utilizadas se incluyen las sustancias poliméricas y las ceras.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formado matrices encapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables por ejemplo de polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijados son empleados convencionalmente como medio disolvente o suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.
Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se incluyen las cápsulas, las tabletas, las píldoras, los polvos, y los gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura cargadas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras, y los gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes para conferir opacidad y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que pueden ser utilizadas se incluyen las sustancias poliméricas y las ceras.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a la temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por consiguiente se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se incluyen las emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en concreto, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, colza, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen-glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, en las composiciones orales también se pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Entre las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y conservantes o tampones necesarios cualesquiera según pueda ser requerido. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto en el organismo. Semejantes formas de dosificación pueden ser elaboradas disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrado en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizables capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados separadamente o en conjunto.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), pág. 33 y siguientes.
El término "sal y profármaco farmacéuticamente aceptable", según se utiliza aquí, hace referencia a sales de adición de aminoácidos, zwitteriones, y profármacos de los compuestos de la invención que son dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con tejido de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebidos, corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Mediante "sal farmacéuticamente aceptable" se significan aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con tejido de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos y corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar una funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, becenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato, y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferiores tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Entre los ejemplos de los ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", según se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con tejido de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. Los profármacos de la presente invención pueden ser rápidamente transformados in vivo en el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Un estudio más completo es proporcionado por T. Higuchi y V. Stella en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press
(1987).
Los compuestos de la invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga abriendo los canales del potasio y por consiguiente tienen utilidad en el tratamiento de las enfermedades prevenidas o mejoradas con los agentes de apertura del canal de potasio. Como agentes de apertura del canal del potasio, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la migraña, el dolor, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y la apoplejía.
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y la apoplejía puede ser demostrada según los métodos descritos (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., vol 68, págs. 27-31 (1991); B.B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 274, págs.884-890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., vol 70, págs. 39-63 (1996); D.R. Gehlert, et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., vol. 18, págs. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, vol 28, págs. 95-127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, vol. 2, págs. 145-152 (1996); D. Spanswick et al., Nature, vol. 390, págs. 521-25 (4 de Diciembre, 1977)).
Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y la apoplejía.
Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores y en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando existe semejante forma, en forma de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una razón beneficio/riesgo razonables aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación efectivo terapéuticamente específico para cualquier paciente concreto dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano o animal inferior puede oscilar de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para los propósitos de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para los propósitos de la administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad de la afección que vaya a ser tratada, y la afección e historial médico previo del paciente que vaya a ser tratado. No obstante, está en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

Claims (5)

1. Un compuesto seleccionado del grupo formado por:
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(3,4-diclorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido
(-)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-cloro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-4-fluoro-2-hidroxifenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-metil-3-nitrofenil)-2,35,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-metil-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-fluoro-3-vinilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-acetil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[6-fluoro-(1,1'-bifenil)-3-il]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(feniletinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(2-tienil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-ciano-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3,4-dibromofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-etinil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-ciano-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[4-fluoro-3-(3-piridinil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-alil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[3-(1-etoxivinil)-4-fluorofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(9S)-9-(3-etil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(9S)-9-(3-etenil-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3,4-difluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-etil-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[3-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-(difluorometoxi)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-metil-4-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-(difluorometoxi)-3-nitrofenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(4-cloro-3-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-bromo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-metil-3-(metilsulfanil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4 H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(-)-9-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido, y
(-)-9-(3-yodo-4-metilfenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido.
9-(3-piridinil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-piridinil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(5-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-ciano-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(4-bromo-2-tienil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona 1,1-dióxido,
(+)-9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(5-ciano-6-metiltiopirid-2-il)-3,4,5,6,7,9-hexahidrociclopenta[b]tiopirano[2,3-e]piridin-8(2H)-ona, 1,1-dióxido,
(+)-8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(-)-8-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(+)-8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(-)-8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(-)-8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
(+)-8-(3-cianofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidrociclopenta-[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona, 1,1-dióxido,
2,3,5,6,7,9-hexahidro-9-(4-metil-3-nitrofenil)tieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-nitrofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
8-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-7H-ciclopenta[b]tieno[2,3-e]piridin-7-ona 1,1-dióxido,
8-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-2,3,4,5,6,8-hexahidro-ditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
8-(3,4-dibromofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno[3,2-b:2',3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1-óxido,
8-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,4,5,6,8-hexahidroditieno-[3,2-b:2'3'-e]piridina-1,1,7,7-tetróxido,
(+)-(9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-(9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
(-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido, y
(+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-7-dimetil-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b]quinolin-8(4H)-ona, 1,1-dióxido,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad en un huésped mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva.
4. El uso de la reivindicación 3 donde la enfermedad se selecciona del grupo formado por el asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la disfunción eréctil masculina, la eyaculación precoz, la anorgasmia femenina, la insuficiencia eréctil clitorídea, el estancamiento vaginal, la dispareunia, el vaginismo, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y la apoplejía.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 para el uso como agente terapéutico.
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