ES2239351T3 - Derivados de quinazolina como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.

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ES2239351T3 ES97902496T ES97902496T ES2239351T3 ES 2239351 T3 ES2239351 T3 ES 2239351T3 ES 97902496 T ES97902496 T ES 97902496T ES 97902496 T ES97902496 T ES 97902496T ES 2239351 T3 ES2239351 T3 ES 2239351T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE QUINAZOLINAS DE FORMULA (I) EN LA QUE X 1 ES UN ENLACE DIRECTO O UN GRUPO T AL COMO CO, C(R 2 ) 2 Y CH(OR 2 ; EN LA QUE Q SUP,1 ES FENILO, NAFTILO O UNA UNIDAD HETEROARILO DE 5 O 6 ELEMENTOS Y ! 1 SOPORTA HASTA 3 SUSTITUYENTES; EN LA QUE M ES 1 O 2 Y CADA R 1 PUEDE SER UN GRUPO TAL COMO HIDROGENO, HALOGENO Y TRIFLUOROMETILO; Y EN LA QUE Q 2 PUEDE SER FENI LO O UNA UNIDAD HETEROCICLICA BICICLICA DE 9 O 10 ELEMENTOS Y Q 2 SOPORTA OPCIONALMENTE HASTA 3 SUSTITUYENTES; O A UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS; A PROCESOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y AL USO DE SUS PROPIEDADES PARA INHIBIR AL RECEPTOR DE CINASA DE TIROSINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS TALES COMO EL CANCER.

Description

Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
La invención se refiere a derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer y son de acuerdo con ello útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis y cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis del DNA. Tales compuestos son tóxicos para las células en general, pero su efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente tales como las células tumorales puede ser beneficioso. Métodos alternativos a los agentes anti-proliferativos que actúan por mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del DNA tienen potencial para exhibir una selectividad de acción mejorada.
En los últimos años se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su DNA en un oncogén, es decir un gen que, una vez activado, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios oncogenes de este tipo dan lugar a la producción de péptidos que son receptores de factores de crecimiento. El complejo factor del crecimiento-receptor conduce subsiguientemente a un aumento en la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina-quinasa y que ciertos receptores de factores de crecimiento son también enzimas tirosina-quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Cap. 13).
Las tirosina-quinasas receptoras son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Existen grandes enzimas que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de fijación extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar los aminoácidos tirosina en las proteínas e influir por tanto en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina-quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento que se fijan a diferentes tirosina-quinasas receptoras. La clasificación incluye tirosina-quinasas receptoras de Clase I, que comprenden la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras tales como los receptores EGF, el factor \alpha del crecimiento transformante (TGF\alpha), NEU, erbB, Xmrk, DER y let23, tirosina-quinasas receptoras de Clase II que comprenden la familia de tirosina-quinasas receptoras de la insulina tales como los receptores de insulina, IGFI y el receptor afín a la insulina (IRR), y tirosina-quinasas receptoras de Clase III, que comprenden la familia de tirosina-quinasas receptoras del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) tales como los receptores PDGF\alpha, PDGF\beta y el factor I estimulante de colonias (CSF1). Se sabe que las quinasas de Clase I tales como la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras están presentes frecuentemente en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21 y Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) con inclusión de adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269 y Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) y cáncer del pulmón de células escamosas (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366), cáncer de esófago (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) y cáncer de ovario, bronquial o pancreático (Memoria Descriptiva de Patente Europea No. 0400586). A medida que se ensayan tejidos tumorales humanos adicionales respecto a la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras, se espera que su prevalencia generalizada llegue a establecerse en otros cánceres tales como el cáncer de tiroides y el cáncer de útero. Se sabe también que raramente se detecta actividad de tirosina-quinasas de tipo EGF en las células normales, mientras que la misma es más frecuentemente detectable en las células malignas (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Más recientemente, (W J Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87) se ha demostrado que receptores de EGF que poseen actividad de tirosina-quinasa están sobreexpresados en muchos cánceres humanos tales como los tumores de cerebro, células escamosas de pulmón, vejiga, gástricos, colorrectales, de mama, de cabeza y cuello, de esófago, ginecológicos y de tiroides.
De acuerdo con ello, se ha reconocido que un inhibidor de las tirosina-quinasas receptoras debería ser valioso como inhibidor selectivo del crecimiento de las células de cáncer de los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Esta opinión se ve reforzada por la demostración de que la erbstatina, un inhibidor de las tirosina-quinasas receptoras de EGF atenúa específicamente el crecimiento en ratones atímicos lampiños de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa tirosina-quinasa receptora de EGF pero carece de efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no expresa tirosina-quinasa receptora de EGF (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Se ha indicado también que diversos derivados de estireno poseen propiedades inhibidoras de las tirosina-quinasas (Solicitudes de Patente Europeas Núms. 0211363, 0304493 y 0322738) y son útiles como agentes anti-tumorales. El efecto inhibidor in vivo de dos derivados de estireno de este tipo que son inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de EGF ha sido demostrado contra el crecimiento del carcinoma humano de células escamosas inoculado en ratones lampiños (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). De acuerdo con ello, se ha indicado que los inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I demostrarán utilidad en el tratamiento de una diversidad de cánceres humanos. Diversos inhibidores conocidos de tirosina-quinasas se exponen en una revisión más reciente realizada por T R Burke Jr. Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Las tirosina-quinasas receptoras de tipo EGF han sido implicadas también en trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). Por esta razón, se espera que los inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de tipo EGF serán útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva tales como la psoriasis (en las cuales se cree que TGFa es el factor de crecimiento más importante) y la hipertrofia prostática benigna (BPH), ateroesclerosis y restenosis.
Por las Solicitudes de Patente Europea Núms. 0520722 y 0566226 y por las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/15758, WO 95/19169, WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960 y WO 96/30347, se sabe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilina en la posición 4 poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras. Adicionalmente, por la Solicitud de Patente Europea no. 0602851 y por la Solicitud de Patente Internacional WO 95/23141, se sabe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente heteroarilamino en la posición 4 poseen también actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras.
Adicionalmente, por la Solicitud de Patente Internacional WO 92/20642, se sabe que ciertos compuestos arílicos y heteroarílicos inhiben la tirosina-quinasa receptora de EGF y/o PDGF. En dicha solicitud se describen ciertos derivados de quinazolina, pero no se hace mención alguna de derivados de 4-anilinoquinazolina.
Se sabe también por la Solicitud de Patente Europea No. 0635507 y por las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/06648, WO 95/19970 y WO 96/29331 que ciertos compuestos tricíclicos que comprenden un anillo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo benzo de una quinazolina poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras o actividad inhibidora de las fosfodiesterasas. Se sabe también por la Solicitud de Patente Europea No. 0635498 que ciertos derivados de quinazolina que llevan un grupo amino en la posición 6 y un grupo halógeno en la posición 7 poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras.
El efecto anti-proliferativo in vitro de un derivado de 4-anilinoquinazolina ha sido expuesto por Fry et al., Science, 1994, 265, 1093. Se expuso que el compuesto 4-(3-bromoanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina era un inhibidor muy potente de la tirosina-quinasa receptora de EGF.
El efecto inhibidor in vivo de un derivado de 4,5-dianilinoftalimida que es un inhibidor de la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras ha sido demostrado contra el crecimiento en ratones lampiños BALB/c de un carcinoma epidermoide humano A-431 o de un carcinoma de ovario humano SKOV-3 (Buchdunger et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
Se ha expuesto, adicionalmente, en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 y WO 96/33981, que ciertos otros derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilina en la posición 4 poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras.
No se hace exposición alguna en estos documentos de derivados de quinazolina que lleven un resto heteroarilo unido directamente a la posición 6 (excepto la exposición en la Solicitud de Patente Internacional WO 96/16960 de ciertas 4-anilinoquinazolinas que llevan un resto heteroarilo de 5 ó 9 miembros unido a nitrógeno en la posición 6) o unido a la posición 6 por una cadena de 1 ó 2 átomos, o de un resto arilo unido directamente a la posición 6 o unido a la posición 6 por una cadena de 1 ó 2 átomos [excepto la exposición en la Solicitud de Patente Europea No. 0566226 de ciertas 4-anilinoquinazolinas que llevan un resto arilo unido a la posición 6 por una cadena de unión CONH, NHCH_{2}, CH_{2}NH o SCH_{2} (con el resto arilo unido al primer átomo de estos grupos de unión de 2 átomos, por ejemplo el átomo de carbono comprendido en el grupo CONH)].
Se ha encontrado ahora que tales compuestos poseen propiedades anti-proliferativas que se cree están relacionadas con su actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I (tipo EGF).
De acuerdo con la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I
1 
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en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es fenilo, naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)-alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi,
halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)-alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhalógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)-alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoil-
amino, piperidino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprende un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo:
y en donde Q^{2} es fenilo o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y Q^{2} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)-alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquilcarbamoílo,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
2
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, C(R^{3})_{2}, CH(OR^{3}), C(R^{3})_{2}-C(R^{3})_{2}, C(R^{3})=C(R^{3}), C\equivC, CH(CN), O, S, SO, SO_{2}, N(R^{3}), CON(R^{3}), SO_{2}N(R^{3}), N(R^{3})CO, N(R^{3})SO_{2}, OC(R^{3})_{2}, SC(R^{3})_{2}, C(R^{3})_{2}O o C(R^{3})_{2}S en donde cada R^{3} es independientemente hidrógeno o (1-4C)alquilo,
Q^{3} es fenilo o naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heteroarilo un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y en donde dicho grupo fenilo o naftilo o dicho resto heteroarilo lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)-alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)-alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-[(1-4C)alquil]-carbamoílo,
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino o (2-4C)alcanoilamino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo de 5 ó 9 miembros unido a nitrógeno que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)-alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi, halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhalógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alquil-
amino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]-amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, pipe-
ridino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprenden un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo;
y en donde Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquil-carbamoílo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo de 5 ó 9 miembros unido a nitrógeno que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente. Por ejemplo, cuando R^{1} es un grupo hidroxi-(2-4C)alcoxi, valores adecuados para este radical genérico incluyen 2-hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-hidroxiprop-2-iloxi y 3-hidroxipropoxi. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos.
En la presente invención, debe entenderse que un derivado de quinazolina de la fórmula I puede exhibir el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las fórmulas que se muestran en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que posea actividad anti-proliferativa y no se limita exclusivamente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Las quinazolinas de la fórmula I están insustituidas en la posición 2, por lo que debe entenderse que los grupos R^{1} están localizados únicamente en la porción benzo del anillo de quinazolina.
Debe entenderse también que ciertos derivados de quinazolina de la fórmula I pueden existir tanto en formas solvatadas como en formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que posean actividad anti-proliferativa.
Valores adecuados para los radicales genéricos a que se ha hecho referencia anteriormente incluyen los expuestos a continuación.
Un valor adecuado para un sustituyente en Q^{1}, Q^{2} o Q^{3}, para un sustituyente en un grupo CH_{2} dentro de un sustituyente en Q^{1}, o para R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} cuando el mismo es halógeno es, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo;
cuando el mismo es (1-4C)alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo;
cuando el mismo es (1-4C)alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi;
cuando el mismo es (1-4C)alquilamino es, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino;
cuando el mismo es di-[(1-4C)alquil]amino es, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino o dipropilamino;
cuando el mismo es (2-4C)alcanoilamino es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido;
cuando el mismo es (1-4C)alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo;
cuando el mismo es N-(1-4C)alquilcarbamoílo es, por ejemplo, N-metilcarbamoílo o N-etilcarbamoílo;
y cuando el mismo es N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metil-carbamoílo y N,N-dietilcarbamoílo.
Valores adecuados para cada sustituyente que puede estar presente en Q^{1} incluyen, por ejemplo:
para (2-4C)alqueniloxi:
\hskip1cm viniloxi y aliloxi;
para (2-4C)alquiniloxi:
\hskip1cm 2-propiniloxi;
para (1-3C)alquilenodioxi:
\hskip1cm metilenodioxi, etilenodioxi y propilenodioxi;
para 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-ilo
\hskip1cm 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-etilpiperazin-1-ilo;
para amino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm aminometilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo;
para (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm metilaminometilo, 2-metilamino-etilo y 3-metilaminopropilo;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietil-{}\hskip1cm aminoetilo y 3-dimetilaminopropilo;
para pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo y 3-pirrolidin-1-ilpropilo;
para piperidino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm piperidinometilo, 2-piperidino-etilo y 3-piperidinopropilo;
para morfolino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm morfolinometilo, 2-morfolinoetilo y 3-morfolinopropilo;
para piperazin-1-il-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo y 3-piperazin-1-ilpropilo;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo y 3-(4-metil-{}\hskip1cm piperazin-1-il)propilo;
para halógeno-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropro-{}\hskip1cm poxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 1,1,2,2,2-pentafluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluo-{}\hskip1cm ro-propoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi y 1,1,2,2,3,3,3-hepta-fluoro-{}\hskip1cm propoxi;
para hidroxi-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi y 4-hidroxibutoxi;
para (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi y 3-etoxipropoxi;
para amino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-aminoetoxi y 3-aminopropoxi;
para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-metilaminoetoxi, 2-etilamino-etoxi, 2-propilaminoetoxi, 3-metilami-{}\hskip1cm nopropoxi y 3-etilamino-propoxi;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-dimetilaminoetoxi, 2-(N-etil-N-metilamino)etoxi, 2-dietilaminoetoxi,{}\hskip1cm 2-dipropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 3-dietilaminopropoxi;
para pirrolidin-1-il-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-(pirrolidin-1-il)etoxi y 3-(pirrolidin-1-il)propoxi;
para piperidino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-piperidinoetoxi y 3-piperidino-propoxi;
para morfolino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-morfolinoetoxi y 3-morfolinopropoxi;
para piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-(piperazin-1-il)etoxi y 3-(piperazin-1-il)propoxi;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
para (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-metiltioetoxi y 3-metiltio-propoxi;
para (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-metilsulfiniletoxi y 3-metilsulfinilpropoxi;
para (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-metilsulfoniletoxi y 3-metilsulfonilpropoxi;
para halógeno-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromoetilamino, 3-fluoropropi-{}\hskip1cm lamino y 3-cloro-propilamino;
para hidroxi-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-hidroxietilamino, 3-hidroxi-propilamino y
para (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino y 3-etoxi-{}\hskip1cm propilamino;
para amino-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino y 4-aminobutilamino;
para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino,{}\hskip1cm 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino y 4-metilaminobutil-{}\hskip1cm amino;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C] alquilamino:
\hskip1cm 2-dimetilaminoetilamino, 2-(\underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino)etilamino, 2-dietil-{}\hskip1cm aminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino,{}\hskip1cm 3-dietilaminopropilamino y 4-dimetilaminobutilamino;
para pirrolidin-1-il-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm 2-(pirrolidin-1-il)etilamino y 3-(pirrolidin-1-il)propilamino;
para piperidino-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm 2-piperidinoetilamino y 3-piperidinopropilamino;
para morfolino-(2-4C)-alquilamino
\hskip1cm 2-morfolinoetilamino y 3-morfolinopropilamino;
para piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-(piperazin-1-il)etilamino y 3-(piperazin-1-il)propilamino;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil-amino y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilami-{}\hskip1cm no;
para N-(1-4C)alquil-halógeno-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm\underline{N}-(2-cloroetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-{}\hskip1cm bromoetil)-\underline{N}-etilamino;
para \underline{N}-(1-4C)alquil-hidroxi-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm\underline{N}-(2-hidroxietil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-hidroxipropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-{}\hskip1cm etil-\underline{N}-(2-hidroxietil)amino;
para \underline{N}-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino, \underline{N}-metil-\underline{N}-(3-metoxipropil)amino y \underline{N}-{}\hskip1cm etil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino;
para halógeno-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-cloroacetamido, 2-bromoacetamido, 3-cloropropionamido y 3-bromo-{}\hskip1cm propionamido;
para hidroxi-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-hidroxiacetamido, 3-hidroxipropionamido y 4-hidroxibutiramido;
para (1-4C)alcoxi-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-metoxiacetamido, 2-etoxiacetamido, 2-propoxiacetamido, 3-metoxi-{}\hskip1cm propionamido, 3-etoxipropionamido y 4-metoxibutiramido;
para (3-4C)alquenoilamino:
\hskip1cm acrilamido, metacrilamido, crotonamido e isocrotonamido;
para (3-4C)alquinoilamino:
\hskip1cm propiolamido;
para amino-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido y 3-aminopropionamido;
para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-metilaminoacetamido, 2-etilaminoacetamido, 2-metilaminopropiona-{}\hskip1cm mido y 3-metilaminopropionamido;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C) alcanoilamino:
\hskip1cm 2-dimetilaminoacetamido, 2-dietilaminoacetamido, 2-dimetilaminopro-{}\hskip1cm pionamido y 3-dimetilaminopropionamido;
para pirrolidin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-pirrolidin-1-ilacetamido, 2-pirrolidin-1-ilpropionamido y 3-pirrolidin-{}\hskip1cm 1-ilpropionamido;
para piperidino-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-piperidinoacetamido, 2-piperidinopropionamido y 3-piperidinopropio-{}\hskip1cm namido;
para morfolino-(2-4C)-alcanoilamino
\hskip1cm 2-morfolinoacetamido, 2-morfo-linopropionamido y 3-morfolinopro-{}\hskip1cm pionamido;
para piperazin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-piperazin-1-ilacetamido, 2-piperazin-1-ilpropionamido y 3-piperazin-{}\hskip1cm 1-ilpropionamido;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido, 2-(4-metilpiperazin-1-il)propiona-{}\hskip1cm mido y 3-(4-metil-piperazin-1-il)propionamido.
Cuando existe un (1-3C)alquilenodioxi sustituido en Q^{1}, los átomos de oxígeno del mismo ocupan posiciones adyacentes en el anillo Q^{1}.
Cuando m es 1, el sustituyente R^{1} está localizado preferiblemente en la posición 7 del anillo de quinazolina.
Sustituyentes adecuados formados cuando cualquiera de los sustituyentes en Q^{1} que comprenden un grupo CH_{2} que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O ó S lleva en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino incluyen, por ejemplo, grupos (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi o di-[(1-4C)-alquil]amino-(2-4C)alcoxi sustituidos, por ejemplo grupos hidroxi-(1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi o hidroxi-di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi tales como 3-metil-amino-2-hidroxipropoxi y 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi.
Un valor adecuado para Q^{1} y Q^{3} cuando el mismo es un grupo naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo.
Un valor adecuado para Q^{1} o Q^{3} cuando el mismo es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que es un anillo simple es, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo o tiadiazolilo, o que está condensado a un anillo benzo es, por ejemplo, benzofurilo, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o benzotriazolilo. Dicho resto heteroarilo puede estar unido a X^{1} y X^{2} en cualquier posición disponible. Los sustituyentes opcionales en Q^{1} o Q^{3} pueden estar localizados en cualquier posición disponible con inclusión de cualquier heteroátomo de nitrógeno disponible.
Un valor adecuado para Q^{2} cuando el mismo es un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, un resto heterocíclico condensado a benzo tal como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, 1H-bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, benzo[c]furazanilo, benzo[c][2,1,3]-tiadiazolilo, benzo[d][1,2,3]oxadiazolilo, benzo[d]-[1,2,3]tiadiazolilo, quinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 4H-1,4-benzoxazinilo o 4H-1,4-benzotia-zinilo.
El resto heterocíclico puede estar unido en cualquier posición disponible con inclusión de cualquiera de los dos anillos del resto heterocíclico bicíclico. El resto heterocíclico puede llevar un sustituyente adecuado tal como un sustituyente (1-4C)alquilo en cualquier átomo de nitrógeno disponible.
Debe entenderse también que, dentro de la estructura de la fórmula I, cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de la fórmula N(R^{3})SO_{2}, es el átomo N el que está unido al anillo fenileno y el grupo SO_{2} el que está unido a Q^{3}.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un derivado de quinazolina de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una mono- o di-sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una fase orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Compuestos nuevos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales, a no ser que se indique otra cosa, cada uno de Q^{1}, X^{1}, m, R^{1} y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección concernientes a compuestos particulares de la invención:
(d) Q^{1} es fenilo sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(e) Q^{1} es un resto heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(f) Q^{1} es furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo que está unido a partir de cualquier posición disponible con inclusión de un átomo de nitrógeno y que está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(g) Q^{1} no lleva ningún sustituyente opcional;
(h) Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino y (2-4C)-alcanoilamino;
(i) Q^{1} lleva un sustituyente seleccionado de amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)-alquilo y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo;
(j) m es 1 y R^{1} es hidrógeno;
(k) m es 1 y R^{1} es (1-4C)alcoxi;
(l) Q^{2} es fenilo que está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(m) Q^{2} es un grupo de la formula II
3
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, CH_{2}, CH(OH), S, SO_{2}NH o OCH_{2}, Q^{3} es fenilo o piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C)alquilo y (1-4C)alcoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, halógeno,(1-4C)alquilo o (1-4C)-alcoxi;
(n) Q^{2} es un grupo de la fórmula II en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, Q^{3} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C)alquilo y (1-4C)alcoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, halógeno o (1-4C)alquilo;
(o) Q^{2} es un grupo de la fórmula II en donde X^{2} es un grupo de la fórmula OCH_{2}, Q^{3} es piridilo, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, halógeno o (1-4C)alquilo;
con la condición de que cuando Q^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, X^{1} no es N(R^{2})CO, N(R^{2})SO_{2}, OC(R^{2})_{2},
N(R^{2})C(R^{2})_{2}, C(R^{2})_{2}S o C(R^{2})_{2}N(R^{2}); y cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo unido a nitrógeno de 5 ó 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo o 1,2,3-triazol-4-ilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO o OCH_{2}, Q^{3} es fenilo o 2-piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo o 4-imidazolilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico especialmente preferido de la invención es el derivado de quinazolina de la fórmula I:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-furil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)-tien-2-il]quinazolina o
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(5-morfolinometiltien-3-il)quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es tienilo que lleva un sustituyente seleccionado de amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo y 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)-alquilcarbamoílo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la formula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico adicional de la invención especialmente preferido es el derivado de quinazolina de la fórmula I:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)tien-2-il]quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, amino, ciano, nitro, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metil-piperazin-1-ilmetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi;
Q^{2} es un grupo de la fórmula II
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en donde X^{2} es un grupo de la fórmula OCH_{2}, Q^{3} es 2-piridilo, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto adicionalmente preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, aminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo y morfolinometilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico adicional de la invención especialmente preferido es el derivado de quinazolina de la fórmula I:
4-(3-metilanilino)-6-fenilquinazolina o
6-(4-aminometilfenil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos químicamente afines. Procesos adecuados incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Solicitudes de Patente Europea Núms. 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 y 0635498, y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/15118 y WO 96/16960. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los ejemplos representativos siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa, X^{1}, Q^{1}, m, R^{1} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria para un derivado de quinazolina de la fórmula I. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en los ejemplos no limitantes que se acompañan. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico.
(a) La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula III
6
en donde Z es un grupo desplazable, con una anilina de la fórmula Q^{2}-NH_{2}.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.
Un grupo desplazable Z adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en un intervalo de 40 a 80ºC.
El derivado de quinazolina de la fórmula I se puede obtener por este proceso en la forma de la base libre o, alternativamente, el mismo puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-Z, en donde Z tiene el significado definido anteriormente en esta memoria. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo, una base amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
(b) Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, de una quinazolina de la fórmula IV
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en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria, con un reactivo orgánico de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2}) en donde cada L^{1} y L^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado.
Un valor adecuado para los ligandos L^{1} y L^{2} que están presentes en el átomo de boro incluyen, por ejemplo, un ligando hidroxi, (1-4C)alcoxi o (1-6C)alquilo, por ejemplo un ligando hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Alternativamente, los ligandos L^{1} y L^{2} pueden estar enlazados de tal modo que, junto con el átomo de boro al cual están unidos, forman un anillo. Por ejemplo, L^{1} y L^{2} pueden definir juntos un grupo oxi-(2-4C)alquilenooxi, por ejemplo un grupo oxietilenooxi u oxitrimetilenooxi tal que, junto con el átomo de boro al cual están unidos, forman un grupo éster de ácido borónico cíclico. Reactivos orgánicos de boro particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, compuestos de las fórmulas Q^{1}-B(OH)_{2}, Q^{1}-B(OPr^{i})_{2} y
Q^{1}-B(Et)_{2}.
Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), cloruro de níquel(II), bromuro de níquel(II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II). Asimismo, puede añadirse convenientemente un iniciador de radicales libres, por ejemplo un azocompuesto tal como azo(bis-isobutironitrilo).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, un disolvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un alcohol tal como metanol o etanol, y la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 a
120ºC.
Los reactivos orgánicos de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2}) se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico, por ejemplo por la reacción de un compuesto organometálico de la fórmula Q^{1}-M, en donde M es, por ejemplo, litio o la porción haluro de magnesio de un reactivo de Grignard, con un compuesto orgánico de boro de la fórmula Z-B(L^{1})(L^{2}) en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula Z^{1}-B(L^{1})(L^{2}) es, por ejemplo, ácido bórico o un borato de tri-(1-4C)alquilo tal como borato de tri-isopropilo.
En un procedimiento alternativo, el compuesto orgánico de boro de la fórmula Q-B(L^{1})(L^{2}) puede reemplazarse con un compuesto organometálico de la fórmula Q^{1}-M, en donde M es un átomo metálico o un grupo metálico (es decir, un átomo metálico que lleva ligandos adecuados). Valores adecuados para el átomo metálico incluyen, por ejemplo, litio y cobre. Valores adecuados para el grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos que contienen un átomo de estaño, silicio, circonio, aluminio, magnesio o mercurio. Ligandos adecuados dentro de un grupo metálico de este tipo incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos (1-6C)alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, grupos halógenos tales como grupos cloro, bromo y yodo, y grupos (1-6C)alcoxi tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Un compuesto organometálico particular de la fórmula Q^{1}-M es, por ejemplo, un compuesto orgánico de estaño tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-SnBu_{3}, un compuesto orgánico de silicio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-Si(Me)F_{2}, un compuesto orgánico de zirconio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-ZrCl_{3}, un compuesto orgánico de aluminio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-AlEt_{2}, un compuesto orgánico de magnesio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-MgBr, o un compuesto orgánico de mercurio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-HgBr.
(c) Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado como se define anteriormente en esta memoria, de una quinazolina de la fórmula V
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en donde cada uno de L^{1} y L^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de la fórmula Q^{1}-Z en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado y a una temperatura adecuada de una manera análoga a las condiciones descritas anteriormente en esta memoria en el párrafo (b)
La quinazolina de la fórmula V puede obtenerse convenientemente por procedimientos análogos a los descritos anteriormente en esta memoria para la preparación del reactivo orgánico de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2}).
(d) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente aminometilo, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente ciano.
La reducción puede llevarse a cabo por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tales transformaciones. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un hidruro de aluminio y metal alcalino, tal como hidruro de aluminio y litio.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como dietil-éter o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 15 a 50ºC.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente amino, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente nitro.
La reducción puede llevarse a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para dicha transformación. La reducción puede llevarse a cabo por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del nitrocompuesto en un disolvente o diluyente inerte como se define anteriormente en esta memoria en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o platino. Un agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por lavado de hierro en polvo con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción puede llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla del nitrocompuesto y el metal activado en un disolvente o diluyente adecuado tal como una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 150ºC, convenientemente a o cerca de 70ºC.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una mono- o di-sal de adición de ácido, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.
Como se indica anteriormente en esta memoria, el derivado de quinazolina definido en la presente invención posee actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer que se cree es debida a la actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Un ensayo in vitro que determina la aptitud de un compuesto de ensayo para inhibir la enzima tirosina-quinasa receptora de EGF. La tirosina-quinasa receptora se obtuvo en forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma de vulva humano) por los procedimientos descritos a continuación que guardan relación con los descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente ciano o en donde X^{1} es un grupo de la fórmula N(R^{2})CO o CON(R^{2}) según sea apropiado.
La reducción puede llevarse a cabo por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tales transformaciones. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un hidruro de aluminio y metal alcalino tal como hidruro de aluminio y litio.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como dietil-éter o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 15 a 50ºC.
(h) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente amino, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente nitro.
La reducción puede llevarse a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para una transformación de este tipo. La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del nitrocompuesto en un disolvente o diluyente inerte como se define anteriormente en esta memoria en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o platino. Un agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por lavado de hierro en polvo con una solución diluida de un ácido tal como un ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción puede llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla del nitrocompuesto y el metal activado en un disolvente o diluyente adecuado tal como una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 150ºC, convenientemente a o cerca de 70ºC.
(i) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un grupo de la fórmula NHCH(R^{2}), la aminación reductora de un cetocompuesto de la fórmula R^{2}-CO-Q^{1} con una amina de la fórmula VIII
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Puede emplearse cualquier agente reductor conocido en la técnica para promover una reacción de aminación reductora. Una agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de tipo hidruro, por ejemplo, un hidruro de aluminio y metal alcalino tal como hidruro de aluminio y litio o, preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y dietil-éter para los agentes reductores más potentes tales como hidruro de aluminio y litio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol o etanol para los agentes reductores menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 80ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(j) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un grupo de la fórmula O, S o N(R^{2}), el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria, de un fenol, tiofenol o anilina apropiado(a) con un compuesto de la fórmula Z-Q^{1} en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria.
Convenientemente, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador metálico al como un catalizador de paladio(0) o cobre(I), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro cuproso o bromuro cuproso.
La reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria, preferiblemente en N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirro-
lidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, convenientemente a o cerca de 100ºC.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una mono- o di-sal de adición de ácido, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.
Como se ha indicado anteriormente en esta memoria, el derivado de quinazolina definido en la presente invención posee actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer que se cree es debida a la actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Un ensayo in vitro que determina la aptitud de un compuesto de ensayo para inhibir la enzima tirosina-quinasa receptora de EGF. La tirosina-quinasa receptora se obtuvo en forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma de vulva humano) por los procedimientos descritos a continuación que guardan relación con los descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 y por Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Se cultivaron células A-431 hasta confluencia utilizando medio de Eagle modificado de Dulbecco, (DMEM) que contenía 5% de suero de ternero fetal (FCS). Las células obtenidas se homogeneizaron en un tampón hipotónico borato/EDTA a pH 10,1. El homogeneizado se centrifugó a 400 g durante 10 minutos a 0-4ºC. El sobrenadante se centrifugó a 25.000 g durante 30 minutos a 0-4ºC. El material reducido a un sedimento se suspendió en tampón Hepes 30 mM a pH 7,4 que contenía 5% de glicerol, benzamidina 4 mM y 1% de Triton X-100, se agitó durante 1 hora a 0-4ºC, y se centrifugó de nuevo a 100.000 g durante 1 hora a 0-4ºC. El sobrenadante, que contenía tirosina-quinasa receptora solubilizada, se guardó en nitrógeno líquido.
Para propósitos de ensayo, 40 \mul de la solución de enzima así obtenida se añadieron a una mezcla de 400 \mul de una mezcla de tampón Hepes 150 mM a pH 7,4, ortovanadato de sodio 500 mM, 0,1% de Triton X-100, 10% de glicerol, 200 \mul de agua, 80 \mul de DTT 25 mM y 80 \mul de una mezcla de cloruro de manganeso 12,5 mM, cloruro de magnesio 125 mM y agua destilada. Se obtuvo así la solución enzimática de ensayo.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) para dar una solución 50 mM que se diluyó con tampón Hepes 40 mM que contenía 0,1% de Triton X-100, 10% de glicerol y 10% de DMSO para dar una solución 500 \muM. Se mezclaron volúmenes iguales de esta solución y una solución de factor de crecimiento epidérmico (EGF); 20 \mug/ml).
Se diluyó [\gamma-^{32}P]ATP (3000 Ci/mM, 250 \muCi) a un volumen de 2 ml por la adición de una solución de ATP (100 \muM) en agua destilada. Se añadió un volumen igual de una solución de 4 mg/ml del péptido Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly en una mezcla de tampón Hepes 40 mM a pH 7,4, 0,1% de Triton X-100 y 10% de glicerol.
Se añadió la solución de mezcla compuesto de ensayo/EGF (5 \mul) a la solución de la enzima de ensayo (10 \mul) y la mezcla se incubó a 0-4ºC durante 30 minutos. Se añadió la mezcla ATP/péptido (10 \mul) y se incubó la mezcla a 25ºC durante 10 minutos. La reacción de fosforilación se terminó por la adición de ácido tricloroacético al 5% (40 \mul) y seroalbúmina bovina (BSA; 1 mg/ml, 5 \mul). La mezcla se dejó en reposo a 4ºC durante 30 minutos y se centrifugó luego. Se puso una parte alícuota (40 \mul) del sobrenadante sobre una tira de papel de fosfocelulosa Whatman p 81. La tira se lavó en ácido fosfórico 75 mM (4 x 10 ml) y se secó con papel secante. La radiactividad presente en el papel de filtro se midió utilizando un contador de centelleo de líquidos (Secuencia A). La secuencia de reacción se repitió en ausencia del EGF (Secuencia B) y de nuevo en ausencia del compuesto de ensayo (Secuencia C).
La inhibición de la tirosina-quinasa receptora se calculó como sigue:
% Inhibición = \frac{100 - (A-B)}{C-B} x 100
La magnitud de la inhibición se determinó luego para una gama de concentraciones del compuesto de ensayo a fin de obtener un valor CI_{50}.
(b) Un ensayo in vitro que determina la aptitud de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento estimulado por EGF de la línea de células de cáncer naso-faríngeo humano KB.
Se sembraron en pocillos células KB a una densidad de 1 x 10^{4} - 1,5 x 10^{4} células por pocillo y se dejaron proliferar durante 24 horas en DMEM complementado con 5% de FCS (despojado de materias volátiles con carbón vegetal). Se determinó el crecimiento celular después de incubación durante 3 días por el grado de metabolismo del tinte MTT-tetrazolio para proporcionar un color azulado. Se determinó luego el crecimiento celular en presencia de EGF (10 ng/ml) o en presencia de EGF (10 ng/ml) y un compuesto de ensayo para una gama de concentraciones. Pudo calcularse entonces un valor CI_{50}.
(c) Un ensayo in vivo en un grupo de ratas macho que determina la aptitud de un compuesto de ensayo (administrado usualmente por vía oral como una suspensión preparada en molino de bolas en polisorbato al 0,5%) para inhibir la estimulación del crecimiento de los hepatocitos del hígado causado por la administración del factor de crecimiento TGF\alpha (400 \mug/kg por vía subcutánea, usualmente dosificado dos veces, 3 y 7 horas respectivamente después de la administración del compuesto del ensayo).
En un grupo de ratas de control, la administración de TGF\alpha causa por término medio una estimulación al quíntuplo del crecimiento de los hepatocitos del hígado.
El crecimiento celular en los animales de control y de ensayo se determina como sigue:
En la mañana del día siguiente a la dosificación del compuesto de ensayo (o polisorbato al 0,5% en el grupo de control), se dosifican los animales con bromodesoxiuridina (BrdU; 100 mg/kg por vía intraperitoneal). Se sacrifican los animales cuatro horas después y se extirpan los hígados. Se cortan rodajas de cada hígado y se determina la absorción de BrdU por una técnica inmunohistoquímica convencional similar a la descrita en las páginas 267 y 268 de un artículo publicado por Goldsworthy et al en Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, páginas 253-284. Se llevaron a cabo ensayos ulteriores utilizando una gama de dosis de los compuestos de ensayo para permitir el cálculo de un valor DE_{50} aproximado para la inhibición de la proliferación de los hepatocitos del hígado tal como se determina por inhibición de la absorción de BrdU.
(d) Un ensayo in vivo en un grupo de ratones atímicos lampiños (variedad ONU:Alpk) que determina la aptitud de un compuesto de ensayo (administrado usualmente por vía oral como una suspensión preparada en molino de bolas en polisorbato al 0,5%) para inhibir el crecimiento de xenoinjertos de la línea de células de carcinoma epidermoide de vulva humano A-431.
Se mantuvieron células A-431 en cultivo en DMEM complementado con 5% de FCS y glutamina 2 mM. Las células recién cultivadas se recogieron por tripsinización y se inyectaron por vía subcutánea (10 millones de células/0,1 ml/ratón) en ambos flancos de cierto número de ratones lampiños donantes. Cuando estuvo disponible material tumoral suficiente (después de aproximadamente 9 a 14 días) se trasplantaron fragmentos de tejido tumoral a los flancos de ratones lampiños receptores (día de ensayo 0). Generalmente, el séptimo día después del trasplante (día de ensayo 7) se seleccionaron grupos de 7 a 10 ratones con tumores de tamaño similar y se comenzó la dosificación del compuesto de ensayo. Se continuó la dosificación del compuesto de ensayo una sola vez al día durante un total de 13 días (días de ensayo 7 a 19 inclusive). En algunos estudios, se continuó la dosificación del compuesto de ensayo más allá del día de ensayo 19, por ejemplo hasta el día de ensayo 26. En cada caso, se sacrificaron los animales al día siguiente y se calculó el volumen final del tumor a partir de medidas de la longitud y anchura de los tumores. Los resultados se calcularon como un porcentaje de inhibición del volumen del tumor con relación a controles sin tratar.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con el cambio estructural como sería de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I puede demostrarse a las concentraciones o dosis siguientes en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
Ensayo (a): - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,01-1 \muM;
Ensayo (b): - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,1-10 \muM;
Ensayo (c): - DE_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg;
Ensayo (d): - 20 a 70% de inhibición del volumen del tumor por una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 400 mg/kg.
Así, a modo de ejemplo, el compuesto 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)tien-2-il]-quinazol-ina tiene un valor CI_{50} de 0,04 \muM en el ensayo (a), un valor CI_{50} de 0,19 \muM en el ensayo (b) y causa 64% de inhibición en el ensayo (d) a una dosificación de 50 mg/kg/día.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (con inclusión de la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o de infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
El derivado de quinazolina se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-100 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el especialista que esté tratando a cualquier paciente particular.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define anteriormente en esta memoria para uso de un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la presente invención poseen propiedades anti-proliferativas que se cree son debidas a su actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I (tipo EGF). De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas sólo o en parte por enzimas tirosina-quinasa receptoras de Clase I, es decir que los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I en un animal de sangre caliente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Así pues, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizado por inhibición de las enzimas tirosina-quinasa receptoras de Clase I, es decir que los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo mediado exclusivamente o en parte por la inhibición de las tirosina-quinasa receptoras de Clase I. De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del cáncer por proporcionar un efecto anti-proliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a las tirosina-quinasas receptoras de Clase I tales como cánceres de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Se espera también que Los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de otras enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, ateroesclerosis y restenosis.
Así pues, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que se encuentra en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina como se ha definido inmediatamente arriba.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Se contempla una dosis unitaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
El tratamiento anti-proliferativo definido anteriormente en esta memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, radioterapia convencional o una o más sustancias anti-tumorales de otro tipo, por ejemplo sustancias anti-tumorales citotóxicas o citostáticas, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores de la mitosis, por ejemplo vinblastina, vindesina y vinorelbina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, tegafur, metotrexato, citosina-arabinosido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 239362 tales como ácido N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico; antibióticos deintercalación, por ejemplo adriamicina, mitomicina y bleomicina; enzimas, por ejemploasparaginasa; inhibidores de las topoisomerasas, por ejemplo etoposido y camtotecina; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como tamoxifeno, por ejemplo antiandrógenos tales como 4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida o, por ejemplo, antagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH tales como goserelina, leuprorelina o buserelina e inhibidores de la síntesis de hormonas, por ejemplo inhibidores de las aromatasas tales como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0296749, por ejemplo 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-fenileno]bis(2-metilpropionitrilo), y, por ejemplo, inhibidores de las 5\alpha-reductasas tales como 17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona. Dicho tratamiento conjunto puede realizarse por la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define anteriormente en esta memoria y una sustancia anti-tumoral adicional como se define anteriormente en esta memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Como se ha expuesto anteriormente, el derivado de quinazolina definido en la presente invención es un agente anti-cáncer eficaz, propiedad que se cree es debida a sus propiedades inhibidoras de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I (tipo EGF). Se espera que dicho derivado de quinazolina de la invención posea una amplia gama de propiedades anti-cáncer dado que las tirosina-quinasas receptoras de Clase I se han visto implicadas en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de ovario. Así pues, se espera que un derivado de quinazolina de la invención posea actividad anti-cáncer contra estos cánceres. Adicionalmente, se espera que un derivado de quinazolina de la presente invención poseerá actividad contra una gama de leucemias, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas.
Adicionalmente, se espera que un derivado de quinazolina de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, arterosclerosis y estenosis.
Se espera también que un derivado de quinazolina de la invención será útil en el tratamiento de trastornos adicionales de crecimiento celular en los cuales está involucrada la señalización celular aberrante por enzimas tirosina-quinasas receptoras, incluyendo enzimas tirosina-quinasas receptoras no identificadas hasta ahora. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, inflamación, angiogénesis, restenosis vascular, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y maduración e implantación de blastocitos.
La invención se ilustrará a continuación en los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo 18-25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) y la cromatografía líquida a media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv) los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) los puntos de fusión se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler;
(vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente del protón) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a no ser que se indique otra cosa, los productos finales de la fórmula I se disolvieron en CD_{3}SOCD_{3} para determinación de los valores NMR;
(vii) por regla general, los productos intermedios no se caracterizaron completamente, y la pureza se evaluó por cromatografía en capa delgada (TLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis NMR;
(viii) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF N,N-dimetilformamida;
DMA N,N-dimetilacetamida;
NMP N-metilpirrolidin-2-ona;
THF tetrahidrofurano;
DME 1,2-dimetoxietano.
Únicamente algunos de los compuestos descritos en los ejemplos que se acompañan están abarcados dentro del alcance de las reivindicaciones de compuesto. Los ejemplos relevantes de éstos son los Ejemplos 1 a 12, 38 y 39. Los otros compuestos descritos en los ejemplos que se acompañan no están abarcados dentro del alcance de ninguna de las reivindicaciones de compuesto, pero se retienen en lo sucesivo en esta memoria como "ejemplos de referencia". Los ejemplos relevantes de estos "ejemplos de referencia" son los Ejemplos 13 a 37.
Ejemplo 1
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04 g) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,25 g), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1,5 ml), 4-cianofenilboronato de diisopropilo y DME (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M, 2 ml) y agua, y el precipitado resultante se aisló por filtración, se secó y se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-5-(4-cianofenil)quinazolina (0,05 g, 18%), p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: 7,5 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0-8,15 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 66,1; H, 3,3; N, 14,3;
C_{21}H_{12}ClFN_{4} 0,35 H_{2}O requiere C, 66,2; H, 3,4; N, 14,7%.
La sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de ácido 5-bromoantranílico (15,2 g) y formamida (20 ml) se calentó a 140ºC durante 2 horas y luego a 190ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió metanol (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-bromo-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (14,1 g).
Una mezcla de una porción (2,85 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (30 ml) y DMF (4 gotas) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar 6-bromo-4-cloroquinazolina que se utilizó sin purificación ulterior.
Una mezcla del material así obtenido, 3-cloro-4-fluoroanilina (1,85 g) e isopropanol (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y el sólido se aisló, se lavó sucesivamente con isopropanol y dietil-éter y se secó. Se obtuvo así la sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (2,65 g).
Espectro NMR: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,3 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 43,2; H, 2,4; N, 10,6;
C_{14}H_{8}BrClFN_{3} 1 HCl requiere C, 43,2; H, 2,3; N, 10,8%.
El 4-cianofenilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 1 ml) a una mezcla agitada de 4-bromobenzonitrilo (0,254 g), borato de tri-isopropilo (0,4 ml) y THF (10 ml) que se había enfriado a -78ºC. La mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 2
Se añadieron sucesivamente tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,019 g) y una solución de ácido fenilborónico (0,083 g) en etanol (1 ml) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-metilanilino)quinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0520722, Ejemplo 9 de la misma, 0,245 g), una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (0,4 ml) y tolueno (1,2 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-fenilquinazolina (0,159 g), p.f. 207-209ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4-7,9 (m, 8H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,8 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 78,8; H, 5,5; N, 12,7;
C_{21}H_{17}N_{3} 0,5 H_{2}O requiere C, 78,7; H, 5,6; N, 13,1%.
Ejemplo 3
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1M en dietil-éter, 20 ml) a una mezcla agitada de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-cianofenil)quinazolina (0,706 g), dietil-éter (25 ml) y THF (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron sucesivamente agua (2 ml), solución acuosa 5M de hidróxido de sodio (2 ml) y agua (6 ml) y se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(4-aminometilfenil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,409 g).
Espectro NMR: 4,0 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).
Ejemplo 4
Se añadieron sucesivamente tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,05 g) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,35 g), ácido 3-furilborónico (J. Het. Chem., 1975, 195; 0,208 g) y DME (15 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-furil)quinazolina.
Espectro NMR: 7,16 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,88 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,8; H, 3,4; N, 10,8;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}O 0,25 H_{2}O requiere C, 62,8; H, 3,3; N, 12,2%.
Ejemplo 5
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,613 g), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), 2-furilboronato de diisopropilo y DME (20 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (5M, 10 ml) y agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-furil)quinazolina (0,54 g), p.f. 232-234ºC.
Espectro NMR: 6,7 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 57,8; H, 3,6; N, 10,9;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}O 1,9 H_{2}O requiere C, 57,8; H, 4,0; N, 11,2%.
El 2-furilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,75 ml) a una solución agitada de furano (0,25 g) en THF (10 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota borato de tri-isopropilo (1 ml). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó la mezcla para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 6
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 2-tienilboronato de di-isopropilo para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienil)quinazolina con rendimiento de 36%, p.f. 205-208ºC.
Espectro NMR: 7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,6; H, 3,1; N, 11,3;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}S 0,75 H_{2}O requiere C, 58,5; H, 3,4; N, 11,4%.
El 2-tienilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2 ml) a una solución agitada de 2-bromotiofeno (0,515 g) en THF (6 ml) que se había enfriado a -78ºC. Se añadió gota a gota borato de tri-isopropilo (0,75 ml) y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 7
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 3-tienilboronato de di-isopropilo para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-tienil)quinazolina con 51% de rendimiento, p.f. 195-197ºC.
Espectro NMR: 7,5 (t, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,9 (s, ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 57,8; H, 3,3; N, 10,6;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}S 1,15 H_{2}O requiere C, 57,4; H, 3,6; N, 11,2%.
El 3-tienilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo por la reacción de 3-bromotiofeno y borato de tri-isopropilo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 6 que concierne a la preparación de los materiales de partida.
Ejemplo 8
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 5-(2-morfolinoetil)tien-2-ilboronato de di-isopropilo. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)tien-2-il]quinazolina con 27% de rendimiento.
Espectro NMR: 2,6-2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,95 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3;
C_{24}H_{22}ClFN_{4}OS 1 H_{2}O requiere C, 59,2; H, 5,0; N, 11,5%.
El 5-(2-morfolinoetil)tien-2-ilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió lentamente cloruro de 2-(2-tienil)acetilo (16 g) a una mezcla agitada de morfolina (17,5 ml) y cloruro de metileno (150 ml). Se añadió una porción adicional (5 ml) de morfolina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de hexano y dietil-éter para dar N-[2-(2-tienil)acetil]morfolina (20,9 g).
Se añadió lentamente hidruro de aluminio y litio (1M en dietil-éter, 28,3 ml) a una solución agitada de N-[2-(2-tienil)acetil]morfolina (3 g) en THF (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico para destruir el exceso de agente reductor y la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2-(2-morfolinoetil)-tiofeno (1,7 g).
Una porción (1,22 g) del material así obtenido se disolvió en THF (75 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 3,86 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de borato de tri-isopropilo (1,16 ml) en THF (25 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar 5-(2-morfolinoetil)tien-2-ilboronato de di-isopropilo que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 9
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 5-morfolinometiltien-3-ilboronato de di-isopropilo. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla de 25:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto resultante se recristalizó en acetato de etilo. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(5-morfolinometiltien-3-il)quinazolina con 30% de rendimiento.
Espectro NMR: 2,5 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,9 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,5; H, 4,8; N, 11,7;
C_{23}H_{20}ClFN_{4}OS 1 H_{2}O requiere C, 58,4; H, 4,7; N, 11,8%.
El 5-morfolinometiltien-3-ilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como si-
gue:
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (2 g) a una mezcla agitada de 4-bromo-2-tiofenocarbaldehído (4,78 g), morfolina (2,1 g), ácido acético glacial (1,8 g) y etanol (125 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. El aceite resultante se repartió entre una solución acuosa diluida (10%) de ácido clorhídrico y cloruro de metileno. La fase acuosa se basificó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-bromo-2-morfolinometiltiofeno (3,2 g).
Espectro NMR: 2,4 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
Una porción (1,22 g) del material así obtenido se disolvió en THF (100 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadieron sucesivamente borato de tri-isopropilo (0,963 g) y n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,91 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar 5-morfolinometiltien-3-ilboronato de di-isopropilo, que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 10
Una mezcla de 6-(2-cloroacetil)-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,5 g) y formamida (2 ml) se agitó y se calentó a 140ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado se aisló y se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice C18 de fase inversa utilizando mezclas decrecientemente polares de agua y metanol (que contenía 0,2% de ácido trifluoroacético) como eluyente. Se obtuvieron así sucesivamente:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-imidazolil)quinazolina (0,135 g);
Espectro NMR: 7,54 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 42,9; H, 2,5; N, 11,4%;
C_{17}H_{11}ClFN_{5} 1,4 H_{2}O 2 CF_{3}CO_{2}H requiere C, 42,5; H, 2,7; N, 11,8%; y 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-oxazolil)quinazolina (0,056 g);
Espectro NMR: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,1 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 47,0; H, 2,3; N, 11,2%;
C_{17}H_{11}ClFN_{4}O 1,5 CF_{3}CO_{2}H requiere C, 46,9; H, 2,3; N, 10,9%.
La 6-(2-cloroacetil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió trifenilfosfina (0,063 g) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (2,34 g), trietilamina (3,4 ml), (trimetilsilil)acetileno (1,33 ml), cloruro de paladio(II) (0,021 g), yoduro cuproso (0,045 g) y DMF (15 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 90ºC durante 2 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-trimetilsililetinil)quinazolina (2,2 g).
Una mezcla de una porción (2 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (0,25 g) y metanol (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidificó la mezcla a pH 5 por adición de ácido acético glacial. Se evaporó la mezcla resultante y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-etinilquinazolina (1,68 g), p.f. 224-226ºC.
Espectro NMR: 4,42 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,8-7,93 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,8 (s ancho, 1H).
Una mezcla de una porción (1,2 g) del material así obtenido, trifluoroacetato mercúrico (0,1 g) agua (1 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo cloruro de metileno. Se obtuvo así 6-acetil-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,37 g), p.f. 211-213ºC.
Espectro NMR: 2,75 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,19 (d, 1H).
Se hizo pasar cloro gaseoso a través de una mezcla agitada de 6-acetil-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (0,11 g), cloruro de metileno (40 ml) y etanol (60 ml) y la mezcla se enfrió a una temperatura comprendida en el intervalo de 20 a 25ºC. Después de 10 minutos, se interrumpió el suministro de cloro y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla para dar 6-(2-cloroacetil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,114 g) que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 11
Una mezcla de 6-bromo-4-(3-cloro-fluoroanilino)-quinazolina (0,5 g), 2-piridil-tri-n-butilestaño (J. Het. Chem., 1990, 2165; 0,8 g), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,05 g) y THF (20 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante 4 días. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-piridil)quinazolina (0,11 g).
Espectro NMR: 7,45 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,19 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,5; H, 3,6; N, 14,9;
C_{19}H_{12}ClFN_{4} 1,1 H_{2}O requiere C, 61,6; H, 3,8; N, 15,1%.
Ejemplo 12
Se añadió dietil-3-piridilborano (0,176 g) a una mezcla de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,53 g), hidróxido de potasio en polvo (0,202 g), bromuro de tetra-n-butilamonio (0,042 g), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,069 g) y THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-piridil)quinazolina (0,125 g).
Espectro NMR: 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,91 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,02 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 64,3; H, 3,3; N, 15,6;
C_{19}H_{12}ClFN_{4} 0,25 H_{2}O requiere C, 64,2; H, 3,5; N, 15,8%.
Ejemplo 13
Una mezcla de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (0,576 g), sal hidrocloruro de 4-cloroquinazolina (0,83 g) e isopropanol (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró y el filtrado se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así la sal dihidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-quinazolina) (0,86 g).
Espectro NMR: 7,54 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,38 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,28 (d, 1H), 11,75 (s ancho, 1H), 12,26 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 53,4; H, 3,4; N, 16,9;
C_{22}H_{14}ClFN_{6} 2 HCl 0,33 H_{2}O requiere C, 53,2; H, 3,4; N, 16,9%.
La 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió 3-cloro-4-fluoroanilina (3,6 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-6-nitroquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 8 de la misma; 5 g); THF (10 ml) y DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se aisló el precipitado y se repartió entre agua y una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol. La fase acuosa se neutralizó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se re-extrajo con cloruro de metileno. Se reunieron las fases orgánicas y se evaporaron. El residuo se trituró bajo una mezcla 9:1 de etanol y agua. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-nitroquinazolina (2,5 g).
Una mezcla de una porción (2,3 g) del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,4 g), etanol (25 ml) y DMF (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo una mezcla 4:1 de etanol y agua. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo así 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,35 g, 17%).
Espectro NMR: 5,6 (s ancho, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,53 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,1; H, 3,6; N, 19,0;
C_{14}H_{10}ClFN_{4} requiere C, 58,2; H, 3,5; N, 19,4%.
Ejemplo 14
Una mezcla de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 8 de la misma; 0,2 g), sal de ácido 2-fluoroimidazol 4-toluenosulfónico (0,2 g), ácido 4-toluenosulfónico (0,26 g) y DMF (1 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna, utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(2-imidazolilamino)-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,09 g), p.f. 256-258ºC.
Espectro NMR: 2,33 (s, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 68,1; H, 5,3; N, 26,4;
C_{18}H_{16}N_{6} requiere C, 68,3; H, 5,1; N, 26,6%.
La sal del ácido 2-fluoroimidazol 4-toluenosulfónico utilizada como material de partida se obtuvo a partir 2-aminoimidazol utilizando procedimientos análogos a los descritos en J. Het. Chem., 1978, 1227 y J. Amer. Chem. Soc., 1973, 4619.
Ejemplo 15
Se añadió cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (0,181 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,25 g) y piridina (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el sólido aceitoso residual se lavó con cloruro de metileno y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido se lavó luego con agua y con acetona y se secó. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-(1-metilimidazol-4-sulfonamido)quinazolina (0,07 g), p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: (CD_{3}SOCD_{3} + CD_{3}CO_{2}D) 2,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,5-7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 54,7; H, 4,4; N, 19,7;
C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S 1,2 H_{2}O requiere C, 54,8; H, 4,9; N, 20,2%.
Ejemplo 16
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (0,126 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,25 g), 3-tiofenocarbaldehído (0,26 ml), ácido acético glacial (0,114 ml) y etanol (20 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se basificó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-(3-tienilmetilamino)quinazolina (0,335 g), p.f. 207-208ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 68,6; H, 5,2; N, 15,3;
C_{20}H_{18}N_{4}S 0,3 H_{2}O requiere C, 68,3; H, 5,3; N, 15,9%.
Ejemplo 17
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (0,126 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,25 g), 2-imidazolcarbaldehído (0,192 g), ácido acético glacial (0,114 ml) y etanol (20 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se basificó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-(2-imidazolilmetilamino)-4-(3-metilanilino)-quinazolina (0,096 g), p.f. 235-237ºC.
Espectro NMR: (CD_{3}SOCD_{3} + CD_{3}CO_{2}D, 100ºC) 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 67,4; H, 5,3; N, 24,8;
C_{19}H_{18}N_{6} 0,5 H_{2}O requiere C, 67,3; H, 5,6; N, 24,8%.
Ejemplo 18
Se añadió poco a poco cloruro de 2-tiofenocarbonilo (0,6 g) a una solución agitada de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (1,04 g) en DMA (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de metileno (25 ml) y se aisló y secó el precipitado. Se obtuvo así la sal hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(tiofeno-2-carboxamido)-quinazolina (1,35 g), p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: 7,27 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,5 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 52,1; H, 3,3; N, 12,9;
C_{19}H_{12}ClFN_{4}OS 1 HCl 0,15 DMA requiere C, 52,5; H, 3,2; N, 13,0%.
Ejemplo 19
Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (1 M en dietil-éter, 7,1 ml) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(tiofeno-2-carboxamido)quinazolina (1 g) y THF (200 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó luego a 45ºC durante una hora. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (5 ml) para destruir el exceso de agente reductor. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa 5M de hidróxido de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienilmetilamino)quinazolina (0,095 g), p.f. 193-195ºC.
Espectro NMR: 4,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 59,3; H, 3,8; N, 14,0;
C_{19}H_{14}ClFN_{4}S 0,1 Et_{2}O requiere C, 59,4; H, 3,85; N, 14,3%.
Ejemplo 20
Se añadió poco a poco cloruro de 2-furoílo (0,287 g) a una solución agitada de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,577 g) en DMA (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(furan-2-carboxamido)quinazolina (0,436 g).
Espectro NMR: 6,75 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,27 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,85 (s ancho, 1H), 11,5 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 54,3; H, 3,1; N, 13,3;
C_{19}H_{12}ClFN_{4}O_{2} requiere C, 54,3; H, 3,1; N, 13,4%.
Ejemplo 21
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 19, se redujo 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(furan-2-carboxamido)quinazolina para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-furfurilamino)quinazolina con 16% de rendimiento, p.f. 197-199ºC.
Espectro NMR: 4,45 (d, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (m, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 59,8; H, 3,7; N, 14,5;
C_{19}H_{14}ClFN_{4}O 0,2 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 59,8; H, 3,8; N, 14,5%.
Ejemplo 22
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, se hizo reaccionar 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con cloruro de 5-isoxazol-carbonilo para dar la sal hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(isoxazol-5-carboxamido)quinazolina con 87% de rendimiento, p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: 7,4 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,4 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 50,8; H, 3,3; N, 16,3;
C_{18}H_{11}ClFN_{5}O_{2} 1 CHl 0,4 H_{2}O 0,24 DMA requiere C, 50,8; H, 3,4; N, 16,4%.
Ejemplo 23
Se añadió poco a poco N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,416 g) a una mezcla agitada de ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,226 g) y DMA (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,576 g) en DMA (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 9:1:0,2 de cloruro de metileno:metanol:trietilamina como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-carboxamido)quinazolina (0,145 g).
\newpage
Espectro NMR: 7,43 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 55,6; H, 5,8; N, 21,4;
C_{17}H_{11}ClFN_{7}O 0,8 H_{2}O 1,1 Et_{3}N requiere C, 55,6; H, 5,7; N, 22,3%.
Ejemplo 24
Se añadió poco a poco sal hidrocloruro de cloruro de 3-piridinacarbonilo (0,107 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metilaminoquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0635507, dentro del Ejemplo 3 de la misma; 0,11 g), trietilamina (0,101 g) y DMA (1 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de fase inversa C18 y mezclas decrecientemente polares de agua y metanol (que contenía 0,2% de ácido trifluoroacético) como eluyente. El material así obtenido se suspendió en agua y se basificó por la adición de una solución acuosa de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se aisló el sólido, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metilamino-6-(piridina-3-carboxamido)quinazolina (0,061 g), p.f. > 260ºC.
Espectro NMR: 2,83 (d, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 55,1; H, 4,0; N, 18,4;
C_{21}H_{16}ClFN_{6}O 2 H_{2}O requiere C, 54,9; H, 4,4; N, 18,3%.
Ejemplo 25
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxiquinazolina (0,87 g), 4-fluorobenzonitrilo (0,423 g), carbonato de potasio (0,828 g) y DMA (5 ml) se agitó y se calentó a 120ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-cianofenoxi)quinazolina (0,54 g).
Espectro NMR: 7,21 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 63,9; H, 3,0; N, 14,1;
C_{21}H_{12}ClFN_{4}O 0,2 H_{2}O requiere C, 64,0; H, 3,2; N, 14,2%.
La 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxiquinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de 6-acetoxi-4-cloroquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 34, Nota c; 54 g), 3-cloro-4-fluoroanilina (35,6 g) e isopropanol (850 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos y se guardó luego a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado y se lavó sucesivamente con isopropanol y dietil-éter. Se obtuvo así 6-acetoxi-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (43,7 g, 49%).
Se añadió una solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (30% peso/volumen, 35 ml) a una mezcla agitada de 6-acetoxi-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (22 g) y metanol (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla y se añadió agua (300 ml) al residuo. Se aisló el sólido, se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y etanol (60 ml) y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-quinazolina (16,1 g, 93%).
Espectro NMR: 7,43 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s ancho, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).
Ejemplo 26
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxiquinazolina (5 g), 4-fluoronitrobenceno (2,67 g), carbonato de potasio (4,74 g) y DMA (50 ml) se agitó y se calentó a 70ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió luego gota a gota a una mezcla agitada de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua, con un volumen pequeño de metanol y con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-nitrofenoxi)quinazolina (6,8 g).
Espectro NMR: 7,27 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,1; H, 2,8; N, 13,4;
C_{20}H_{12}ClFN_{4}O_{3} requiere C, 58,5; H, 2,9; N, 13,6%.
Ejemplo 27
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-nitrofenoxi)quinazolina (6 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,6 g) y DMA (250 ml) se agitó y se calentó a 60ºC en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se trituró bajo metanol. Se obtuvo así 6-(4-aminofenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (2,3 g).
Espectro NMR: 5,0 (s ancho, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,7; H, 3,8; N, 14,7;
C_{20}H_{14}ClFN_{4}O requiere C, 63,1; H, 3,7; N, 14,7%.
Ejemplo 28
Se añadió nitrito de terc-butilo (0,243 g) a una solución agitada de 6-(4-aminofenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,45 g) y DMF (25 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se acidificó por adición de ácido acético glacial. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-fenoxiquinazolina (0,207 g).
Espectro NMR: 7,0-7,3 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,73 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5;
C_{20}H_{13}ClFN_{3}O 1 H_{2}O requiere C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5%.
Ejemplo 29
Se añadió poco a poco 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-cianofenoxi)quinazolina (2,7 g) a una mezcla agitada de hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 10 ml) y di-etil-éter (50 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gota a gota ácido acético glacial para destruir el exceso de agente reductor. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa diluida de hidróxido de amonio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(4-aminometilfenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (1,8 g).
Espectro NMR: 3,23 (s, 2H), 3,8 (s ancho, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,0; H, 4,4; N, 13,3;
C_{21}H_{16}ClFN_{4}O 1 H_{2}O requiere C, 61,1; H, 4,4; N, 13,6%.
Ejemplo 30
Se añadió di-(2-bromoetil)éter (0,28 g) a una mezcla agitada de 6-(4-aminometilfenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,5 g), carbonato de potasio (0,33 g) y DMA (5 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-morfolinometilfenoxi)quinazolina (0,192 g).
Espectro NMR: 2,37 (s ancho, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,62 (s ancho, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 63,4; H, 5,0; N, 12,0;
C_{25}H_{22}ClFN_{4}O_{2} 0,5 H_{2}O requiere C, 63,4; H, 4,9; N, 11,8%.
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Ejemplo 31
Una mezcla de 6-bromometil-4-(3-metilanilino)-quinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 35 de la misma; 0,3 g), imidazol (0,264 g) y etanol (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice de fase inversa C18 utilizando mezclas decrecientemente polares de agua y metanol, cada una de las cuales contenía 0,2% de ácido trifluoro-acético, como eluyente. Se obtuvo así 6-(1-imidazolilmetil)-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,27 g), p.f. 151-155ºC.
Espectro NMR: 2,37 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,78 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 49,1; H, 3,8; N, 12,2;
C_{19}H_{17}N_{5} 2 CF_{3}CO_{2}H 1 H_{2}O requiere C, 49,2; H, 3,7; N, 12,5%.
Ejemplo 32
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,5 g), sal hidrocloruro de 2-clorometilpiridina (0,282 g), carbonato de potasio (1,5 g) y DMF (15 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se aisló y se recristalizó en metanol. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-piridilmetoxi)quinazolina (0,37 g).
Espectro NMR: 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 9,56 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,1; H, 4,0; N, 13,5;
C_{21}H_{16}ClFN_{4}O_{2} requiere C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
La 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió poco a poco 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 1 de la misma; 26,5 g) a ácido metanosulfónico agitado (175 ml). Se añadió L-metionina (22 g) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla (750 ml) de hielo y agua. La mezcla se neutralizó por la adición de una solución acuosa concentrada (40%) de hidróxido de sodio. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (11,5 g).
Después de repetición de la reacción anterior, una mezcla de 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (14,18 g), anhídrido acético (110 ml) y piridina (14 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre una mezcla (200 ml) de hielo y agua. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (13 g, 75%).
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (s ancho, 1H).
Después de repetición de los pasos anteriores, una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (15 g), cloruro de tionilo (215 ml) y DMF (4,3 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó el cloruro de tionilo. Se obtuvo así la sal hidrocloruro de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, que se utilizó sin purificación ulterior.
Una mezcla del material así obtenido, 3-cloro-4-fluoroanilina (9,33 g) e isopropanol (420 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el precipitado se aisló, se lavó sucesivamente con isopropanol y metanol y se secó luego. Se obtuvo así sal hidrocloruro de 6-acetoxi-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (14 g, 56%).
Espectro NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (s ancho, 1H).
Se añadió una solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (30% peso/volumen, 7,25 ml) a una mezcla agitada del material así obtenido y metanol (520 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas y se calentó luego a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado se aisló y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (10,62 g, 95%), p.f. > 270ºC (descomposición).
Espectro NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 33
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 32, se hizo reaccionar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina con la sal hidrocloruro de 3-clorometilpiridina para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piridilmetoxi)-quinazolina con 18% de rendimiento.
Espectro NMR: 3,93 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,75 (m, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,0; H, 3,9; N, 13,5;
C_{21}H_{16}ClFN_{4}O_{2} requiere C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
Ejemplo 34
Una mezcla de 6-bromometil-4-(3-metilanilino)-quinazolina (0,3 g), sal disódica de 4-mercapto-1,2,3-triazol
(0,535 g) y DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de fase inversa C18 y una mezcla 1:1 de metanol y agua, cada uno de los cuales contenía 0,2% de ácido trifluoroacético, como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-iltiometil)quinazolina (0,22 g), p.f. 64-68ºC.
Espectro NMR: 2,38 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,2 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 47,5; H, 3,4; N, 16,0;
C_{18}H_{16}N_{6}S 1,6 CF_{3}CO_{2}H 0,25 H_{2}O requiere C, 47,6; H, 3,4; N, 15,7%.
Ejemplo 35
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 6-bromometil-4-(3-metilanilino)quinazolina con sal de sodio de 2-mercapto-1-metilimidazol [preparada por la reacción de 2-mercapto-1-metilimidazol y etóxido de sodio en etanol] para dar 4-(3-metilanilino)-6-(N-metilimidazol-2-iltiometil)quin-azolina con 65% de rendimiento, p.f. 137-139ºC.
Espectro NMR: 2,42 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,9 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 48,3; H, 3,6; N, 11,6;
C_{20}H_{19}N_{5}S 2 CF_{3}CO_{2}H 0,5 H_{2}O requiere C, 48,1; H, 3,5; N, 11,7%.
Ejemplo 36
Una mezcla de 6-bromometil-4-(3-metilanilino)quin-azolina (1,6 g), 2-mercaptoimidazol (0,316 g) y DMF (20 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(2-imidazoliltiometil)-4-(3-metilanilino)-quinazolina (0,43 g), p.f. 217-219ºC.
Espectro NMR: 2,33 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 65,8; H, 4,6; N, 19,9;
C_{19}H_{17}N_{5}S requiere C, 65,7; H, 4,9; N, 20,2%.
Ejemplo 37
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 6-bromometil-4-(3-metilanilino)quinazolina con sal de sodio de 2-mercapto-bencimidazol para dar 6-(2-bencimidazoliltiometil)-4-(3-metilanilino)-quinazolina con 59% de rendimiento, p.f. 123-129ºC.
Espectro NMR: 2,34 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,46 (s ancho, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,79 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 64,9; H, 5,3; N, 15,9;
C_{23}H_{19}N_{5}S 1,6 H_{2}O 0,1 CH_{3}OH requiere C, 64,5; H, 5,3; N, 16,3%.
Ejemplo 38
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)-anilino]quinazolina con 2-tienilboronato de di-isopropilo para dar 4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]-6-(2-tienil)-quinazol-ina con 70% de rendimiento, p.f.205-206ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,8 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 70,8; H, 4,7; N, 13,0;
C_{25}H_{20}N_{4}OS requiere C, 70,7; H, 4,75; N, 13,2%.
La sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,24 g) a una solución de 2-piridilmetanol (2,49 ml) en NMP (100 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-fluoro-5-nitrotolueno (4 g) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se vertió en agua (300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se aisló el precipitado, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 5-nitro-2-tolil-2-piridilmetil-éter (1,61 g, 26%).
Espectro NMR: 2,32 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H).
Una mezcla de 5-nitro-2-tolil-2-piridilmetil-éter (2 g), polvo de hierro (1 g), ácido clorhídrico concentrado (1 ml), agua (2 ml) y etanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se basificó por adición de solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así 5-amino-2-tolil-2-piridil-metil-éter con 97% de rendimiento.
Espectro NMR: 2,09 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, excepto que el producto se recristalizó en una mezcla de metanol y etanol, se hizo reaccionar 6-bromo-4-cloroquinazolina con 5-amino-2-tolil-2-piridilmetil-éter para dar la sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)-anilino]quinazolina con 68% de rendimiento, p.f. 232-234ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 11,62 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 48,4; H, 4,2; N, 10,6;
C_{21}H_{17}BrN_{4}O 2 HCl 1,5 H_{2}O requiere C, 48,4; H, 4,25; N, 10,7%.
Ejemplo 39
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]quinazolina con 3-furilboronato de di-isopropilo para dar 6-(3-furil)-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]-quinazolina con 55% de rendimiento, p.f. 206-208ºC.
Espectro NMR: 2,32 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,62 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 73,2; H, 4,9; N, 13,6;
C_{25}H_{20}N_{4}O_{2} requiere C, 73,5; H, 4,9; N, 13,7%.
El 3-furilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 1 ml) a una mezcla agitada de 3-bromofurano (0,21 g), borato de tri-isopropilo (0,4 ml) y THF (5 ml) que se había enfriado a -78ºC. La mezcla se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar el material de partida requerido, que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 40
A continuación se ilustran formas farmacéuticas de dosificación representativas que contienen el compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
(a)
Tableta I mg/tableta
Compuesto X 100
Lactose Ph.Eur 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b)
Tableta II mg/tableta
Compuesto X 50
Lactose Ph.Eur 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c)
Tableta III mg/tableta
Compuesto X 1,0
Lactose Ph.Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d)
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactose Ph.Eur 488,5
Estearato de magnesio 1,5
(e)
Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Solución 1 M de hidróxido de sodio 15,0% p/v
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar el pH a 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(f)
Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Solución 0,1 M de hidróxido de sodio 15,0% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(g)
Inyección III (1 mg/ml, tamponada a pH6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden proveerse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (15)

1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I
10
en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es fenilo, naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados del halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)-alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)-alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo, (2-4C)-alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi,
halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)-alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhalógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)al-
quilamino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoilamino,
piperidino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprende un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)-alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo;
y en donde Q^{2} es fenilo o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y Q^{2} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)-alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquilcarbamoílo,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
11
donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, C(R^{3})_{2}, CH(OR^{3}), C(R^{3})_{2}-C(R^{3})_{2}, C(R^{3})=C(R^{3}), C\equivC, CH(CN), O, S, SO, SO_{2}, N(R^{3}), CON(R^{3}), SO_{2}N(R^{3}), N(R^{3})CO, N(R^{3})SO_{2}, OC(R^{3})_{2}, SC(R^{3})_{2}, C(R^{3})_{2}O o C(R^{3})_{2}S en donde cada R^{3} es independientemente hidrógeno o (1-4C)alquilo,
Q^{3} es fenilo o naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo dicho resto heteroarilo un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y en donde dicho grupo fenilo o naftilo o resto heteroarilo lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo,
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino o (2-4C)alcanoilamino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo unido a nitrógeno de 5 ó 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
2. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)-alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)-alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-ilo, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)-alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)-alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)-alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)-alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi, halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-halógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-hidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)-alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoil-
amino, piperidino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprenden un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]-amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo;
y en donde Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquil-carbamoílo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo unido a nitrógeno de 5 ó 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
3. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo o 1,2,3-triazol-4-ilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO o OCH_{2}, Q^{3} es fenilo o 2-piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
4. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo o 4-imidazolilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
5. El derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-furil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)-tien-2-il]quinazolina o
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(5-morfolinometiltien-3-il)quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
6. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1:
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es tienilo que lleva un sustituyente seleccionado de amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo y 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)-alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)-alquilcarbamoílo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
8. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
9. El derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)-tien-2-il]quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
10. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, amino, ciano, nitro, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
13
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula OCH_{2}, Q^{3} es 2-piridilo, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, aminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo y morfolinometilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
12. El derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
4-(3-metilanilino)-6-fenilquinazolina y
6-(4-aminometilfenil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
13. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende:
(a) la reacción de una quinazolina de la fórmula III
14
en donde Z es un grupo desplazable, con una anilina de la fórmula Q^{2}-NH_{2};
(b) para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción de una quinazolina de la fórmula IV
15
en donde Z es un grupo desplazable, con un reactivo orgánico de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2})
en donde cada L^{1} y L^{2}, que puede ser igual o diferente, es un ligando adecuado;
(c) para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción de una quinazolina de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
16
en donde cada una de L^{1} y L^{2}, que puede ser igual o diferente, es un ligando adecuado, con un compuesto de la fórmula Q^{1}-Z en donde Z es un grupo desplazable;
(d) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente aminometilo, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente ciano; o
(e) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente amino, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente nitro;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, la misma puede obtenerse por reacción de dicho compuesto utilizando un procedimiento convencional.
14. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
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