ES2239626T3 - Procedimiento para el recubrimiento con pelicula de comprimidos. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de recubrimiento con película de comprimidos, caracterizado porque sobre dichos comprimidos se pulveriza una suspensión de un agente de peliculado en un fluido a presión supercrítica.

Description

Procedimiento para el recubrimiento con película de comprimidos.

El presente invento se refiere, de una manera general, a un procedimiento para el recubrimiento con película de comprimidos.

Particularmente, el invento se refiere al recubrimiento con película de comprimidos con ayuda de un disolvente llevado a presión supercrítica, es decir un fluido en estado supercrítico, o con ayuda de un líquido subcrítico, con objeto de obtener comprimidos fáciles de conservar y de utilizar, particularmente con fines terapéuticos.

Desde hace muchos años, por medio de un recubrimiento con película se asegura la protección de comprimidos destinados a diversas utilizaciones y, particularmente, a utilizaciones terapéuticas en farmacia humana o veterinaria. De hecho, se trata de un recubrimiento capaz de evitar la exfoliación de estos comprimidos limitando al mismo tiempo su absorción de humedad del aire, que las alteraría irreversiblemente e impediría una buena conservación en las condiciones domésticas habituales. Algunos de estos recubrimientos tienen igualmente un importante papel sobre la velocidad de asimilación del o de los principios activos en el organismo. Este recubrimiento pelicular recuerda a las mezclas de compuestos bien conocidos, tales como a los derivados de la celulosa, a ciertos polímeros o copolímeros acrílicos o metacrílicos y al polietilenglicol, así como a agentes minerales tales como talco o dióxido de titanio, y a colorantes. Estos agentes de recubrimiento pelicular se suspenden en un líquido que o bien es agua cuando no existe incompatibilidad con los componentes del comprimido y, en particular, con el o los principios activos que están contenidos en él, o bien un disolvente orgánico tal como diclorometano. Esta operación de recubrimiento con película se realiza generalmente en cilindros giratorios con eje horizontal, en el seno de los cuales los comprimidos son removidos constantemente y sometidos a una pulverización muy fina de la suspensión o de la solución de la mezcla de los agentes de recubrimiento pelicular en el disolvente elegido.

Sin embargo, los procedimientos anteriores para el recubrimiento pelicular de comprimidos no están exentos de inconvenientes. Requieren efectivamente la manipulación de disolventes orgánicos, en particular de disolventes halogenados, y provocan la emisión de vapores de los disolventes orgánicos potencialmente tóxicos, cuyas trazas permanecen igualmente en el seno de los comprimidos recubiertos con película.

Además, los procedimientos de recubrimiento pelicular utilizando una solución o una suspensión acuosa hacen necesaria una fase de secado que, en ciertos casos, puede durar más de 10 horas.

La búsqueda de un procedimiento para el recubrimiento con película de comprimidos, capaz de evitar los inconvenientes de los procedimientos anteriores, que asegure todo él una realización en los sistemas o instalaciones generalmente utilizados en los procedimientos clásicos de recubrimiento con película, sigue siendo de interés primordial.

Se sabe que un fluido en estado supercrítico, es decir en un estado caracterizado bien sea por una presión y una temperatura respectivamente superiores a la presión y a la temperatura críticas en el caso de un cuerpo puro, o por un punto representativo (presión, temperatura) situado por encima de la envolvente de los puntos críticos representados en un diagrama (presión, temperatura) en el caso de una mezcla, presenta, para muy numerosas sustancias, un poder de disolución elevado sin medida común con la observada en este mismo fluido en estado de gas comprimido. Ocurre lo mismo en los líquidos denominados "subcríticos", es decir en un estado caracterizado o bien por una presión superior a la presión crítica y por una temperatura inferior a la temperatura crítica en el caso de un cuerpo puro, o bien por una presión superior a las presiones críticas y una temperatura inferior a las temperaturas críticas de los componentes en el caso de una mezcla (Michel PERRUT, las Técnicas del Ingeniero "Extraction par fluide supercritique", J2 770 - 1 a 12, 1999).

Las variaciones importantes y modulables del poder disolvente de estos fluidos se utilizan, además, en numerosos procedimientos de extracción (sólido/fluido), de fraccionamiento (líquido/fluido), de cromatografía analítica o preparativa, de tratamiento de materiales (cerámicas, polímeros, ...). En tales disolventes se realizan igualmente reacciones químicas o bioquímicas.

Tras una decena de años, se han emprendido numerosos trabajos con objeto de realizar la atomización de sustancias líquidas o sólidas utilizando procedimientos basados en las propiedades de los fluidos supercríticos, tales como procedimientos de recristalización por efecto antisolvente o la expansión rápida de soluciones supercríticas, que conducen a la elaboración de polvos de granulometría muy fina, del orden de 0,1 a 10 micrómetros, o incluso de polvos complejos en los que el principio activo está disperso en el seno de un excipiente o encapsulado en un agente protector. Además, se han desarrollado diversos procedimientos de pulverización empleando un fluido supercrítico, en particular para dispersar gotitas de pintura, de adhesivo o de recubrimiento como se describe en las solicitudes de patente US-5009367; US-5057342; US-5066522; US5254260 y US-5197800 así como en las solicitudes de patente P0 388 923, EP-0 388 915, EP-0 421 796 y EP-0 506 067. De este modo se puede reducir de forma importante, del orden de 30 a 60%, el contenido de disolventes orgánicos en las pinturas, disminuyendo por lo tanto las emisiones de los compuestos orgánicos volátiles que resultan por ello, sin que la calidad final del recubrimiento y, en particular, su aspecto se alteren.

Una de las principales ventajas de los procedimientos que emplean fluidos a presión supercrítica reside en la facilidad de realizar la separación entre el disolvente (el fluido) y los extractos y los solutos, tal como se ha descrito en numerosas publicaciones y, para ciertos aspectos importantes de realización, en la patente francesa FR-2 592 488. Las propiedades interesantes de estos fluidos se utilizan, además, desde hace tiempo, en la extracción sólido-fluido y en el fraccionamiento de líquido-fluido, tal como se describe en el artículo citado anteriormente. Además, es igualmente interesante advertir que un disolvente a presión supercrítica no sólo tiene la propiedad de disolver ciertos compuestos, propiedad utilizada en los procedimientos que se acaban de citar, sino igualmente de disolverse de modo muy importante en los líquidos y en ciertos sólidos tales como los polímeros. Esta facultad se utiliza en ciertos procedimientos de pulverización, de impregnación o de elaboración de espumas de polímeros. Así, se sabe que el dióxido de carbono mantenido a presión supercrítica y a una temperatura próxima a su temperatura crítica se puede disolver en los polímeros termoplásticos corrientes a razón de 10 a 30% en masa según la naturaleza del polímero, provocando además un hinchamiento importante del polímero y un profundo cambio de sus propiedades físicas, con un deterioro importante de sus propiedades mecánicas y un descenso de su temperatura de transición vítrea, que puede alcanzar 40ºC en ciertos casos. Se sabe igualmente que la descompresión brusca de esta solución de fluido a presión supercrítica en un sólido o un líquido se puede realizar en una boquilla de atomización y llevar así a la elaboración de partículas sólidas, tal como se ha descrito en particular en la solicitud de patente WO95121688 y en diferentes publicaciones que citan, por ejemplo, resultados de pulverización de polietilenglicol (Weidner E., Steiner R., Knez.Z., en "High Pressure Chemical Engineering", Elsevier 1996, ISBN 0-444-82475-8, p.223-228).

Las propiedades físico-químicas del dióxido de carbono, así como sus coordenadas críticas (presión crítica: 7,4 MPa y temperatura crítica: 31ºC) hacen que el fluido sea supercrítico de elección y sea utilizado como disolvente preferido en numerosas aplicaciones, tanto más porque no presenta toxicidad y está disponible a precios muy bajos y en cantidades muy grandes. El dióxido de carbono, disolvente no polar, llevado a presión supercrítica se le añade a veces igualmente un co-solvente que consiste en un disolvente orgánico capaz de modificar de manera notable el poder disolvente de este dióxido, sobre todo frente a moléculas que presentan una cierta polaridad.

Así, se ha encontrado ahora de manera sorprendente que es posible proceder al recubrimiento pelicular de comprimidos a partir de una suspensión de un agente de peliculado en el seno de un fluido a presión supercrítica que se pulveriza sobre los comprimidos a recubrir con película.

Por consiguiente, el invento se refiere a un procedimiento para el recubrimiento con película de comprimidos, procedimiento según el cual sobre los comprimidos en cuestión se pulveriza una suspensión del agente de peliculado en un fluido a presión supercrítica.

Así, el procedimiento del invento se caracteriza por la utilización de las propiedades particulares de los fluidos a presión supercrítica frente a los polímeros y a los líquidos en el seno de los cuales éstos se disuelven de manera importante, lo que según el invento va a permitir la realización sencilla de una suspensión muy homogénea del agente de recubrimiento pelicular en el seno del fluido, y a la utilización de estos fluidos a presión supercrítica como agente de pulverización a través de una boquilla, o de cualquier otro dispositivo que permita crear una pérdida de carga muy fuerte, y asegurar así la pulverización de la suspensión en el seno de la cual están disueltos estos.

El procedimiento del invento se puede ejecutar realizando primero, por agitación mecánica, una suspensión muy homogénea de un agente de recubrimiento pelicular en el seno de un fluido a presión supercrítica, generalmente dióxido de carbono, después pulverizando esta suspensión en forma de una fina niebla de gotitas, de donde el fluido será eliminado inmediatamente después de que la operación se haya realizado en condiciones de presión y temperatura adecuadas, es decir a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60ºC y a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 200 bares. Cuando el procedimiento del invento se realiza bajo presión, se opera generalmente entre 30 y 200 bares, de preferencia a una presión comprendida entre 100 y 200 bares y generalmente a una temperatura comprendida entre 30 y 60ºC. Preferentemente, la operación de recubrimiento con película se realiza en condiciones normales de temperatura y de presión, es decir a la temperatura ambiente y a la presión
atmosférica.

Esta película estará tanto mejor repartida sobre los comprimidos en tanto que estos últimos estén sometidos a una agitación continua, tal como ya se ha realizado según las técnicas clásicas de recubrimiento con película en el seno del tambor giratorio alrededor de su eje horizontal.

Por "agente de recubrimiento con película", se entiende cualquier compuesto utilizado generalmente para este fin, es decir un compuesto que, por recubrimiento del comprimido, sea capaz de formar une película o envolvente, o también una mezcla de estos compuestos. Esta película puede tener especialmente por efecto asegurar una protección mecánica del comprimido contra el desmoronamiento o el aplastamiento o también para constituir una envolvente entérica o una envolvente capaz de dar lugar, después de la administración del comprimido, a una permanencia prolongada del principio activo que contiene.

Habitualmente, este agente de recubrimiento pelicular se elige entre los derivados de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa; derivados hidroxilados de celulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; una celulosa microcristalina; un poliacrilato tal como un copolímero de acrilato, un éster de ácido acrílico y de ácido metacrílico, un éster metilmetacrílico, un polihidroxietilmetacrilato; un alcohol polivinílico; un polietileno; un polipropileno; un polietilenglicol; un poliestireno; una poliacrilamida; un copolímero de etilvinilacetato-polivinilacetato; un copolímero de ftalato-polivinilacetato; una polivinilpirrolidona; óxido de titanio; una cera.

El agente de recubrimiento pelicular en cuestión se puede introducir tal cual en el fluido supercrítico o, preferentemente, en forma de una suspensión en uno o en varios disolventes apropiados, generalmente de bajo peso molecular, elegidos, por ejemplo, entre los alcoholes(C_{1}-C_{4}) tales como etanol o isopropanol, y los ésteres-(C_{3}-C_{6}) tales como acetato de etilo. El etanol constituye, sin embargo, un disolvente particularmente preferido.

Además, las proporciones del o de los disolventes y del agente de recubrimiento con película en el seno de la suspensión serán elegidos convenientemente de manera a evitar al máximo los eventuales efectos de colmar el dispositivo para la ejecución del procedimiento del invento, especialmente las boquillas para la atomización de la suspensión del agente de recubrimiento pelicular en el seno del fluido a presión supercrítica. Por esta razón, la cantidad de agente de recubrimiento pelicular en suspensión en el disolvente en cuestión podrá variar en 5% a 30% del peso total de la suspensión, en particular en 10% a 20%.

Según una variante de este método, la puesta en suspensión del agente de recubrimiento pelicular en el seno del fluido a presión supercrítica se puede facilitar por la adición a este fluido de uno o varios co-solventes líquidos apropiados. Este co-solvente, igualmente de bajo peso molecular, se puede seleccionar entre los disolventes citados anteriormente para la constitución de una suspensión del agente de recubrimiento con película en un disolvente apropiado.

En esta variante, el agente de recubrimiento con película se puede introducir tal cual en el fluido a presión supercrítica que contiene uno o varios co- solventes o, por el contrario, en forma de una suspensión en uno o varios disolventes, como los descritos anteriormente.

Además, la cantidad de agente de recubrimiento pelicular en el seno del fluido a presión supercrítica no excederá del 30% de la masa de éste.

Habitualmente, en esta variante se utiliza un co-solvente idéntico al que sirve para realizar la suspensión del agente de recubrimiento pelicular, en particular etanol.

El procedimiento del invento, así descrito, tiene especialmente la ventaja de evitar la utilización de una suspensión acuosa del agente de recubrimiento pelicular, lo que elimina el contacto del agua con los comprimidos y el secado ulterior. Además, así se puede evitar la utilización de una suspensión del agente de recubrimiento pelicular en un disolvente orgánico, lo que elimina la manipulación de disolventes orgánicos potencialmente tóxicos, la emisión importante de compuestos orgánicos volátiles y el riesgo de contaminación de los comprimidos por trazas de estos disolventes. Según formas de ejecución particularmente favorables y preferidas del procedimiento que constituye el objeto del invento, se utilizan ciertas cantidades de etanol para modificar el comportamiento del fluido a presión supercrítica o para dispersar inicialmente el agente de recubrimiento pelicular, con el fin de hacer más fácil su manipulación.

Además, el bajo riesgo de toxicidad del etanol no es absolutamente comparable con el de la mayoría de los demás disolventes orgánicos, y las cantidades emitidas de este alcohol a la atmósfera pueden ser muy limitadas según ciertas formas de ejecución del procedimiento.

Otras características y ventajas del procedimiento del invento aparecerán en el transcurso de la descripción siguiente, en referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:

- la Figura 1 representa, de manera esquemática, una instalación para el recubrimiento con película de comprimidos, la cual comprende un reactor para la preparación de la suspensión del agente de recubrimiento pelicular de los comprimidos en un fluido a presión supercrítica y un tambor para el recubrimiento con película, estando destinada esta instalación a una forma de ejecución del procedimiento del invento por vía discontinua.

- la Figura 2 representa, de manera esquemática, una instalación para el recubrimiento con película de comprimidos, destinada a una forma de ejecución a presión del procedimiento del invento y por vía discontinua, más precisamente un tambor para el recubrimiento pelicular susceptible de trabajar a presión elevada, así como un dispositivo de reciclado del fluido supercrítico.

- la Figura 3 representa de manera esquemática una instalación para el recubrimiento con película de comprimidos y, más precisamente, un tambor para el recubrimiento pelicular para la ejecución del procedimiento del invento por vía continua.

- la Figura 4 representa de manera esquemática una instalación para el recubrimiento con película de comprimidos y, más precisamente, un tambor para el recubrimiento pelicular susceptible de trabajar a presión elevada para la ejecución del procedimiento del invento por vía continua.

Así, durante una ejecución del procedimiento del invento por vía discontinua en una instalación como la representada en la Fig. 1, el fluido disolvente elegido (1), por ejemplo dióxido de carbono, se comprime mediante una bomba volumétrica (2) con membrana de caudal regulable. Gracias a la bomba (3) del mismo tipo, cuyo caudal puede ser ajustado, se puede añadir a este fluido solvente, si fuera necesario, un co-solvente (4) constituido por un disolvente orgánico líquido, preferentemente etanol. La mezcla así comprimida a la presión supercrítica deseada se recalienta ahora a la temperatura elegida, generalmente una temperatura próxima a la temperatura crítica del fluido solvente, y esto, en un intercambiador de calor (5) constituido por un doble tubo, cuya parte tubular exterior es barrida por agua caliente a la temperatura adecuada.

Esta mezcla se introduce a continuación en un reactor (6) provisto de un agitador (7) movido por un motor eléctrico (8) mediante un sistema de accionamiento magnético (9).

La suspensión del agente de recubrimiento con película (10), bajo agitación, se introduce igualmente en el reactor (6) por medio de una bomba (11) del mismo tipo que las anteriores.

Esta suspensión está generalmente constituida por un disolvente orgánico en el seno del cual se han dispersado los diversos componentes del agente de recubrimiento con película, siendo este disolvente favorablemente el mismo que el utilizado como co-solvente en el seno del fluido solvente a presión supercrítica.

La puesta en rotación rápida del agitador (7) permite, ahora, realizar una suspensión homogénea del agente de recubrimiento pelicular en la mezcla solvente llevada a presión supercrítica.

Esta suspensión se envía ahora hacia el tambor de recubrimiento con película (13) en el seno del cual se descomprime por medio de una boquilla de atomización (12), calentándose el conducto de llegada de la suspensión entre el reactor (6) y la boquilla (12) por medio de un cordón eléctrico (14) con el fin de evitar la precipitación del agente de recubrimiento con película y el taponamiento de este conducto. La bajada brusca de la presión provoca la formación de gotitas muy finas de un líquido constituido por el agente de recubrimiento pelicular disuelto o disperso en el seno del disolvente orgánico. Estas gotitas, cuando entran en colisión con los comprimidos, las recubren con una película tanto más homogénea cuanto más permanentemente son agitados estos comprimidos por la puesta en rotación del tambor de recubrimiento con película (13). Este tambor instalado en el seno de un recipiente (18) está constituido por un cilindro con eje horizontal, cuyas paredes están perforadas con agujeros (15), de manera que dejan pasar un flujo de aire (16) llevado a una temperatura de 50 a 60ºC.

El disolvente orgánico es rápidamente arrastrado por el fluido solvente llevado de nuevo a la presión atmosférica y por el flujo de aire caliente (16) que permite aportar la entalpía necesaria para la vaporización total del disolvente orgánico, siendo evacuado el gas formado por el conducto (17) unido a una salida de gases.

La película del agente de recubrimiento con película se forma entonces de manera uniforme y rápida en virtud, por una parte, de la eliminación completa del disolvente orgánico y del fluido solvente y, por otra parte, la agitación continua de los comprimidos mantenidos, en general, a la presión atmosférica o a una presión próxima, y a la temperatura ambiente o a una temperatura próxima, asegura de esta manera un buen reparto de este agente sobre toda la superficie de estos comprimidos.

Según una variante de la forma de ejecución anterior por vía discontinua, se puede utilizar una instalación tal como la representada en la Fig. 1, pero modificada según la Fig. 2, es decir una instalación cuyo tambor de recubrimiento con película (13) está instalado en el seno de un recipiente (18), concebido para soportar una presión de al menos 200 bares.

En esta forma de ejecución, la operación de preparación de la suspensión del agente de recubrimiento con película en el fluido solvente a presión supercrítica se realiza en el mismo equipo que anteriormente, del mismo modo que la pulverización de esta suspensión en el seno del tambor de recubrimiento con película que contiene los comprimidos mantenidos a presión, generalmente a una presión comprendida entre 30 y 200 bares, por ejemplo una presión del orden de 150 bares, y a una temperatura apropiada, generalmente comprendida entre 30 y 60ºC, por ejemplo entre 45 y 55ºC. No obstante, en este caso no se inyecta aire caliente como en el método discontinuo anterior, sino un flujo de fluido solvente (1) llevado a una temperatura de 30 a 60ºC. El flujo que sale del tambor de recubrimiento con película, constituido por una mezcla de fluido solvente, de co-solvente y del solvente empleado para elaborar la solución del agente de recubrimiento pelicular, se descomprime a continuación a una presión del orden de 45 bares por medio de una válvula (19) de tipo de vertido. Esta descompresión provoca la desmezcladura de la mezcla que es admitida en un conjunto de separadores (20) (21), constituidos según el sistema descrito en la patente FR 2592488 citada anteriormente por cámaras ciclónicas que permiten la separación total de la fase líquida y de la fase gaseosa con aporte de calor por medio de las paredes de los separadores. Para este fin, la doble envolvente de estos separadores es recorrida por el agua caliente, lo que permite aportar la entalpía necesaria para asegurar la vaporización del fluido solvente. La fase líquida es extraída entonces a la presión atmosférica por medio de un sistema de esclusas (22) (23) que funcionan según el sistema descrito en la patente FR 2592488, ya citado. El fluido solvente, ampliamente liberado de este modo del solvente y co-solvente utilizados, puede ser reciclado. Para ello, se licúa en un condensador de doble tubo (24) cuya parte tubular exterior es recorrida por una mezcla refrigerada a aproximadamente 0ºC, tal como una mezcla de agua/etilenglicol.

A continuación, el fluido solvente es almacenado en estado líquido a aproximadamente 5ºC en un depósito (25), cuyo nivel se mantiene de manera estable por aporte de fluido solvente desde una cisterna exterior (26), antes de ser reciclado por la bomba (2).

Las formas de ejecución descritas anteriormente pueden ser modificadas igualmente para hacer que el procedimiento del invento sea enteramente continuo.

Por consiguiente, otro objeto del invento se refiere a un procedimiento de recubrimiento con película tal como el descrito anteriormente, en el cual la pulverización se efectúa de manera continua en un tambor para el recubrimiento pelicular cuyo eje está inclinado con relación a la horizontal, por ejemplo inclinado 5º, permitiendo una circulación continua de los comprimidos introducidos en la parte superior del tambor y recuperados, después del recubrimiento pelicular, en la parte inferior de este tambor.

Según una primera ejecución por vía continua, se puede utilizar una instalación tal como la representada en la Fig. 1, pero modificada según la Fig. 3, es decir una instalación cuyo tambor para el recubrimiento pelicular (13) está ligeramente inclinado con relación a la horizontal con el fin de permitir no sólo la rotación de los comprimidos sino igualmente su desplazamiento longitudinal lento en el tambor. La longitud y la oblicuidad del conjunto rotativo (13) se calculan, además, de manera para mantener un tiempo de permanencia adaptado a un recubrimiento pelicular completo y rápido.

Por otra parte, una tolva (27) y un recipiente (28) están conectados uno a la entrada situada aguas arriba y en la parte superior del tambor (13) con el fin de permitir la introducción de los comprimidos de manera semi-continua, y el otro aguas abajo y en su parte inferior, de manera a recuperar los comprimidos peliculados.

Además, una rampa (29) con varias boquillas (12) dispuestas en paralelo permiten la realización de una pulverización continua sobre los comprimidos en movimiento en el tambor rotativo.

En un sistema de este tipo, por modificación del tamaño de los orificios de las boquillas (12), así como por la oblicuidad del tambor, será posible modificar el tiempo de peliculado total, según el resultado pretendido. Además, el flujo gaseoso que sale del tambor de recubrimiento con película, es tratado por uno u otro de los procedimientos de recuperación/reciclado que forma parte de las ejecuciones por vía discontinua descritas anteriormente.

Según una variante del procedimiento por vía continua anterior, la pulverización se efectúa de manera continua en un tambor de peliculado cuyo eje está inclinado con relación a la horizontal, por ejemplo inclinado 5º, lo que permite una circulación continua de los comprimidos mantenidos bajo presión en el tambor, por ejemplo a una presión comprendida entre 30 y 200 bares y a una temperatura apropiada, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 30 y 60ºC, siendo introducidos estos comprimidos en el tambor de peliculado gracias a un sistema de esclusas situado aguas arriba y en la parte superior de dicho tambor, y recuperados, después del peliculado, aguas abajo gracias a un sistema de esclusas situado en la parte inferior de este tambor, funcionando estos sistemas de exclusas por vía semi-continua de manera a mantener una presión en el tambor en cuestión, por ejemplo una presión comprendida entre 30 y 200 bares.

Así, según una segunda ejecución por vía continua, se puede utilizar una instalación tal como la representada en la Fig. 2, pero modificada según la Fig. 4, es decir una instalación cuyo tambor de peliculado (13) está dispuesto en un recipiente (18) que puede resistir una presión de 200 bares.

Su eje, como el del recipiente bajo presión (18) que lo contiene, está ligeramente inclinado con relación a la horizontal con el fin de permitir no sólo la rotación de los comprimidos sino igualmente su desplazamiento longitudinal lento en el tambor. La longitud y la oblicuidad del conjunto rotativo se han calculado, además, con el fin de mantener un tiempo de permanencia adaptado a un recubrimiento con película completo y rápido.

Por otra parte, dos esclusas (30) y (31) están conectadas una a la entrada situada en la parte superior del tambor (13), la otra en su parte inferior. Se pueden poner bajo presión por una corriente de fluido solvente, derivada de la que asegura el barrido del tambor (13). Además, una rampa (29) con varias boquillas (12), dispuestas en paralelo y según el eje del tambor (13), realiza una pulverización continua sobre los comprimidos en movimiento en el tambor rotativo.

En un sistema de este tipo, por modificación del tamaño de los orificios de las boquillas, así como por la oblicuidad del tambor, es posible modificar el tiempo total de recubrimiento con película, según el resultado pretendido. Por otra parte, este sistema permite la introducción continua de los comprimidos por la esclusa (30) y su recuperación según una cantidad análoga por la esclusa (31) y el recipiente (28) con objeto, por ejemplo, de su envasado en línea. Por último, como en las ejecuciones discontinuas precedentes, el flujo gaseoso que sale del tambor de recubrimiento con película puede ser tratado por los métodos de recuperación/reciclado aquí descritos.

Los Ejemplos no limitativos siguientes ilustran el procedimiento del invento.

Ejemplo 1 Recubrimiento con película de comprimidos farmacéuticos que contienen ácido valproico y su sal de sodio (vía discontinua)

En una instalación como la ilustrada en la Fig. 1 se realiza el peliculado de un lote de comprimidos secables, a partir de una masa unitaria media de 730 mg que contiene un principio activo farmacéutico constituido por ácido valproico y su sal de sodio, así como un excipiente constituido por derivados celulósicos, sílice y sacarina sódica, con un agente de recubrimiento con película constituido por una mezcla que contiene a partes iguales un poliacrilato, un polietilenglicol, un derivado de celulosa del tipo metilhidroxipropil-celulosa, talco y óxido de titanio, conduciendo este recubrimiento pelicular a una asimilación retardada del medicamento.

Bajo agitación durante 12 horas, se efectúa primero la suspensión del agente de recubrimiento en etanol absoluto, a razón de 250 g de este agente por cada 750 g de etanol. A continuación, se introducen dos litros de esta suspensión en el reactor (6) y se ponen en contacto con el dióxido de carbono puro mantenido a 150 bares y 45ºC. Esta mezcla se mantiene bajo agitación por medio de un agitador de tipo ancla marina que gira a la velocidad de 600 vueltas por minuto.

Después de 20 minutos de agitación, la suspensión así obtenida se envía hacia el tambor de peliculado (13) constituido por un cilindro horizontal con un diámetro de 0,48 m y una longitud de 0,32 m, en el cual se han introducido 5 kg de comprimidos. Esta suspensión se descomprime bruscamente hasta la presión atmosférica a través de una boquilla (12) cuyo orificio tiene un diámetro de 350 \mum. El tambor de recubrimiento con película se pone en rotación a una velocidad de 4 vueltas por minuto y se barre con un flujo de 100 m^{3} /h de aire caliente a 50ºC.

Al cabo de 5 minutos, después de haber pulverizado aproximadamente 550 g de suspensión, se detiene la pulverización y se mantiene la rotación del tambor, y se le envía aire caliente durante 5 minutos con el fin de eliminar las últimas trazas de etanol y dióxido de carbono.

Después de esta operación, se detiene el barrido con aire caliente y se detiene la rotación del tambor con el fin de permitir la recuperación de los comprimidos, que, a continuación son observados con lupa binocular y pesados con precisión. La masa media de un comprimido recubierto así con película alcanza 748 mg y la casi totalidad de estos comprimidos presenta un excelente aspecto de superficie, análoga a la obtenida tras la ejecución del peliculado por el procedimiento clásicamente utilizado a partir de una suspensión acuosa del agente de recubrimiento. Esta operación de recubrimiento con película según el procedimiento anterior requiere un tiempo de trabajo del orden de 110 minutos en el mismo tambor de peliculado que el utilizado anteriormente, es decir 10 veces más de tiempo que utilizando el procedimiento que constituye el objeto del presente invento.

Ejemplo 2 Recubrimiento con película de comprimidos farmacéuticos que contienen ácido valproico y su sal de sodio (vía discontinua)

En una instalación como la ilustrada en la Fig. 2 se realiza el recubrimiento con película de un lote de comprimidos idénticos a los utilizados en el Ejemplo 1 con un agente de recubrimiento idéntico.

El tambor para el peliculado (13), aunque es parecido al utilizado en la instalación de la Fig. 1, está instalado, no obstante, en un recinto cilíndrico (18) concebido para soportar una presión que puede llegar a 200 bares, efectuándose la puesta en rotación del tambor por medio de un sistema de accionamiento magnético que asegura una buena estanqueidad a elevada presión.

Primero, de manera parecida a la utilizada en el Ejemplo 1, se efectúa la preparación de la suspensión inicial de agente de peliculado en etanol y, a continuación, la preparación de la suspensión en el seno del reactor (6) en presencia de dióxido de carbono a presión supercrítica, manteniendo además la presión en el seno de este reactor a 190 bares.

Después de cargarlo con 5 kg de comprimidos, se cierra el conjunto y se llena de dióxido de carbono a 60 bares y 50ºC. En estas condiciones de presión y de temperatura, se mantiene una corriente de dióxido de carbono a razón de un caudal de 100 kg/h, siendo descomprimido a continuación el fluido que sale del tambor a 45 bares aproximadamente en la válvula de descompresión (19), enviado a los separadores (20) y (21) y, a continuación, reciclado tal como se ha descrito anteriormente.

Cuando se ha alcanzado bien el equilibrio de las condiciones, comienza la pulverización durante 5 minutos de la suspensión efectuada en el seno del reactor (6) en el tambor de pulverización (13), por medio de una boquilla idéntica a la utilizada en el Ejemplo 1. Igualmente como en este ejemplo precedente, el barrido con dióxido de carbono y la rotación del tambor (13) se mantienen durante cinco minutos después de detener la pulverización, después se vacía el fluido contenido y se abre el recipiente (18) y el tambor (13) con el fin de recuperar los comprimidos. La pesada y la observación de estos comprimidos proporcionan resultados muy próximos a los obtenidos en el Ejemplo 1 o a los obtenidos utilizando un procedimiento clásico, con una masa media unitaria de 751 mg. Sin embargo, a diferencia del Ejemplo 1, la emisión de etanol a la atmósfera se ha dividido al menos por 10, habiéndose recuperado la mayor parte del etanol en los separadores (20-21) y llevado después de las esclusas (22-23) a la presión atmosférica. Una pequeña parte de este alcohol es arrastrada por el dióxido de carbono y, por lo tanto, es reciclada inmediatamente al procedimiento. La emisión de disolvente a la atmósfera se limita a la emitida durante el vaciado del tambor de recubrimiento con película al final de la operación, y las emisiones de dióxido de carbono se dividen también al menos por 10 con relación a las observadas durante el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 Recubrimiento con película de comprimidos farmacéuticos que contienen ácido valproico y su sal de sodio (vía continua)

En una instalación como la ilustrada en las Figs. 1 y 3, se realiza el recubrimiento con película de un lote de 365 kg de comprimidos idénticos a los utilizados en el Ejemplo 1, con una agente de peliculado idéntico.

Para este fin, se prepara la suspensión inicial de este agente en alcohol, tal como se describe en el Ejemplo 1, después la suspensión en el seno del reactor (6) en presencia de dióxido de carbono a presión supercrítica. Para la realización de esta operación de recubrimiento con película se utiliza igualmente un equipo análogo al utilizado en el Ejemplo 1.

Sin embargo, el tambor para el recubrimiento con película (13), con un diámetro de 0,48 m y una longitud de 1,50 m, está inclinado 5º con relación a la horizontal. Además, el equipo prevé la posibilidad de introducir de forma semi-continua 2 a 3 kg de comprimidos mediante una tolva (27) unida al tambor (13) por una tubería vertical con un diámetro de 0,05 m, conectada a la parte más alta del tambor (13), y de recoger en el recipiente (28), cada dos minutos aproximadamente, una cantidad análoga por una tubería vertical de igual diámetro que la precedente, conectada a la parte más baja del tambor (13).

El procedimiento de peliculado se puede realizar de forma casi continua, siendo alimentado el reactor (6), por una parte con un caudal de suspensión de agente de peliculado de 10 kg/h por la bomba (5), regulada por una sonda de nivel dispuesta en el seno del reactor (6) y, por otra parte con dióxido de carbono a presión supercrítica por la bomba (2) con el caudal requerido para mantener una presión de 150 bares en el reactor en cuestión.

La pulverización se realiza de forma continua a través de una rampa (29) con cuatro boquillas (12) en paralelo, análogas a las utilizadas en los ejemplos precedentes, estando dispuestas estas boquillas según el eje del tambor (13).

La operación de recubrimiento con película se realiza de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1: el tambor de peliculado se pone en rotación a una velocidad de 4 vueltas/minuto y es barrido por un flujo de 100 m^{3}/h de aire (16) calentado a 50ºC. Así, durante un periodo de 6 horas, se ha podido recubrir con película el lote de 365 kg de comprimidos de modo muy satisfactorio, siendo la masa media de los comprimidos después del tratamiento de 752 mg.

Ejemplo 4 Recubrimiento con película de comprimidos farmacéuticos que contienen ácido valproico y su sal de sodio (vía continua)

En una instalación como la ilustrada en los Ejemplos 1 y 4 se realiza el recubrimiento con película de un lote de 345 kg de comprimidos idénticos a los utilizados en el Ejemplo 1 con un agente de peliculado idéntico.

Para este fin, se prepara la suspensión inicial de este agente en etanol, tal como se describe en el Ejemplo 1, después la suspensión en el seno del reactor (6) en presencia de dióxido de carbono a presión supercrítica.

Para la realización de esta operación se utiliza igualmente un equipo semejante al utilizado en el Ejemplo 2. No obstante, el tambor para el peliculado (13) con un diámetro de 0,48 m y una longitud de 1,50 m, colocado en un recipiente (18) que lo contiene, está inclinado 5º con relación a la horizontal. Además, dos esclusas de 10 litros (30) y (31) están conectadas a la entrada y salida del tambor (13). Estas esclusas se pueden poner bajo presión por una corriente de dióxido de carbono derivada de la que asegura el barrido del tambor (13) y permiten introducir de modo semi-continuo 2 a 3 kg de comprimidos y de extraer una cantidad análoga, cada dos minutos aproximadamente.

El procedimiento de peliculado se puede realizar de forma casi continua, siendo alimentado el reactor (6), por una parte con un caudal de suspensión del agente de recubrimiento con película de 10 kg/h por la bomba (5), regulada por una sonda de nivel dispuesta en el seno del reactor (6) y, por otra parte con dióxido de carbono supercrítico, por la bomba (2), con el caudal necesario para mantener una presión de 190 bares en el reactor en cuestión.

La pulverización se realiza de forma continua a través de una rampa (29) con 4 boquillas (12) en paralelo, análogas a las utilizadas en los ejemplos precedentes, estando dispuestas estas boquillas según el eje del tambor de peliculado.

De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, se efectúa la descompresión de la corriente de fluido procedente del tambor (13), la separación y recuperación del etanol mediante los separadores (20) y (21) y las esclusas (22) y (23), igualmente que el reciclado del dióxido de carbono.

Así, durante un periodo de 6 horas se ha podido recubrir con película el lote de 345 kg de comprimidos de manera muy satisfactoria, con una emisión total de etanol de 5,8 kg y un consumo de dióxido de carbono de 183 kg.

Ejemplo 5 Recubrimiento con película de comprimidos que contienen clopidogrel

Utilizando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, se ha peliculado un lote de 6 kg de comprimidos con una masa unitaria media de 240 mg, que comprende clopidogrel como principio activo, con un agente de recubrimiento con película constituido por una mezcla que contiene un polímero de ftalato-polivinilacetato, partiendo de una suspensión de 400 g de este agente de peliculado en 1600 g de etanol. Esta suspensión se pone en contacto con dióxido de carbono puro mantenido en estado supercrítico en las condiciones de temperatura y presión de 50ºC y 150 bares, y se procede a la operación de recubrimiento pelicular durante 20 minutos.

Con ayuda de esta operación, se obtienen comprimidos con una masa media de 243,6 mg. La casi totalidad de estos comprimidos presenta un peliculado satisfactorio.

Claims (12)

1. Procedimiento de recubrimiento con película de comprimidos, caracterizado porque sobre dichos comprimidos se pulveriza una suspensión de un agente de peliculado en un fluido a presión supercrítica.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la pulverización se efectúa de manera continua en un tambor para el recubrimiento con película, cuyo eje está inclinado con relación a la horizontal, permitiendo una circulación continua de los comprimidos introducidos aguas arriba y en la parte superior de este tambor y que, después del recubrimiento con película, son recuperados, aguas abajo y en la parte inferior de dicho tambor.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la pulverización se efectúa de manera continua en un tambor para el recubrimiento con película, cuyo eje está inclinado en relación con la horizontal permitiendo una circulación continua de los comprimidos, los cuales se mantienen a una temperatura apropiada y bajo presión en dicho tambor, siendo introducidos estos comprimidos en el tambor gracias a un sistema de esclusas situado aguas arriba y en la parte superior de este tambor y, después del peliculado, son recuperados aguas abajo gracias a un sistema de esclusas situado en la parte inferior de dicho tambor, funcionando estos sistemas de esclusas por vía semi-continua de manera que se mantiene una presión en dicho tambor.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la pulverización se realiza sobre los comprimidos mantenidos en agitación continua.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la suspensión del agente de peliculado en el fluido a presión supercrítica está formado a partir de:

-

bien sea un agente de recubrimiento con película introducido tal cual en el fluido a presión supercrítica que contiene eventualmente uno o varios co-solventes elegidos entre los alcoholes(C_{1}-C_{4}) y los ésteres(C_{3}-C_{6})

-

bien sea una suspensión de un agente de peliculado en uno o varios disolventes elegidos entre los alcoholes(C_{1}-C_{4}) y los ésteres(C_{3}-C_{6}), introducida en el fluido a presión supercrítica, que eventualmente contiene uno o varios co-solventes elegidos entre los alcoholes(C_{1}-C_{4)} y los ésteres(C_{3}-C_{6}).

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la suspensión del agente de peliculado en el o los disolventes varía en 5% a 30% del peso total de la suspensión.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque el disolvente o co-solvente es etanol.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de agente de peliculado en el fluido a presión supercrítica no excede del 30% de la masa de éste.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la presión está comprendida entre 30 y 200 bares.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 30 y 60ºC.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el agente de peliculado se elige entre los derivados de celulosa, los derivados de celulosa hidroxilada, una celulosa microcristalina, un poliacrilato, un alcohol polivinílico, un polietileno, un polipropileno, un polietilenglicol, un poliestireno, una poliacrilamida, un copolímero de etilvinilacetato-polivinilacetato, un copolímero de ftalato-polivinilacetato, una polivinilpirrolidona, óxido de titanio, una cera.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el fluido a presión supercrítica es dióxido de carbono a presión supercrítica.