ES2292563T3

ES2292563T3 - Procedimiento de extraccion y reaccion mediante el empleo de fluidos supercriticos.

Info

Publication number: ES2292563T3
Application number: ES01908680T
Authority: ES
Inventors: Stephen T. Horhota; Said Saim
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: DE60130874T2; KR100799894B1; US20040014590A1; CZ20022972A3; AU3652401A; CN1411388A; DE60130874D1; CA2401005A1; MXPA02008392A; DK1265683T3; RU2271850C2; CA2401005C; ZA200206989B; EP1265683A1; BR0108855B1; PL357138A1; KR20030067478A; ATE375190T1; HUP0300098A2; WO2001066214A1

Abstract

Un método para la extracción de material a partir de un substrato, el cual método comprende los pasos de: (a) exposición del substrato a un fluido supercrítico en el cual dicho material es substancialmente soluble pero dicho substrato no lo es; y (b) modulación repetida de la presión de dicho fluido supercrítico entre dos o más niveles de presión, carac-terizado porque la diferencia relativa

Description

Procedimiento de extracción y reacción mediante el empleo de fluidos supercríticos.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para aumentar el rendimiento de la transferencia de masa en los FLUIDOS supercríticos. Más particularmente, la presente invención va dirigida a un método para la separación de composiciones solubles a partir de materiales. La presente invención encuentra aplicación en la eliminación de residuos de fabricación tales como los lubricantes del molde de una cápsula, en la extracción de un material deseable, disolventes residuales y contaminantes de recipientes y preparaciones químicas y farmacéuticas, y en promover la transferencia de productos y subproductos de una reacción desde los poros de los catalizadores a una fase masiva manteniendo con ello la actividad del catalizador y aumentando la velocidad de la reacción.

2. Antecedentes de la técnica afín

Los procedimientos de extracción se emplean para transferir solutos desde una fase sólida o líquida a una fase gaseosa, líquida o supercrítica. En la industria se hace un dilatado empleo de la extracción con disolventes. Sin embargo, es bien conocido en la técnica que la extracción con disolventes padece de un número de inconvenientes entre los cuales se incluyen las consecuencias para el medio ambiente y la salud asociadas a muchos disolventes, la contaminación por los residuos del material tratado con el propio disolvente así como también intensivos/altos costes a menudo asociados con los esquemas convencionales de extracción-destilación.

Los procedimientos de extracción que emplean fluidos supercríticos (SCF) en lugar de disolventes orgánicos, tienen una creciente popularidad. Un fluido cuya temperatura y presión sean simultáneamente más altos que su temperatura y presión críticas constituye un fluido supercrítico. La sorprendente solubilidad de los sólidos en los SCF se comunicó en primer lugar en los últimos 1800 (Hannay y Hogarth, Proc. Roy. Soc., Londres A29, 324 (1879)). La solubilidad efectiva de los solutos no volátiles en los SCF puede ser tan alta como 10^{6} veces mayor que la que se calcularía suponiendo un comportamiento de gas ideal a la misma temperatura y presión.

El SCF más ubicuo, el dióxido de carbono (CO_{2}, T_{c} = 304,1ºK, P_{c} = 73,8 bars) es un gas en las condiciones ambientes. En estado supercrítico, es esencialmente, un fluido comprimido, de alta densidad a temperatura moderada. Es relativamente inocuo, no es caro y no es reactivo en la mayoría de condiciones operativas. Otros SCF pueden tener T_{c} y P_{c} altos y pueden no ser inocuos. Contrariamente a los líquidos, la densidad, poder disolvente o selectividad de un SCF puede ser fácilmente alterado con cambios relativamente pequeños de la presión o mediante adición de pequeñas cantidades de un disolvente orgánico. El cambio de densidad del CO_{2} (con la presión a 35ºC determinada empleando una ecuación de estado desarrollada específicamente para el CO_{2}) no aumenta linealmente al aumentar la presión. Pequeños cambios de presión pueden producir grandes cambios de densidad cuando se opera cerca del punto crítico, por ejemplo a 83 bars, en donde la compresibilidad del CO_{2} es alta. Cambios relativamente altos de la presión pueden dar por resultado cambios relativamente pequeños en la densidad cuando se opera a alta presiones, por ejemplo a 700 bars, en donde la compresibilidad del CO_{2} es baja.

Debido a su naturaleza gaseosa, un SCF se caracteriza también por su más alta difusividad y más baja tensión interfacial que los líquidos, y tiene la capacidad de penetrar libremente una matriz tal como los poros de un catalizador sin ningún cambio de fase. Un SCF como el CO_{2} puede también ser purgado al exterior mediante un extractor, sin dejar ningún residuo y sin necesidad de secado.

Numerosos gases distintos del CO_{2} pueden convertirse en SCF a temperaturas y presiones habitualmente empleadas en la industria, incluyendo pero sin limitarlos a, hidrocarburos (p. ej., metano, etano, propano, butano, pentano, hexano, etileno y propileno), hidrocarburos halogenados, y compuestos inorgánicos (p. ej., amoníaco, dióxido de carbono, hexafluoruro de azufre, cloruro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, óxido nitroso y dióxido de azufre). Los SCF han sido empleados para extraer numerosos compuestos incluyendo hidrocarburos alifáticos y aromáticos, ésteres orgánicos de ácidos inorgánicos, organosiliconas y organometálicos.

Los SCF han encontrado una buena colocación particular en los apartados de purificación. La patente U.S nº 5.267.455 proporciona un número de referencias que describen el empleo de los SCF para eliminar materiales tan diversos como restos de aceite y tetracloruro de carbono desde metales a suciedades de vestidos. Los SCF han sido también empleados como agentes de extracción para aceites lubricantes desasfaltantes, para la obtención de aceites comestibles, y café descafeinado (Zosel, patente U.S. nº 3.806.619).

Se ha informado de la utilidad de los SCF en otras aplicaciones de extracción, incluyendo la redisolución de material adsorbente (patente U.S. nº 4.061.566), la formación de polímeros porosos, separación de disolventes residuales de artículos formados por compresión como p. ej., comprimidos (patente U.S. nº 5.287.632), purificación de monómeros y fraccionamiento de varios polímeros. Un posible inconveniente de los SCF tales como el CO_{2}, es que generalmente tienen un poder disolvente limitado para muchos compuestos polares y con altos pesos moleculares. Por lo tanto, a menudo se emplean para la purificación de materiales o extracción selectiva.

Los SCF se emplean también para la cristalización (ver p. ej., la patente U.S. nº 5.360.478 y 5.389.263) así como también para la micronización de solutos en soluciones orgánicas (ver p. ej., la patente U.S. nº 5.833.891). Los solutos pueden también micronizarse mediante la rápida expansión de una solución de SCF disminuyendo la presión a una presión en donde el soluto deja de ser soluble.

El empleo de los SCF como medio de reacción incluye aplicaciones para la deposición química de un producto de reacción sobre substratos (ver p. ej., la patente U.S. nº 4.970.093), oxidación de compuestos orgánicos en agua (Modell, patente U.S. nº 4.338.199) , y mantenimiento de la actividad catalizadora (patente U.S. n^{os} 4.721.826 y 5.725.756). Por ejemplo, Tiltsher et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 20:892, 1981) informan que la actividad de un catalizador poroso puede ser restaurada elevando la presión o la temperatura a un nivel en donde los compuestos coquizados depositados se redisuelven en una mezcla de reacción supercrítica. Sin embargo, la completa reactivación y desactivación del catalizador empleando los SCF todavía tiene que ser adoptada ampliamente en la industria, debido posiblemente a la baja actividad del catalizador cuando se compara con el proceso industrial alternativo en cuestión, o debido a que la actividad del catalizador no se mantiene a un nivel razonablemente alto durante un tiempo lo suficientemente largo. Los solicitantes mantienen todavía la hipótesis de que las limitaciones de la difusión de los reactantes, productos y material que desactiva el catalizador, están todavía presentes, limitando con ello la utilidad de estas técnicas.

Una substancial descripción de muchas utilizaciones para las cuales se han empleado los SCF, se menciona en el texto "Supercritical Fluid Extraction" ("Extracción de fluidos supercríticos") por Mark McHugh y Val Krukonis (Butterworth-Heinmann 1994).

Mientras los SCF presentan muchas ventajas sobre los disolventes orgánicos, varios investigadores han encontrado inconvenientes con los procedimientos de extracción convencional con fluidos supercríticos (SFE). Un problema asociado con los SCF es la baja velocidad de transferencia de masas de un soluto en un espacio reducido, a una fase masiva supercrítica. La velocidad de extracción de un soluto depende de la velocidad de disolución del soluto, y de la velocidad de transferencia de masas en la fase masiva de disolvente. A pesar de una difusividad más alta que los líquidos, los SCF presentan todavía una capacidad limitada para transferir rápidamente el material extraído desde espacios reducidos a una fase supercrítica masiva. La falta de un mezclado a fondo entre el fluido en la fase masiva y el fluido en el espacio reducido, limita la transferencia de masas a esencialmente la velocidad de difusión del (de los) soluto(s). Normalmente, las velocidades de disolución y transferencia de masas pueden ser potenciadas mezclando a fondo entre una fase masiva y una fase soluto así como mediante un agitador; sin embargo, el grado de potenciación de las velocidades de transferencia de masas está limitada cuando el soluto se encuentra en espacios reducidos tales como microporos, intersticios, recipientes casi cerrados o recipientes cerrados en donde tiene lugar una mezcla pequeña. En estos casos, la transferencia de masas de interfases entre el fluido en los espacios reducidos y el fluido en la fase masiva, es a menudo un paso de limitación de la velocidad.

Una variedad de aplicaciones en las industrias farmacéuticas, químicas y otras, presentan problemas asociados con un mezclado lento entre un fluido o una mezcla de fluidos en un espacio sólido reducido y un fluido o mezcla de fluidos en una fase masiva. Estos problemas pueden ser tan graves que pueden reducir la eficiencia del procedimiento aumentando sensiblemente los costos del proceso, o pueden requerir el empleo de procesos alternativos menos respetuosos con el medio ambiente, para solventar estas limitaciones.

Un problema particular identificado en las técnicas farmacéuticas es la presencia de impurezas solubles en el fármaco y en las formulaciones para la administración. Por ejemplo, cantidades residuales de disolventes y lubricantes orgánicos empleados en los procesos de formulación se encuentran frecuentemente en formulaciones de matrices porosas. Estos disolventes pueden entorpecer la velocidad de disolución mediante el llenado de microcanales y haciendo que el fármaco activo sea inaccesible a los fluidos gastro-intestinales.

Pueden encontrarse también impurezas solubles en el propio fármaco activo. De manera similar, es conocido que las cápsulas de gelatina duras empleadas para contener polvos farmacéuticos que han de administrarse a un paciente por inhalación después de puncionar la cápsula, a menudo proporcionan una liberación no uniforme del polvo farmacéutico. Se ha descubierto recientemente que la liberación no uniforme es debida a las composiciones de lubricantes y/o de plastificantes que se depositan en las superficies internas de las cápsulas durante la fabricación de la cápsula (empleándose los lubricantes para permitir la separación de la cubierta de la cápsula formada, de su molde; algunas veces se emplean plastificantes para aumentar la elasticidad de la cápsula). Un grupo ha propuesto que las cápsulas, convencionalmente vendidas como una unidad ensamblada, sean abiertas y expuestas a un disolvente que disuelva el lubricante para prevenir la adherencia del fármaco al interior de la cápsula (ver patente U.S. nº 5.641.510). Esta técnica, sin embargo, puede presentar un número de inconvenientes entre los que se incluyen la necesidad de que las dos mitades de la cápsula se separen cuando se extrae y se secan las cápsulas de una posible contaminación de residuos de disolvente orgánico, y la necesidad de secar las conchas de las cápsulas después del tratamiento con el disolvente. Los métodos de extracción que permiten la eliminación del lubricante del molde con las cápsulas ensambladas, efectuados por el fabricante, son más deseables que los métodos que necesitan que las cápsulas se separen antes de su extracción; sin embargo, la transferencia de masas del lubricante desde el interior de las cápsulas al disolvente masivo a través del espacio hermético entre la tapa de las cápsulas y el cuerpo de la cápsula resulta limitada cuando se emplean métodos convencionales de extracción.

La incapacidad de extraer el material deseado, disolventes residuales, u otras impurezas solubles de espacios sólidos reducidos, puede presentar también problemas importantes en otras áreas de técnicas químicas.

Es bien conocido en las técnicas químicas que la pérdida catalítica de actividad ocurre cuando tienen lugar las reacciones catalíticas. La pérdida de actividad se asocia generalmente con: (1) reducción del número de sitios activos de la superficie interna o externa del catalizador debido principalmente al envenenamiento del catalizador con compuestos arrastrados de reacciones anteriores dentro del sistema de reacción; (2) envejecimiento causado por los cambios estructurales de la superficie catalíticamente activa (p. ej., por sinterizado, recristalización y similares); (3) deposición de substancias escasamente volátiles sobre la superficie externa o interna del catalizador (llamada "coquización") causada, o bien por el arrastre de compuestos de reacciones anteriores dentro del sistema de reacción o bien por reacciones indeseables paralelas o reacciones secundarias en el medio catalizador. Los métodos primarios empleados para la reactivación de catalizadores son la calcinación y la extracción con disolventes. Los dos métodos, sin embargo, adolecen de efectos adversos; por ejemplo, la calcinación ocasiona la desactivación del catalizador por envejecimiento, mientras que la extracción con disolventes introduce substancias foráneas en el sistema de reacción. La coquización de los catalizadores ácidos es particularmente problemática (la coquización está típicamente causada por las reacciones laterales que implican principalmente la polimerización y ciclación catalizadas por ácidos, de olefinas que producen compuestos polinucleares de más alto peso molecular, los cuales experimentan una deshidrogenación, aromatización y otra polimerización extensivas). Serían por lo tanto deseables, métodos para la eficiente y continua eliminación de material catalizador coquizante de los poros del catalizador.

Un problema interdisciplinario es el problema de la contaminación encontrada en los intersticios de objetos que presentan superficies porosas, aclaramientos herméticos, o que, de otra manera, pueden hincharse. La eliminación de contaminación de los intersticios es difícil cuando el contaminante está protegido de agentes externos de limpieza (tales como disolventes, vacío, etc.) por el propio intersticio.

La patente U.S. nº 5.514.220 de Wetmore et al., describe que la limpieza de materiales porosos y materiales que presentan aclaramientos herméticos entre los componentes adjuntos, tales como giróscopos, acelerómetros, interruptores térmicos, sellados de válvulas nucleares, ensamblajes electromecánicos, contenedores de polímeros, lentes de cámaras especiales, componentes ópticos láser y cerámicas porosas, pueden mejorarse aumentando o reforzando la presión del SCF a niveles de por lo menos 103 bars mayor que la presión inicial del SCF. Los pulsos de alta presión empleados por Wetmore et al. dan como resultado una diferencia relativa entre los niveles más superiores y los niveles más inferiores

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del fluido en el margen de 45% a 72%. Este margen es típico de los empleados en otros pulsos de presión, o alternativamente procesos de hinchamiento a presión. Estos grandes hinchamientos con la presión y densidad del fluido son diseñados para purgar una fracción grande de soluto en solución fuera del material sólido y en la fase masiva dentro de cada período de pulso de presión. Pocos de estos pulsos son por lo tanto generalmente necesarios para completar un proceso de extracción que implica contaminantes, sin embargo, estas grandes caídas de presión pueden ir acompañadas de grandes caídas de temperatura, especialmente cuando se emplean fluidos tales como el CO_{2} que puede presentar un coeficiente Joule-Thompsom relativamente alto. Contrariamente a los procesos tales como la adsorción convencional de oscilación de la presión (patente US nº 3.594.983) la cual implica gases de baja densidad no supercríticos en donde las periódicas y relativamente grandes caídas de presión y densidad pueden efectuarse en un período de tiempo relativamente corto, tales caídas no pueden ser fácilmente logradas con los SCF. Debido a la relativamente mucho mayor densidad de los SCF, la purga de una gran fracción del fluido fuera del recipiente de extracción requerirá normalmente un tiempo más largo. Además, debido al mayor coeficiente Joule-Thompson de dichos fluidos como el CO_{2}, un severo enfriamiento y otros problemas de procesado limitarán la capacidad de la caída de presión simultáneamente rápidamente y recalentar rápidamente el recipiente a la temperatura de procesado.

Otra aplicación de la limpieza por pulsos de presión con los SCF, tiene lugar en la producción de polietileno cuando se emplean rápidas, grandes caídas de presión para eliminar el polietileno depositado en las superficies de transferencia de calor del reactor (McHugh y Krukonis, 1994, p. 191)). Oscilaciones de presión relativamente grandes se emplean de manera similar para redisolver substancias adsorbidas en los SCF (patentes US nº 5.599.381), y para extraer minerales e hidrocarburos a partir de grietas en los depósitos del subsuelo (patentes US n^{os} 4.163.580 y 4.059.308).

La patente WO 99/18939 sobre la cual se basa el preámbulo de la reivindicación 1, describe que los materiales indeseables, en particular el lubricante del molde de las cápsulas, también puede ser eliminado de entre la cavidad delimitada por las superficies internas de las cápsulas de gelatina mediante limpieza por pulsos de presión, con los SCF incluso cuando las dos partes contrarias de la concha de la cápsula están ensambladas entre sí para formar un elemento capsular. En dicha solicitud de patente, se describen los métodos para el tratamiento de cápsulas empleadas para contener las formulaciones farmacéuticas (referentes a una formulación conteniendo por lo menos un fármaco activo y, opcionalmente, un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable), en cápsulas. Las cápsulas pueden fabricarse a partir de numerosos materiales, entre los que se incluyen la gelatina, el cellulon, y la celulosa modificada, el almidón y los almidones modificados y el plástico. El fármaco se administra mediante dispositivos de inhalación de polvo seco, los cuales perforan las cápsulas para permitir que el paciente inhale el fármaco. Un SCF tal como el CO_{2} tiene una especial afinidad para el material lipídico tal como los lubricantes empleados para la liberación del molde de la cápsula, y es por lo tanto particularmente adecuado para dicha aplicación. El CO_{2} tampoco altera el color, el aspecto o las propiedades físicas de las cápsulas. Se describe que La reducción en la cantidad de lubricante en la cápsula reduce la retención del producto del fármaco en la cápsula y que aumenta la reproducibilidad de la cantidad de fármaco inhalado. Las diferencias entre la densidad límite más superior y el límite más inferior es aproximadamente del 10%.

Aunque las grandes oscilaciones en la presión/densidad aumentan la extracción, se ha encontrado que estas oscilaciones dan como resultado problemas en el procesado. Grandes oscilaciones de presión/densidad a menudo dan como resultado un fuerte enfriamiento del SCF y del recipiente de extracción. El problema del enfriamiento puede ser especialmente problemático con los recipientes más grandes, y particularmente con el empleo de fluidos tales como el CO_{2} el cual presenta coeficientes de Joule-Thompson relativamente altos. El enfriamiento puede afectar adversamente las reacciones endotérmicas, produce una falta de uniformidad de la temperatura dentro del recipiente, y causa la condensación o una indeseada precipitación del material extraído. Grandes pulsos de presión pueden inducir también cambios substanciales en la densidad del fluido, poder disolvente, temperatura y velocidades de reacción (las velocidades de reacción pueden disminuir o bien a causa del enfriamiento o bien por cambios en la densidad del SCF). Repetidas combinaciones de enfriamiento y calentamiento con repetidas caídas grandes de presión pueden conducir a la fatiga del recipiente de presión. Como las grandes oscilaciones de presión/densidad requieren además típicamente un largo tiempo de aplicación, puede tener lugar también, una desactivación catalítica. Además, cuando se emplean grandes caídas de presión, la extracción no tiene lugar constantemente a la presión a la cual el poder disolvente es alto, con lo cual se reduce la eficiencia de la extracción.

Por ejemplo, las caídas de la temperatura adiabática para el CO_{2} pueden ser estimadas empleando los datos publicados para el coeficiente Joule-Thompson

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en donde H es la entalpía, T es la temperatura y P es la presión, según figura en el manual de Perry [Perry and Green, Perry's Chemical Engineering Handbook ("Manual Perry de Ingeniería Química"), sexta edición, p. 3-109, 1984). Se ha encontrado que a 50ºC una caída de presión de 101 bars a niveles que dan como resultado un cambio en la densidad

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del 60%, da como resultado una caída de temperatura de 18,3ºC. En este caso, la caída potencial de temperatura es relativamente grande y puede no ser posible recalentar rápidamente un recipiente de alta presión de nuevo a la temperatura existente justo antes de iniciarse la caída de presión. Repitiendo estas oscilaciones de presión como en el procedimiento de pulsos de presión y oscilaciones, puede causarse eventualmente que la temperatura del recipiente caiga por debajo del punto crítico y a continuación puede formarse CO_{2} líquido.

Las paredes de los recipientes de gran alta presión son generalmente gruesas y fabricadas de acero inoxidable. Debido a que el acero inoxidable tiene una conductividad térmica baja, a menudo no se calienta externamente, y los fluidos se precalientan normalmente a la temperatura de procesamiento antes de ser introducidos en el recipiente. Una caída de temperatura grande es por lo tanto a menudo difícil de superar, y una gran sección del recipiente cercana a la salida o a la válvula de expansión puede convertirse en excesivamente fría. De esta forma pueden quedar especialmente afectados materiales sensibles a grandes oscilaciones de temperatura y/o presión. Se ha visto que grandes oscilaciones de presión/densidad conducen a daños, degradación o colapso de materiales sensibles a repetidos grandes cambios de temperatura, presión o densidad del fluido. Incluso si los materiales no son sensibles a las grandes presiones y/o oscilaciones de temperatura, esto crea regiones no uniformes en cuanto a la temperatura del recipiente lo cual puede dar como resultado la no uniformidad del poder disolvente del fluido. De esta manera, el material tratado puede no ser desprovisto uniformemente de su material soluble, y la eficiencia de la extracción no será uniforme. El material que contiene substancias líquidas tales como el agua u otro material polar, que se congela en la región enfriada bloquea también el acceso al material soluble.

Incluso en ausencia de una caída de temperatura, un cambio grande en la densidad puede tener efectos negativos. Por ejemplo, a 40ºC, la solubilidad del ácido benzoico cae desde aproximadamente 0,45% a 0,009% cuando la densidad del CO_{2} se reduce un 60%, desde 0,75 g/ml a 0,3 g/ml (McHugh y Krukonis, p. 369). Esta caída tan grande de la solubilidad puede causar que precipite el soluto disuelto.

El empleo de una elevada presión y grandes oscilaciones de la densidad para el mantenimiento de la actividad catalítica no es posible debido a que grandes cambios en la densidad del fluido como medio para el purgado de compuestos de coquización podrían no tener lugar casi lo suficiente para responder a la necesidad de purgar rápidamente el material de subproducto de la matriz del catalizador antes de que éste experimente la transformación en un material insoluble indeseable. Estos cambios podrían también inducir una gran e indeseable variabilidad en las velocidades de las reacciones y selectividades.

Los ejemplos anteriores sugieren que los procedimientos de oscilación de la presión y de pulsos de presión, que fueron originalmente desarrollados para aplicaciones que no fueran con SCF, no son generalmente adecuados para aplicaciones que implican fluidos tales como el CO_{2}, el cual es el SCF escogido. Antes de las aplicaciones técnicas que implican los no SCF tales como la adsorción de oscilación de la presión, podría no emplearse una técnica de modulación de la presión con cambios de presión y densidad relativamente pequeños debido a que dichas aplicaciones requieren cambios relativamente grandes de presión y densidad para ser efectivas.

Existe por lo tanto, la necesidad de un procedimiento que mejore la transferencia de masas de interfases entre fluidos en espacios reducidos y SCFs en una fase masiva que permita la extracción eficiente de contaminantes encontrados en dichos lugares reducidos sin las limitaciones de la técnica anterior. De preferencia, dicha extracción debería tener lugar con un cambio relativamente pequeño de la densidad del SCF; un pequeño enfriamiento del recipiente; ningún cambio significativo en las velocidades de reacción; pequeña o ninguna precipitación del extracto, reactantes o productos; ningún contundente, hundimiento o degradación significativos de material sensible; y mínima, en caso de haber alguna, fatiga del recipiente a presión en el cual se realiza la extracción. De preferencia, el proceso operaría continuamente próximo a la presión más alta, en donde el poder disolvente del SCF y la concentración del soluto en el SCF puede estar en su máximo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 1, mediante el cual el material del interior del espacio reducido puede solubilizarse y transferirse eficientemente a una fase fluida masiva, mediante el empleo de disolventes SCF de una forma original y adecuada. El procedimiento emplea la modulación repetida de la presión/densidad de SCF entre un nivel superior y un nivel inferior dentro de un margen relativamente estrecho de densidad del fluido, acoplado con una adecuada frecuencia de modulación para la separación de materiales. El método presente permite velocidades de extracción potenciadas y un mayor control de la velocidad de eliminación de materiales en el fluido de extracción sin las limitaciones de la técnica anterior. Sorprendentemente se ha encontrado que el método presente puede ser más de 7 veces más eficiente que una SFE convencional en la extracción del material, como p. ej., disolventes o polímeros a partir de espacios reducidos tales como frascos cerrados en los que previamente no pudo efectuarse la extracción por métodos convencionales. Más sorprendentemente, se ha encontrado que el método es eficiente extrayendo el material en cantidades relativamente grandes y puede por lo tanto emplearse también en aplicaciones que implican no solamente la extracción de contaminantes como en aplicaciones de limpieza, sino también en la extracción de cantidades masivas de material soluble. Esto se demuestra mediante las nuevas aplicaciones de los SCF a la extracción de material masivo de dichos substratos como recipientes tales como frascos, bidones y jeringas, los cuales son en gran parte insensibles a la extracción con los SCF a presión constante y no fueron previamente resueltos por otras técnicas de extracción tales como el procedimiento de pulsos de presión y oscilación de la presión. De acuerdo con esta invención, dicho material se extrae de preferencia empleando modulaciones relativamente pequeñas de la presión y la densidad de los fluidos. Estas aplicaciones únicas además de las aplicaciones para la potenciación de la reacción catalítica, abren amplios caminos para la expansión del empleo de los SCF.

La efectividad de la modulación de la presión en una magnitud relativamente pequeña, respecto a la potenciación de la transferencia de masas, no fue tomada en consideración por los anteriores investigadores en parte porque era inusual que relativamente pequeños aunque repetidos cambios en la densidad del fluido pudieran tener efectos apreciables en la transferencia de masas. Sorprendentemente nuestros estudios experimentales y con modelos, han demostrado ahora que la modulación de la presión puede ser incluso más eficiente que la extracción por pulsos de presión y oscilación de presiones en la eliminación del material soluble de matrices sin incurrir en la multitud de limitaciones asociadas con la técnica anterior. Además, aunque no se ha informado de que los procedimientos de pulsos de presión y oscilación de presiones, fueran adecuados para cualquier empleo en la potenciación de las velocidades de reacción catalítica y el mantenimiento continuo de la actividad catalizadora, la presente invención es únicamente adecuada para dichas aplicaciones.

Aunque no se pretende unirse a ninguna teoría, se formula la hipótesis de que las potenciaciones y mejoras proporcionados por el presente procedimiento dan como resultado un mejor flujo convectivo del material extraído fuera de la matriz, cada vez que la presión disminuye, y un mejor flujo convectivo del SCF que contiene menos material soluto, cada vez que la presión aumenta. Este flujo convectivo repetido puede ocasionar el mezclado y turbulencia dentro del SCF en la matriz reducida, y por ello causar un aumento en la velocidad de extracción del material a partir del substrato. Altas modulaciones de frecuencia pueden también causar posiblemente la propagación de efectos de mezclado dentro de la reducida matriz aumentando también por ello la eficiencia de la extracción. Se cree por lo tanto que es posible afectar sensiblemente la velocidad de extracción de compuestos disueltos en una fase de SCF presente dentro de una matriz reducida, efectuando un flujo convectivo dentro y fuera de la matriz más bien que confiando solamente en el flujo difusivo mayormente lento como un medio para la transferencia del soluto desde el SCF de la matriz a la fase de SCF masivo.

Se ha determinado que el flujo substancialmente convectivo puede tener lugar empleando modulaciones de presión relativamente pequeñas a frecuencias relativamente altas correlativas con cambios relativamente pequeños en la densidad del fluido, en donde las propiedades físicas del fluido y recipiente están poco afectadas a través de la fase de modulación de la presión. Aprovechando la compresibilidad y difusionabilidad similar a los gases, y el poder disolvente similar a los líquidos, de los SCF, se proporciona mediante la presente invención un medio para forzar que una fase de SCF masivo penetre dentro de espacios reducidos empleando un aumento de la presión relativamente pequeño, y para forzar que una pequeña fracción del contenido de los espacios reducidos pase dentro de la fase masiva empleando una disminución de la presión relativamente pequeña. La modulación repetida de la presión proporciona un medio para mezclar repetidamente el contenido de la fase masiva pobre en soluto y la fase reducida rica en soluto, potenciando con ello la eficiencia de la extracción.

Se ha encontrado que el empleo de modulaciones presión/densidad relativamente pequeñas a frecuencias relativamente más altas, permite más flexibilidad en el procesado y puede rendir altas eficiencias de extracción sin que aparezcan la multitud de problemas asociados con grandes oscilaciones de presión. Puede lograrse una alta eficiencia de extracción en la extracción, a través del control de la magnitud y la frecuencia de cambios relativamente pequeños en la presión/densidad. Mediante el empleo de la presente invención es posible lograr la misma o incluso una mejor eficiencia en la extracción que con grandes pulsos de presión. La presente invención puede extenderse a sistemas de reacción que implican catalizadores porosos. Cuando se aplica a sistemas de reducción, es posible solventar una variedad de problemas asociados con el coquizado del catalizador y velocidades inadecuadas de reacción.

La magnitud de modulación en la densidad del fluido determina la magnitud de las fluctuaciones del poder disolvente del fluido y de las propiedades físicas, velocidades de reacción y efectos adiabáticos del enfriamiento. Contrariamente a la técnica anterior, en esta invención, la densidad y propiedades físicas del fluido procesado no experimentan cambios considerables durante la modulación de la presión. La fuerza directriz para la transferencia de masas en esta invención son los cambios relativamente pequeños en la densidad. Contrariamente al pulso de presión o limpieza por presión, el cambio en la densidad del fluido se mantiene siempre relativamente pequeña, y la cantidad de fluido eliminado de la matriz es por lo tanto relativamente pequeña dentro de cualquier período de modulación de la presión. Debido a que los cambios de densidad son relativamente pequeños cuando se comparan con la técnica anterior, pueden efectuarse con una frecuencia relativamente mayor, y siempre cerca de la densidad más alta en donde el poder disolvente es el más alto. La capacidad de controlar y aumentar la frecuencia de la modulación de la densidad puede proporcionar una oportunidad para que incluso sean posiblemente más efectivas con un material soluble de extracción a partir de una matriz insoluble que con procedimientos de oscilación de la presión y pulsos de presión.

Se ha determinado que las modulaciones de presión que imparten relativas diferencias de densidad del fluido entre el nivel más alto de densidad y el nivel más bajo de densidad no mayores de aproximadamente el 5%, pueden ser suficientes para efectuar una gran potenciación en la eficiencia de la extracción cuando se compara con una SFE convencional a presión substancialmente constante. Por ejemplo, se ha encontrado que a 50ºC una caída de presión desde 101 bars a niveles que dan como resultado una diferencia relativa en la densidad del 5%, dará como resultado una caída adiabática de la temperatura de solamente 0,9ºC. Esto se compara con una caída del 18,3ºC cuando se emplea un cambio de densidad del 60%. De acuerdo con la presente invención, la presión se modula sin producir grandes caídas u oscilaciones de temperatura ni las desventajas asociadas a las mismas.

Esta invención proporciona flexibilidad en el control de la frecuencia de modulación, el tiempo de extracción así como la eficiencia de la extracción sin afectar gravemente las propiedades del fluido. La presente invención no induce grandes cambios en la temperatura durante la reducción de la presión, y por lo tanto no ocasiona que se dañe el material térmicamente sensible.

Un aspecto de la presente invención consiste en un procedimiento práctico para la eliminación de material desde el interior de matrices cerradas o casi cerradas tales como cápsulas duras de gelatina, viales, frascos, jeringas y bidones. En las condiciones convencionales de procesado, la eficiencia de la extracción a partir de dichas matrices está a menudo limitada por la baja difusión del material extraído a través de los reducidos canales y poros de la matriz. En este aspecto de la presente invención, se emplean los SCF, en una primera versión el CO_{2}, de una nueva manera para potenciar el transporte de material extraído desde dentro de dichas matrices hasta una fase masiva supercrítica. Las ventajas del empleo de los SCF no tóxicos tales como el CO_{2} en lugar de disolventes orgánicos incluyen el respeto al medio ambiente. Los SCF tales como el CO_{2} proporcionan además, una alta compresibilidad y difusividad en un amplio margen de presiones que permiten una fácil penetración en pequeños intersticios y pasadizos sin ningún cambio de fase. La recuperación del material extraído a partir del CO_{2} puede lograrse también simplemente expandiendo dicho CO_{2} hasta una baja presión del estado gaseoso y dejando que tenga lugar la condensación o precipitación del material extraído.

En una versión de la invención se describe un método para la extracción de materiales a partir de un substrato, que comprende los pasos de: (a) exposición del substrato a un SCF en el cual dicho material es substancialmente soluble pero dicho substrato no lo es. (b) modulando repetidamente la presión de dicho SCF entre dos o más niveles de presión, en donde la diferencia relativa entre los niveles más alto y más bajo de densidad durante la modulación no sea mayor del 5%. De preferencia la modulación se repite por lo menos 5 veces, con más preferencia en un exceso de 20 veces, y con mayor preferencia en un exceso de 50 veces.

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En otra versión de la presente invención, se describe un método para la extracción de materiales a partir de un substrato tal como un material poroso, microtubos, viales, jeringas, frascos y bidones, el cual método comprende los pasos de: (a) exposición del substrato a un SCF en el cual dicho material único o más materiales es substancialmente soluble pero dicho substrato no lo es; (b) modulando repetidamente la densidad de dicho SCF entre dos o más niveles de densidad, en donde la densidad cambia no más del 5%. De preferencia, la modulación se repite por lo menos 5 veces, con más preferencia en un exceso de 20 veces, y con mayor preferencia en un exceso de 50 veces.

Todavía en otra versión de la presente invención, se describe un método de tratamiento de las cápsulas de gelatina duras, celulosa o plástico empleadas para contener una formulación farmacéutica seca, en polvo, en donde la cápsula tiene un material soluble en SCF en sus superficies internas, el cual método comprende los pasos de: a) exposición de la cápsula a un SCF en el cual dicho material soluble en SCF es substancialmente soluble pero en el cual dicha cápsula no lo es; (b) modulación repetida de la presión de dicho SCF entre dos o más niveles de presión, en donde la diferencia entre los niveles más alto y más bajo de la densidad del fluido no es mayor del 5%, la modulación se repite por lo menos 5 veces, con más preferencia en un exceso de 20 veces, y con mayor preferencia en un exceso de 50 veces.

Y todavía otra versión de la presente invención implica un método para mantener la actividad de catalizadores cuya actividad puede ser reducida por productos de transformación de subproductos solubles en SCF de la reacción catalizada por el catalizador, que comprende los pasos de: (a) exposición del catalizador al SCF en el cual dicho producto y subproductos solubles en SCF son substancialmente solubles pero en el cual dicho catalizador y su soporte no lo son; (b) modulación repetidamente de la presión de dicho SCF entre dos o más niveles de presión, en donde la diferencia relativa entre los niveles más alto y más bajo de densidad no es mayor del 5%.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un diagrama esquemático de un aparato de extracción con un fluido convencional supercrítico;

La figura 2 es una gráfica de la evolución matemáticamente prevista del contenido lubricante en una cápsula en función del tiempo para varios modos de fluctuación de la presión;

La figura 3 es una gráfica de la variación temporal de la presión en un experimento de modulación de la presión en el margen de presión de 159-186 bars.

Descripción detallada de la invención

La presente invención soluciona muchos de los problemas asociados con la técnica de extracción anterior y los esquemas de mantenimiento de la actividad del catalizador. La presente invención proporciona el control de las velocidades de extracción, velocidades de reacción, etc., a través de una selección adecuada de la magnitud de modulación de la presión y la velocidad de cambio de la presión. La eficiencia de la extracción puede llegar a ser 7 veces mayor que la de una SFE convencional.

Se ha encontrado que la modulación de la magnitud presión/densidad, así como la velocidad de cambio de la presión/densidad, puede emplearse para el control de la cantidad de fluido transferido a la fase masiva y de la cantidad de fase masiva de SCF dentro de la matriz forzada a penetrar dentro de la fase matriz. El tiempo de retención en los puntos a presión/densidad alta y/o presión/densidad baja, puede emplearse cuando sea necesario para permitir un tiempo adecuado para la transferencia del material extraíble dentro y fuera de la fase fluida de la matriz. Las velocidades de extracción o reacción pueden controlarse a través de la selección de magnitudes adecuadas, frecuencias y tiempos de retención para estas modulaciones.

El procedimiento actualmente descrito promueve la transferencia de los productos deseables de una reacción desde los poros del catalizador, para ser reemplazados por la fase de reacción supercrítica masiva durante la fase de aumento de la presión. Esta acción favorece la reacción en la dirección que proporciona los productos deseados, y puede aumentar la selectividad de la reacción. Por lo tanto, el procedimiento puede emplearse ventajosamente independientemente de si las reacciones catalíticas producen la desactivación del material o no.

Una versión de la presente invención permite además la transferencia de substancias a, y desde, matrices que normalmente no son accesibles eficientemente por un fluido, extendiendo así la utilidad de la SFE y de las reacciones en SCF, a aplicaciones que previamente no fueron posibles para el procesado con SCF. La aplicación de dicha versión sirve para que el empleo de los SCF sea incluso más atractivo y con ello aumente su potencial para el empleo en una variedad de aplicaciones de procesado tales como la extracción de material soluble a partir de cápsulas, viales, jeringas, recipientes cerrados, etc.

En el procedimiento descrito de la presente invención, la extracción se efectúa de preferencia dentro de un margen de temperatura de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 de T_{c} y una presión en el margen hasta de 10 P_{c}. En el caso de la extracción con CO_{2}, se prefieren las condiciones de aproximadamente 31 a 80ºC y 74 a 700 bars. Los procedimientos pueden efectuarse isotérmicamente o no. Típicamente, un nivel de baja presión no debería impartir una densidad del SCF que sea mayor de aproximadamente 5% más baja que la del fluido al nivel de la presión más alta.

El número de modulaciones presión/densidad empleadas en los procedimientos descritos, depende generalmente de la aplicación específica. Se requiere un mínimo de dos modulaciones presión/densidad. El método de control de la presión/densidad puede ser manual o automático. Se prefiere un control automático de la presión/densidad conectado/desconectado. El perfil de la presión puede ser parecido o bien al de una onda sinusoidal, a una onda cuadrada, o bien a otro perfil. La amplitud y frecuencia de la modulación presión/densidad puede no ser constante a través de un ciclo. La frecuencia de presurización y despresurización durante cualquier ciclo del procedimiento descrito, depende también de la aplicación. El tiempo de retención más alto y el más bajo de la presión/densidad, puede cambiar durante el procedimiento.

Cualquier SCF adecuado puede emplearse en el procedimiento descrito, incluyendo pero sin limitar a, el óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, trifluormetano, tetra-fluormetano, etano, etileno, propano, propanol, isopropanol, propileno, butano, butanol, isobutano, isobuteno, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, o-xileno, amoníaco gas, agua y mezclas de los mismos. Un SCF preferido es el CO_{2}. Mediante la expresión "fluido supercrítico" (SFC) se entiende una substancia o mezcla de substancias por encima de su temperatura crítica y de su presión crítica. La expresión "fluido supercrítico" se emplea también aquí para referirse a un fluido que se utiliza en condiciones próximas a las críticas o supercríticas.

La composición opcional de una mezcla de reacción SCF dependerá de los reactantes específicos, productos y productos imtermedios. Los modificadores de disolventes orgánicos pueden también ser añadidos a cualquiera de los SCF para modificar sus propiedades disolventes, incluyendo pero sin limitar, el etanol, metanol, acetona, propanol, isopropanol, diclorometano, acetato de etilo, dimetil sulfóxido, y mezclas de los mismos. Los modificadores orgánicos se emplean de preferencia a concentraciones relativamente bajas (0-20%). De forma similar, los gases ligeros tales como el N_{2}, O_{2}, He, aire, H_{2}, CH_{4} y mezclas de los mismos pueden también añadirse en varias proporciones al SCF para alterar sus propiedades de extracción o transporte. Métodos para la determinación de estos parámetros son ya conocidos por las personas expertas en la técnica.

Esta invención ofrece un amplio espectro de potenciales aplicaciones tanto en la industria farmacéutica como también en la industria química general.

En las industrias farmacéuticas y químicas, la invención puede emplearse para una variedad de aplicaciones, incluyendo la extracción del:

(1) lubricante del molde de las cápsulas de las cápsulas duras de gelatina (p. ej., se ha demostrado que el método descrito reduce la retención del fármaco y la reproducibilidad de la retención del fármaco), así como también otros materiales a partir de cápsulas cerradas de cubierta dura (incluyendo los disolventes u otro material soluble);

(2) material de viales farmacéuticos abiertos, cerrados o casi cerrados (p. ej., recipientes que comunican con el medio ambiente a través de canales relativamente estrechos. Los disolventes pueden extraerse de viales que contienen un medicamento en solución para dejar un polvo de fármaco - esto puede ser particularmente interesante en el caso en que microdosis de fármaco no pueden medirse reproduciblemente dentro de un vial en estado sólido). El empleo del procedimiento actualmente descrito es también particularmente interesante con respecto a fármacos de alta potencia que no pueden ser formulados efectivamente en comprimidos u otras formulaciones debido a su pequeña masa en la formulación. Pequeñas cantidades de fármaco pueden medirse en forma de una solución dentro de los recipientes, y el disolvente puede a continuación extraerse empleando el procedimiento descrito para dejar un residuo sólido virtualmente puro o fármaco líquido;

(3) materiales solubles tales como substancias orgánicas a partir de una matriz porosa (p. ej., la separación puede dejar un fármaco de una baja biodisponibilidad finamente dispersado en la matriz porosa y por lo tanto aumentar su velocidad de disolución;

(4) substancias medicinales o químicas a partir de productos naturales y sintéticos que normalmente no se extraen eficientemente con los SCF, mediante una SFE convencional;

(5) materiales de bidones, frascos, jeringas y otros recipientes abiertos, cerrados o casi cerrados (el material extraíble de dichos recipientes puede incluir contaminantes, disolventes y otros materiales peligrosos tales como material radiactivo y sedimentos). Se ha visto que la presente invención es eficiente en la extracción de material en cantidades relativamente grandes y puede por lo tanto emplearse también en aplicaciones que implican no solamente la extracción de contaminantes como en aplicaciones de limpieza sino también extracción de cantidades masivas de material soluble. Esto se demuestra mediante la nueva aplicación de los SCF para la extracción de material masivo de substratos como recipientes tales como frascos, bidones y jeringas, los cuales son en gran parte imposibles de extraer con los SCF a presión constante ni tampoco mediante otras técnicas de extracción tales como los pulsos de presión y la oscilación de presión. De acuerdo con esta invención, dicho material se extrae de preferencia empleando relativamente pequeñas modulaciones de la presión y densidad del fluido. Puede emplearse para extraer un disolvente de la superficie interna de un recipiente para dejar un recubrimiento o residuo deseable sobre la superficie interna. Mediante la incorporación de material en el SCF, este método puede emplearse igualmente para añadir algunas substancias deseables al contenido del recipiente. Si el recipiente no tiene ningún canal de flujo a través del cual el SCF pueda comunicar con el contenido del recipiente, y si se desea que el recipiente no sea aplastado cuando se expone al SCF, pueden practicarse uno o más pequeños agujeros en el recipiente para permitir que el SCF tenga acceso al contenido sin dañar el recipiente. Este aspecto de la invención es especialmente interesante para la extracción de grandes recipientes; y

(6) substancias solubles a partir de material de tuberías, especialmente del tipo microboro. Todos estos podrían tener un impacto substancialmente positivo sobre la calidad y economía de un producto.

El procedimiento descrito en la presente puede también emplearse para la extracción de material empleado para facilitar el envasado u otras operaciones de la elaboración del contenido, pero que dicho material no es en si mismo deseable en el producto final.

Una aplicación particularmente útil de la presente invención es la de atenuar la coquización del catalizador. Eliminando periódica y frecuentemente una pequeña fracción del contenido de los poros (incluyendo los pequeños poros del tamaño de nanómetros que normalmente contribuyen en gran cantidad a la actividad catalizadora) en un catalizador a partir de la fase fluida del catalizador hasta la fase fluida masiva, la concentración de los precursores de la coquización del catalizador puede mantenerse a un nivel tan bajo que se previene la desactivación del catalizador. Alternativamente, el procedimiento actualmente descrito puede emplearse para forzar la penetración de uno o más reactantes dentro de los poros del catalizador durante el proceso de aumento de la presión, con lo cual aumentan las velocidades de reacción. Esta versión alternativa puede emplearse por ejemplo, en procedimientos de alquilación que emplean catalizadores ácidos líquidos tales como el ácido sulfúrico y el ácido fluorhídrico (el empleo de un catalizador sólido juntamente con el procedimiento proporciona un medio para mantener una actividad catalítica constante y con lo cual se evita el empleo de catalizadores ácidos contaminantes).

Volviendo ahora a las ilustraciones, se muestra en la figura 1, una unidad de SFE convencional designada en general como (16). La unidad (16) puede caracterizarse por constar de tres secciones principales, la sección de alimentación (17), la sección de extracción (18), y la sección de recuperación del extracto y medición del flujo (19). En una operación típica, una cantidad conocida de material (11) a extraer se carga en un recipiente de extracción (9). El recipiente de extracción (9) se coloca a continuación en una estufa isotérmica (10). El CO_{2} líquido procedente del cilindro de CO_{2} (1), se bombea a continuación a través del tubo del sifón (2) a partir del cilindro de CO_{2} (1) a una velocidad constante a través de la bomba (3) (la cual es de preferencia una bomba de aire comprimido o una bomba de dosificación alimentada con un cabezal enfriado), y una válvula de paso (4). La válvula de paso (12) del efluente se mantiene inicialmente cerrada hasta que la presión del recipiente de extracción (9) alcanza la presión de extracción deseada. El aditivo puede añadirse al gas que entra en el recipiente de extracción (9) desde el recipiente del aditivo (5) mediante una bomba (6) y válvula (7). Cuando se ha alcanzado la presión deseada, la válvula de cierre del efluente (12) se abre y el flujo a través, se calienta la válvula de medición (13) y se establece el medidor de flujo o totalizador (15). A continuación la presión, o bien se mantiene constante a dicho nivel de presión o se hace oscilar entre dos niveles de presión continuamente con una frecuencia relativamente constante de la modulación de presión.

En aplicación de la presente invención, la presión/densidad puede modularse entre dos niveles mediante un sencillo cambio de la presión del aire de entrada a la bomba mientras se mantiene la velocidad del flujo de CO_{2} efluente aproximadamente constante. La modulación de la presión puede efectuarse empleando otras vías, incluyendo (1) reducción repetidamente de la velocidad del flujo de la bomba mientras se mantiene la velocidad del flujo efluente relativamente constante hasta que la presión alcanza el nivel más bajo y a continuación aumentando la velocidad del flujo de la bomba para lograr un aumento de la presión; y (2) cerrando repetidamente la válvula (12) para permitir el aumento de la presión y a continuación abriéndola para permitir que la velocidad del flujo efluente sea más alta que la velocidad del flujo de la bomba.

Después de la expansión a través de la válvula de medición (13), el CO_{2} se purga próximo a la presión atmosférica. El extracto puede recuperarse en el recipiente (14), por ejemplo, mediante el empleo de un purgador frío que consta de un vial sumergido en hielo o hielo seco. Al final del período de extracción, la presión se deja típicamente que disminuya lentamente hasta el nivel atmosférico. El residuo del recipiente se pesa a continuación y se prepara para el análisis si es solicitado. Como reconocería una persona experta en la especialidad, son posibles variaciones del procedimiento experimental descrito, incluyendo la posibilidad de mantener la presión constante durante algún tiempo antes de la reducción de la presión, es decir, empleando un período de tiempo de retención. El CO_{2} puede ser purgado a una presión más alta que el nivel atmosférico y puede alternativamente reciclarse dentro del proceso.

Las unidades de SFE están comercialmente disponibles en diferentes compañías entre las cuales se incluyen la ISCO, Inc. (Lincoln, NE) y Applied Separations (Allentown, PA).

Volviendo ahora a la figura 2, se muestra una gráfica, generada en base a un modelo de transferencia de masas, en donde se representa la evolución prevista de la concentración de lubricante a partir de cápsulas de gelatina ensambladas convencionalmente, las cuales están colocadas en CO_{2} supercrítico. Se examinaron cinco casos, en donde 5: representa un proceso de presión casi constante en donde tienen lugar lentamente pequeñas cambios de presión alrededor de 172,4 bars (SFE convencional); 4: representa un procedimiento de presión casi constante en donde tiene lugar una fluctuación de 0,7 bars en el margen de 172,0-172,7 bars con un período de 4 segundos (casi a presión constante, alta frecuencia); 3: tiene lugar una fluctuación de la presión de 14 bars en el margen de 165-179 bars con un período de 4 segundos (pequeña modulación de la presión, alta frecuencia); 1: tiene lugar una fluctuación de la presión de 14 bars en el margen de 165-179 bars con un período de 40 segundos (pequeña modulación de la presión, baja frecuencia); y 2: tiene lugar una oscilación de la presión o un pulso de 97 bares en el margen de 172 a 75 bars con un período de 15 minutos. El gran período de oscilación o pulso de la presión justifica la gran cantidad de fluido purgado fuera del recipiente con cualquier período y posiblemente el tiempo necesario para recalentar el recipiente a la temperatura de extracción.

Como se muestra en la figura 2, la evolución prevista de la concentración de lubricante en la fase de CO_{2} de la cápsula aumenta inicialmente con el tiempo en todos los casos, presumiblemente porque existe una mayor velocidad de extracción del lubricante a partir de la superficie de la cápsula que la de descarga fuera de la cápsula. En todos los casos, la superficie de la cápsula está completamente exenta de su fracción de lubricante soluble después de aproximadamente 45 minutos. La figura 2 ilustra que el modelo prevé que tanto la magnitud de la modulación de la presión como también la frecuencia de modulación, son importantes. El procedimiento menos efectivo en la eliminación del lubricante de las cápsulas es el convencional (5-presión casi constante), mientras que el procedimiento más efectivo ensayado fue el 3 en donde se emplea una modulación de la presión de 14 bars, correspondiente a una diferencia relativa de densidad entre el nivel superior y el nivel inferior del 1,6%, y un breve período de modulación de 4 segundos (cambio de presión relativamente pequeño, alta frecuencia). Un procedimiento de oscilación de la presión con una oscilación de la presión de 97 bars, correspondiente a una diferencia relativa de densidad del 66%, con un período de 15 minutos se vió que era también más efectivo que el procedimiento convencional 5. Cambios mínimos de presión de 0,7 bars, correspondientes a cambios relativos de densidad de aproximadamente 0,1%, acoplados con un corto periodo de fluctuación (4 segundos) pueden producir una eficiencia de extracción significativamente mayor que el procedimiento convencional 5. En las condiciones de 3, la concentración máxima de lubricante en la fase CO_{2} de la cápsula se calculó que era solamente de 12 ppm, y se calculó que la cápsula estaba completamente purgada de su contenido de lubricante extraíble después de 50 minutos. Esto compara los 105 minutos para 2, con los 225 minutos para 1, los 285 minutos para 4 y aproximadamente 800 minutos para 5. Por lo tanto, se encontró que fluctuaciones relativamente pequeñas de presión (14 bars), y por lo tanto fluctuaciones relativamente pequeñas de la densidad, lograban mayores eficiencias de extracción que con caídas mas grandes de presión, sin los indeseables efectos de las grandes caídas de presión.

Con el fin de validar el modelo de transferencia de masa y el procedimiento actualmente descrito, se efectuaron varios experimentos.

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Ejemplo 1 Variación temporal de la presión en la modulación de la presión

La figura 3 muestra un ejemplo típico de variación temporal de la presión en la modulación de la presión en el margen de 159-186 bars en donde ningún tiempo de retención se emplea al final de la alta presión o al final de la baja presión. La densidad del CO_{2} está en el margen de 0,8270-0,8553 g/ml. En este experimento, se efectuaron 77 períodos de modulación de la presión en 1 hora, que dieron un período medio de modulación de 47 segundos.

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Ejemplo 2 Extracción con fluido supercrítico del lubricante de cápsulas de gelatina; modulación a baja presión y presión constante

El lubricante se extrajo de las cápsulas de gelatina, o bien a presión constante o bien empleando el procedimiento de modulación de la presión. Las cápsulas se colocaron en un vaso de precipitados de 100 ml y a continuación se insertaron en un recipiente de alta presión de 1 litro. Se pasó un flujo de dióxido de carbono desde el fondo del recipiente hasta la parte superior del recipiente. Se emplearon seis cápsulas para cada ensayo individual. Cápsulas ensambladas pero sin llenar se trataron para eliminar el lubricante con SCF a, o bien a presión constante a 172 bars o bien modulando la presión en el margen de 162-183 bars, a una temperatura de 35ºC. Se empleó un tiempo dinámico de dos horas, con una velocidad de flujo de CO_{2} de aproximadamente 5 litros estándar por minuto (SLM). La velocidad del flujo efluente fuera del recipiente es ligeramente más alto o ligeramente más bajo de 5 SLM en función de si la presión es más alta o más baja de 172 bars respectivamente. No se empleó ningún tiempo de retención. Las cápsulas se llenaron a continuación con un polvo que contenía una mezcla de bromuro de ipratropio monohidrato y \alpha-lactosa monohidrato. El polvo de la cápsula se agitó ligeramente para simular el volteo de las cápsulas al que están sometidas desde el tiempo en que fueron elaboradas hasta el momento en que llegan al paciente. Esta agitación sirve para poner en contacto el polvo con la superficie interna de las cápsulas.

Se determinó la retención media del fármaco en cada lote de cápsulas después de los ciclos de inhalación simulados. La tabla 1 muestra los resultados.

TABLA 1 Extracción con un fluido supercrítico, del lubricante de liberación del molde a partir de cápsulas duras de gelatina, ensambladas

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Los resultados de la Tabla 1 indican claramente que las cápsulas tratadas con una SFE empleando la técnica de la modulación de baja presión retienen menos bromuro de ipratropio monohidrato que, o bien las cápsulas no extraídas, o bien las cápsulas tratadas con una SFE a presión constante. Se vió que la desviación estándar de la retención del fármaco era también más pequeña para las cápsulas extraídas mediante el procedimiento de la modulación de presión. Por lo tanto, el procedimiento de modulación presión/densidad es más eficiente que el procedimiento de presión constante al extraer el lubricante de las cápsulas.

Ejemplo 3 Extracción de material altamente retentivo a partir de cápsulas de gelatina duras: modulación a baja presión frente a presión constante

En este estudio, se emplea un lote de cápsulas que se ha demostrado que retiene grandes cantidades de material de fármaco en ciclos de inhalación simulada. Estas cápsulas contienen un material plastificante altamente retentivo en adición al lubricante de moldeo sobre sus paredes internas y presenta una retención altamente variable. Las cápsulas se extrajeron en su estado ensamblado, es decir, con la tapa de la cápsula ensamblada al cuerpo de la cápsula.

Una cantidad conocida de cápsulas se vertió en primer lugar en un recipiente de 30 ml. Las cápsulas se extrajeron a continuación a 65ºC durante 2 horas empleando una velocidad de flujo de CO_{2} de aproximadamente 5 SLM a, o bien una presión constante de 552 bars o bien mediante modulación de la presión en el margen de 483-621 correspondientes a

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en donde \Deltap es la diferencia relativa entre la densidad más alta y la densidad más baja. El período de modulación de la presión fue aproximadamente de 45 segundos. El CO_{2} se introdujo por el fondo del recipiente y contactó directamente con las cápsulas.

Las cápsulas extraídas y las cápsulas sin tratar se llenaron con aproximadamente 5 mg de polvo del fármaco bromuro de ipratropio-lactosa anteriormente descrito. La tapa se ensambló a continuación al cuerpo de la cápsula llena. Después de agitar ligeramente una cápsula, se abrió y su contenido se descargó manteniendo la tapa y el cuerpo de la cápsula con los extremos abiertos boca abajo entre dos dedos en la mano derecha y mano izquierda respectivamente y dando pequeños vigorosos golpes en el borde de un recipiente con la cara superior de las palmas de las manos 4 veces para descargar la mezcla de fármacos. A continuación se determinó la masa de polvo después de golpear. La comparación con la masa antes de golpear proporciona la masa del polvo retenido. Este ensayo se ha efectuado para proporcionar
una buena indicación del nivel de retención que las cápsulas presentarían en los ciclos de inhalación simulada.

Se emplearon cinco (5) cápsulas en cada ensayo. La tabla 2 muestra los resultados de este estudio. Las cápsulas sin tratar retienen el 31,3% del polvo del fármaco. Las cápsulas tratadas con una SFE a presión constante retienen el 29,7% del polvo del fármaco. Las cápsulas tratadas con una SFE empleando la técnica de modulación de la presión retienen el 12,4% del polvo del fármaco. Esto demuestra que la extracción a presión constante no es efectiva en la eliminación de cualquier cantidad significativa de material responsable de la retención del polvo del fármaco del interior de las cápsulas lo cual indica fuertes limitaciones de transferencia de masa del material extraíble del interior de las cápsulas a la fase de CO_{2} masiva fuera de las cápsulas. Estos resultados demuestran también que la técnica de modulación de la presión solventa dichas limitaciones y es mucho más efectiva en la eliminación de dicho material de las cápsulas que el procedimiento convencional a presión constante. De manera más importante la desviación estándar de la retención de cápsula a cápsula es mucho menor para las cápsulas extraídas empleando la técnica de modulación de la presión que para las cápsulas sin tratar o las cápsulas extraídas a presión constante. El procedimiento de modulación de la presión conduce a todas las cápsulas a un estado similar de baja retención.

TABLA 2 Retención del polvo de fármaco en cápsulas sin tratar, cápsulas tratadas con una SFE mediante una SFE convencional y cápsulas tratadas con una SFE mediante modulación de la presión

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Ejemplo 4 Extracción convencional frente a la modulación a baja presión con fluido supercrítico, de cantidades masivas de un material soluble a partir de cápsulas ensambladas de gelatina duras

Con el fin de demostrar además, que el lubricante se extrae verdaderamente de las cápsulas, se añadió material lubricante a la cápsula de gelatina dura, y el cuerpo de la cápsula se ensambló a la tapa de la cápsula. Este lubricante es parcialmente soluble en CO_{2} (la fracción extraíble es el 73,3% de la masa del lubricante). La cápsula cerrada previamente se insertó a continuación en un vial de vidrio de 1,3 ml, de 1,62'' de largo y 1/4'' de diámetro interior. El vial abierto se introdujo a continuación en un recipiente a presión de 32 ml de alto y se bombeó CO_{2} desde el fondo a través hasta la parte superior del recipiente.

Las cápsulas se extrajeron a una presión constante de 172 bars o se moduló la presión en el margen de 165-179 bars durante 2 horas a T=35ºC y una velocidad de flujo de CO_{2} de aproximadamente 5 SLM. La eficiencia de la extracción se calculó a partir de la diferencia de masa entre la cápsula antes de la extracción y la cápsula después de la extracción. La tabla 3 muestra que un presión de modulación pequeña de 14 bars, equivalente a una modulación de la densidad de %\Delta = 1,6%, es suficiente para lograr una eficiencia de extracción mucho mayor que con una SFE convencional.

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TABLA 3 Extracción con un fluido supercrítico de cantidades masivas de lubricante a partir de cápsulas de gelatina duras, cerradas previamente - Modulación convencional frente a modulación a pequeña presión

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Para la misma cantidad de CO_{2}, la técnica de modulación a baja presión permite la extracción de más de 4 veces más lubricante que una SFE convencional. La pequeña cantidad de lubricante extraída mediante una SFE convencional indica fuertes limitaciones de la difusión. La cantidad mucho mayor extraída mediante la técnica de la modulación presión/densidad indica que las limitaciones de la difusión han sido resueltas.

Ejemplo 5 Extracción con un fluido supercrítico, del lubricante en un vial de vidrio tapado

Este ejemplo sirve para demostrar que la presente invención puede emplearse para la extracción de material de espacios reducidos tales como viales, botellas, latas, frascos, cilindros, jeringas, agujas, cajas, tubos, bidones, bolsas, válvulas y otros substratos, en donde está restringido el acceso a un volumen relativamente grande del substrato, y en donde la modulación de la presión podría aumentar la eficiencia de la extracción.

Una cantidad conocida de material lubricante se vertió en un vial de vidrio de 1,3 ml de 1,62 pulgadas de largo y 1/4 de pulgada de diámetro interior, tapado. La tapa de plástico se perforó en su centro con una aguja de 500 \mum para obtener un estrecho canal por que el cual el CO_{2} penetrara dentro del vial sin romper dicho vial. Nótese que en función del tipo de vial y de la tapa, incluso en ausencia de un pequeño orificio, el CO_{2} puede penetrar en el interior del vial sin romper el vial. El lubricante se extrajo, o bien a presión constante de 172 bars o bien empleando el método de modulación a presión en el margen de 154-190 bars. La temperatura fue de 35ºC y la velocidad de flujo del CO_{2} fue aproximadamente de 5 SLM. La tabla 4A muestra los resultados de la extracción de 0,3 g de lubricante de los viales.

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TABLA 4A Extracción con fluido supercrítico de lubricante de viales tapados- Modulación convencional frente a modulación a baja presión

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Como puede verse en la tabla 4A, poco lubricante se extrajo en el ensayo 1 en donde la presión se mantuvo constante a través del período de extracción dinámico. Casi el 17% se extrajo en el ensayo 2 en donde la presión se moduló a 36 bars (154-190 bars), correspondiente a una diferencia relativa de densidad de 4,3% entre la densidad más alta y la densidad más baja. Se observa así que pequeños cambios en la densidad son suficientes para sensibilizar un aumento de la eficiencia de la extracción, demostrando que pequeños cambios en la densidad acoplados con una frecuencia de modulación relativamente alta son suficientes para solucionar la resistencia a la mezcla entre la fase de CO_{2} en el vial y la fase de CO_{2} masivo.

En el ensayo 2, se ensaya un período de modulación de la presión de 76 segundos, el cual incluye tiempos de retención de 1-2 minutos a las presiones más baja y más alta. Dicho ensayo se comparó con el ensayo 3 con un período de modulación de la presión de 13 segundos sin ningún tiempo de retención a las presiones más bajas y más altas. Como puede verse, un aumento en la frecuencia de la modulación de la presión mediante la eliminación de tiempos de espera, proporciona una eficiencia de extracción ligeramente más elevada (20%).

Todavía en otro experimento, con el fin de determinar si el tamaño de la muestra de lubricante en el vial afectaba la extracción, se distribuyeron 0,3 g de lubricante entre 4 viales conteniendo 0,12, 0,06, 0,06 y 0,06 g respectivamente, y se extrajo empleando el procedimiento de modulación a pequeña presión/densidad, de la presente invención. La presión se moduló en el margen de 157-187 bars. La tabla 4B muestra los resultados de este experimento.

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TABLA 4 Extracción con un fluido supercrítico del lubricante a partir de viales tapados - Modulación con una presión convencional frente a una pequeña presión

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La tabla 4B indica que casi todo el lubricante extraíble puede eliminarse, si se deja el tiempo suficiente. El residuo de lubricante en los 3 viales que contenían 0,06 g de lubricante antes de su extracción, contenían un residuo seco después de su extracción lo cual indicaba que la fracción soluble del lubricante había sido extraída casi completamente de estos viales. El residuo en el vial 4, que contenía 0,12 g de lubricante antes de su extracción era todavía viscoso después de su extracción, lo cual indicaba que sería necesario más tiempo para completar la extracción. El rendimiento de extracción total para los cuatro viales es del 91,3%.

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Ejemplo 6 SFE de un disolvente (etanol) a partir de viales de vidrio tapados

Este ejemplo sirve también para demostrar que la presente invención puede emplearse para extraer material de espacios reducidos tales como viales, botellas, latas, frascos, cilindros, jeringas, agujas, cajas, tubos, bidones, bolsas, válvulas y otros substratos en donde el acceso a un volumen relativamente grande es limitado, y en donde la modulación de la presión podría aumentar la eficiencia de la extracción.

Se vertió una cantidad conocida de etanol en un vial tapado de 1,3 ml. La tapa de plástico se perforó por su parte central con una aguja de 500 \mum. El vial se introdujo a continuación en un recipiente de 30 ml de acero inoxidable. El disolvente se extrajo a 35ºC durante 1 hora empleando una velocidad de flujo de CO_{2} de aproximadamente 2,25 SLM a, o bien una presión constante de 172 bars o bien mediante una presión de modulación en el margen de P = 186-159 bars correspondiente a

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La tabla 5 muestra los resultados de la extracción. Los resultados indican que el procedimiento de modulación de la presión es aproximadamente 5 veces más eficiente que una SFE convencional en la extracción del disolvente.

TABLA 5 SFE de etanol a partir de un vial tapado

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Ejemplo 7 SFE de un material polimérico a partir de un vial tapado

Este ejemplo sirve para demostrar que el procedimiento de modulación de la presión puede emplearse para la extracción de material polimérico de espacios reducidos. Se pipeteó una pequeña cantidad de polietilenglicol (PEG) con un peso molecuar medio de 200 en un vial tapado de 1 ml. La tapa se perforó con una aguja de 500 \mum. El nivel de polímero fue aproximadamente de 1/4 de pulgada por encima del fondo del vial. A continuación se extrajo el polímero a, o bien una presión constante de 165 bars, o bien empleando la técnica de modulación de la presión en el margen de 159-172 bars correspondiente a

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La temperatura y el tiempo de extracción fueron de 35ºC y 58 minutos respectivamente en ambas pruebas.

La tabla 6 muestra el resultado de este estudio. A pesar de la modulación a pequeña presión y densidad, la técnica de la modulación es substancialmente más eficiente en la eliminación del PEG 200 del vial tapado que con una SFE convencional. La eficiencia de la extracción es casi 7 veces más elevada que la de una SFE convencional. La capacidad de modular rápidamente la presión parece permitir una eficiencia muy elevada de la extracción cuando se compara con una SFE convencional.

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TABLA 6 SFE de PEG 200 a partir de un vial con tapa

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Ejemplo 8 Efecto de grandes caídas de temperatura sobre la integridad de la cápsula

Aproximadamente 100.000 cápsulas de gelatina duras introducidas en siete bolsas de algodón, se cargaron sucesivamente en un recipiente cilíndrico de ochenta litros de acero inoxidable. El objetivo fue la extracción de las cápsulas con CO_{2} supercrítico mediante modulación de la presión en el margen de 172-103 bars. El CO_{2} precalentado se bombeó dentro de un recipiente a través de la parte superior del recipiente. La reducción de la presión se efectuó purgando periódicamente el CO_{2} desde el fondo del recipiente. El inadecuado control de la presión e incapacidad para calentar eficientemente el recipiente después de una caída de presión ocasionó que la presión cayera por debajo de 103 bars y que la temperatura en el fondo del recipiente, cerca de la válvula de expansión, disminuyera substancialmente cerca del margen de congelación. Una gran fracción de cápsulas del fondo del recipiente, cerca del lugar de la válvula a través de la cual se efectuó la expansión del CO_{2}, fue destrozada o de otra manera resultó dañada. Aproximadamente el 61% de las cápsulas situadas dentro de las tres bolsas más bajas resultaron dañadas. En las cuatro bolsas superiores solamente fueron dañadas el 17% de las cápsulas. Se demostró así que la incapacidad de controlar la temperatura en un lugar del recipiente, causaba un amplio daño a las cápsulas térmicamente sensibles.

Claims

1. Un método para la extracción de material a partir de un substrato, el cual método comprende los pasos de:

(a) exposición del substrato a un fluido supercrítico en el cual dicho material es substancialmente soluble pero dicho substrato no lo es; y

(b) modulación repetida de la presión de dicho fluido supercrítico entre dos o más niveles de presión, caracterizado porque la diferencia relativa

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entre los niveles más alto y más bajo de densidad de dicho fluido supercrítico a dichos niveles de presión no es mayor del 5%.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, para potenciar las velocidades de reacción catalítica o para mantener la actividad de un catalizador cuya actividad catalítica puede reducirse por los productos secundarios de la reacción catalizada por dicho catalizador, en donde el substrato es dicho catalizador y en donde dichos productos secundarios son el material extraído.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho método se efectúa a una temperatura en el margen de 1 a 1,1 veces la temperatura crítica del fluido en grados Kelvin.

4. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha modulación de la presión se repite por lo menos 5 veces.

5. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha modulación de la presión se repite por lo menos 20 veces.

6. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha modulación de la presión se repite por lo menos 50 veces.

7. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha modulación de la presión se repite hasta que de dicho substrato se elimina más del 50% del material.

8. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha modulación de la presión se repite hasta que de dicho substrato se elimina más del 75% del material.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el fluido supercrítico es o contiene dióxido de carbono.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho substrato es sensible a grandes cambios de presión, temperatura o densidad.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un material soluble en un fluido supercrítico, se extrae de una o más cavidades que se encuentran en el substrato.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho substrato define un recipiente seleccionado del grupo formado por: viales, botellas, potes, frascos, cilindros, cápsulas, jeringas, agujas, cajas, tubos, bidones o bolsas.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho substrato define una estructura porosa seleccionada del grupo formado por: polvos, adsorbentes y absorbentes.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde una o más cavidades de dicho substrato están cerradas o casi cerradas.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el fluido supercrítico contiene dióxido de carbono.

16. El método de la reivindicación 1 u 11, en donde el nivel de presión más alto de dichos dos o más niveles de presión es hasta 10 veces la presión crítica del fluido supercrítico.

17. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde el fluido supercrítico es el CO_{2}, la temperatura es de 31 a 80ºC y la presión es de 74 a 700 bars.

18. El método de la reivindicación 1, en donde el substrato es gelatina, celulosa, almidón celular modificado, almidón modificado, o plástico, cápsulas empleadas para el almacenamiento de una formulación en polvo seco, en donde la cápsula tiene un material extraíble mediante un fluido supercrítico, sobre sus superficies, y en donde en el paso a) la cápsula se expone a un fluido supercrítico en donde dicho material extraíble con un fluido supercrítico es substancialmente extraíble pero en el cual dicha cápsula no lo es.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho material extraíble con un fluido supercrítico es el lubricante para el moldeo de la cápsula.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho material extraíble con un fluido supercrítico es el material plastificante de la cápsula.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha cápsula comprende un cuerpo de cápsula y una tapa de cápsula, estando dicha tapa de cápsula dimensionada para adaptarse apretando sobre dicho cuerpo de cápsula de forma que cuando dicha tapa de la cápsula se ensambla sobre dicho cuerpo de la cápsula, una superficie de dicha tapa de la cápsula y del cuerpo de la cápsula define un espacio encerrado.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicha cápsula se expone a dicho fluido supercrítico en un estado ensamblado.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho espacio encerrado de dicha cápsula contiene un material farmacéutico o nutritivo.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho material farmacéutico contiene bromuro de ipratropio.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicha cápsula se expone a dicho fluido supercrítico en un estado sin ensamblar.