ES2240000T3 - Derivados de n-acilo de los antibioticos antitumorales del tipo ll-e33288. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula: O II R-C-N-W I R2 en la que W es R es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C10) o alquileno (C1-C10), ramificado o no ramificado, un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo aril(alquilo (C1-C5) o heteroaril(alquilo C1-C5), todos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi inferior (C1-C3) o tioalcoxi inferior (C1-C5); R1 es H ó R2 es CH3; C2H5 ó CH(CH3 )2 ; R4 es OH cuando R5 es H ó R4 y R5 tomados conjuntamente forman un grupo carbonilo; y X es un átomo de yodo o de bromo, excluyendo: N-acetil-LL-E332881I ; N-formil-LL-E332881I ; N-acetil-LL-E332881I ; y N-acetil-dihidro-LL-E332881I .

Description

Derivados de N-acilo de los antibióticos antitumorales del tipo LL-E33288.

Lee et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3464 - 3466, describen una nueva familia de antibióticos antitumorales llamados calichemicinas. En esta cita bibliográfica hay una referencia a la calichemicina \gamma_{1}^{I} y a la N-acetilcalichemicina \gamma_{1}^{I} (a la que más adelante también se hará referencia en la enseñanza siguiente), pero se cree que el artículo no proporciona una descripción que permita llegar a los compuestos de la presente invención.

El documento EP-A-0289030 (Bristol-Myers Squibb) da a conocer los derivados de N-acetilo designados N-acetilesperamicinas A_{1}, A_{2} y A_{1b}. Se expone que estos derivados presentan una actividad tanto antimicrobiana como antitumoral.

Sumario de la invención

La invención describe los derivados de N-acilo de los componentes \alpha_{2}^{Br}, \beta_{1}^{Br}, \gamma_{1}^{Br}, \alpha_{2}^{I}, \beta_{1}^{I}, \gamma_{1}^{I} y \delta_{1}^{I} y los derivados de N-acil-dihidro de los componentes \alpha_{2}^{Br}, \beta_{1}^{Br}, \gamma_{1}^{Br}, \alpha_{2}^{I}, \beta_{1}^{I}, \gamma_{1}^{I} y \delta_{1}^{I} del complejo antibiótico LL-E33288, preparados haciendo reaccionar el antibiótico con un equivalente de un catión acilo de un anhídrido de ácido o con un cloruro de ácido, no substituidos o sustituidos. Estos derivados de N-acilo son agentes antibacterianos y antitumorales
eficaces.

La patente europea nº 392376B (de la cual esta solicitud es divisionaria) da a conocer

N-acetil-LL-E33288\delta_{1}^{I}

N-formil-LL-E33288\delta_{1}^{I}

N-acetil-LL-E33288\gamma_{1}^{I} y

N-acetil-dihidro-LL-E332887\gamma_{1}^{I}, y su preparación

Descripción detallada de la invención

La familia de agentes antibacterianos y antitumorales, conocida colectivamente como complejo LL-E33288, viene descrita y reivindicada en la solicitud de patente europea nº EP-A-182152, y se utilizan para la preparación de los derivados de N-acilo de esta invención. La solicitud anterior describe el complejo LL-E33288, los componentes del mismo, a saber,

LL-E33288\alpha_{1}^{Br}, LL-E33288\alpha_{2}^{Br}, LL-E33288\alpha_{3}^{Br},

LL-E33288\alpha_{4}^{Br}, LL-E33288\beta_{1}^{Br}, LL-E33288\beta_{2}^{Br},

LL-E33288\gamma_{1}^{Br}, LL-E33288\alpha_{1}^{I}, LL-E33288\alpha_{2}^{I},

LL-E33288\alpha_{3}^{I}, LL-E32288\beta_{1}^{I}, LL-E33288\beta_{2}^{I}, LL-E33288\gamma_{1}^{I}

y LL-E33288\delta_{1}^{I},

y los procedimientos para su producción por fermentación aerobia utilizando una nueva cepa de Micromonospora echinospora ssp. calichensis o mutantes naturales o derivados los de la misma. Las estructuras químicas propuestas de algunos de los componentes anteriormente mencionados se dan a conocer en la solicitud de patente europea EP-A-182152 y se reproducen en la Tabla I que se incluye a continuación.

TABLA I Estructuras propuestas para los componentes del LL-E33288

1

2

Como se puede apreciar a partir de las estructuras indicadas en la Tabla I, cada uno de los componentes \alpha_{2}^{Br}, \beta_{1}^{Br}, \gamma_{1}^{Br}, \alpha_{2}^{I}, \beta_{1}^{I}, \gamma_{1}^{I} y \delta_{1}^{I} del complejo antibiótico LL-E33288 contiene un grupo amino secundario que es parte de una unidad de 4-aminopentosa sustituida. Se ha descubierto ahora que la reacción de cualquiera de los componentes anteriores con un anhídrido de ácido, un cloruro de ácido o el equivalente de un catión acilo, alquílico o arílico, no substituido o sustituido, saturado o no saturado, da como resultado la introducción de una fracción molecular de acilo en el grupo amino secundario, tal como se muestra en el Esquema I que se incluye a continuación.

Esquema I

3

en el que W es el sustituyente unido al R_{2}NH- de la aminopentosa en la Tabla I, R es hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o alquileno (C_{1}-C_{10}), ramificado o no ramificado, un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo aril(alquilo C_{1}-C_{5}) o heteroaril(alquilo C_{1}-C_{5}), todos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o tioalcoxi inferior (C_{1}-C_{5}).

Los derivados de N-acilo también se preparan a partir de los derivados dihidro de los antibióticos LL-E33288, es decir, los dihidro-LL-E33288\alpha_{2}^{Br}, dihidro-LL-E33288\beta_{1}^{Br}, dihidro-E33288\gamma_{1}^{Br}, dihidro-LL-E33288\alpha_{2}^{I}, dihidro-LL-E33288\beta_{1}^{I}, dihidro-LL-33288\gamma_{1}^{I} y dihidro-LL-E33288\delta_{1}^{I}, de la solicitud originaria nº de serie 004.154.

A título de ejemplo, la reacción del LL-E33288\gamma_{1}^{I} con anhídrido acético en metanol produce el N-acetil-LL-E33288\gamma_{1}^{I} mientras que la reacción del LL-E33288\delta_{1}^{I} con el anhídrido mixto de ácido acético y ácido fórmico produce el N-formil-LL-E33288\delta_{1}^{I}, ambos nuevos antibióticos antitumorales potentes. La reacción del dihidro-LL-E33288\gamma_{1}^{I} con anhídrido acético en metanol produce el N-acetil-dihidro-LL-E33288\gamma_{1}^{I}. El N-acetil-dihidro-LL-E33288\gamma^{1I} también se produce por reacción del N-acetil-LL-E33288\gamma_{1}^{I} con borohidruro sódico en las condiciones descritas en la solicitud de patente europea nº EP-A-276485.

La presente invención proporciona derivados de N-acilo de los antibióticos LL-E33288 y dihidro-LL-E3328 de fórmula

R ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}

--- W

en la que W es

4

R es hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o alquileno (C_{1}-C_{10}), ramificado o no ramificado, un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo aril(alquilo (C_{1}-C_{5}) o heteroaril(alquilo C_{1}-C_{5}), todos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o tioalcoxi inferior (C_{1}-C_{5}); R_{1} es H

R_{1} es H o

5

R_{2} es CH_{3}, C_{2}H_{5} ó CH(CH_{3})_{2};

R_{4} es OH cuando R_{5} es H o R_{4} y R_{5} tomados juntos forman un grupo carbonilo; y

X es un átomo de yodo o de bromo, excluyendo:

N-acetil-LL-E33288\delta_{1}^{I};

N-formil-LL-E33288\delta_{1}^{I};

N-acetil-LL-E33288\gamma_{1}^{I};

y

N-acetil-dihidro-LL-E33288\gamma_{1}^{I}.

Los derivados de N-acilo de los antibióticos antitumorales LL-E33288 se caracterizan, lo más convenientemente, por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y por cromatografía en capa fina (TLC).

Los derivados de N-acilo de los antibióticos antitumorales LL-E33288 también son útiles como agentes antitumorales, según se ha determinado en el ensayo de inducción bioquímica (BIA), un sistema de ensayo bacteriano que mide específicamente la capacidad de un agente de originar, directamente o indirectamente, un daño al ADN.

La presente invención proporciona asimismo un compuesto de fórmula:

R ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}

--- W

tal como se definió anteriormente, para su utilización en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, o para su utilización en el tratamiento de tumores en animales de sangre caliente.

La presente invención proporciona asimismo la utilización de un compuesto de fórmula:

R ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}

--- W

tal como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones bacterianas o destinado al tratamiento de tumores en animales de sangre caliente.

Claims (5)

1. Compuesto de fórmula:

R ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}

--- W

en la que W es

6

R es hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) o alquileno (C_{1}-C_{10}), ramificado o no ramificado, un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo aril(alquilo (C_{1}-C_{5}) o heteroaril(alquilo C_{1}-C_{5}), todos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o tioalcoxi inferior (C_{1}-C_{5});

R_{1} es H ó

7

R_{2} es CH_{3}; C_{2}H_{5} ó CH(CH_{3})_{2};

R_{4} es OH cuando R_{5} es H ó R_{4} y R_{5} tomados conjuntamente forman un grupo carbonilo; y

X es un átomo de yodo o de bromo, excluyendo:

N-acetil-LL-E33288\delta_{1}^{I};

N-formil-LL-E33288\delta_{1}^{I};

N-acetil-LL-E33288\gamma_{1}^{I};

y

N-acetil-dihidro-LL-E33288\gamma_{1}^{I}.

2. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente.

3. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de tumores en animales de sangre caliente.

4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones bacterianas.

5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores en animales de sangre caliente.