ES2240093T3 - Procedimiento para la preparacion de pirimidinas substituidas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de pirimidinas substituidas.

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de pirimidinas substituidas de **fórmula** en la que R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o fenilo opcionalmente substituido, o una sal de la misma, en la que R1 tiene el significado dado para la fórmula I, con un compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3, 3 de **fórmula** en la que R3 y R4 tienen el significado dado, y L representa un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -X-R2, (a) en un disolvente inerte, en presencia de una base y un compuesto fórmula IV H-X-R2 (IV) en la que X y R2 tienen el significado dado, en caso de que L represente un átomo de halógeno, o (b) en un disolvente inerte y en presencia de una base, en el caso de que L represente un grupo de fórmula -X-R2.

Description

Procedimiento para la preparación de pirimidinas substituidas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de pirimidinas substituidas.
Las pirimidinas que están substituidas en la posición 4 por un grupo hidrocarbiloxi o hidrocarbiltio son de gran interés comercial como plaguicidas o productos farmacéuticos altamente eficaces. La Patente de EE.UU. Nº 3.498.984 describe 2-fenil-4-tiopirimidinas con propiedades farmacéuticas interesantes. La Patente de EE.UU. Nº 5.824.624 describe composiciones herbicidas que comprenden 2-fenil-4-oxipirimidinas. Las Solicitudes de Patente Internacional WO 98/40379 y WO 98/56789 describen 4-oxipirimidinas herbicidas, en las que un grupo heteroaromático de 5 miembros está unido a la posición 2 del resto de pirimidina.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, en un procedimiento de varias etapas que incluye las etapas de tratar un hidrocloruro de benzamidina con un acetilacetato substituido en presencia de una base fuerte para formar una 2-fenilpirimid-4-ona, que se trata subsiguientemente con un agente halogenante, en particular un haluro de fosforilo, para dar una 4-halo-2-fenilpirimidina, que se hace reaccionar con un alcohol o un tioalcohol.
Sin embargo, este procedimiento no puede usarse para la fabricación de cantidades relativamente grandes a escala industrial debido al alto riesgo de generación de calor no controlable durante el tratamiento acuoso de la etapa de halogenación.
W. Schroth y otros, Z. Chem. 24 (1984), 435-436, describen la preparación de 1-tiazin-6-tionas mediante condensación de 3,3-dicloroacroleína y tioamidas en presencia de trifluoroborano.
Sin embargo, no existe motivación para aplicar esta reacción a la fabricación de pirimidinas substituidas, especialmente debido a que el difluoroborano no es aplicable en producciones a gran escala.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento eficaz y eficiente para la preparación de pirimidinas substituidas de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido,
R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o fenilo opcionalmente substituido, y
X representa O o S,
que comprende
hacer reaccionar una amidina de fórmula II
2
o una sal de la misma, en la que R^{1} tiene el significado dado para la fórmula I, con un compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III
3
en la que R^{3} y R^{4} tienen el significado dado, y
L representa un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -X-R^{2},
(a)
en un disolvente inerte, en presencia de una base y un compuesto fórmula IV
(IV)H-X-R^{2}
en la que X y R^{2} tienen el significado dado, en caso de que L represente un átomo de halógeno, o
(b)
en un disolvente inerte y en presencia de una base, en el caso de que L represente un grupo de fórmula -X-R^{2};
y en donde los restos alquilo o cicloalquilo tienen hasta 10 átomos de carbono;
y
en donde los substituyentes opcionales de un grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente substituido incluyen fenilo, átomos de halógeno y grupos nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo;
en donde un resto heteroarilo es un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; y
en donde los substituyentes opcionales de un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido incluyen halógeno, nitro, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono y halosulfanilo.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento eficaz para la preparación de pirimidinas substituidas. Otros objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de las modalidades preferidas
En relación con los restos definidos previamente que comprenden un grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente substituido, ejemplos específicos de tales substituyentes incluyen fenilo, átomos de halógeno y grupos nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo.
En relación con restos definidos previamente que comprenden un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido, substituyentes opcionales incluyen halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro y bromo, y grupos nitro, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono y halosulfanilo tales como SF_{5}. Pueden emplearse adecuadamente de 1 a 5 substituyentes, prefiriéndose de 1 a 2 substituyentes. Típicamente, los grupos haloalquilo, haloalcoxi y haloalquiltio son grupos trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometiltio.
En términos generales, a no ser que se especifique otra cosa aquí, el término alquilo, según se usa aquí con respecto a un radical o resto, se refiere a un radical o resto de cadena lineal o ramificada. Como norma, tales radicales tienen hasta 10, en particular hasta 6 átomos de carbono. Adecuadamente, un resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Un resto alquilo preferido es el grupo metilo o especialmente el
etilo.
En términos generales, a no ser que se indique otra cosa aquí, el término cicloalquilo, según se usa aquí con respecto a un radical o resto, se refiere a un radical cicloalquilo que tiene hasta 10, en particular hasta 8 átomos de carbono. Adecuadamente, un resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 3 ó 6 átomos de carbono. Un resto cicloalquilo preferido es el grupo ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En términos generales, a no ser que se indique otra cosa aquí, el término heteroarilo, según se usa aquí con respecto a un radical o resto, se refiere a un radical o resto heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno.
Como norma, tales radicales exhiben al menos un átomo de nitrógeno y en el caso de los radicales de 5 miembros opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre; se seleccionan preferiblemente de los azoles, diazoles, triazoles, tiazoles, isotiazoles, tiadiazoles de 5 miembros, en particular pirrol y pirazol, y las azinas y diazinas de 6 miembros, en particular piridina, pirimidina, piridazina y pirazina.
Puede haber uno o más substituyentes iguales o diferentes presentes en cada parte de las moléculas.
En una modalidad preferida, R^{1} representa un grupo fenilo, pirid-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, pirazol-1-ilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
En una modalidad preferida, R^{2} representa un grupo fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirazol-5-ilo, piridazin-2-ilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
Los grupos R^{1} y R^{2} están cada uno preferiblemente substituidos por uno o más grupos alquilo, fluoroalquilo, alcoxi o fluoroalcoxi.
Bases adecuadas son bases orgánicas o inorgánicas débiles, preferiblemente hidrogenocarbonatos alcalinos, tales como hidrogenocarbonato sódico, carbonatos alcalinos, tales como carbonato potásico o carbonato sódico, y amidas terciarias, tales como piridina o trietilamina.
Modalidades preferidas adicionales del procedimiento de acuerdo con la presente invención son procedimientos en los que:
\bullet
la reacción se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en carbonatos alcalinos y aminas terciarias, en particular carbonato potásico o carbonato sódico;
\bullet
la relación molar de la amidina de fórmula II al compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III es de 1:5 a 1:0,5, en particular de 1:1,5 a 1:0,7, lo más preferiblemente de 1:1,1 a 1:0,9;
\bullet
la etapa de reacción comprende además agitar una mezcla que consiste esencialmente en la amidina de fórmula II, el compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III, un diluyente inerte, una base y un compuesto de fórmula IV (H-X- R^{2}) que es un alcohol, tioalcohol, fenol o tiofenol opcionalmente substituido, a una temperatura de 0ºC 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 145ºC, en particular de 80ºC a 140ºC, lo más preferiblemente a aproximadamente el punto de ebullición del diluyente;
\bullet
el diluyente inerte se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, diclorometano, tetraclorometano, éter dietílico, éter diisopropílico, terc-butil-metil-éter, 2,2-dimetoxipropano, dimetoxietano, dietoxietano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y dioxano, y una mezcla de los mismos, en particular tolueno, dimetoxietano o acetonitrilo;
\bullet
R^{1} representa un grupo fenilo que está substituido por al menos un átomo de halógeno o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, en particular un grupo fenilo que está substituido por uno o dos átomos de cloro o flúor, o uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fluoroalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R^{1} es lo más preferiblemente un grupo 4-trifluorometilfenilo, difluorometoxipirid-2-ilo \hbox{o 1-metil-3-triflurometilpirazol-5-ilo;}
\bullet
R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un grupo fenilo que está substituido por al menos un átomo de halógeno y/o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, X representa O, y que comprende que la etapa de reacción se lleve a cabo en presencia de un fenol, que está substituido por al menos un átomo de halógeno y/o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, en particular un fenol que está substituido por uno o dos átomos de cloro o flúor, o uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fluoroalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, lo más preferiblemente un 3-trifluorometilfenol;
\bullet
en donde el compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III es 3,3-dicloroacroleína.
Los compuestos de fórmula II o las sales de los mismos son preferiblemente benzamidinas o sales de benzamidinio opcionalmente substituidas; lo más preferiblemente 4-trifluorometilbenzamidina, que pueden prepararse a partir de benzonitrilos opcionalmente substituidos disponibles comercialmente, en particular 4-trifluorometilbenzonitrilo, mediante la adición de amoníaco o sales amónicas.
Sales de benzamidinio preferidas son cloruros, sulfatos, nitratos y carboxilatos, en particular acetatos y tioglicolatos.
El vinilcarbonilo disubstituido en 3,3 de fórmula III en el que L representa un átomo de halógeno está disponible comercialmente o puede prepararse mediante la reacción de tetrahalometanos con éteres vinílicos.
En una modalidad preferida de esta invención, el 1,1,1,3-tetrahalo-3-alcoxipropano obtenido en esta reacción puede hidrolizarse in situ para obtener el compuesto vinilcarbonílico correspondiente de fórmula III, que subsiguientemente se hace reaccionar, preferiblemente sin etapas de aislamiento y/o purificación adicionales, en una síntesis en un recipiente, con el compuesto de fórmula II.
El vinilcarbonilo disubstituido en 3,3 de fórmula III, en el que L representa un grupo de fórmula -X-R^{2}, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula III en la que L representa un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula IV
(IV)H-X-R^{2}
opcionalmente en presencia de una base.
Como norma, la reacción entre la amidina de fórmula II y el compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III y opcionalmente el alcohol, fenol, tioalcohol o tiofenol se lleva a cabo a temperaturas elevadas, preferiblemente entre 35ºC y 150ºC, en particular entre 80ºC y 145ºC, lo más preferiblemente en el punto de ebullición del diluyente.
El producto en bruto obtenido puede purificarse de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo mediante destilación a vacío, métodos cromatográficos o cristalización.
La reacción, como norma, se completa en menos de 5 a 50 horas, en particular de 10 a 25 horas.
En una modalidad particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con esta invención, 3,3-dicloroacroleína (1 mol) opcionalmente diluida con un diluyente inerte, en particular acetonitrilo, se añade a una mezcla que consiste en una benzamidina de fórmula II, en la que R^{1} es un grupo fenilo opcionalmente substituido, en particular 4-trifluorometilbenzamidina (1 mol), un fenol opcionalmente substituido, en particular 3-trifluorometilfenol (1,1 moles), carbonato potásico (de 3 a 5 moles) y un diluyente, que se agita bajo reflujo. La mezcla de reacción se agita durante de 10 a 40 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se lava con un disolvente orgánico y el disolvente se separa por destilación. El residuo se purifica mediante cromatografía.
Los compuestos de fórmula I obtenibles de acuerdo con el procedimiento de esta invención son parcialmente conocidos y parcialmente nuevos.
Para facilitar una comprensión adicional de la invención, se presentan los siguientes ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1 Preparación de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)pirimidina
3,3-Dicloroacroleína (10 milimoles) diluida con acetonitrilo (50 ml) se añade lentamente a una mezcla que consiste en una 4-trifluorometilbenzamidina (10 milimoles), 3-trifluorometilfenol (11 milimoles), carbonato potásico (40 milimoles) y acetonitrilo (100 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de 3,3-dicloroacroleína, se añade 4-trifluorometilbenzamidina adicional (0,5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 20 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de sílice. La fase orgánica se lava con acetato de etilo y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar 3,25 g (85%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 60-67ºC.
Se preparan análogamente
3-metil-4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina,
5-metil-4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina,
4-fenoxi-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina.
\newpage
Ejemplos 2 a 8
Preparación de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina
Análogamente al ejemplo 1, 4-trifluorometilbenzamidina o las sales de la misma se hacen reaccionar con 3,3-dicloroacroleína en presencia de 3- trifluorometilfenol en diferentes disolventes a diferentes temperaturas.
Los reaccionantes y los disolventes, la temperatura de reacción y los rendimientos se muestran en la tabla I en la que se han usado las siguientes abreviaturas:
TFBA
4-trifluorometilbenzamidina
TFBA * HCl
hidrocloruro de 4-trifluorometilbenzamidina
TFBA * Ac
acetato de 4-trifluorometilbenzamidinio
TFBA * TG
tioglicolato de 4-trifluorometilbenzamidinio
TBME
terc-butil-metil-éter
DME
dimetoxietano
Ejemplos 2 a 8
TABLA I
4
Ejemplo 9 Preparación de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)pirimidina
Una mezcla de 3,3-bis-(3-trifluorometilfenoxi)-acroleína (10 milimoles), 4-trifluorometilbenzamidina (10 milimoles), carbonato potásico (10 milimoles) y acetonitrilo (100 ml) se agita a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de sílice. La fase orgánica se lava con acetato de etilo y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar 3,06 g (80%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 66ºC.
Ejemplo 10 Preparación de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)pirimidina
Se añaden 3-trifluorometilfenol (5 milimoles) y subsiguientemente 3,3-dicloroacroleína (5 milimoles) a una mezcla que consiste en un acetato de 4-trifluorometilbenzamidinio (5 milimoles), carbonato sódico (40 milimoles) y acetonitrilo (35 ml), que se agita bajo reflujo. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de sílice. La fase orgánica se lava con acetato de etilo y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar 1,1 g (60%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 66-67ºC.
Ejemplo 11 Preparación mejorada de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina
Se añade agua (20 milimoles) a una solución de 1,1,1,3-tetracloro-3-etoxipropano (10 milimoles) en dimetoxietano (25 ml). La mezcla de reacción se agita durante 2 h bajo reflujo. La mezcla resultante se añade lentamente a una mezcla que consiste en hidrocloruro de 4-trifluorometilbenzamidina (10 milimoles), 3-trifluorometilfenol (11 milimoles), carbonato potásico (60 milimoles) y dimetoxietano (50 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando la adición de solución de 3,3-dicloroacroleína se completa, se añade hidrocloruro de 4-trifluorometilbenzamidina adicional (1 milimol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra a través de sílice y la fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre SiO_{2} (éteres de petróleo/éter diisopropílico: 6/1) para dar 3,07 g (80%) del producto que tiene un punto de fusión de 66-67ºC.
Ejemplo 12 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-(3-trifluorometilfenoxi)-pirimidina
3,3-Dicloroacroleína (10 milimoles) diluida con dimetoxietano (35 ml) se añade lentamente a una mezcla que consiste en hidrocloruro de 4-clorobenzamidina (10 milimoles), 3-trifluorometilfenol (11 milimoles), carbonato potásico (40 milimoles) y dimetoxietano (40 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de 3,3-dicloroacroleína, se añade hidrocloruro de 4-clorobenzamidina adicional (1 milimol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de sílice. La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 20/1) para dar 2,79 g (80%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 92ºC.
Ejemplo 13 Preparación de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-fluorofenil)-pirimidina
3,3-Dicloroacroleína (10 milimoles) diluida con dimetoxietano (35 ml) se añade lentamente a una mezcla que consiste en acetato de 4-fluorobenzamidina (10 milimoles), 3-trifluorometilfenol (11 milimoles), carbonato potásico (40 milimoles) y dimetoxietano (40 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de 3,3- dicloroacroleína, se añade acetato de 4-fluorobenzamidina adicional (1 milimol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de sílice. La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 20/1) para dar 2,52 g (75%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 52ºC.
Ejemplo 14 Preparación de 2-ciclopropil- 4-(3-trifluorometilfenoxi)-pirimidina
3,3-Dicloroacroleína (10 milimoles) diluida con dimetoxietano (35 ml) se añade lentamente a una mezcla que consiste en hidrocloruro de ciclopropilcarbamidina (10 milimoles), 3-trifluorometilfenol (11 milimoles), carbonato potásico (40 milimoles) y dimetoxietano (40 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de 3,3-dicloroacroleína, se añade hidrocloruro de ciclopropilcarbamidina adicional (1 milimol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de sílice. La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 20/1) para dar 2,1 g (75%) del producto puro como un líquido incoloro; ^{1}H NMR (CDCl_{3}); \delta = 2,10 ppm (m, N=C(=N)-CH).
Ejemplo 15 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-4-(5-trifluorometil-2-metilpirazol-3-iloxi)pirimidina
Se añade agua (20 milimoles) a una solución de 1,1,1,3-tetracloro-3-etoxipropano (10 milimoles) en dimetoxietano (25 m l). La mezcla de reacción se agita durante 6 1/2 h a 40ºC. La mezcla resultante se añade lentamente a una mezcla que consiste en hidrocloruro de 4-fluorobenzamidina (10 milimoles), 4-trifluorometil-2-metilpirazol-1-ona (11 milimoles), carbonato potásico (60 milimoles) y dimetoxietano (50 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de solución de 3,3-dicloroacroleína, se añade hidrocloruro de 4-fluorobenzamidina adicional (0,5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra a través de sílice y la fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre SiO_{2} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar 1,40 g (46%) de cristales beige que tienen un punto de fusión de 101-102ºC.
Ejemplo 16 Preparación de 4-(2-difluorometoxipiridin-1-iloxi)-2-(pirazin-2-il)-pirimidina
Se añade agua (20 milimoles) a una solución de 1,1,1,3-tetracloro-3-etoxipropano (10 milimoles) en dimetoxietano (25 m l). La mezcla se agita durante 2 h a 60ºC. La mezcla resultante se añade lentamente a una mezcla que consiste en hidrocloruro de pirazin-2-carboxamidina (10 milimoles), 2-difluorometoxipiridin-4-ol (10 milimoles), carbonato potásico (60 milimoles) y dimetoxietano (50 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de solución de 3,3-dicloroacroleína, se añade hidrocloruro de pirazin-2-carboxamidina adicional (0,5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra a través de sílice y la fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre SiO_{2} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar 2,60 g (82%) de cristales beige que tienen un punto de fusión de 128-129ºC.
Ejemplo 17 Preparación de 4-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-pirimidina
Se añade agua (20 milimoles) a una solución de 1,1,1,3-tetracloro-3-etoxipropano (10 milimoles) en dimetoxietano (25 m l). La mezcla se agita durante 2 h a 90ºC. La mezcla resultante se añade lentamente a una mezcla que consiste en nitrato de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidina (10 milimoles), 3-trifluorometilfenol (10 milimoles), carbonato potásico (60 milimoles) y dimetoxietano (50 ml), que se agita bajo reflujo. Cuando se completa la adición de solución de 3,3-dicloroacroleína, se añade nitrato de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidina adicional (0,5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 10 horas bajo reflujo y subsiguientemente se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra a través de sílice y la fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre SiO_{2} (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar 1,75 g (52%) de cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 101-102ºC.

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de pirimidinas substituidas de fórmula I,
5
en la que
R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido,
R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o fenilo opcionalmente substituido, y
X representa O o S,
que comprende
hacer reaccionar una amidina de fórmula II,
6
o una sal de la misma, en la que R^{1} tiene el significado dado para la fórmula I, con un compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III
7
en la que R^{3} y R^{4} tienen el significado dado, y
L representa un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -X-R^{2},
(a)
en un disolvente inerte, en presencia de una base y un compuesto fórmula IV
(IV)H-X-R^{2}
en la que X y R^{2} tienen el significado dado, en caso de que L represente un átomo de halógeno, o
(b)
en un disolvente inerte y en presencia de una base, en el caso de que L represente un grupo de fórmula -X-R^{2};
y
en donde los restos alquilo o cicloalquilo tienen hasta 10 átomos de carbono;
y
en donde los substituyentes opcionales de un grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente substituido incluyen fenilo, átomos de halógeno y grupos nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo;
en donde un resto heteroarilo es un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; y
en donde los substituyentes opcionales de un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido incluyen halógeno, nitro, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono y halosulfanilo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende que la reacción se lleve a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en hidrogenocarbonatos alcalinos, carbonatos alcalinos y aminas terciarias.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación de la amidina de fórmula II al compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 es de 1:5 a 1:0,5.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de reacción comprende además agitar una mezcla que consiste esencialmente en la amidina de fórmula II, el compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 de fórmula III, el diluyente inerte, una base y un compuesto de fórmula IV (H-X-R^{2}) que es un alcohol, tioalcohol, fenol o tiofenol opcionalmente substituido, una temperatura de 0ºC a 150ºC.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el diluyente inerte se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, diclorometano, tetraclorometano, éter dietílico, éter diisopropílico, terc-butil-metil-éter, 2,2-dimetoxipropano, dimetoxietano, dietoxietano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y dioxano, y una mezcla de los mismos.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo fenilo que está substituido por al menos un átomo de halógeno, o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1} representa un grupo 4-trifluorometilfenilo.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una 4-fenoxi-2-arilpirimidina de fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un grupo fenilo que está substituido por al menos un átomo de halógeno y/o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi y
X representa O,
que comprende que la etapa de reacción se lleve a cabo en presencia de un fenol, que está substituido por al menos un átomo de halógeno y/o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la etapa de reacción se lleva a cabo en presencia de 3-trifluorometilfenol.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto vinilcarbonílico disubstituido en 3,3 es 3,3-dicloroacroleína.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que se prepara 3,3-dicloroacroleína mediante una hidrólisis in situ de un 1,1,1,3-tetracloro-3-alcoxipropano.
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