ES2240113T3 - Cristales de lansoprazol. - Google Patents

Cristales de lansoprazol.

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ES2240113T3
ES2240113T3 ES00942388T ES00942388T ES2240113T3 ES 2240113 T3 ES2240113 T3 ES 2240113T3 ES 00942388 T ES00942388 T ES 00942388T ES 00942388 T ES00942388 T ES 00942388T ES 2240113 T3 ES2240113 T3 ES 2240113T3
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ES
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methyl
crystals
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benzimidazole
trifluoroethoxy
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ES00942388T
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Akira Fujishima
Isao Aoki
Keiji Kamiyama
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

la presente invención se refiere a (1) cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales, (2) cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (3) los cristales descritos en el apartado (2) anterior que posee un modelo de difracción potente de rayos X cuyos picos característicos aparecen en el espaciado reticular (d) de la difracción de rayos X potentes de 11, 68, 6, 78, 5, 85, 5, 73, 4, 43, 4, 09, 3, 94, 3, 90, 3, 69, 3, 41 y 3, 11 angströms ( °A), (4) una composición farmacéutica que comprende los cristales descritos en el apartado (1) anterior.

Description

Cristales de lansoprazol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a cristales de un compuesto de bencimidazol que posee acción antiulcerosa.
Antecedentes de la invención
En el documento JP 61-50978 se ha descrito 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una de sus sales, que posee actividad antiulcerosa.
Exposición de la invención
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol posee un sulfuro quiral en la molécula y de éste existen dos tipos de isómeros ópticos. Como resultado de intensas investigaciones, los presentes inventores han conseguido la resolución óptica y la cristalización del isómero (S) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol y han descubierto por primera vez que los cristales son lo suficiente satisfactorios para fármacos, habiendo completado de este modo la presente invención basándose en estos descubrimientos.
En otras palabras, la presente invención se refiere a
(1) cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales,
(2) cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
(3) los cristales descritos en el apartado (2) anterior que posee un modelo de difracción potente de rayos X cuyos picos característicos aparecen en el espaciado reticular (d) de la difracción de rayos X potentes de 11,68, 6,78, 5,85, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,90, 3,69, 3,41 y 3,11 angströms (\ring{A}), (4) una composición farmacéutica que comprende los cristales descritos en el apartado (1) anterior.
Como "sal" de (S) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una de sus sales se prefiere una sal fisiológicamente aceptable, que se ilustra mediante una sal metálica, una sal con una base orgánica o una sal con un aminoácido básico.
Ejemplos de sales metálicas comprenden una sal de metales alcalinos tales como una sal de sodio, una sal de potasio, etc., una sal de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio, una sal de magnesio o una sal de bario. Una sal con una base orgánica se ilustra mediante una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina o N,N-dibenciletilen-diamina. Una sal con un aminoácido básico se ilustra mediante una sal con arginina o lisina.
Los cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales pueden estar hidratados o no hidratados.
Dicho "hidrato" se ilustra mediante un 0,5 a 5,0 hidrato. Entre ellos, es preferible el 0,5 hidrato, 1,0 hidrato, 1,5 hidrato, 2,0 hidrato o 2,5 hidrato. Particularmente se prefiere el 1,5 hidrato.
Los cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales se pueden se pueden obtener sometiendo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales a resolución óptica o sometiendo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol o de una de sus sales a oxidación asimétrica para obtener el isómero (S), seguida de cristalización.
Ejemplos de métodos utilizados para la resolución óptica comprenden un método conocido per se tal como un método de recristalización fraccionada, un método en columna quiral o un método de diastereómeros. Como oxidación asimétrica se utiliza un método conocido per se.
El "método de recristalización fraccionada" se ilustra mediante un método, en el que el racemato se trata con un compuesto ópticamente activo [p. ej., (+)-ácido mandélico, (-)-ácido mandélico, (+)-ácido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+)-1-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina, (-)-cinconidina, brucina, etc.) para formar sales, seguido de separación por cristalización fraccionada o similar y, opcionalmente, sometiendo el resultado a una etapa de neutralización para obtener el isómero óptico en forma libre.
El "método en columna quiral" se ilustra mediante un método, en el que el racemato o una de sus sales se aplica a una columna para la separación de isómeros ópticos (columna quiral). En el caso de la cromatografía de líquidos, por ejemplo, exite un método a título de ejemplo, en el que el racemato se añade a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Toso Corporation), serie CHIRAL fabricada por Daicel Company, que se eluye con agua, una solución tampón (p. ej., una solución de tampón fosfato), un disolvente orgánico (p. ej., hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoracético, dietilamina, trietilamina, etc.) o un disolvente mixto de éstos para separar los isómeros ópticos. En el caso de la cromatografía de gases, por ejemplo, se ilustra un método de separación que utiliza una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricado por G-L Sciences Inc.).
El "método del diastereómero" se ilustra mediante un método, en el que el racemato se deja reaccionar con un reactivo ópticamente activo (para reaccionar preferentemente con el reactivo ópticamente activo en la posición 1 del grupo bencimidazol) para obtener una mezcla de diastereómeros, seguido de tratamiento con un medio de separación convencional (p. ej., recristalización fraccionada, método cromatográfico, etc.) para obtener uno de los diastereómeros, que se someten a continuación a una reacción química (p. ej., reacción de hidrólisis ácida, reacción de hidrólisis básica, reacción de hidrógenolisis, etc.) para escindir el grupo del reactivo ópticamente activo, obteniendo de este modo el isómero óptico objetivo. Ejemplos de dicho "reactivo ópticamente activo" comprenden los ácidos orgánicos ópticamente activos tales como MTPA [ácido \alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacético], ácido (-)-metoxiacético; haluros de alcoximetilo ópticamente activos tal como (1R-endo)-2-(clorometoxi)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano.
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales se produce según el método descrito en el documento JP 61-50978 A, en la patente US nº 4.628.098 o en un método modificado de ésta.
Ejemplos de métodos para cristalización comprenden un método definido per se tal como la cristalización en solución, la cristalización en vapor y la cristalización en fusión.
Ejemplo de métodos para dicha "cristalización en solución" comprenden un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (método de difusión o método de electrólisis), un método de formación hidrotérmica o un método con agente fundente. Ejemplos de disolvente que se debe utilizar comprenden hidrocarburos aromáticos (p. ej., benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (p. ej., hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (p. ej., acetonitrilo, etc.), cetonas (p. ej., acetona, etc.), sulfóxidos (p. ej., sulfóxido de dimetilo, etc.), amidas ácidas (p. ej., N,N-dimetilformamida, etc.), ésters (p. ej., acetato de etilo, etc.), alcoholes (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.) y agua. Estos disolventes se utilizan solos o en combinación de dos o más de ellos en una proporción adecuada (por ejemplo, 1:1 a 1:100).
Ejemplos de métodos de dicha "cristalización en vapor" comprenden un método de evaporación (un método en tubo sellado o un método en corriente de aire), un método de reacción en fase de vapor o un método de transporte químico.
Ejemplos de métodos de dicha "cristalización en fusión" comprenden un método normal de congelación (método de arrastre, método del gradiente de temperatura o método de Bridgman), un método de zona de fusión (método de la zona de nivelación o método de la zona de flotación) o un método especial de crecimiento (método VLS o método de epitaxia en fase líquida).
Como método de análisis de los cristales obtenidos de este modo, se emplea generalmente el análisis del cristal por un método de difracción por rayos X. Además, se ilustra un método para la determinación de la orientación de los cristales mediante un método mecánico o un método óptico.
Los cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,3-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales obtenidos de este modo (en lo sucesivo, a veces, abreviado como "los cristales de la presente invención") poseen una excelente actividad antiulcerosa, una actividad secretora anti-ácido gástrico, una actividad protectora de la membrana de la mucosa, una actividad anti-Helicobacter pylori y similares, y son útiles como fármacos debido a su baja toxicidad. Además, la cristalización de la forma S no sólo aumenta la estabilidad sino que también facilita la manipulación del compuesto, permitiendo de este modo la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas de manera reproducible. También se obtiene una duración más breve de la actividad farmacológica en el caso de la administración de los cristales de la presente invención, dando como resultado que permite una administración a largo plazo.
Los cristales de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de la úlcera péptica (p. ej., úlcera gástrica, úlcera de duodeno, úlcera de estómago, síndrome de Zollinger-Ellison, etc.), gastritis, esofaguitis con reflujo, NUD (dispepsia no ulcerosa), cáncer de estómago, linfoma gástrico MALT y similares, erradicación de Helicobacter pylori, supresión de hemorragias del aparato digestivo superior producidas por estrés traumático (estrés producido por intervención quirúrgica importante que requiere cuidados posoperatorios intensivos, trastorno cerebrovascular que requiere tratamiento intensivo, traumatismo craneoencefálico, insuficiencia multiorgánica y quemaduras extensas), el tratamiento y profilaxis de las úlceras producidas por un agente antiinflamatorio no esteroideo; el tratamiento y profilaxis de la hiperacidez y de las úlceras producidas por estrés posoperatorio; medicación preanestésica en mamíferos (p. ej., hombre, mono, oveja, vaca, caballo, gato, conejo, rata, ratón, etc.).
Los cristales de la presente invención son de baja toxicidad y se pueden administrar de forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones locales, rectales e intravenosas, como tales o en forma de algunas composiciones farmacéuticas, que se preparan mezclando con excipientes farmacológicamente aceptables según un método conocido per se, tales como, por ejemplo, comprimidos (inclyendo los comprimidos recubiertos de azúcar y los comprimidos recubiertos de película), polvos, preparaciones en gránulos, cápsulas (incluyendo las cápsulas blandas), comprimidos para disgregación oral, soluciones, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación lenta y parches.
El contenido de los cristales de la presente invención en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es aproximadamente del 0,01 al 100% en peso referido al peso total de la composición. Aunque la dosis de alguna de dichas composiciones farmacéuticas varía dependiendo de cada paciente, de la vía de administración, de la enfermedad y similares, en el caso de la administración oral a un adulto (60 kg) como agente ulceroso, por ejemplo, la dosis es aproximadamente de 0,5 a 1500 mg/día como ingrediente activo, con preferencia aproximadamente de 5 a 150 mg/día. La dosis diaria de cristales de la presente invención se puede administrar de una vez o dividida en 2 a 3 veces al día.
Como excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar para la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se utilizan una gran variedad de sustancias excipientes convencionales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, excipientes, lubricantes, agentes aglutinantes, disgregadores, sustancias de alto peso molecular solubles en agua y sales inorgánicas básicas para las preparaciones sólidas; disolventes, agentes de solubilisación, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, agentes de tamponación y analgésicos para las preparaciones líquidas. Además, se pueden utilizar, en caso necesario, aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes, acidulantes, agentes espumantes y potenciadores de sabor convencionales.
Ejemplos de dichos "excipientes" comprenden lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico ligero anhidro y óxido de titanio.
Ejemplos de dichos "lubricantes" comprenden estearato de magnesio, éster de ácido graso y sacarosa, polietilénglicol, talco y ácido esteárico.
Ejemplos de dichos "agentes aglutinantes" comprenden hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, \alpha-almidón, polivinilpirrolidona, goma arábiga, gelatina, Pullulan e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Ejemplos de dichos "disgregadores" comprenden (1) crospovidona, (2) un disgregador denominado superdisgregador tales como la croscarmelosa sódica (PMC-Asahi Kasei), carmelosa cálcica (Gotoku Yakuhin) o similares, carboximetil almidón de sodio (p. ej., el fabricado por Matsutani Kagaku Kabushiki Kaisha), una hidroxipropilcelulosa poca sustituida (p. ej., la fabricada por Shin-Etsu Kagaku Kabushiki Kaisha), (5) almidón de maíz y similares. Dicha "crospovidona" puede ser alguno de los polímeros reticulados que tienen la denominación química del homopolímero 1-etenil-2-pirrolidinona, que comprende la polivinil polipirrolidona (PVPP) y el denominado homopolímero de 1-vinil-2-pirrolidinona, en los que los ejemplos específicos comprenden Kollidon CL (fabricado por Basf AG), Polyplasdon XL (fabricado por ISP Company), Polyplasdon XL-10 (fabricado por ISP Company) y Polyplasdon INF-10 (fabricado por ISP Company).
Ejemplos de dichas "sustancias solubles en agua de alto peso molecular" comprenden una sustancia soluble en etanol y soluble en agua de alto peso molecular [por ejemplo, un derivado de celulosa tal como la hidroxipropilcelulosa (en lo sucesivo, denominada HPC), polivinilpirrolidona y similares], una sustancia insoluble en etanol y soluble en agua de alto peso molecular [por ejemplo, un derivado de celulosa tal como la hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo, denominada HPMC), metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, y goma guar].
Ejemplos de dichas "sales inorgánicas básicas" comprenden una sal inorgánica básica de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Preferentemente, es una sal inorgánica básica de magnesio y/o calcio. Más preferentemente, es una sal inorgánica básica de magnesio. Ejemplos de dicha sal inorgánica básica de sodio comprenden carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y fosfato monobásico de sodio. Ejemplos de dicha sal inorgánica básica de potasio comprenden carbonato de potasio y bicarbonato de patasio. Ejemplos de dicha sal inorgánica básica de magnesio comprenden carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética [Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}\cdotCO_{3}\cdot4 H_{2}O] e hidróxido de magnesio y aluminio, preferentemente carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio. Ejemplos de dichas sales inorgánicas básicas de calcio comprenden carbonato de calcio precipitado e hidróxido de calcio.
Ejemplos de dichos "disolventes" comprenden agua para inyectables, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.
Ejemplos de dichos "agentes solubilizantes" comprenden polietilénglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio.
Ejemplos de dichos "agentes de suspensión" comprenden agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, monoestearato de glicerina o similares; sustancias hidrófilas de alto peso molecular tales como, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Ejemplos de dichos "agentes de isotonicidad" comprenden glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina y D-manitol.
Ejemplos de dichos "agentes tamponantes" comprenden una solución tampón de fosfato, acetato, carbonato o citrato.
Ejemplos de dichos "analgésicos" comprenden alcohol bencílico.
Ejemplos de dichos "conservantes" comprenden un éster del ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético y ácido sórbico.
Ejemplos de dichos "antioxidantes" comprenden una sal de sulfito, ácido ascórbico o \alpha-tocoferol.
Ejemplos de dichos "agentes colorantes" comprenden colorantes comestibles tales como el amarillo comestible nº 5, rojo comestible nº 2 y azul comestible nº 2; colorante rojo brillante comestible o rojo de óxido de hierro.
Ejemplos de dichos "edulcorantes" comprenden sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia y somatina.
Ejemplos de dichos "acidulantes" comprenden ácido cítrico (ácido cítrico anhidro), ácido tartárico y ácido málico.
Ejemplos de dichos "agentes espumantes" comprenden bicarbonato de sodio.
Ejemplos de dichos "potenciadores de sabor", que pueden ser sintéticos o naturales, comprenden limón, lima, naranja, mentol o fresa.
Las preparaciones orales se pueden preparar según un método conocido per se añadiendo a los cristales de la invención, por ejemplo, un agente de esponjamiento, un disgregador, un agente aglutinante o un lubricante, y sometiendo la mezcla resultante a moldeo por compresión, cuando se necesite, seguido de recubrimiento según un método conocido per se a fin de enmascarar el sabor, el recubrimiento entérico o la duración. En el caso de la preparación de un preparado entérico recubierto, se puede proporcionar una fase intermedia entre la fase entérica recubierta y la fase que contiene el fármaco un método conocido per se, a fin de separar ambas fases.
En el caso en que se utilicen los cristales de la presente invención para la preparación de un comprimido de disgregación oral rápida, existe a título de ejemplo un método que comprende el recubrimiento de un núcleo que contiene celulosa cristalina y lactosa con los cristales de la presente invención y una sal inorgánica básica, seguido del recubrimiento adicional con una capa de recubrimiento que contiene una sustancia de alto peso molecular soluble en agua para obtener una composición, recubrimiento de la composición obtenida de este modo con una capa de recubrimiento entérico que contiene citrato de trietilo, recubrimiento con una capa de recubrimiento entérico que contiene polietilénglicol, recubrimiento adicional con manitol para obtener gránulos finos, mezclado de los gránulos finos obtenidos de este modo con un excipiente y moldeo. Ejemplos de "capa de recubrimiento entérico" descrita anteriormente comprenden una o más bases entérica de alto peso molecular de tipo acuoso, tales como acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroximetilcelulosa, un copolímero de metacrilato [p. ej., Eudragit L30D-55 (marca registrada; fabricado por Rhom Company), Kollicoat MAE30DP (marca registrada; fabricado por BASF AG), Poliquid PA-30 (marca registrada; fabricado por Sanyo Kasey Company), etc.], carboximetilcelulosa o goma laca; una base de liberación lenta tal como un copolímero de metacrilato [p. ej., Eudragit NE30D (marca registrada) o Eudragit RL30D (marca registrada), Eudragit RS30D (marca registrada), etc.]; una sustancia de alto peso molecular soluble en agua; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilénglicol, monoglicérido acetilado, triacetina y aceite de ricino. Ejemplos de los "aditivos" descritos anteriormente comprenden un alcohol de azúcar soluble en agua (p. ej., sorbitol, manitol, maltitol, almidón reductor sacarizado, silitol, palatinosa reductora, eritritol, etc.) celulosa cristalina (p. ej.,Ceolus KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC 591 (celulosa cristalina/carmelosa sódica), etc.), una hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución (p. ej., LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Kagaku Kabushiki Kaisha) o una mezcla de éstas, etc.), en los que además se utiliza un agente aglutinante, un acidulante, un agente espumante, un potenciador de sabor, un lubricante, un agente colorante, un estabilizante, un excipiente y un disgregador.
Los cristales de la presente invención se pueden utilizar junto con 1 a 3 clases de otros compuestos activos.
Ejemplo de dichos "otros compuestos activos" comprenden una sustancia anti-Helicobacter pylori, un compuesto de imidazol, una sal de bismuto o un compuesto de quinolona. Entre estos, son preferibles una sustancia anti-Helicobacter pylori, un compuesto de imidazol y similares. Ejemplos de dicha "sustancia anti-Helicobacter pylori" comprenden un antibiótico de penicilina (p. ej., amoxicilina, penicilina bencílica, piperacilina, mecilinam, etc.), un antibiótico de cefem (p. ej., cefixima, cefaclor, etc.), un antibiótico macrólido (p. ej., eritromicina, claritromicina, etc.), un antibiótico de tetraciclina (p. ej., tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), un antibiótico de aminoglucósido (p. ej., gentamicina, amikacina, etc.) e imipenem. Se prefieren especialmente un antibiótico de penicilina y un antibiótico macrólido. Ejemplos de dicho "compuesto de imidazol" comprenden metronidazol o miconazol. Ejemplos de dicha "sal de bismuto" comprenden acetato de bismuto o citrato de bismuto. Ejemplos de dicho "compuesto de quinolona" comprenden oxoflacina o ciproxacina.
Dichos "otros compuestos activos" y los cristales de la presente invención se pueden mezclar y formular en una sola composición farmacéutica (p. ej., un comprimido, un polvo, una preparación en gránulos, una cápsula (incluyendo una cápsula blanda), in líquido y una solución, una inyección, un supositorio, una preparación de liberación lenta, etc.) según un método conocido per se, o se pueden formular por separado y administrar al mismo paciente al mismo tiempo o a determinados intervalos.
Los Ejemplos de Referencia siguientes y Ejemplos adicionales ilustran la presente invención con más detalle.
En los Ejemplos de Referencia y Ejemplos siguientes, temperatura ambiente significa una temperatura de aproximadamente 15 a 30ºC.
Los puntos de fusión se midieron con un aparato de micropunto de fusión (fabricado por Yanagimoto Seishakuso) y se presentan valores no corregidos.
Los espectros ^{1}H-RMN se midieron con un Gemini-2000 de Varian utilizando CDCl_{3} como disolvente y se presentan los desplazamientos químicos \delta (ppm) en tetrametilsilano utilizado como patrón interno.
Los espectos IR se midieron con un Shimazu FTIR-8200.
Los espectos UV se midieron con un espectrofotómetro Hitachi U-3200.
Las rotaciones ópticas [\alpha_{D}] se midieron a 20ºC con un polarímetro digital DIP-370 (fabricado por Nihon Bunko (JASCO)).
La medida de la pureza óptica se realizó por HPLC utilizando una columna quiral (columna CHIRACEL OD 4,6 mm \Phi \times 250 mm, temperatura: aproximadamente 20ºC, fase móvil: hexano/2-propanol = 80/20 o hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 1 ml/min, longitud de onda: 285 nm).
Los datos de los cristales por análisis de difracción de rayos X para la determinación de la estructura absoluta del sulfóxido se midieron con un difractómetro de 4 círculos (RIGAKU AFC5R) utilizando una radiación \alpha de Cu-K. Se determinó una fase inicial por el método directo y se refinó la estructura con un SHELXL-93. Se midió por difracción potente de rayos X con un difractómetro potente de rayos X Rigaku RINT 2500 (ultra X-18) nº PX-3.
Los demás símbolos en la presente memoria indican los significados siguientes.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto
m: multiplete
bs: singlete ancho
J: constante de acoplamiento
Ejemplo de Referencia 1
Separación de preparación de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (lansoprazol) (racemato) (3,98 g) disuelto en la fase móvil (330 ml) descrita a continuación se fraccionó por HPLC (columna CHIRACEL OD 20 mm \Phi \times 250 mm, temperatura: 30ºC, fase móvil: hexano/2-propanol/etanol = 255/35/10, caudal: 16 ml/minuto, longitud de onda: 285 nm, una inyección: 20 a 25 mg). Se recogieron las fracciones del isómero óptico que presentaban una retención mayor y se concentraron, se combinaron todos los lotes y se disolvieron en etanol, se filtró la solución resultante a través de un filtro de 0,45 \mum y el filtrado que se mezcló con hexano se evaporó a sequedad de nuevo para obtener S(-)-lansoprazol (1,58 g, pureza óptica de 92,6% ee) como material amorfo.
El material amorfo obtenido de este modo se fraccionó de nuevo de la misma manera descrita anteriormente para obtener S(-)-lansoprazol (0,94 g, pureza óptica de 99,0% ee) como sustancia amorfa.
[\alpha _{D}] = -175,4^{o} \ (c = 1,003%, CHCl_{3})
Ejemplo de Referencia 2
Separación de preparación de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
(Lansoprazol) (racemato) (3,2 g) disuelto en 2-propanol (1710 ml) y hexano (1140 ml) que contenía trietilanina (0,2%) se fraccionó por HPLC (columna CHIRACEL OD 50 mm \Phi \times 500 mm, temperatura: temperatura ambiente, fase móvil: hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 60 ml/minuto, longitud de onda: 285 nm, una inyección: aproximadamente 300 mg). Se recogieron las fracciones del isómero óptico que presentaban una retención mayor y se concentraron, se combinaron todos los lotes y se disolvieron en etanol (250 ml) y la solución resultante a la que se añadió trietilamina (3 ml) se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum. Se concentró el filtrado, se mezcló con hexano y se evaporó a sequedad de nuevo para obtener S(-)-lansoprazol (9,15 g, pureza óptica de 93,3% ee) como sustancia amorfa.
Ejemplo de Referencia 3
Separación de preparación de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
(Lansoprazol) (racemato) (4,1 g) disuelto en la fase móvil (100 ml) descrita a continuación y etanol (100 ml) se fraccionó por HPLC (columna CHIRACEL OD 500 mm \Phi \times 500 mm, temperatura: 30ºC, fase móvil: hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 60 ml/minuto, longitud de onda: 285 nm, una inyección: 260 a 300 mg). Se recogieron las fracciones del isómero óptico que presentaban una retención mayor y se concentraron, se combinaron todos los lotes y se disolvieron en etanol, se filtró la solución resultante a través de un filtro de 0,45 \mum y el filtrado que se mezcló con hexano se evaporó a sequedad de nuevo para obtener S(-)-lansoprazol (1,6 g) como material amorfo.
El material amorfo obtenido de este modo se fraccionó de nuevo de la misma manera a la descrita anteriormente para obtener S(-)-lansoprazol (1,43 g, pureza óptica de 97,4% ee) como sustancia amorfa.
Ejemplo 1 Cristales de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
El S(-)-lansoprazol amorfo (400 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 se disolvió en etanol (20 ml) y se decoloró la solución resultante mediante el tratamiento con carbón activo para obtener un material amorfo amarillo (320 mg). El material amorfo (40 mg) obtenido de este modo se disolvió en isopropanol (0,3 ml) y se mezcló con n-hexano (1 ml). Se mantuvo la mezcla en un frigorífico durante una semana y se sometieron los cristales individuales obtenidos de este modo al análisis de la estructura por rayos X para poner de manifiesto que la configuración absoluta del sulfóxido es la configuración S según un método de estimación mediante la utilización de los parámetros de Flack.
TABLA 1 Datos y parámetros de los cristales para la purificación de la estructura
Fórmula molecular: C_{16}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}S
Peso molecular: 369,36
Color y forma del cristal: incoloro, plano
Dimensiones: 0,40 \times 0,20 \times 0,20 (mm)
Sistema cristalino: monoclínico
Parámetros celulares: a = 8,545 (1) (\ring{A})
b = 23,3495 (2) (\ring{A})
c = 8,723 (1) (\ring{A})
\beta = 103,88 (1) (º)
V = 1689,8 (4) (\ring{A}^{3})
Grupo espaciador: P2_{1}
Z: 4
Densidad (calculada): 1,452 (g/cm^{3})
Número de reflexiones eficaces/número de parámetros: 11,22
R (I \leq 2\sigma (I)) 0,037
Parámetros de Flack 0,02(2)
Ejemplo 2 Cristales de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Al (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol amorfo (9,04 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, que se disolvió en acetona (25 ml), se añadió agua (15 ml) con ligero calentamiento. Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se mezcló con agua (10 ml) y se sometió a ultrasonidos. Se recogió material sólido por filtración, se lavó con agua (35 ml, 25 ml) y a continuación se lavó con éter isopropílico (10 ml). Se secó el material resultante a presión reducida para obtener un material sólido (8,51 g). Se filtró una solución de material sólido (8,41 g) obtenido de este modo en acetona (30 ml) y a continuación se añadió al filtrado éter diisopropílico (50 ml). Se añadieron pequeños cristales a ésta y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron tres veces con éter diisopropílico (10 ml). Los cristales resultantes se secaron a presión reducida para obtener cristales (6,39 g). Los cristales (6,39 g) obtenidos de este modo se disolvieron en acetona (35 ml) y agua (30 ml) por calentamiento y la solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con acetona-agua (1 : 4) (15 ml) y se secaron a presión reducida para obtener cristales (3,54 g). Los cristales (3,54 g) obtenidos de este modo se disolvieron en acetona (4 ml) y a esto se añadió éter diisopropílico (14 ml). Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se sometió a ultrasonidos. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron tres veces con éter diisopropílico y se secaron a presión reducida para obtener los cristales de S(-)-lansoprazol
(3,33 g, pureza óptica 99,4% ee).
Punto de fusión: 146,0-147,0ºC (con descomposición)
Análisis elemental
Calc.: C, 52,03; H, 3,82; N, 11,38; S, 8,68; F, 15,43; O, 8,66.
Obtenido: C, 51,96; H, 4,06; N, 11,20; S, 8,88; F, 15,40.
^{1}H-RMN: 2,24 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,27-7,37 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 5,8 Hz).
IR (v cm^{-1}): 3083, 3036, 2967, 1584, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163.
UV_{máx} (CHCl_{3}): 283,9 nm
[\alpha_{D}] = -179,1º (c = 0,995%, CHCl_{3})
TABLA 2 Datos de difracción potente de rayos X
1
Ejemplo 3 Cristales de 1,5 hidrato de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Al (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol amorfo (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, que se disolvió en acetona (2 ml), se añadió agua (2 ml). Se eliminó el material insoluble por filtración y se dejó que se evaporase la acetona gradualmente del filtrado. Se añadieron a ésto pequeños cristales y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron dos veces con éter diisopropílico (1 ml) y se secaron a presión reducida para obtener los cristales de 1,5 hidrato de (S(-)-lansoprazol) de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (62 mg).
Punto de fusión: 80,0-84,0ºC
Análisis elemental
Calc.: C, 48,48; H, 4,32; N, 10,60; S, 8,09; F, 14,38; O, 14,13.
Obtenido: C, 48,48; H, 4,28; N, 10,67.
TABLA 3 Datos de difracción potente de rayos X
2
Campo de aplicación industrial
Los cristales de la presente invención poseen una excelente acción antiulcerosa, una acción secretora anti-ácido gástrico, una acción protectora de la membrana de la mucosa, una acción anti-Helicobacter pylori y similares y son útiles como fármacos debido a su baja toxicidad. Además, la cristalización de la forma S no sólo aumenta la estabilidad sino que también facilita la manipulación del compuesto, permitiendo de este modo la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas de manera reproducible. También se obtiene una duración más breve del efecto en el caso de la administración de los cristales de la presente invención, dando como resultado que permite una administración a largo plazo.

Claims (4)

1. Cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o de una de sus sales.
2. Cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.
3. Los cristales según la reivindicación 2, que poseen un modelo de difracción potente de rayos X cuyos picos característicos aparecen como espaciado reticular (d) de la difracción potente de rayos X a 11,68, 6,78, 5,85, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,90, 3,69, 3,41 y 3,11 angströms.
4. Una composición farmacéutica que comprende los cristales según la reivindicación 1.
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