ES2240176T3 - Utilizacion de un antagonista de los receptores a los cannabinoides centrales para la preparacion de medicamentos. - Google Patents

Abstract

Utilización de N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2, 4- diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida o de una de sus sales, farmacéuticamente aceptable, o de uno de sus solvatos, para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar las enfermedades que llevan aparejada una desmielinización, encefalitis víricas, accidentes cerebrovasculares o traumatismos craneales.

Description

Utilización de un antagonista de los receptores a los cannabinoides centrales para la preparación de medicamentos.

La presente invención se refiere a una nueva utilización de un antagonista de los receptores a los cannabinoides centrales llamados receptores CB_{1}.

Más concretamente, la invención se remite a la utilización de un antagonista de los receptores CB_{1} para la preparación de medicamentos destinados a la prevención y al tratamiento de las patologías neuroinflamatorias, en particular las enfermedades que llevan aparejada una desmielinización como la esclerosis de placas o el síndrome de Guillain-Barré por ejemplo, así como las encefalitis víricas, los accidentes cerebrovasculares o los traumatismos craneales.

Los efectos de los cannabinoides se deben a una interacción con receptores específicos de gran afinidad acoplados a las proteínas G. En la actualidad, se describen dos tipos de receptores: los receptores CB_{1}, presentes mayoritariamente a nivel del sistema nervioso central (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) y los receptores CB_{2} presentes en el sistema inmunitario (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65).

Se sabe que el cannabis puede reducir o suprimir ciertos síntomas asociados a la esclerosis de placas, como la espasticidad muscular y el dolor (CNS Drugs, 1999, 11/5, 327-334).

Por otro lado, está descrito que compuestos activos selectivamente sobre los receptores CB_{2} a los cannabinoides pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de origen inmunitario (solicitud de patente WO 98/31227).

La utilización de agonistas de los receptores CB_{1} a los cannabinoides es citada para la prevención y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (solicitud de patente WO 98/439100).

N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, a continuación denominado
compuesto A, de fórmula:

1

sus sales, farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos, se describen en la patente europea EP-656 354, como antagonistas de los receptores centrales CB_{1} a los cannabinoides.

Ahora se ha encontrado que la administración de un antagonista de los receptores CB_{1} como el compuesto A, sus sales, farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos, es útil para la prevención y el tratamiento de las patologías neuroinflamatorias, en particular las enfermedades que llevan aparejada una desmielinización como la esclerosis de placas o el síndrome de Guillain-Barré por ejemplo, así como las encefalitis víricas, los accidentes cerebrovasculares o los traumatismos craneales.

Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, de una de sus sales, farmacéuticamente aceptables, o de uno de sus solvatos, para la preparación de medicamentos útiles para la prevención y para el tratamiento de tales enfermedades.

El compuesto A y sus sales, farmacéuticamente aceptables, son preparados según la patente europea EP 656 354, del mismo modo las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas según la descripción de esta misma patente.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo sólo o asociado con otro principio activo puede ser administrado a los animales y a los seres humanos en una forma unitaria de administración, en mezcla con los vehículos farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden formas por vía oral como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual y bucal, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intranasal y formas de administración rectal.

La dosis diaria del compuesto según la invención es de 0,001 a 5 mg/kg, ventajosamente de 0,01 a 2,5 mg/kg, preferentemente de 0,02 a 2 mg/kg, para administrar en una o varias veces. Los compuestos se formulan generalmente por unidad de administración conteniendo de 0,1 a 500 mg, ventajosamente de 1 a 250 mg, preferentemente de 2 a 200 mg, de principio activo por unidad de administración, para administrar una vez, dos veces o varias veces al mismo tiempo, según la necesidad. Aunque estas dosis sean ejemplos de situaciones medias, puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más elevadas o más reducidas, siendo tales dosis pertenecientes igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Según la presente invención, las formas preferidas de administración son las orales.

La invención se refiere igualmente a un método de tratamiento de patologías neuroinflamatorias, en particular las enfermedades que llevan aparejada una desmielinización como la esclerosis de placas o el síndrome de Guillain-Barré por ejemplo; así como las encefalitis víricas, los accidentes cerebrovasculares o los traumatismos craneales.

La actividad del antagonista de los receptores a los cannabinoides CB_{1} ha sido investigada en el modelo de encefalitis alérgica experimental (EAE) inducida:

a)

en rata de Lewis por la administración intraplantar de proteína básica de mielina (MBP) (fragmento 68-84) en un adyuvante completo de Freund (FCA) enriquecido en mycobacterium tuberculosis según el protocolo publicado por Martin et Near (J. Neuroimmunol., 1995, 241-245),

b)

en ratón SjL/j por la administración subcutánea de péptido proteolípido (PLP) (fragmento 139-151) en un adyuvante completo de Freud enriquecido en mycobacterium tuberculosis según el protocolo descrito en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 2499-2504. 24 y 48 horas después de esta inyección, los ratones reciben una suspensión de Bordetella pertusis por vía intravenosa.

La EAE es una enfermedad autoinmune e inflamatoria del sistema nervioso central que presenta lesiones desmielinizantes que recuerdan, por ejemplo, la de la esclerosis de placas humana.

En los modelos experimentales, el compuesto representativo de la invención, administrado por vía oral o intraperitoneal desde el día cero de inducción de la enfermedad, atenúa de manera muy significativa la enfermedad, atenuación medida a la vez sobre las variaciones de peso de los animales (los animales enfermos presentan una pérdida importante de peso) y sobre la gravedad de la patología (los animales enfermos presentan una parálisis de las patas posteriores). La pérdida de peso de los animales tratados por el compuesto A es significativamente menor que la de los animales tratados sólo con vehículo. Del mismo modo, la gravedad de la enfermedad es estadísticamente menor en los grupos de animales tratados con el compuesto A.

Los resultados de estos estudios muestran que el compuesto A, antagonista de los receptores CB_{1} a los cannabinoides, y sus sales y solvatos, farmacéuticamente aceptables, intervienen favorablemente en esta patología de disfunción neurológica y pueden encontrar, por eso, una aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades que causan lesiones desmielinizantes, como la esclerosis de placas.

Ejemplo 1

\vskip1.000000\baselineskip

Cápsula dosificada a 1 mg de antagonista de los receptores CB1
Compuesto A micronizado	1,00 mg
Almidón de maíz	51,00 mg
Lactosa monohidratada	103,33 mg
Polividona	4,30 mg
Laurilsulfato sódico	0,17 mg
Carboximetil celulosa de sodio reticulada	8,50 mg
Agua purificada: Q.S. para granulación húmeda
Estearato de magnesio	1,70 mg
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada de 170 mg

Ejemplo 2

\vskip1.000000\baselineskip

Cápsula dosificada a 10 mg de antagonista de los receptores CB1
Compuesto A micronizado	10,00 mg
Almidón de maíz	51,00 mg
Lactosa monohidratada	94,33 mg
Polividona	4,30 mg
Laurilsulfato sódico	0,17 mg
Carboximetil celulosa de sodio reticulada	8,50 mg
Agua purificada: Q.S. para granulación húmeda
Estearato de magnesio	1,70 mg
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada de 170 mg

Ejemplo 3

\vskip1.000000\baselineskip

Cápsula dosificada a 30 mg de antagonista de los receptores CB1
Compuesto A micronizado	30,00 mg
Almidón de maíz	51,00 mg
Lactosa monohidratada	74,33 mg
Polividona	4,30 mg
Laurilsulfato sódico	0,17 mg
Carboximetil celulosa de sodio reticulada	8,50 mg
Agua purificada: Q.S. para granulación húmeda
Estearato de magnesio	1,70 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada de 170 mg.

Ejemplo 4

\vskip1.000000\baselineskip

Comprimido dosificado a 30 mg de antagonista de los receptores CB1
Compuesto A micronizado	30,00 mg
Lactosa monohidratada	Q.S.(quantum satis,
	lo que se precise)
Almidón de maíz	40,00 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP	5,00 mg
Agua purificada: Q.S. para granulación húmeda
Carboximetil celulosa de sodio reticulada	10,00 mg
Estearato de magnesio	2,00 mg
Para un comprimido terminado de 200 mg

Claims (2)

1. Utilización de N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida o de una de sus sales, farmacéuticamente aceptable, o de uno de sus solvatos, para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar las enfermedades que llevan aparejada una desmielinización, encefalitis víricas, accidentes cerebrovasculares o traumatismos craneales.

2. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar la esclerosis de placas.