ES2240215T3 - Nuevas formas polimorfas de olanzapina. - Google Patents

Nuevas formas polimorfas de olanzapina.

Info

Publication number
ES2240215T3
ES2240215T3 ES00983422T ES00983422T ES2240215T3 ES 2240215 T3 ES2240215 T3 ES 2240215T3 ES 00983422 T ES00983422 T ES 00983422T ES 00983422 T ES00983422 T ES 00983422T ES 2240215 T3 ES2240215 T3 ES 2240215T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
olanzapine
spaces
polymorph
acid
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00983422T
Other languages
English (en)
Inventor
Yusuf Khwaja Hamied
Rajendra Narayanrao Kankan
Dharmaraj Ramachandra Rao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cipla Ltd
Original Assignee
Cipla Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IN977BO1999 external-priority patent/IN187439B/en
Priority claimed from US09/540,749 external-priority patent/US6348458B1/en
Application filed by Cipla Ltd filed Critical Cipla Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2240215T3 publication Critical patent/ES2240215T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para producir un polimorfo de olanzapina según alguna de las Reivindicaciones 11 a 19, el cual proceso comprende el disolver un polimorfo inicial de olanzapina en una solución acuosa ácida, en donde la solución acuosa ácida consta de un ácido orgánico o inorgánico, y precipitar un polimorfo diferente de olanzapina mediante neutralización, en donde la neutralización se lleva a cabo mediante la adición de una solución acuosa o alcohólica de una base.

Description

Nuevas formas polimorfas de olanzapina.
Esta invención tiene que ver con nuevas formas de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina (Fórmula A), también conocida como olanzapina. Más específicamente, la invención proporciona nuevas formas de olanzapina libre de solvatos, métodos para preparar las nuevas formas de olanzapina, y formulaciones farmacéuticas conteniendo las nuevas formas de olanzapina.
1
Como se describió en la Patente U.S. Nº 5.736.541 (de ahora en adelante "la patente 541"), la síntesis de olanzapina, según los métodos descritos en la Patente U.S. Nº 5.229.382, produce un producto metaestable de color apagado mencionado en la patente 541 como "Forma I". La patente 541 está incorporada aquí por referencia, en su totalidad. La patente 541 revela y reivindica una forma polimórfica de olanzapina más estable denominada como "Forma II", un método para producir olanzapina "Forma II", y composiciones farmacéuticas conteniendo olanzapina "Forma II". La olanzapina "Forma I" y "Forma II" están caracterizadas en la patente 541 por difracción de rayos X de polvo. Se reportan los espacios interplanares (espacios d) y las intensidades relativas típicas (I/I_{1}).
La Patente U.S. Nº 5.703.232 (de ahora en adelante "la patente 232") reivindica solvatos de alcoholes inferiores de olanzapina mencionados en la patente 232 como "Forma I", y métodos para su preparación. El polimorfo denominado como "Forma I" en la patente 232 tiene el mismo espacio interplanar característico, mediante difracción de rayos X, que la "Forma II" de la patente 541 y, de este modo, debería ser considerado el mismo polimorfo. De manera similar, el polimorfo denominado como "Forma II" en la patente 232 tiene el mismo espacio interplanar característico, mediante difracción de rayos X, que el polimorfo denominado "Forma I" en la patente 541 y, de este modo, debería ser considerado el mismo polimorfo. Como se utiliza de ahora en adelante, los términos "Forma I" y "Forma II" se refieren a los productos de olanzapina denominados como "Forma I" y "Forma II" en la patente 541, teniendo los espacios interplanares y las intensidades relativas típicas mostrados en la Tabla 1.
La presente invención satisface la necesidad de formas polimórficas de olanzapina estables adicionales, anhidras y libre de solvatos, útiles en la preparación de formulaciones farmacéuticas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona los polimorfos de olanzapina Forma III, Forma IV y Forma V, como se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona nuevas formas polimórficas de 2-metil-4-[4-metil-1-piperazinil]-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina (olanzapina) denominadas como "Forma III", "Forma IV" y "Forma V", métodos para preparar las nuevas formas polimórficas de olanzapina, y composiciones farmacéuticas conteniéndolas.
La invención produce nuevos polimorfos de olanzapina sustancialmente puros, con alto rendimiento. La invención difiere además de la técnica anterior por necesitar únicamente disolventes acuosos para preparar los polimorfos estables. La invención también proporciona una ventaja, sobre la técnica anterior, por aislar los nuevos polimorfos de olanzapina en medios sin solvente, produciendo de ese modo olanzapina libre de solvatos y teniendo un contenido despreciable de disolvente.
La invención proporciona tres nuevas formas de olanzapina, libres de solvatos, denominadas Forma III, Forma IV y Forma V. Las nuevas formas de olanzapina se caracterizan por sus únicos modelos de difracción de rayos X y espectros de infrarrojo.
Conforme a la presente invención, se proporciona un proceso para producir un polimorfo de olanzapina como se define en las reivindicaciones, el cual proceso comprende el disolver un polimorfo inicial de olanzapina en una solución acuosa ácida, en donde la solución acuosa ácida consta de un ácido orgánico o inorgánico, y precipitar un polimorfo diferente de olanzapina mediante neutralización, en donde la neutralización se lleva a cabo mediante la adición de una solución acuosa o alcohólica de una base.
El proceso para preparar las nuevas formas de olanzapina implica, en primer lugar, disolver la olanzapina en un ácido acuoso orgánico o inorgánico, el cual puede ser, por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fumárico o ácido maleico, y es, preferentemente, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico o ácido acético. La nueva forma de olanzapina es precipitada después utilizando una solución acuosa o alcohólica de álcali, lo cual puede ser, por ejemplo, mediante hidróxido potásico, hidróxido sódico o amoniaco. El disolvente alcohólico puede ser cualquier alcohol mono, di o polihídrico, preferentemente metanol. La olanzapina obtenida típicamente contiene menos del 5% de otras formas de olanzapina, y menos del 1% de otras impurezas. La forma deseada de olanzapina puede ser obtenida variando el ácido o su concentración, y la temperatura y pH de precipitación. La solución ácida utilizada al preparar las nuevas formas de olanzapina puede contener entre un 5% y un 50% de ácido. La olanzapina se precipita, preferentemente, a una temperatura entre unos 0ºC y unos 100ºC, más preferentemente entre unos 0ºC y unos 35ºC, y sumamente preferente, entre unos 10ºC y unos 30ºC. El pH final de la solución después de la precipitación está, preferentemente, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12, y más preferentemente, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 11.
La invención también proporciona formulaciones farmacéuticas conteniendo, como principio activo, al menos una de las nuevas formas de olanzapina según la invención, o una sal farmacéuticamente admisible de las mismas. La invención proporciona además un método para tratar un estado psicótico, ansiedad suave o estados gastrointestinales administrando a un paciente una cantidad eficaz de al menos una de las Formas III, IV o V de olanzapina, o una sal farmacéuticamente admisible de las mismas.
Los objetivos y ventajas anteriores de la invención son ilustrativos, y no exhaustivos, de los que se pueden lograr mediante la invención, y los ejemplos presentados aquí no son limitantes. De este modo, a partir de la invención serán evidentes estos y otros objetivos y ventajas de la invención, ambos como formas de realización aquí y como modificadas en vista de cualquier variación que sea evidente a aquellos especializados en la técnica.
Breve descripción de los dibujos
Las formas de realización de la invención están explicadas con mayor detalle vía las figuras que acompañan.
La Figura 1 es un espectro FT-IR de la olanzapina Forma III.
La Figura 2 es un espectro FT-IR de la olanzapina Forma IV.
La Figura 3 es un espectro FT-IR de la olanzapina Forma V.
La Figura 4 es el modelo de difracción de rayos X obtenido para la olanzapina Forma III.
La Figura 5 es el modelo de difracción de rayos X obtenido para la olanzapina Forma IV.
La Figura 6 es el modelo de difracción de rayos X obtenido para la olanzapina Forma V.
Descripción detallada de la invención
El proceso de la presente invención consiste en disolver olanzapina en un ácido acuoso, y precipitar la olanzapina de la solución resultante utilizando una solución acuosa o alcohólica de álcali. Las soluciones alcohólicas incluyen alcohol mono, di o polihídrico. Particularmente se prefiere una solución metanólica. Los ácidos a utilizar en la presente invención pueden ser cualquier ácido orgánico o inorgánico apropiado, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido fumárico y ácido maleico. Otros ácidos incluyen ácido oxálico, ácido láctico, ácido metanosulfónico y ácido bromhídrico. Los ácidos preferidos son el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido fórmico. La concentración de ácido puede oscilar desde el 5% hasta el 50%.
La olanzapina Forma I o Forma II puede ser utilizada como materia de partida en la invención. La olanzapina preferida, utilizada para preparar los nuevos polimorfos de la invención, es la olanzapina Forma I obtenida por el método descrito en la Patente U.S. Nº 5.229.382, la cual está incorporada aquí mediante referencia en su totalidad.
La olanzapina Forma I o Forma II se mezcla con el ácido seleccionado, y se agita a una temperatura adecuada hasta que se disuelva completamente. Después, se neutraliza la solución utilizando una base seleccionada de, por ejemplo, hidróxido sódico acuoso o alcohólico, hidróxido potásico acuoso o alcohólico, o amoniaco acuoso. Otras bases comprenden bases orgánicas tales como monometilamina acuosa, dimetilamina acuosa y piridina. También se pueden utilizar carbonatos y bicarbonatos sódico y potásico, aunque no son preferidos generalmente debido a la efervescencia durante la neutralización. El disolvente alcohólico puede ser cualquier alcohol mono, di o polihídrico. El metanol es un disolvente alcohólico preferido, como son el etanol y el isopropanol.
El término "neutralización" es para ser entendido en su amplio sentido, significando la adición de base para asegurar la completa neutralización del ácido.
La temperatura de precipitación está, preferentemente, entre unos 0ºC y unos 100ºC, más preferentemente entre unos 0ºC y unos 35ºC, y muy preferentemente, entre unos 10ºC y unos 30ºC. Durante la precipitación, se ajusta el pH del precipitado para que esté, preferentemente, entre alrededor de 6 y alrededor de 12, y más preferentemente, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 11. Los nuevos polimorfos de la invención son obtenidos en forma sustancialmente pura. El término "sustancialmente pura", como se utiliza aquí, significa que los polimorfos contienen menos del 5% de otras formas de olanzapina, y menos del 1% de otras impurezas, agua o solvatos.
Los nuevos polimorfos de la invención han sido caracterizados mediante modelos de difracción de rayos X (DRX) de polvo, obtenidos utilizando un difractómetro de rayos X Shimadzu XRD-6000, equipado con un goniómetro de amplio rango, y utilizando la radiación k alfa del cobre como se expone en las Figuras 4-6. En la Tabla 3 se exponen los espacios interplanares (en ángstroms) e intensidades relativas típicas (I/I_{1}), suficientes para identificar la olanzapina Formas III, IV, y V según la invención. En la Tabla 5 se expone el juego completo de espacios interplanares e intensidades relativas para la olanzapina Formas III, IV, y V. Los nuevos polimorfos fueron caracterizados además mediante espectroscopia de infrarrojo (IR) obtenida en un disco de BrK, utilizando un sistema Shimadzu FT-IR 8201 PC, como se expone en las Figuras 1-3. En la Tabla 2 se exponen las absorbancias de IR (en números de ondas, cm^{-1}) suficientes para identificar la olanzapina Formas III, IV, y V. En la Tabla 4 se muestra el juego completo de absorbancias de IR para la olanzapina Formas III, IV, y V.
La olanzapina Forma III se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 50%, y precipitando el compuesto utilizando amoniaco acuoso de aproximadamente el 15%, hasta un pH final de aproximadamente 8. Alternativamente, la olanzapina Forma III se puede obtener disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 33%, y precipitando el compuesto utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el 50%, hasta un pH de aproximadamente 10. La olanzapina Forma III se caracteriza por el espectro de infrarrojo (IR) de la Figura 1 y por el modelo de difracción de rayos X (DRX) de la Figura 4. Las absorbancias de IR y los picos de DRX, suficientes para identificar la olanzapina Forma III, están contenidos en las Tablas 2 y 3, respectivamente. En las Tablas 4 y 5, respectivamente, se proporcionan el juego completo de absorbancias de IR y los picos de DRX para la olanzapina Forma III.
La olanzapina Forma IV se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido fórmico acuoso de aproximadamente el 38%, y precipitando el compuesto utilizando hidróxido sódico metanólico de aproximadamente el 10%, hasta un pH final de aproximadamente 8. Alternativamente, la olanzapina Forma IV se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 43%, y precipitando el compuesto utilizando amoniaco de aproximadamente el 25%, hasta un pH de aproximadamente 10. La olanzapina Forma IV se caracteriza por el espectro de infrarrojo (IR) de la Figura 2 y por el DRX de la Figura 5. Las absorbancias de IR y los picos de DRX, suficientes para identificar la olanzapina Forma IV, están contenidos en las Tablas 2 y 3, respectivamente. En las Tablas 4 y 5, respectivamente, se proporcionan el juego completo de absorbancias de IR y los picos de DRX para la olanzapina Forma IV.
La olanzapina Forma V se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido clorhídrico acuoso de aproximadamente el 10%, y precipitando el compuesto utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el 10%, hasta un pH final de aproximadamente 8'5. Alternativamente, la olanzapina Forma V se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 40%, y precipitando el compuesto utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el 50%, hasta un pH de aproximadamente 9. La olanzapina Forma V también puede ser obtenida disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido fórmico de aproximadamente el 20%, y precipitando el compuesto utilizando amoniaco acuoso de aproximadamente el 25%. También, la olanzapina Forma V se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético de aproximadamente el 50%, y precipitando el compuesto utilizando amoniaco de aproximadamente el 25%, hasta un pH final de aproximadamente 9. La olanzapina Forma V se caracteriza por el espectro de IR de la Figura 3 y por el DRX de la Figura 6. Las absorbancias de IR y los picos de DRX, suficientes para identificar la olanzapina Forma V, están contenidos en las Tablas 2 y 3, respectivamente. En las Tablas 4 y 5, respectivamente, se proporcionan el juego completo de absorbancias de IR y los picos de DRX para la olanzapina Forma V.
Los métodos de la invención se pueden utilizar para la purificación de olanzapina, así como para la preparación de las nuevas formas polimórficas. Por ejemplo, la olanzapina Forma I 97% pura (mediante HPLC) puede ser transformada en olanzapina Forma III, aproximadamente 99% pura (HPLC), disolviendo olanzapina en ácido acético acuoso de aproximadamente el 33%, y precipitando la olanzapina Forma III utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el 50%, hasta un pH final de aproximadamente 10.
Se ha descubierto que la olanzapina tiene una amplia gama de efectos terapéuticos, particularmente para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos de trastornos esquizofreniformes, psicosis, estados de ansiedad suave y trastornos intestinales funcionales. Los diversos trastornos que se pueden tratar utilizando olanzapina están descritos detalladamente en la patente 541, columna 4, línea 62, hasta la columna 8, línea 55.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención constan de olanzapina Forma III, IV o V, o una sal farmacéuticamente admisible de la misma como principio activo, junto con uno o más soportes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente admisibles. Se puede utilizar cualquier técnica convencional para la preparación de formulaciones farmacéuticas según la invención. Los ejemplos de soportes adecuados comprenden azúcares, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoato, talco, estearato magnésico o aceite mineral. El principio activo puede estar contenido en una formulación que proporcione liberación rápida, liberación sostenida o liberación retardada después de la administración al paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para liberación transdérmica, liberación oral, o como supositorio. Las formulaciones pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos o geles para liberación oral, o como suspensión para liberación transdérmica. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener, preferentemente, 0'25 a 100 mg de principio activo o, más preferentemente, 1 a 30 mg de principio activo junto con un soporte farmacéuticamente admisible.
Métodos
La olanzapina Forma II utilizada como materia de partida fue obtenida mediante el método descrito en la Patente U.S. Nº 5.229.382. Se obtuvieron espectros de IR en un disco de BrK utilizando un sistema Shimadzu FT-IR 8201 PC. En las Figuras 1, 2, y 3, respectivamente, se muestran los espectros de IR obtenidos para las tres formas polimórficas, esto es, Formas III, IV, y V. En la Tabla 2 se proporciona un resumen de números de ondas suficientes para identificar las Formas III, IV, y V de olanzapina. La Tabla 4 contiene un listado completo de absorbancias de IR para las Formas III, IV, y V de olanzapina según la invención. Se obtuvieron modelos de difracción de rayos X de polvo en un difractómetro de rayos X Shimadzu XRD-6000, equipado con un goniómetro de amplio rango, utilizando la radiación k alfa del cobre. En las Figuras 4, 5 y 6, respectivamente, se proporcionan los modelos de difracción de rayos X de polvo para las tres formas polimórficas, esto es, las Formas III, IV, y V. En la Tabla 3 se exponen los espacios d interplanares suficientes para identificar las Formas III, IV, y V de olanzapina. En la Tabla 5 se proporcionan el juego completo de espacios d interplanares y las intensidades relativas para las Formas III, IV, y V de olanzapina.
Ejemplo 1
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una mezcla de 30 ml de ácido acético y 30 ml de agua con agitación. Se añadió carbón vegetal activado (0'5 g) y se filtró el contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida a 20ºC y se añadió solución acuosa de amoniaco al 15%, durante un periodo de 30 minutos, para ajustar el pH a 8. Se filtró y desecó el contenido para obtener olanzapina Forma III (9'6 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 2
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una mezcla de 30 ml de ácido acético y 30 ml de agua, y se filtró el contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida a 20ºC, y se añadió rápidamente 30 ml de solución acuosa de amoniaco al 25%, en 10 minutos, para ajustar el pH a aproximadamente 6. Los sólidos precipitaron lentamente, y se agitó la solución durante 30 minutos. A la masa se añadió 30 ml adicionales de solución de amoniaco, para obtener un pH de aproximadamente 10. El contenido fue agitado adicionalmente durante 1 hora, y filtrado y desecado para obtener olanzapina Forma IV (9'4 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 3
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una mezcla de 40 ml de ácido acético y 60 ml de agua, y se filtró el contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida a 20ºC, y se añadió rápidamente 50 ml de solución acuosa de hidróxido sódico al 50%, con agitación, para obtener una masa gomosa. Al agitar durante 30 minutos adicionales, se obtuvo una suspensión fina. Se ajustó el pH a aproximadamente 9 utilizando solución adicional de hidróxido sódico. El producto fue recuperado por filtración y desecado para obtener olanzapina Forma V (9'4 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 4
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una mezcla de 25 ml de ácido fórmico y 40 ml de agua con agitación. Se añadió carbón vegetal activado (0'5 g), y se filtró el contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida entre 10 y 15ºC, y se neutralizó con solución metanólica de hidróxido sódico al 10%, hasta un pH de 8. El producto fue recuperado por filtración y desecado para obtener olanzapina Forma IV (9'3 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 5
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una mezcla de 10 ml de ácido fórmico y 40 ml de agua, y se filtró la solución sobre celita. Esta solución fue lentamente añadida a una solución acuosa de amoniaco al 25% (70 ml) con agitación, a la que se añadieron unos pocos cristales de siembra de olanzapina Forma V. La temperatura fue mantenida entre 15 y 25ºC durante la adición. El contenido fue agitado durante 1 hora, y filtrado y desecado para obtener olanzapina Forma V (9'4 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 6
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g), obtenida mediante el método descrito en la Patente U.S. Nº 5.229.352 y teniendo una pureza del 97% (HPLC), en una mezcla de 30 ml de ácido acético y 60 ml de agua, y se filtró la solución sobre celita. La solución transparente fue mantenida a 20ºC con agitación, y se añadió solución acuosa de hidróxido sódico al 50% para ajustar el pH entre 6 y 6'2. Los sólidos que precipitaron fueron agitados durante 45 minutos y filtrados. La pasta húmeda fue recogida en agua (50 ml) y se añadió hidróxido sódico adicional para ajustar el pH a 10. El contenido fue agitado durante 1 hora, y filtrado. Se desecó el producto para obtener olanzapina Forma III >99% pura (9'1 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 7
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en 50 ml de ácido clorhídrico al 10% con agitación. Se añadió carbón vegetal activado (0'5 g) y se filtró el contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida a 15ºC y neutralizada, hasta pH 8'5, con solución acuosa de hidróxido sódico al 10%. El producto fue recuperado por filtración y desecado para obtener olanzapina Forma V (9'5 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Ejemplo 8
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una mezcla de 30 ml de ácido acético y 30 ml de agua, y se filtró el contenido sobre celita. Esta solución fue añadida a 60 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25%, con agitación, sembrada con unos pocos cristales de olanzapina Forma V. La temperatura fue mantenida entre 15 y 25ºC durante la adición de la solución de Forma I a la solución acuosa de amoniaco, y el pH de la masa era 9 después de la terminación de la adición. Después de agitar durante 1 hora, el producto fue recuperado por filtración y desecado para obtener olanzapina Forma V, la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Todos los Ejemplos anteriores pueden ser igualmente hechos funcionar utilizando olanzapina Forma II como materia de partida en lugar de olanzapina Forma I.
Algunas formas de realización representativas de la invención están descritas en los ejemplos dados arriba. Los materiales utilizados y las etapas del proceso están propuestos como ilustrativos de la invención, y la invención no se limita a los métodos, etapas del proceso o cualquier otra condición descrita en los ejemplos. Los ejemplos no son limitantes y se pueden modificar o variar, y los elementos añadidos u omitidos sin apartarse de la invención, como se aprecia por aquellos especializados en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Picos de difracción de rayos X de la olanzapina forma I y forma II Resumen de la relación de espacios d E intensidades I/I_{1}
2
TABLA 2 Picos de FT-IR de la olanzapina forma III, forma IV y forma V Resumen de los números de ondas
3
TABLA 3 Picos de difracción de rayos X de la olanzapina forma III, forma IV y forma V Resumen de la relación de espacios d E intensidades I/I_{1}
4
TABLA 4 Picos totales de FT-IR de la olanzapina forma III, forma IV y forma V Resumen de números de ondas
5
TABLA 5 Picos totales de difracción de rayos X de la olanzapina forma III, forma IV y forma V resumen de la relación de espacios d E intensidades I/I_{1}
6

Claims (21)

1. Un proceso para producir un polimorfo de olanzapina según alguna de las Reivindicaciones 11 a 19, el cual proceso comprende el disolver un polimorfo inicial de olanzapina en una solución acuosa ácida, en donde la solución acuosa ácida consta de un ácido orgánico o inorgánico, y precipitar un polimorfo diferente de olanzapina mediante neutralización, en donde la neutralización se lleva a cabo mediante la adición de una solución acuosa o alcohólica de una base.
2. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde el ácido es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido fumárico o ácido maleico, y/o en donde la solución de la base es hidróxido sódico acuoso, hidróxido sódico alcohólico, hidróxido potásico acuoso, hidróxido potásico alcohólico o amoniaco acuoso.
3. Un proceso según la Reivindicación 1 ó 2, en donde la solución alcohólica de la base consta de un alcohol seleccionado de un alcohol mono, di, o polihídrico, preferentemente metanol.
4. Un proceso según alguna de las Reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo además la etapa de recuperar dicho polimorfo diferente de olanzapina conteniendo menos del 5% de la forma inicial de olanzapina, y menos del 1% de otras impurezas.
5. Un proceso según alguna de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero inicial de olanzapina es olanzapina Forma I o Forma II, en donde la olanzapina Forma I es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 9'9463 8'5579 8'2445 6'8862 6'3787 6'2439 5'5895 5'3055 4'9815 4'8333 4'7255 4'6286 4'533 4'4624 4'2915 4'2346 4'0855 3'8254 3'7489 3'6983 3'5817 3'5064 3'3392 3'2806 3'2138 3'1118 3'0507 2'948 2'8172 2'7589
Tabla (continuación)
espacios d (\ring{A}) 2'6597 2'6336 2'5956
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 10'2689 8'577 7'4721 7'125 6'1459 6'071 5'4849 5'2181 5'1251 4'9874 4'7665 4'7158 4'4787 4'3307 4'2294 4'141 3'9873 3'7206 3'5645 3'5366 3'3828 3'2516 3'134 3'0848 3'0638 3'0111 2'8739 2'8102 2'7217 2'6432 2'6007
6. Un proceso según alguna de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde el polimorfo diferente de olanzapina es olanzapina Forma III que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
\newpage
espacios d (\ring{A}) 10'3156 7'1713 6'5014 5'5165 4'8541 4'5578 4'4938 4'4536 4'2588 3'9898 3'7288 3'5626 3'0262
o en donde el polimorfo diferente de olanzapina es olanzapina Forma IV que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 9'9487 8'5074 8'2103 4'8172 4'7114 4'6122 4'5282 4'2340 4'0901 3'7574 3'6989
o en donde el polimorfo diferente de olanzapina es olanzapina Forma V que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 10'5932 10'2170 9'9503 8'5259 7'1016 6'0731 5'2041 4'9856 4'8153 4'7514 4'5302 4'4714
Tabla (continuación)
espacios d (\ring{A}) 4'2271 4'1307 3'9880 3'7763 3'7167 3'5315
7. Un proceso según alguna reivindicación precedente, en donde la precipitación es dirigida a una temperatura entre unos 0ºC y unos 100ºC, o entre unos 0ºC y unos 35ºC, o entre unos 0ºC y unos 30ºC.
8. Un proceso según alguna reivindicación precedente, en donde la precipitación comprende el ajustar el pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12, o entre aproximadamente 8 y aproximadamente 11.
9. Un proceso según alguna reivindicación precedente, en donde la solución ácida consta de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 50% de ácido, opcionalmente en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 50% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 15%.
10. Un proceso según alguna reivindicación precedente, en donde la solución ácida es ácido fórmico a aproximadamente el 38% y la solución básica es hidróxido sódico metanólico a aproximadamente el 10%, o en donde la solución ácida es ácido clorhídrico a aproximadamente el 10% y la solución básica es hidróxido sódico acuoso a aproximadamente el 10%, o en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 43% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%, o en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 40% y la solución básica es hidróxido sódico acuoso a aproximadamente el 50%, o en donde la solución ácida es ácido fórmico a aproximadamente el 20% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%, o en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 33% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 50%, o en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 50% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%.
11. El polimorfo de olanzapina Forma III que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 10'3156 7'1713 6'5014 5'5165 4'8541 4'5578 4'4938 4'4536 4'2588 4'0699 3'9898 3'7288 3'5626 3'0262
opcionalmente caracterizado además por, sustancialmente, el siguiente modelo de difracción de rayos X de polvo en donde d representa el espacio interplanar y I/I_{1} representa las típicas intensidades relativas:
\newpage
espacios d (\ring{A}) I/I_{1} 10'3156 100 7'1713 16 6'5014 17 5'5165 24 4'8541 46 4'5578 24 4'4938 38 4'4536 36 4'2588 49 3'9898 52 3'7288 42 3'5626 25 3'0262 18
12. El polimorfo de olanzapina Forma III según la Reivindicación 11, caracterizado además por tener un espectro de infrarrojo que tiene absorbancias en los números de ondas siguientes:
Números de ondas 611 656 671 746 765 845 935 1369
13. El polimorfo de olanzapina Forma III según la Reivindicación 11 ó 12, producido mediante el proceso de disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso al 50%, y precipitar olanzapina Forma III, sustancialmente pura, con amoniaco acuoso al 15%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 33%, y precipitar olanzapina Forma III, sustancialmente pura, con amoniaco acuoso a aproximadamente el 50%; en donde la olanzapina Forma I es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 9'9463 8'5579 8'2445 6'8862 6'3787 6'2439 5'5895 5'3055 4'9815 4'8333 4'7255 4'6286 4'533
Tabla (continuación)
espacios d (\ring{A}) 4'4624 4'2915 4'2346 4'0855 3'8254 3'7489 3'6983 3'5817 3'5064 3'3392 3'2806 3'2138 3'1118 3'0507 2'948 2'8172 2'7589 2'6597 2'6336 2'5956
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 10'2689 8'577 7'4721 7'125 6'1459 6'071 5'4849 5'2181 5'1251 4'9874 4'7665 4'7158 4'4787 4'3307 4'2294 4'141 3'9873 3'7206 3'5645 3'5366
Tabla (continuación)
espacios d (\ring{A}) 3'3828 3'2516 3'134 3'0848 3'0638 3'0111 2'8739 2'8102 2'7217 2'6432 2'6007
14. El polimorfo de olanzapina Forma IV que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 9'9487 8'5074 8'2103 4'8172 4'7114 4'6122 4'5282 4'2340 4'0901 3'7574 3'6989
opcionalmente caracterizado además por, sustancialmente, el siguiente modelo de difracción de rayos X de polvo en donde d representa el espacio interplanar y I/I_{1} representa las típicas intensidades relativas:
espacios d (\ring{A}) I/I_{1} 9'9487 83 8'5074 15 8'2103 17 4'8172 100 4'7114 41 4'6122 35 4'5282 33 4'2340 29 4'0901 32 3'7574 23 3'6989 40 
\newpage
15. El polimorfo de olanzapina Forma IV según la Reivindicación 14, caracterizado además por tener un espectro de infrarrojo que tiene absorbancias en los números de ondas siguientes:
Números de ondas 604 661 758 904 931 1365 1456
16. El polimorfo de olanzapina Forma IV según la Reivindicación 14 ó 15, producido mediante el proceso de disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido fórmico acuoso de aproximadamente el 38%, y precipitar olanzapina Forma IV, sustancialmente pura, utilizando hidróxido sódico metabólico a aproximadamente el 10%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 43%, y precipitar olanzapina Forma IV, sustancialmente pura, utilizando amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%; en donde la olanzapina Forma I es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 9'9463 8'5579 8'2445 6'8862 6'3787 6'2439 5'5895 5'3055 4'9815 4'8333 4'7255 4'6286 4'533 4'4624 4'2915 4'2346 4'0855 3'8254 3'7489 3'6983 3'5817 3'5064 3'3392 3'2806 3'2138 3'1118 3'0507 2'948 2'8172
Tabla (continuación)
espacios d (\ring{A}) 2'7589 2'6597 2'6336 2'5956
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 10'2689 8'577 7'4721 7'125 6'1459 6'071 5'4849 5'2181 5'1251 4'9874 4'7665 4'7158 4'4787 4'3307 4'2294 4'141 3'9873 3'7206 3'5645 3'5366 3'3828 3'2516 3'134 3'0848 3'0638 3'0111 2'8739 2'8102 2'7217 2'6432 2'6007
17. El polimorfo de olanzapina Forma V que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
\newpage
espacios d (\ring{A}) 10'5932 10'2170 9'9503 8'5259 7'1016 6'0731 5'2041 4'9856 4'8153 4'7514 4'5302 4'4714 4'2271 4'1307 3'9880 3'7763 3'7167 3'5315
opcionalmente caracterizado además por, sustancialmente, el siguiente modelo de difracción de rayos X de polvo en donde d representa el espacio interplanar y I/I_{1} representa las típicas intensidades relativas:
espacios d (\ring{A}) I/I_{1} 10'5932 17 10'2170 100 9'9503 57 8'5259 22 7'1016 17 6'0731 17 5'2041 19 4'9856 20 4'8153 62 4'7514 34 4'5302 24 4'4714 51 4'2271 91 4'1307 40 3'9880 31 3'7763 10 3'7167 62 3'5315 22
18. El polimorfo de olanzapina Forma V según la Reivindicación 17, caracterizado además por tener un espectro de infrarrojo que tiene absorbancias en los números de ondas siguientes:
\newpage
Números de ondas 604 671 746 758 847 928 1357 1369
19. El polimorfo de olanzapina Forma V según la Reivindicación 17 ó 18, producido mediante el proceso de disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido clorhídrico acuoso de aproximadamente el 10%, y precipitar olanzapina Forma V, sustancialmente pura, utilizando hidróxido sódico acuoso a aproximadamente el 10%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético de aproximadamente el 40%, y precipitar olanzapina Forma V, sustancialmente pura, utilizando hidróxido sódico acuoso a aproximadamente el 50%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido fórmico acuoso de aproximadamente el 20%, y precipitar olanzapina Forma V, sustancialmente pura, utilizando amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de aproximadamente el 50%, y precipitar olanzapina Forma V, sustancialmente pura, utilizando amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%; en donde la olanzapina Forma I es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 9'9463 8'5579 8'2445 6'8862 6'3787 6'2439 5'5895 5'3055 4'9815 4'8333 4'7255 4'6286 4'533 4'4624 4'2915 4'2346 4'0855 3'8254 3'7489 3'6983 3'5817 3'5064 3'3392 3'2806 3'2138 3'1118 3'0507 2'948
Tabla (continuación)
espacios d (\ring{A}) 2'8172 2'7589 2'6597 2'6336 2'5956
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
espacios d (\ring{A}) 10'2689 8'577 7'4721 7'125 6'1459 6'071 5'4849 5'2181 5'1251 4'9874 4'7665 4'7158 4'4787 4'3307 4'2294 4'141 3'9873 3'7206 3'5645 3'5366 3'3828 3'2516 3'134 3'0848 3'0638 3'0111 2'8739 2'8102 2'7217 2'6432 2'6007
20. Una formulación farmacéutica conteniendo, como principio activo, al menos un polimorfo de olanzapina asociado con uno o más soportes, excipientes o diluyentes para el mismo farmacéuticamente admisibles; en donde al menos un polimorfo de olanzapina es la olanzapina Forma III, la olanzapina Forma IV o la olanzapina Forma V, y sales y mezclas de las mismas; y en donde las Formas III, IV y V de olanzapina son polimorfos de olanzapina que tienen típicos modelos de difracción de rayos X de polvo representados por los siguientes espacios interplanares:
\newpage
7
21. El empleo de olanzapina Forma III, Forma IV o Forma V, como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 11 a 20, y sales y mezclas de las mismas, para la fabricación de un medicamento para tratar un estado psicótico, ansiedad suave o estados gastrointestinales.
ES00983422T 1999-12-28 2000-12-22 Nuevas formas polimorfas de olanzapina. Expired - Lifetime ES2240215T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN977BO1999 IN187439B (es) 2000-03-31 1999-12-28
INBO097799 1999-12-28
US09/540,749 US6348458B1 (en) 1999-12-28 2000-03-31 Polymorphic forms of olanzapine
US540749 2000-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2240215T3 true ES2240215T3 (es) 2005-10-16

Family

ID=26324183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00983422T Expired - Lifetime ES2240215T3 (es) 1999-12-28 2000-12-22 Nuevas formas polimorfas de olanzapina.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1246827B1 (es)
AT (2) ATE293113T1 (es)
AU (1) AU779452B2 (es)
CA (1) CA2395774C (es)
DE (1) DE60019461T2 (es)
DK (2) DK1246827T3 (es)
ES (1) ES2240215T3 (es)
NZ (1) NZ519926A (es)
PT (1) PT1246827E (es)
WO (1) WO2001047933A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2471341C (en) * 2001-12-24 2012-01-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
US7297789B2 (en) 2002-05-31 2007-11-20 Sandoz, Inc. Process of preparation of olanzapine form I
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
AR047461A1 (es) * 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Formacion, purificacion y uso de n-formilolanzapina
ATE504588T1 (de) 2004-01-27 2011-04-15 Synthon Bv Stabile salze von olanzapin
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
EP2486913A1 (en) 2011-02-14 2012-08-15 Labtec GmbH Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin
CN110964035A (zh) * 2019-12-06 2020-04-07 北大医药股份有限公司 一种将奥氮平母液进行清洁回收的工业化方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
CZ299247B6 (cs) * 1996-09-23 2008-05-28 Eli Lilly And Company Olanzapin dihydrát D
PL196821B1 (pl) * 1998-09-30 2008-02-29 Lilly Co Eli Sól olanzapiny i jej zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017601A (en) 2001-07-09
CA2395774C (en) 2009-09-15
DK200300161U3 (da) 2003-12-12
ATE293113T1 (de) 2005-04-15
DE60019461T2 (de) 2005-09-22
NZ519926A (en) 2004-02-27
AT6739U1 (de) 2004-03-25
PT1246827E (pt) 2005-08-31
DK1246827T3 (da) 2005-05-23
EP1246827B1 (en) 2005-04-13
AU779452B2 (en) 2005-01-27
DE60019461D1 (de) 2005-05-19
DK200300161U1 (da) 2003-06-16
WO2001047933A1 (en) 2001-07-05
EP1246827A1 (en) 2002-10-09
CA2395774A1 (en) 2001-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6348458B1 (en) Polymorphic forms of olanzapine
AU2018212270B2 (en) Lanosterol prodrug compound and preparation method therefor and use thereof
ES2622356T3 (es) Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
ES2217580T3 (es) Composiciones orales de levosimendan.
WO2013060258A1 (zh) 伸筋草碱a-c、其制法和其药物组合物与用途
TW201124378A (en) Indole compounds and pharmaceutical use thereof
ES2209190T3 (es) (+) -norcisaprida util para trastornos mediados por 5-ht3 y 5-ht4.
ES2240215T3 (es) Nuevas formas polimorfas de olanzapina.
KR100273937B1 (ko) 4,13-디옥사바이사이클로[8.2.1]트리데세논 유도체와 그의 제조방법 및 이 화합물이 함유된 약학조성물
PT1889848E (pt) Derivado de 7-carbamoíl-morfinano insaturado em 6,7
ES2572655T3 (es) Método para preparar prasugrel
ES2277960T3 (es) Base libre de la amlodipina.
ES2301662T3 (es) Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina.
SK141997A3 (en) Derivatives of 10,13,15-trioxatricyclo £9.2.1.1.9.6|pentadecane, method for the preparation thereof and drugs containing such compounds
HUP0303154A2 (hu) Az oxkarbazepin új kristályformái, és az előállításukra szolgáló eljárások
PT90904B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 3-oxo-propanonitrilo triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR20030081424A (ko) 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정
JP2724493B2 (ja) ５−メトキシトリプタミン及びトリプタミン誘導体の合成方法
ES2254495T3 (es) Hemimaleato de amlodipina.
ES2275110T3 (es) Procedimiento para la preparacion de zaleplon.
HUT77907A (hu) 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására
ES2354286T3 (es) Cristal de un compuesto de indol que contiene sulfonamida y procedimiento de producción del mismo.
ES2303462B1 (es) Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
CN101228179B (zh) 制备培哚普利特丁胺的方法
US4474780A (en) Crystalline cephalosporin