ES2240222T3 - Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado. - Google Patents

Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado.

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ES2240222T3 ES00986607T ES00986607T ES2240222T3 ES 2240222 T3 ES2240222 T3 ES 2240222T3 ES 00986607 T ES00986607 T ES 00986607T ES 00986607 T ES00986607 T ES 00986607T ES 2240222 T3 ES2240222 T3 ES 2240222T3
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Abstract

Un procedimiento para producir una mezcla de partículas nanométricas de un compuesto poco soluble en agua o sustancialmente insoluble en agua y un vehículo excipiente, comprendiendo dicho procedimiento, pulverizar una disolución del compuesto insoluble en agua o poco soluble en agua en al menos un disolvente orgánico en el interior de un lecho fluidizado de partículas de vehículo excipiente, en condiciones que permitan que una cantidad sustancial de disolvente orgánico sea retirado de dicha disolución, de forma que se forme una mezcla de partículas de dicho compuesto con un diámetro volumétrico medio menor o igual de 3000 nm y vehículo excipiente.

Description

Procedimiento para producir partículas nanométricas mediante secado por pulverización en lecho fluidizado.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para producir partículas nanométricas de compuestos que son útiles en aplicaciones farmacéuticas, alimentarias y cosméticas. De manera específica, esta invención está relacionada con la producción de partículas nanométricas utilizando una técnica en la que una disolución de disolvente no acuoso o disolvente acuoso/no acuoso mixto y un soluto que es un compuesto que es poco soluble o sustancialmente insoluble en agua se pulveriza finamente y se seca en un lecho fluidizado de uno o más vehículos excipientes.
Técnica relacionada
Las partículas de compuestos que tienen baja solubilidad en agua se usan comúnmente en una amplia variedad de aplicaciones, incluyendo materiales cerámicos, pinturas, tintas, colorantes, lubricantes, fármacos, productos alimenticios, pesticidas, insecticidas, fungicidas, fertilizantes, columnas cromatográficas, cosméticos, lociones, pomadas y detergentes. Las dispersiones acuosas de partículas se usan en muchos casos para evitar peligros tales como inflamabilidad y toxicidad asociada a disolventes orgánicos. Típicamente, tales dispersiones tienen un amplio intervalo de tamaño de partícula.
En muchos casos la función del producto puede mejorarse controlando la distribución del tamaño de partícula. En general, las partículas más pequeñas del compuesto se disolverán más rápidamente que las partículas de tamaño mayor de los mismos compuestos. Por tanto, el control del tamaño de partícula es importante en el control de la velocidad de solubilización.
La obtención de tamaños de partícula en el intervalo de nanómetros es útil frecuentemente para potenciar la eficacia de los compuestos. Esto es particularmente cierto para compuestos que son prácticamente insolubles o ligeramente solubles en agua. Las partículas nanométricas proporcionan una superficie específica grande, lo que conduce a una velocidad de disolución aumentada y a la biodisponibilidad de la sustancia de fármaco farmacéutico, la capacidad de digestión de los ingredientes alimenticios, así como la eficacia funcional de los ingredientes cosméticos. En particular, se ha demostrado que la reducción del tamaño de partícula de las sustancias de fármaco prácticamente insolubles o ligeramente solubles aumenta la velocidad de disolución y por consiguiente, su biodisponibilidad.
Se conoce un limitado número de procedimientos en la técnica para producir materiales que tengan tamaños de partícula nanométricos.
G.G. Liversidge y col., patente de EE.UU. Nº 5.145.684, expedida el 8 de septiembre de 1992, describe un procedimiento para formar nanopartículas de un fármaco insoluble en agua mediante molienda en húmedo en presencia de un tensioactivo. La molienda en húmedo con perlas, en la que el material, suspendido en medio acuoso, se muele usando perlas de vidrio, polímero, aluminio, circonio u otro metal. El procedimiento de molienda puede realizarse en un molino de rodillos, molino vibratorio o en un molino mecánico de alta energía. Se describe como estable una dispersión que consiste en un medio de dispersión líquido y las partículas anteriormente descritas.
H. W. Bosch y col., "Process for Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles", patente de EE.UU. Nº 5.510.118, expedida el 23 de abril de 1996, describe un procedimiento para formar nanopartículas de un fármaco mediante homogeneización a alta presión. En este procedimiento, una suspensión del material es forzada a pasar a través de un orificio estrecho mediante la aplicación de presión elevada. La elevada cizalladura aplicada a la suspensión reduce el tamaño de partícula de la suspensión.
V. Krukonis, "Superficial Fluid Nucleation of Difficult-to-Comminute Solids", presentado en el American Institute of Chemical Engineers, San Francisco, 25-30 de noviembre de 1984, describe un procedimiento para formar nanopartículas de un fármaco usando una tecnología de fluido supercrítico. Se precipita una disolución de material en dióxido de carbono líquido o en una mezcla con otro disolvente reduciendo la presión aplicada a una velocidad controlada, hasta formar partículas del compuesto sólido que tengan un intervalo de tamaño nanométrico.
Con respecto a la molienda en húmedo con perlas, el tamaño del lote para los molinos de rodillos o vibratorios está limitado por el tamaño del recipiente del molino. La molienda mecánica de alta energía es un procedimiento continuo capaz de conseguir partículas nanométricas en un corto período de tiempo. No obstante, las perlas están sometidas a diversas colisiones con la cámara metálica, de forma que la abrasión podía dar lugar a contaminación de vidrio o de metal del material molido.
El procedimiento de homogeneización a alta presión descrito por Bosch y col. se usa normalmente para disminuir el tamaño de los glóbulos de líquido en sistemas dispersos, es decir, emulsiones o liposomas. El éxito del procedimiento de homogeneización a alta presión para materiales sólidos depende de las propiedades físicas de los materiales.
Actualmente, la tecnología de fluido supercrítico presenta una limitación en cuanto al tamaño del lote. Aún no se ha probado la viabilidad de producir partículas nanométricas a escala comercial.
Iwasaki y col., patente de EE.UU. Nº 4.851.421 describe finos polvos biocidas que contienen partículas con un diámetro de 0,5 \mum (0,5 micrómetros) o inferior, que se forman moliendo en húmedo un líquido en dispersión de una sustancia biocida con un medio rígido que tiene un diámetro de partícula de 0,5 mm o inferior. Las sustancias biocidas incluyen germicidas, herbicidas, insecticidas, acaricidas y antigarrapatas que son insolubles en agua. Iwasaki y col. también describen que el polvo fino biocida resultante puede penetrar de manera más inmediata a través de las superficies de plantas así como hacia el interior de los cuerpos de insectos y células microbianas.
La solicitud europea EP-0411629, publicada el 6 de febrero de 1991, describe un procedimiento a través del cual se obtienen partículas ultrafinas de un fármaco ligeramente soluble en agua, cuyo diámetro medio es inferior a 2-3 \mum, mediante la molienda del fármaco en presencia de un coadyuvante de pulverización seleccionado entre un azúcar y un alcohol de azúcar. La relación ponderal de dicho azúcar o alcohol de azúcar es de 2,5 a 10 partes en peso con respecto a una parte del fármaco, y el fármaco micronizado tiene un diámetro promedio de menos de 1 \mum.
Sigue siendo necesario en la técnica un procedimiento para producir partículas nanométricas de compuestos, que pueda ampliarse de manera conveniente a escala de producción, y que no contamine el producto final con metales o vidrio.
Tecnología de lecho fluidizado
La tecnología de lecho fluidizado se usa comúnmente para el secado y granulación de formas de dosificación farmacéuticas. En el secado de lecho fluidizado se fluidizan un fármaco y excipientes granulados húmedos producidos por una mezcla de alta cizalladura con aire caliente para permitir una granulación en seco para su posterior procesamiento. En la granulación en lecho fluidizado, se pulveriza una disolución aglutinante en el interior de un lecho fluidizado y caliente de una mezcla de fármaco y excipientes para una granulación en seco.
En las aplicaciones generales de la tecnología, los polvos se suspenden en una columna de aire que se mueve hacia arriba, mientras que al mismo tiempo se inyecta una cantidad definida y controlada de líquido en el interior de la corriente de polvo, para producir un estado humectado o "aglomeración" del polvo; después se usa calor suave para secar el polvo aglomerado. Tras esta aglomeración, el polvo tiene características físicas alteradas respecto al polvo de partida. Por ejemplo, el polvo sin procesar produce con frecuencia polvillo significativo cuando se usa, y se disuelve poco o lentamente en diversos disolventes, mientras que el polvo aglomerado carece sustancialmente de polvillo y se disuelve rápidamente.
Los aparatos para producir y/o procesar materiales particulados mediante tecnología de lecho fluidizado se encuentran disponibles comercialmente (por ejemplo, en Niro, Inc./Aeromatic-Fielder; Columbia, Maryland), y se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nº 3.771.237; 4.885.848; 5.133.137; 5.357.688 y 5.392.531; y en el documento WO 95/13867. Tales aparatos se han usado para preparar polvos aglomerados de varios materiales, incluyendo suero lácteo (patente de EE.UU. Nº 5.006.204), emulsiones de carne aciduladas (patente de EE.UU. Nº 4.511.592), proteasas (patente de EE.UU. Nº 4.689.297), otras proteínas (documento DK-167090B1) y bicarbonato de sodio (patente de EE.UU. Nº 5.325.606).
Tecnología de secado por pulverización
En el procedimiento de secado por pulverización, se pulveriza finamente una dispersión de partículas sólidas en el interior de aire caliente que fluye, para proporcionar polvo seco del material. Esta tecnología no reduce el tamaño de partícula.
El secado por pulverización consiste en juntar un líquido muy dispersado y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y el secado de las gotículas de líquido. En un procedimiento de secado por pulverización típico, el líquido de alimentación puede ser una disolución, suspensión, emulsión, gel o pasta, con tal de que pueda ser bombeado y sea susceptible ser atomizado. Se pulveriza una disolución de alimentación en el interior de una corriente de aire caliente filtrado. El aire aporta el calor para la evaporación y transporta el producto seco a un colector. El aire es expulsado junto con la humedad.
Las partículas de polvo secadas por pulverización son homogéneas, de forma aproximadamente esférica, y de tamaño casi uniforme. Lactosa, manitol y harina se secan por pulverización para su uso en formulaciones para comprimidos por compresión directa. Remington´s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
También se ha empleado previamente el secado por pulverización para el microencapsulado de agentes activos para la administración de fármacos. Este uso del secado por pulverización comprende pulverizar una disolución mezclada del agente activo y un co-ingrediente que sea capaz de formar una matriz o cubierta alrededor del principio activo. La solicitud publicada PCT WO96/09814, publicada el 4 de abril de 1996, describe tal procedimiento para formar micropartículas secadas por pulverización. Una realización descrita está relacionada con micropartículas que comprenden un fármaco de bajo peso molecular y lactosa. En un ejemplo, se secaron por pulverización alcoholdeshidrogenasa (ADH) y lactosa para formar micropartículas (0,1% de ADH peso/peso; 99,9% de lactosa peso/peso). Las micropartículas tenían un diámetro de 4-5 \mum, eran suaves y esféricas y contenían aire.
Resumen de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que puede emplearse una combinación de la tecnología de lecho fluidizado y la tecnología de secado por pulverización para formar partículas nanométricas estables. Las partículas nanométricas de compuesto poco soluble en agua o sustancialmente insoluble en agua se producen pulverizando finamente una disolución no acuosa de dicho compuesto en el interior de un lecho fluidizado y caliente de un vehículo excipiente. El producto resultante consiste en una mezcla que fluye libremente de partículas relativamente grandes (hasta 5 mm) de un vehículo excipiente y partículas de tamaño nanométrico, es decir, nanopartículas (inferior a 3 \mum) del compuesto.
Un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para producir partículas nanométricas de compuestos que son útiles en aplicaciones cosméticas, alimentarias y farmacéuticas. Este procedimiento es particularmente útil para sustancias de fármacos que son poco solubles en agua o prácticamente insolubles en agua.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a proporcionar una formulación farmacéutica que comprende, como principio activo, partículas de fármaco que tienen un tamaño inferior a 1000 nm, producidas de acuerdo con el procedimiento anterior, junto con excipientes o diluyentes apropiados para ello.
La presente invención permite la producción de nanopartículas a gran escala.
La presente invención también da lugar a composiciones de nanopartículas que no están contaminadas con vidrio o metal procedente del procedimiento de formulación.
De manera opcional, la presente invención permite la formación de nanopartículas estables sin recurrir a la adición de agentes tensioactivos durante el procesamiento.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir una mezcla de partículas nanométricas de un compuesto poco soluble en agua o sustancialmente insoluble en agua y un vehículo excipiente. El procedimiento comprende
pulverizar una disolución de compuesto insoluble en agua o poco soluble en agua en al menos un disolvente orgánico en el interior de un lecho fluidizado de partículas de vehículo excipiente, en condiciones que permitan que una cantidad sustancial de disolvente orgánico sea retirada de dicha disolución, de manera que se forme la mezcla de vehículo excipiente y partículas de dicho compuesto con un diámetro volumétrico medio, es decir, con un tamaño de partícula igual o inferior a 3000 nm.
Generalmente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo
a) introduciendo un vehículo excipiente en forma de polvo fino, gránulos de pulverización o microgránulos en un secador de lecho fluidizado en el que el lecho se mantiene a una temperatura de aproximadamente 20º a aproximadamente 80ºC, preferentemente de aproximadamente 25º a aproximadamente 50ºC, en particular de aproximadamente 27º a aproximadamente 48ºC;
b) pulverizando sobre el lecho fluidizado de excipiente una disolución acuosa o que contiene agua de un compuesto tal que las partículas estables del compuesto están mezcladas con el excipiente, en el que dichas partículas estables del compuesto tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 3000 nm, preferentemente de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm, más preferentemente de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 900 nm, y del modo más preferido de aproximadamente 300 nm a aproximadamente 800 nm.
Las nanopartículas resultantes son estables y no floculan de manera apreciable o no se aglomeran debido a fuerzas de atracción entre las partículas. Preferentemente, el compuesto es un compuesto que es poco soluble en agua o sustancialmente insoluble en agua. Las nanopartículas pueden formularse en composiciones farmacéuticas, cosméticas y alimentarias que muestran elevada biodisponibilidad.
Por estable se entiende que la dispersión no muestre floculación o aglomeración de partículas apreciable a simple vista durante al menos quince minutos, y preferentemente durante al menos dos días o más después de la preparación.
Preferentemente, el vehículo excipiente es un compuesto o un polímero muy soluble en agua. La mezcla resultante de vehículo excipiente soluble en agua, tal como un azúcar o un alcohol de azúcar, y compuesto de nanopartículas resulta ventajosa, ya que los vehículos excipientes pueden dispersarse en agua, aumentando de esta forma la velocidad de disolución de los compuestos de tamaño nanométrico en el medio acuoso.
Los vehículos excipientes útiles que pueden emplearse en el lecho fluidizado para composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, sacáridos, tales como azúcares y alcoholes de azúcar (por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol), almidones, harina, preparaciones de celulosa y/o sales tal como carbonatos, bicarbonatos y fosfatos, por ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio.
Los azúcares y alcoholes de azúcar usados como vehículo excipiente incluyen azúcares y alcoholes de azúcar que tienen un peso molecular inferior a 500, y capaces de dispersarse fácilmente y disolverse en agua, mejorando de esta forma la velocidad de disolución del principio activo. Los ejemplos de azúcares y alcoholes de azúcar apropiados en la presente invención incluyen xilitol, manitol, sorbitol, arabinosa, ribosa, xilosa, glucosa, manosa, galactosa, sacarosa, lactosa y similares. Pueden usarse solos, o en forma de mezcla de dos o más de estos compuestos. El azúcar más preferido es lactosa secada por pulverización que tenga un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 3 mm.
En el procedimiento de la invención, una parte en peso del principio activo se combina con aproximadamente una (1) a aproximadamente 50 partes, preferentemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 20 partes, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 partes en peso, de un excipiente.
Preferentemente, el procedimiento de la presente invención se emplea con materiales destinados a aplicaciones farmacéuticas, alimentarias y cosméticas. Los ejemplos de agentes nutricionales apropiados para su formulación en forma de suspensiones de material particulado incluyen: betacaroteno, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E y vitamina K.
La frase "poco soluble en agua o sustancialmente insoluble en agua" para los fines de la presente invención significa que el compuesto se disuelve en agua, particularmente a 20ºC, a una concentración de 10 mg/ml o menos, preferentemente de 5 mg/ml o menos, y del modo más preferido de menos de aproximadamente 1 mg/ml. Cuando se encuentran presentes en forma de partículas grandes, típicamente estos compuestos son absorbidos de manera insuficiente por el tracto gastrointestinal cuando se administran en forma de formulaciones sólidas convencionales.
Los fármacos que son insolubles o poco solubles en agua pueden presentar beneficios importantes cuando se formulan usando tamaños de partícula de 3000 nm o menos de diámetro. Las clases de fármacos útiles apropiados para su formulación empleando nanopartículas incluyen: analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, antialérgicos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, anticonvulsivos/antiepilépticos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivíricos, sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueadores del receptor beta-adrenérgico, medios de contraste, corticoesteroides, antitusígenos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, miorrelajantes, parasimpaticomimético, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, radio-fármacos, hormonas sexuales, coadyuvantes del sueño, estimulantes, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas. Puede mejorarse el tratamiento de enfermedades carenciales, alcoholemias, drogodependencias y muchas otras con la administración intravenosa de suspensiones de material particulado del fármaco apropiado. Otras aplicaciones médicas para el uso de nanopartículas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Los ejemplos específicos de fármacos ligeramente solubles son vasodilatadores coronarios tales como nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamol, disopiramida, lactato de prenilamina y efloxato; antihipertensores tales como dihidroergotoxina y prazosina; agentes esteroidales y antiinflamatorios tales como cortisona, dexametasona, betametasona y acetónido de fluocinolona; agentes no esteroidales y antiinflamatorios tales como indometacina, naproxeno y ketoprofeno; agentes psiconeuróticos tales como fenitoína, fenacetamida, etilfenacetamida, etotoína, primidona, fensuximida, diazepam, nitrazepam y clonazepam; cardíacos tales como digoxina, digitoxina y ubidecarenona; diuréticos tales como espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida y benzotiazida; agentes quimioterapéuticos tales como grisefulvina, ácido nalidíxico y cloranfenicol: miorrelajantes tales como clorzoxazona, fenprobamato y carisoprodol; anticonvulsivos tales como etomidolina; esteroides neuroactivos y semicarbazonas neuroactivas como las descritas adicionalmente en este documento, agentes antihistamínicos tales como difenhidramina, prometazina, mequitazina, bisbentiamina y fumarato de clemastina.
Una clase preferida de fármacos poco solubles o prácticamente insolubles son esteroides, especialmente esteroides neuroactivos. Los esteroides neuroactivos se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.591.733 y en las solicitudes PCT publicadas WO95/21617, publicada el 17 de agosto de 1995, y WO96/16076 publicada el 30 de mayo de 1996. Los esteroides neuroactivos más preferidos son 3\alpha-hidroxi-3\beta-metil-5\alpha-pregnan-20-ona (ganaxolona), 3\alpha-hidroxi-3\beta-trifluorometil-19-nor-5\beta-pregnan-20-ona, 2\beta-etinil-3\alpha-hidroxi-5\alpha-pregnan-20-ona y 3\alpha,21-dihidroxi-3\beta-trifluorometil-19-nor-5\beta-pregnan-20-ona. Otra clase preferida de fármacos incluye semicarbazonas y tiosemicarbazonas. Semicarbazonas particularmente útiles se describen en la solicitud PCT publicada WO96/40628. Las semicarbazonas más preferidas son semicarbazona del 4-(fluorofenoxi)benzaldehído y semicarbazona del 4-(3,4-metilendioxifenoxi)benzaldehído.
Los compuestos que se van a tratar de acuerdo con la invención pueden disolverse en un disolvente no acuoso o en disolventes mezclados, incluyendo mezclas de disolventes no acuosos así como también mezclas de disolventes no acuosos y acuosos. Los disolventes no acuosos útiles incluyen alcoholes, alcanos halogenados, dialquilcetonas y disolventes aromáticos. Los ejemplos de disolventes útiles incluyen etanol, preferentemente etanol al 95%, alcohol isopropílico, cloruro de metileno, cloroformo, acetona, metiletilcetona y tolueno.
Puede usarse una mezcla de disolventes no acuosos para aumentar la solubilidad de los materiales o para disminuir la volatilidad del disolvente que tiene un bajo punto de ebullición.
La disolución de materiales que se va a pulverizar puede contener otras sustancias que modifiquen el perfil de liberación de los materiales desde el producto resultante de partículas nanométricas. Estas otras sustancias incluyen modificadores de superficie y tensioactivos.
Cuando se usa un modificador de superficie como componente adicional, el modificador de superficie no está sujeto a limitación, siempre que su adición pueda disminuir la viscosidad de la disolución pulverizada, mejorar la humectación del disolvente durante el procesamiento para evitar la formación de tejas de "agregados", o mejorar la absorción y la captación de principios activos poco solubles, tales como fármacos, por parte de los cuerpos de los animales. Los ejemplos de modificadores de superficie útiles incluyen gelatina, caseína, lecitina, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, poli(alquiléteres de etileno), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y polioxietileno, polietilenglicoles, poli(estearatos de oxietileno), óxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona.
El procedimiento de la presente invención puede llevarse a la práctica con aparatos de lecho fluidizado disponibles comercialmente que están equipados con un inserto para pulverización superior o pulverización inferior usando una columna de tipo Wurster, o pulverización tangencial usando un disco rotor. El diseño y el funcionamiento del pulverizador pueden variar muchas de las características del producto final, tales como el tamaño de partícula y la distribución de tamaños, densidades aparente y de partículas, porosidad, contenido de humedad, fluidez y friabilidad. En la presente invención, el diseño y el funcionamiento del pulverizador deben ser tal que garanticen que las partículas secas del compuesto tengan un tamaño medio de partícula menor o igual de 3 \mum (3 micrómetros), preferentemente menor o igual de 2 \mum (2 micrómetros), más preferentemente menor o igual de 1 \mum (1 micrómetro). A continuación se proporcionan condiciones ejemplares para un aparato en particular. A la vista de esta recomendación, un experto ordinario en la técnica será capaz de ajustar los parámetros del aparato y del procedimiento para conseguir resultados similares con otras combinaciones de lecho fluidizado/pulverizador que estén disponibles en la técnica.
Otro aparato apropiado es evidente para los expertos en la técnica. Un aparato apropiado debe tener múltiples funciones como se describe a continuación. Los ejemplos incluyen dispositivos de recubrimiento por granulación en lecho fluidizado Wurster (tales como los producidos por Glatt K.K. o Powrex Corporation). Este aparato, que tiene un conjunto de columnas Wurster cilíndricas en el centro de un recipiente, se emplea típicamente para fluidificar un polvo fino o una partícula granulada a través de la columna en una única dirección mediante una corriente ascendente de gas (corriente en chorro), para pulverizar finas gotículas de un aglutinante o de un aglutinante y un tensioactivo sobre la partícula de interés a partir de una tobera de chorro en la parte inferior para recubrir (procedimiento de pulverización inferior) y para realizar la granulación y el secado.
Además del aparato descrito anteriormente, también pueden usarse dispositivos de recubrimiento de granulación multifunción combinados, de tipo de lecho fluidizado circulante agitado (por ejemplo, un dispositivo de recubrimiento SPIR-A FLOW, producido por Freund Industrial Co., Ltd., y New Marumerizer, producido por Fuji Paudal Co., Ltd.), dispositivos de recubrimiento por granulación multifunción combinados de tipo de lecho fluidizado circulante (por ejemplo, Multiplex, producido por Powrex Corporation) y otros aparatos. Los procedimientos de pulverización de estos dispositivos de recubrimiento por granulación multifunción combinados incluyen el procedimiento de pulverización superior, en el que las gotículas se pulverizan desde la parte superior, el procedimiento de pulverización intermedia (pulverización tangencial), en el que las gotículas se pulverizan desde un lado de la parte inferior, y el procedimiento de pulverización inferior.
En el procedimiento de la presente invención, un excipiente apropiado, tal como lactosa seca por pulverización, es fluidificada por una corriente ascendente de gas. Desde una tobera de chorro se pulverizan finas gotículas de una disolución de agente insoluble o poco soluble en agua al interior del lecho fluidizado de partículas de lactosa. Como se apreciará, la corriente de gas se calienta para permitir la evaporación del disolvente de la disolución pulverizada. Más allá de dar lugar a la granulación y a la formación de partículas fluidizadas grandes, el uso de este aparato en la presente invención es para colocar una pluralidad de partículas de tamaño nanométrico sobre un vehículo excipiente en el lecho fluidizado.
Un sistema de sobremesa útil para realizar el procedimiento de la presente invención es el sistema de lecho fluidizado Vector FL-M-1 equipado con una columna Wurster de 15,24 cm (6 pulgadas). Velocidades de pulverización útiles son de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 ml/min, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 45 ml/min, y del modo más preferido de aproximadamente 34 a aproximadamente 41 ml/min, usando una o más toberas de pulverización. Debe controlarse la presión de entrada estática para que esté dentro del intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 kPa (de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 bar), preferentemente de aproximadamente 250 a aproximadamente 800 kPa (de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 8 bar), permitiendo así un flujo de aire de aproximadamente 9,4 \cdot 10^{-3} m^{3}/s a aproximadamente 23,6 \cdot 10^{-3} m^{3}/s (de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 cfm), preferentemente de aproximadamente 11,8 \cdot 10^{-3} m^{3}/s a aproximadamente 21,2 \cdot 10^{-3} m^{3}/s (de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 cfm). La temperatura de entrada debe ser de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente de aproximadamente 85ºC a aproximadamente 90ºC. La temperatura del producto debe ser de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 50ºC, y del modo más preferido
de aproximadamente 27ºC a aproximadamente 48ºC.
Es necesario controlar el aparato para evitar el floculación (agregación) del vehículo excipiente de interés, y la agregación de las partículas pulverizadas durante el procedimiento, minimizando el diámetro de las gotículas de la disolución del compuesto que se pulveriza, y aumentando la velocidad a la que las gotículas colisionan con las partículas del vehículo excipiente durante la pulverización y el secado. Puede emplearse un tensioactivo apropiado en la disolución del compuesto para facilitar el procesamiento.
Opcionalmente, se seleccionan la concentración/cantidad de compuesto, disolvente(s) y tensioactivo opcional usado para tal pulverización, de forma que las partículas resultantes del compuesto tengan el tamaño de partícula deseado de no más de 3 \mum (3 micrómetros), preferentemente menor o igual de 2 \mum (2 micrómetros), más preferentemente menor o igual de 1 \mum (1 micrómetro).
Preferentemente, las partículas tienen un diámetro volumétrico medio inferior a 3000 nm, preferentemente de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 2000 nm, más preferentemente de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm, incluso más preferentemente de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 900 nm, y del modo más preferido de aproximadamente 300 a aproximadamente 
\hbox{800 nm. }
Para los fines de la presente invención, el tamaño de partícula de las mezclas se determina mediante una técnica de difracción láser que usa espectroscopía de fotocorrelación (Nicomp C370). Los resultados se expresan en forma de diámetro volumétrico medio. El diámetro volumétrico medio se define del siguiente modo:
(\Sigma \ nd^{4})/(\Sigma \ nd^{3})
donde n = el número de partículas en un intervalo de tamaño caracterizado por un diámetro "d". Remington´s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
El fármaco micronizado obtenido mediante la invención puede formularse en forma de polvos, comprimidos, gránulos, cápsulas, aerosoles, suspensiones, jarabes, pomadas, supositorios y similares, con uno o más excipientes adicionales aceptables farmacéuticamente y/o diluyentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Principalmente, entre tales animales están los humanos, aunque no se pretende que la invención se limite a ellos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier medio que logre el fin deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. De manera alternativa, o simultánea, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, del tipo de tratamiento simultáneo, si lo hubiera, de la frecuencia del tratamiento y de la naturaleza del efecto deseado.
Excipientes apropiados, además del "vehículo excipiente", son, en particular, cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como, los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tales como alginato de sodio. Auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan disoluciones de preparaciones apropiadas de celulosa, tales como, ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos, por ejemplo, para identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis del compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de gelatina de ajuste por presión, así como también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los compuestos activos con nanopartículas unidos a partículas de vehículo excipiente mezclarse además con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, de manera opcional, estabilizantes. En las cápsulas blandas, preferentemente los compuestos activos están suspendidos en líquidos apropiados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden añadirse estabilizantes.
En la realización más preferida, se pulveriza finamente una disolución de la sustancia de fármaco, ganaxolona, en etanol (alcohol USP) en el interior de un lecho fluidizado y caliente de lactosa NF secada por pulverización. La ganaxolona se deposita en la lactosa en tamaño de partícula nanométrico.
Ejemplo I Formación de nanopartículas de ganaxolona mezcladas con lactosa
Se disolvieron aproximadamente 100 g de ganaxolona en 5 kg de etanol con calentamiento suave a 30ºC. La disolución se pulverizó en 1 kg de lactosa NF secada por pulverización (FastFlo nº 316) en un sistema de lecho fluidizado Vector FL-M-1 equipado con una columna Wurster de 15,24 cm. La velocidad de pulverización fue de 34-41 ml/min usando una pistola. La presión de entrada estática fue de 250-800 kPa (2,5-8 bar), lo que permitía un flujo de aire de 11,8 \cdot 10^{-3} a 21,2 \cdot 10^{-3} m^{3}/s (25-45 cfm). La temperatura de entrada fue de 85-90ºC y la temperatura del producto fue de 27-48ºC. La mezcla de polvo de ganaxolona resultante tenía capacidad para fluir libremente y contenía 63 mg de ganaxolona por gramo de polvo. Se determinó el tamaño de partícula de ganaxolona mediante una técnica de difracción láser usando espectroscopia de fotocorrelación (Nicomp C370). Los resultados mostraron que la ganaxolona tenía un diámetro volumétrico medio de 660 nm.
Ejemplo 2 Biodisponibilidad de nanopartículas de ganaxolona
El polvo de ganaxolona seca por pulverización-lactosa se probó para comprobar su biodisponibilidad en perros, en comparación con la suspensión de complejo de ganaxolona-\beta-ciclodextrina, que ha demostrado proporcionar eficacia clínica en pacientes epilépticos. La concentración máxima en plasma y el área de plasma bajo la curva del polvo de ganaxolona nanométrica secada por pulverización-lactosa fueron de 72,5% y 90%, respectivamente, de aquellos proporcionados por la suspensión del complejo de ganaxolona-\beta-ciclodextrina.

Claims (27)

1. Un procedimiento para producir una mezcla de partículas nanométricas de un compuesto poco soluble en agua o sustancialmente insoluble en agua y un vehículo excipiente, comprendiendo dicho procedimiento,
pulverizar una disolución del compuesto insoluble en agua o poco soluble en agua en al menos un disolvente orgánico en el interior de un lecho fluidizado de partículas de vehículo excipiente, en condiciones que permitan que una cantidad sustancial de disolvente orgánico sea retirado de dicha disolución, de forma que se forme una mezcla de partículas de dicho compuesto con un diámetro volumétrico medio menor o igual de 3000 nm y vehículo excipiente.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dichas partículas de dicho compuesto tienen un diámetro volumétrico medio de aproximadamente 1000 nm a aproximadamente 2000 nm.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dichas partículas de dicho compuesto tienen un diámetro volumétrico medio menor de 1000 nm.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que las partículas resultantes del compuesto tienen un diámetro volumétrico medio de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 100 nm.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que las partículas resultantes del compuesto tienen un diámetro volumétrico medio de aproximadamente 300 nm a aproximadamente 800 nm.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto está destinado a aplicación farmacéutica, alimentaria o cosmética.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto se disuelve en un medio líquido que comprende al menos un disolvente no acuoso antes de la pulverización.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicha disolución comprende además un disolvente acuoso.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, antialérgicos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, anticonvulsivos/antiepilépticos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivíricos, sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueadores del receptor beta-adrenérgico, medios de contraste, corticoesteroides, antitusígenos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, miorrelajantes, parasimpaticomimético, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, radio-fármacos, hormonas sexuales, coadyuvantes del sueño, estimulantes, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas.
10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un esteroide.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es un esteroide neuroactivo.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho compuesto se selecciona entre en el grupo constituido por 3\alpha-hidroxi-3\beta-metil-5\alpha-pregnan-20-ona (ganaxolona), 3\alpha-hidroxi-3\beta-trifluorometil-19-nor-5\beta-pregnan-20-ona, 2\beta-etinil-3\alpha-hidroxi-5\alpha-pregnan-20-ona y 3\alpha,21-dihidroxi-3\beta-trifluorometil-19-nor-5\beta-pregnan-20-ona.
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es una semicarbazona o tiosemicarbazona.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por semicarbazona del 4-(4-fluorofenoxi)benzaldehído y semicarbazona del 4(3,4-metilendioxifenoxi)benzaldehído.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la relación ponderal de dicho excipiente es de una a 50 partes en peso por cada parte en peso del compuesto.
16. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho excipiente es un azúcar o un alcohol de azúcar que tiene un peso molecular menor de
500.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dicho azúcar o alcohol de azúcar se selecciona entre el grupo constituido por xilitol, manitol, sorbitol, arabinosa, ribosa, xilosa, glucosa, manosa, galactosa, sacarosa y lactosa.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicho excipiente es lactosa.
19. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha pulverización ocurre a partir de una o más toberas de pulverización en un aparato de lecho fluidizado equipado con un inserto para (a) pulverización superior usando una columna de tipo Wurster, (b) pulverización inferior usando una columna de tipo Wurster o (c) pulverización tangencial usando un disco rotor.
20. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha solución de compuesto comprende además una o más otras sustancias que modifican el perfil de liberación del compuesto a partir de las partículas resultantes.
21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que dicha una o más otras sustancias se seleccionan entre el grupo constituido por gelatina, caseína, lecitina, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, poli(alquiléteres de oxietileno), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y polioxietileno, polietilenglicoles, poli(estearatos de oxietileno), óxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona.
22. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho al menos un disolvente orgánico es una mezcla de disolventes no acuosos que se usa para aumentar la solubilidad del compuesto o para disminuir la volatilidad de una de dichas mezclas de disolventes que tienen bajo punto de ebullición.
23. Un producto producido mediante el procedimiento de la reivindicación 1.
24. Una composición farmacéutica que comprende el producto de la reivindicación 23 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
25. Un procedimiento para preparar nanopartículas, que comprende las etapas de:
disolver un compuesto en un medio líquido que comprende al menos un disolvente orgánico para formar una disolución;
pulverizar dicha disolución en el interior de un lecho fluidizado de partículas de un vehículo excipiente que tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 3 mm, en el que dichas partículas de vehículo excipiente se seleccionan entre el grupo constituido por xilitol, manitol, sorbitol, arabinosa, ribosa, xilosa, glucosa, manosa, galactosa, sacarosa y lactosa;
en condiciones de temperatura y presión de flujo de aire tales que se forman partículas del compuesto mezcladas con partículas de vehículo excipiente, en el que dichas partículas del compuesto tienen un tamaño medio de partícula menor o igual de 3000 nm.
26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que dichas partículas del compuesto tienen un tamaño medio de partícula menor o igual de 2000 nm.
27. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que dichas partículas del compuesto tienen un tamaño medio de partícula menor o igual de 1000 nm.
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