ES2240449T3 - Moduladores receptores de adenosina. - Google Patents

Moduladores receptores de adenosina.

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ES2240449T3
ES2240449T3 ES01927670T ES01927670T ES2240449T3 ES 2240449 T3 ES2240449 T3 ES 2240449T3 ES 01927670 T ES01927670 T ES 01927670T ES 01927670 T ES01927670 T ES 01927670T ES 2240449 T3 ES2240449 T3 ES 2240449T3
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ES
Spain
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amino
furan
carbonitrile
pyrimidine
pyridin
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Expired - Lifetime
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ES01927670T
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English (en)
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Edilio Maurizio Borroni
Gerda Huber-Trottmann
Gavin John Kilpatrick
Roger David Norcross
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

El uso de compuestos de **fórmula** en donde A es un enlace, -S-, -N(R)-, -(CH2)2; -CH=CH-; -CC- u ¿O-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, ciano, cicloaquilo C3-6, o los siguientes grupos ¿(CH2)n-C(O)O-alquilo C1-6 ¿(CH2)n-C(O)O- alquil-fenilo C1-6 fenil-¿(CH2)n-NH-C(O)O-alquil-fenilo C1-6, ¿(CH2)n-O-alquilo C1-6, -(CH2)n-O-fenilo, -(CH2)nNH-fenilo, -(CH2)n-fenilo, sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes escogidos entre hidroxilo, alcoxilo C1- 6, alquilo C1-6, CF3-alquenilo C1-6, halógeno, CF3, OCF3, amino, -(CH2)n-N-di- alquilo C1-6, -C(O)NH- alquilo C1-6 o ¿S(O)2-alquilo C1-6, o es -(CH2)n-morfolinilo -(CH2)n-amino, sustituido opcionalmente por alquilo C1- 6 o bencilo -(CH2)n-piperidin-1-ilo o -(CH2)n-piperidin-3-ilo, que están sustituidos opcionalmente por alquilo C1-6, -(CH2)n-piperidin-2-ilo, -(CH2)n-piperidin-3-ilo o -(CH2)n-piridin-4-ilo, que están sustituidos opcional- mente por 1 o 2 sustituyentes, escogidos de alquilo C1-6, hidroxilo,nitro, ciano, halógeno, CF3 o ¿OC(O)N(R)2 o es -(CH2)n-NH-piridin-2-ilo, sustituidos opcionalmente por alquilo C1-6 o halógeno, -(CH2)n-piperazin-4-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo C1-6, fenilo o carbonilfenilo, -(CH2)n-fenil-OC(O)-fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno.

Description

Moduladores receptores de adenosina.
La presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula general
1
en donde
A
es un enlace, -S-, -N(R)-, -(CH_{2})_{2}; -CH=CH-; -C\equivC- u -O-;
R^{1}
es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, ciano, cicloaquilo o los siguientes grupos
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)O- fenil-alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)O- fenil-alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}NH-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-fenilo, sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes escogidos entre hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, alquenilo CF_{3}-inferior, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, amino,
\quad
-(CH_{2})_{n}-N-di-alquilo inferior, -C(O)NH-alquilo inferior o-S(O)_{2}-alquilo inferior, o es
\quad
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo
\quad
-(CH_{2})_{n}-amino, sustituido opcionalmente por alquilo inferior o bencilo
\quad
-(CH_{2})_{n}-piperidin-1-ilo o -(CH_{2})_{n}-piperidin-3-ilo, que están sustituidos opcionalmente por alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}-piperidin-2-ilo, -(CH_{2})_{n}-piperidin-3-ilo o
\quad
-(CH_{2})_{n}-piridin-4-ilo, que están sustituidos opcional-mente por 1 o 2 sustituyentes, escogidos de alquilo inferior, hidroxilo, nitro, ciano, halógeno, CF_{3} o
\quad
-OC(O)N(R)_{2} o es
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-piridin-2-ilo, sustituidos opcionalmente por alquilo inferior o halógeno,
\quad
-(CH_{2})_{n}-piperazin-4-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, fenilo o carbonilfenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-fenil-OC(O)-fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno, o el grupo
2
\quad
-(CH_{2})_{n}-S-fenilo o -(CH_{2})_{n}-S(O)_{2}-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-S-alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}(CH=CH)_{m}-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}(CH\equivCH)_{m}-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-cicloalquilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-fenilo, sustituido opcionalmente por amino o nitro,
\quad
-(CH_{2})_{n}-tetrahidro-piran-4-ilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-quinolin-2-ilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-naftilo o -(CH_{2})_{n}-NH-naftilo
\quad
-(CH_{2})_{n}-3,4,dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-benzo[1,3]dioxolilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-S(O)_{2}-fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno,
\quad
-(CH_{2})_{n}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior o
\quad
-(CH_{2})_{n}-furanilo;
R^{3}
es alquilo inferior, o
\quad
fenilo, que está sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno, o es tien-2-ilo o fur-2-ilo, que está sustituido opcionalmente por alquilo inferior, S-alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(=CH_{2})O- alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}- alcoxilo inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F,
\quad
o es 2,3,dihidrobenzo[1.4]dioxin-6-ilo,
\quad
benzo[1.3]dioxol-5-ilo,
\quad
isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo,
\quad
-C(=CH_{2})O-alquilo inferior,
\quad
4,5-dihidrofuran-2-ilo,
\quad
5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo,
\quad
oxazol-2-ilo,
\quad
benzofuranilo,
\quad
pirazin-2-ilo
\quad
-O-(CH_{2})_{n}fenilo,
\quad
-O-(CH_{2})_{n}-piridilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior,
\quad
-S-(CH_{2})_{n}-piridilo,
\quad
o pirazol-1-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior o halógeno;
R
es hidrógeno o alquilo inferior;
n
es 0, 1, 2, 3, o 4;
m
es 1 o 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el control o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencia respiratoria, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque brusco, abuso de sustancias, sedación, y para uso como relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores.
Se conoce una serie de compuestos de la fórmulas II, III y IV y están descritos en los siguientes documentos:
-
Tetrahedron Let., (1969), 247-250, en forma de intermediarios;
-
Journal für prakt. Chemie, 320, (1978), 576-584, síntesis;
-
Synthesis, (1983),402-404, en forma de intermediarios;
-
Journ. of Heterocycl. Chem, 24, (1987), 1305-1307, síntesis;
-
Heterocycles, 36, (1993), 2281-2290, usado en el tratamiento del SIDA;
-
EP 806418, usado en el tratamiento de enfermedades rotavirales y gastroenteritis aguda;
-
JP 08134044, en forma de agente antiviral; o
-
DE 24 59 629, en forma de agentes hipotensivo y analgésico.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I son ligandos de los receptores de adenosina, y estos compuestos además se usan en el tratamiento de enfermedades, actuando en la modulación del sistema adenosina.
La adenosina modula un amplio rango de funciones psicológicas por interacción con los receptores de superficie de células específicas. El potencial de los receptores de adenosina como fármacos se examinó por primera vez en 1982. Adenosina se refiere tanto estructuralmente como metabólicamente a los nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) y adenosina monofosfato cíclico (AMPc); a agentes metilantes bioquímicos S-adenosil-L-metionina (SAM); y estructuralmente a los coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y a RNA. La adenosina junto con los compuestos referidos anteriormente son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores para adenosina se han clasificado en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteína G. La activación de los receptores de adenosina por mecanismo de transducción de la señal de inicio de la adenosina. Cada uno de los subtipos de receptores de adenosina se han caracterizado clásicamente por el sistema efector de la adenilato ciclasa, que usa AMPc como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, acoplados a proteína G_{i} inhiben la adenilato ciclasa, consiguiendo disminuir los niveles de AMPc celulares, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} acoplados a la proteína G_{s} activan la adenilato ciclasa, incrementando los niveles de AMPc celular. Se conoce que el sistema receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales de calcio y potasio. El subtipo A_{3}, además de su unión a la adenilato ciclasa también estimula la fosfolipasa C y por lo tanto activa los canales de calcio y potasio.
El receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) se ha clonado a partir de diversas especies (cánidos, humanos, ratas, perros, pollos, bovinos, cobayas) con un 90-95% de la secuencia idéntica entre las especies de mamíferos. El receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) se ha clonado a partir de cánidos, ratas, humanos, cobayas y ratones. El receptor A_{2B} (332 aminoácidos) se ha clonado a partir de humanos y ratones con un 45% de homología entre los A_{2B} humanos y los receptores A_{1} y A_{2} humanos. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se ha clonado a partir de humanos, ratas, perros, conejos y ovejas.
Los receptores de los subtipos A_{1} y A_{2A} desempeñan un papel complementario en la regulación de la adenosina en el aporte de energía. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, difunde desde la célula y actúa localmente activando los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o incrementar el aporte de oxígeno (A_{2A}) y así restaurar el balance aporte de energía versus demanda de los tejidos. Las acciones de ambos subtipos son las de incrementar la cantidad de oxígeno disponible para los tejidos y proteger las células del daño causado a corto término por la falta de oxígeno. Una de las funciones más importantes de la adenosina endógena es prevenir los daños causados durante los períodos traumáticos tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad epiléptica.
Además, es conocido que la unión de los agonistas de los receptores de adenosina a las células que expresan en la rata los receptores A_{3} provocan un incremento en la concentración de inositol trifosfato y calcio intracelular, que potencia la secreción inducida de antígenos de los mediadores de la inflamación. Además, los receptores A_{3} desempeñan un papel mediador en los ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina es también un neuromodulador, teniendo una importancia global en la modulación de los mecanismos moleculares que son la base de muchos aspectos de la función cerebral fisiológica por mediación de los efectos inhibidores centrales. Un incremento en la liberación de neurotransmisores es debido a diferentes traumatismos como hipoxia, isquemia o epilepsia. Los neurotransmisores son a la larga los responsables de la degeneración neuronal y muerte neuronal, que causa daños cerebrales o la muerte. Los agonistas de adenosina A_{1} que simulan efectos inhibidores centrales de la adenosina pueden usarse además como agentes neuroprotectores. Se ha propuesto a la adenosina como un agente anticonvulsivo endógeno, inhibiendo la secreción de glutamato de las neuronas excitatorias e inhibiendo la respuesta neuronal. Los agonistas de la adenosina además se usan como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de la adenosina estimulan la actividad del SNC y se ha probado su efecto en aumentos de cognición. Los agonistas selectivos de A_{2A} tienen potencial terapéutico en el tratamiento de diversos tipos de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer son útiles como agentes neuroprotectores. Los antagonistas de los receptores A_{2} de la adenosina inhiben la liberación de la dopamina de las terminales sinápticas centrales y reducen la actividad locomotora mejorando los síntomas del Parkinson. Las actividades centrales de la adenosina están también implicadas en el mecanismo molecular de la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y abuso de sustancias. Las drogas que activan los receptores de adenosina además tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios y antidepresivos.
Un papel importante de la adenosina en el sistema cardiovascular es el de agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena se incrementan como respuesta a isquemia y hipoxia, y protegen el tejido cardíaco durante y después de un trauma (precondicionamiento). Los agonistas de adenosina tienen potencial como agentes cardio-protectores.
La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluyendo la liberación de renina, la proporción de filtración glomerular y el flujo de sangre renal. Los compuestos que antagonizan los efectos renales de la adenosina, tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas A_{3} y/o A_{2B} pueden ser útiles en el tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas.
Numerosos documentos describen el conocimiento actual de los receptores de adenosina, por ejemplo en las siguientes publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171 o
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332, 39-41,
El objeto de la presente invención es la utilidad de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits respiratorios, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, epilépsia y abuso de sustancias. Además los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores. Las mejores indicaciones de acuerdo con la presente invención son aquellas, que se basan en la actividad antagonista del receptor A_{2A} y que incluye aquellas alteraciones del sistema nervioso central, como por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertas enfermedades depresivas, neuroprotección y Parkinson. La invención se refiere también a los compuestos noveles revelados en la aplicación de la presente patente, tales como aquellos mencionados anteriormente. Además el objeto de la presente invención son los medicamentos, basados en un compuesto de acuerdo con la fórmula I y su producción.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquenilo inferior" y "inferior alquenilo" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, i-butileno, 2-butileno, t-butileno y similares o etinileno, propinileno, butinileno y similares. Los grupos alquilo inferiores preferidos son grupos con 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como los definidos anteriormente, y que esta unido vía un átomo de oxígeno.
El término "arilo" denota preferiblemente un anillo aromático monocíclico, tal como fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" engloba las sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Ejemplos de compuestos preferidos, que muestran actividad selectiva en el receptor A_{2A}, son compuestos de la fórmula II, en donde A es -NH-, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-Amino-4-bencilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilamino-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
(RS)-2-amino-4-furan-2-il-6-[(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilsulfanil-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-dimetilamino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[2-(4-cloro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-(5-bromo-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo.
Ejemplos de compuestos preferidos, que muestran actividad selectiva en el receptor A_{2A}, son compuestos de fórmula II, en donde A es -S-, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-Amino-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-butilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-etilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo.
Ejemplos de compuestos preferidos, que muestran actividad selectiva en los receptores A_{2A}, son además compuestos de la fórmula II, en donde A es -O-, por ejemplo en los siguientes compuestos:
2-amino-4-etoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-ciclohexiloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenetiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(piridin-2-il-metoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(naftalen-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(isoquinolin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo.
Los preferidos son compuestos de fórmula II, que muestran actividad selectiva en el receptor A_{2A}, en donde A es un enlace, por ejemplo en los siguientes compuestos:
2-Amino-4-furan-2-il-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
(E)-2-amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo o 2-amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo.
Ejemplos de compuestos preferidos, que muestran actividad selectiva en el receptor A_{2A}, en donde X y Y son nitrógeno, A es -O-, -NH-, o -S- y R^{2} es halógeno o nitro, por ejemplo los siguientes compuestos:
6-Amino-2-furan-2-il-4-(piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo o
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-nicotinonitrilo.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas 1-20:
Preparación de compuestos de fórmulas II en donde A-R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior, R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-il,benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método de preparación de los compuestos de la fórmula II, en donde A-R^{1} y R^{3} son como se ha definido antes, es partiendo de intermediarios de la fórmula (39), la preparación de los cuales es mostrada en el siguiente esquema de reacción IX que sigue.
Esquema de reacción IX
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3
en donde R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Preparación de compuestos de Fórmula (39)
Las cetonas de partida de la fórmula (38) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo de Avocado Research Chemicals Limited, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo.
Para preparar los compuestos de la fórmula (39), una cetona de fórmula (38) reacciona con acetal dimetil N,N-dimetilformamida, preferiblemente en ausencia de solvente, a temperatura ambiente durante 1-8 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula (39) se aisla por métodos convencionales, y reacciona preferiblemente en el próximo paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (39) puede, no obstante, ser purificado adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de Fórmula II, en donde A-R^{1} es hidrógeno, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo-(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Las sales carbonato de compuestos de guanidina o de guanidina sustituidos de fórmula (3) están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo.
El derivado de 2-amino-pirimidina-5-carbonitrilo de Fórmula I donde A-R^{1} es hidrógeno, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo-(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidrobenzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se prepara tratando los compuestos de la fórmula (39) con un exceso de un compuesto de guanidina (3) en un solvente polar, preferiblemente metanol, que contiene un exceso de base, preferiblemente metilato de sodio, a temperatura ambiente durante 1-4 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula I se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía y recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método de preparación de compuestos de fórmula II, en donde los sustituyentes están definidos anteriormente, es a partir de intermediarios de la fórmula (52), de la fórmula (53) o de la fórmula (54), la preparación de los cuales se muestra en el Esquema de Reacción XIII.
Esquema de reacción XIII
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en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definida anteriormente, R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo
-(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzo-furanilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno o alquilo inferior.
Preparación de compuestos de fórmula (51)
La \alpha-cianocetona de partida de la fórmula (50) se puede obtener comercialmente, por ejemplo de Avocado Research Chemicals Limited, o se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo.
Compuestos de la fórmula (51) se pueden preparar por el método de Rudorf y Augustin en DD 119041 y Fosforus and Azufre, 1981, 9, 329, en el que una \alpha-cianocetona de la fórmula (50) se trata secuencialmente con una base fuerte no acuosa, preferiblemente hidruro sódico, y con disulfuro de carbono, en un solvente polar no prótico, preferiblemente sulfóxido de dimetilo, a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-2 horas, preferiblemente 2 horas, y entonces se trató con yoduro de metilo a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-16 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula (51) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (51) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (52)
Las sales inorgánicas de compuestos de guanidina o de guanidina sustituidos de la fórmula (3) están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo.
Los compuestos de la fórmula (52) se preparan de acuerdo con el método de Rudorf y Augustin en J. Prakt. Chem., 1978, 320, 576, en el que los compuestos de la fórmula (51) se tratan con un ligero exceso de compuestos guanadina de la fórmula (3) en un solvente polar no prótico, preferiblemente dimetilformamida, que contiene una base, preferiblemente trietilamina o hidruro sódico, a reflujo durante 1-8 horas preferiblemente 1 hora cuando se usa hidruro sódico, y preferiblemente 6 horas en el caso de que se use trietilamina. El producto de la fórmula (52) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (52) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (53) y la fórmula (54)
El compuesto metilsulfanil-pirimidina de la fórmula (52) se hace reaccionar con un agente oxidante, preferiblemente ácido meta-cloroperbenzoico o 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a temperatura ambiente para dar un producto de la fórmula (53) o la fórmula (54), en el caso de usar ácido meta-cloroperbenzoico, se forma preferiblemente el derivado metanosulfonil-pirimidina de la fórmula (53), y en el caso de usar 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, se forma preferentemente el derivado metanosulfinil-pirimidina de la fórmula (54). Los productos de la fórmula (53) o de la fórmula (54) se aislan por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. Los productos de la fórmula (53) o la fórmula (54) pueden, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método de preparación de compuestos de fórmula II que se menciona anteriormente es tratar los compuestos de la fórmula (53) con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se puede escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhidrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio y potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 18 horas. El producto de la fórmula II donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Un método alternativo de preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, o benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es tratando los compuestos de la fórmula (54) con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se llevan a cabo en un solvente no polar prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}- inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Otro método de preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es tratando los compuestos de la fórmula (52) con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano. Estas reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 16-48 horas, preferiblemente durante 18 horas. El producto de la fórmula II donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización. Además si el nucleófilo de la fórmula (6) usado es una amina alifática primaria o secundaria, y este nucleofilo se usa en exceso en ausencia de la base añadida, entonces la reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y un solvente orgánico tal como etanol, 1,2-dimetoxietano o dioxano, preferiblemente etanol. Estas reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 16-48 horas. El producto de la fórmula II se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (52), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Un método alternativo de preparación de compuestos de fórmula (52), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo-C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, es a partir de intermediarios de la fórmula (57) tal como se muestra en el Esquema de Reacción XIV siguiente.
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Esquema de reacción XIV
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en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo oxazol-2-il, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Preparación de compuestos de fórmula (56)
N-Ciano-imido-S,S-dimetil-carbonato, un compuesto de la fórmula (55) que se puede obtener comercialmente, por ejemplo de Fluka Chemie AG, se hace reaccionar con malonitrilo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en la presencia de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente durante 1-18 horas, preferiblemente 14 horas. El producto de la fórmula (56), la sal sódica de 2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de recristalización.
Preparación de compuestos de la fórmula (57)
El compuesto de la fórmula (56), la sal sódica de 2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida, se hace reaccionar por adición de un gran exceso de cloruro de hidrógeno anhidro en un solvente etéreo, preferiblemente éter dietílico, a 0ºC y la mezcla se deja que se temple lentamente a temperatura ambiente durante 1-36 horas, preferiblemente 18 horas. El producto de la fórmula (57), 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de recristalización o cromatografía.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (56), la sal sódica de 2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida, se hace reaccionar con bromuro de hidrógeno en un solvente prótico, preferiblemente ácido acético, a 5ºC y la mezcla se deja reposar para que se temple lentamente a temperatura ambiente durante 1-36 horas, preferiblemente 1 hora. El producto de la fórmula (57), 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de recristalización o cromatografía.
Preparación de compuestos de fórmula (52)
Derivados de ácido bórico de la fórmula (33), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-
inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo-[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se puede obtener comercialmente, o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. El compuesto de la fórmula (57), 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo o 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, se hace reaccionar con un derivado de ácido bórico de la fórmula (33) en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y dioxano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente paladio tetraquis-(trifenilfosfina), y una base inorgánica, preferiblemente carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 2-8 horas, preferiblemente 4 horas. El producto de la fórmula (52) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (52)
Derivados Trialquilestanano de la fórmula (34), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R es metilo o n-butilo, se puede obtener comercialmente, o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. El compuesto de la fórmula (57), 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo o 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, se hace reaccionar con un derivado trialquilestanano de la fórmula (34) en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente dioxano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente paladio tetraquis-(trifenilfosfina). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 10-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula (52) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es pirazol-1-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior o halógeno).
Un método de preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es pirazol-1-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior o halógeno), es a partir de intermediarios de la fórmula (84), la preparación de los cuales se muestra en el Esquema de Reacción XV siguiente.
Esquema de reacción XV
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en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definida anteriormente, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y R^{12}, R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno.
Preparación de compuestos de fórmula (83)
Los pirazoles de partida de la fórmula (82) se pueden obtener comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo.
Los compuestos de la fórmula (83) se pueden preparar tratando un compuesto de la fórmula (57), cualquiera 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo o 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, con un exceso de los compuestos pirazolo de la fórmula (82) en un solvente polar no prótico, tal como N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida o diglima, preferiblemente N-metilpirrolidona, en la presencia de una base, tal como hidruro sódico, hidruro potásico, o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de cesio, a una temperatura elevada, preferiblemente 60-70ºC, durante aproximadamente 2-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula (83) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (84)
El compuesto metilsulfanil-pirimidina de la fórmula (83) se hace reaccionar con un agente oxidante, preferiblemente 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a temperatura ambiente. El producto de la fórmula (84), un derivado de metanosulfinil-pirimidina, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (84) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es pirazol-1-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior o halógeno).
El derivado metanosulfinil-pirimidina de la fórmula (84) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhidrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es pirazol-1-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior o halógeno), se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II, donde A es oxígeno o azufre y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método alternativo para de convertir un compuesto de la fórmula (52) en un compuesto de la fórmula II, en donde A es oxígeno o azufre, y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XVI.
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Esquema de reacción XVI
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en donde A es oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente, R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno o alquilo inferior.
Preparación de compuestos de fórmula (58)
Un compuesto de la fórmula (52) se hace reaccionar con un exceso de hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio, en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y un solvente orgánico etéreo tal como 1,2-dimetoxietano o dioxano, preferiblemente dioxano. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, y preferiblemente durante aproximadamente 16 h. El producto de la fórmula (58) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (58) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, donde A es oxígeno y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
El compuesto de la fórmula (58) se hace reaccionar con un exceso de un haluro orgánico apropiado de la fórmula (8), tal como un haluro alifático primario o secundario, preferiblemente un bromuro alifático o un bromuro bencílico, que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en la presencia de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es oxígeno y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo-(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (59)
Un compuesto de la fórmula (52) se hace reaccionar con un exceso de un tiolato de un metal alcalino, preferiblemente tiolato sódico, en un solvente orgánico polar, preferiblemente etanol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, y preferiblemente durante aproximadamente 16 h. El producto de la fórmula (59) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (59) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, donde A es azufre y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
El compuesto de la fórmula (59) se hace reaccionar con un exceso de un haluro orgánico apropiado de la fórmula (8), tal como un haluro alifático primario o secundario, preferiblemente un bromuro alifático o un bromuro bencílico, que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en la presencia de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II donde A es azufre y R^{3} es alquilo inferior, fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo-(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (52), (58) y (59), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método alternativo de preparación de compuestos de fórmula (52), (58) y (59), en que R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo-(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, es a partir de intermediarios de la fórmula (61) tal como se muestra a continuación en el esquema XVII.
Esquema de reacción XVII
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en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo,benzo[1.3]-dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Los derivados ortoéster de partida de la fórmula (60) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo de Fluka Chemie AG, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo. La 2-cianoacetamida (fórmula (62)) y 2-cianotioacetamida (formula (44)) se pueden obtener ambas comercialmente.
Preparación de compuestos de fórmula (61)
Un derivado ortoéster de la fórmula (60) se hace reaccionar con cianamida y anhidro acético, preferiblemente en ausencia del solvente, a temperatura elevada, preferiblemente 130-150ºC durante aproximadamente 1 hora. El producto de la fórmula (61), un derivado N-ciano-imidato éster, se purifica preferiblemente por destilación.
Preparación de compuestos de fórmula (58)
El derivado N-ciano-imidato éster de la fórmula (61) se hace reaccionar con 2-cianoacetamida de la fórmula (62). La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en la presencia de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo de solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula (58) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (59)
El derivado N-ciano-imidato éster de la fórmula (61) se hace reaccionar con 2-cianotioacetamida de la fórmula (44). La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en la presencia de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 3 horas. El producto de la fórmula (59) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (52)
El compuesto de la fórmula (59) se hace reaccionar con un exceso de yoduro de metilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en la presencia de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula (52) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (58), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Un método alternativo de preparación de compuestos de fórmula (58), en que R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[l.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, es partiendo de un intermediario de la fórmula (86) como se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XVIII.
Esquema de reacción XVIII
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en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Preparación de compuestos de fórmula (86)
El compuesto de la fórmula (86), 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, se conoce en los libros, y se puede preparar en tres pasos a partir de 2-amino-4,6-dihidroxi-pirimidina (85) disponible comercialmente según el proceso de Bell et al. (J. heterocyclic Chem. 1983, 20, 41).
Preparación de compuestos de fórmula (58)
Derivados de ácido bórico de la fórmula (33), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo-C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se puede obtener comercialmente, o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. El compuesto de la fórmula (86), 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, se hace reaccionar con un derivado de ácido bórico de la fórmula (33) en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y dioxano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), y una base inorgánica, preferiblemente carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 2-8 horas, preferiblemente 4 horas. El producto de la fórmula (58) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (58)
Derivados trialquilestanano de la fórmula (34), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-il, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R es metilo o n-butilo, se puede obtener comercialmente, o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. El compuesto de la fórmula (86), 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, se hace reaccionar con un derivado trialquilestanano de la fórmula (34) en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente dioxano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(II). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 10-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula (58) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo-C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, a partir de derivados cloro o triflato.
Otro método para convertir un compuesto de la fórmula (58) en un compuesto de la fórmula II donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]di-oxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es vía intermediarios de la fórmula (63) o la fórmula (64), la preparación de los cuales se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XIX.
Esquema de reacción XIX
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en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente, R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Preparación de compuestos de fórmula (63)
Un compuesto de la fórmula (58) se hace reaccionar con un agente clorante, preferiblemente oxicloruro de fósforo, preferiblemente en ausencia del solvente. La reacción se conduce a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 1-3 h, preferiblemente una hora y media. El producto de la fórmula (63) se aisla por métodos convencionales, y se purifica preferiblemente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
El compuesto de la fórmula (63) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 18 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (64)
Un compuesto de la fórmula (58) se hace reaccionar con un anhidro alcanosulfónico, preferiblemente anhidro trifluorometanosulfónico, y un exceso de una base no nucleofílica, preferiblemente 2,6-di-terc-butilpiridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El producto de la fórmula (64) se aisla por métodos convencionales, y se purifica preferiblemente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihi-drofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
El compuesto de la fórmula (64) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por los métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o el tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se llevan a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 18 horas. El producto de la fórmula II donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]-dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, a partir del compuesto de la fórmula (86).
Otro método para convertir el compuesto de la fórmula (86) en compuestos de la fórmula II donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo-[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es vía intermedios de la fórmula (88), la preparación de los cuales se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XX.
Esquema de reacción XX
11
en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente, R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Preparación de compuestos de fórmula (87)
El compuesto de la fórmula (86), 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula (87) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (88)
Un compuesto de la fórmula (87) se hace reaccionar con un anhidro alcanosulfónico, preferiblemente anhidro trifluorometanosulfónico, y un exceso de una base no nucleofílica, preferiblemente 2,6-di-terc-butilpiridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El producto de la fórmula (88) se aisla por métodos convencionales, y se purifica preferiblemente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Derivados de ácido bórico de la fórmula (33), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo-[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se puede obtener comercialmente, o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. Un compuesto de la fórmula (88) se hace reaccionar con un derivado de ácido bórico de la fórmula (33) en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y dioxano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), y una base inorgánica, preferiblemente carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 2-8 horas, preferiblemente 4 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo-[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]-dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Derivados de trialquilestanano de la fórmula (34), en donde R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, y R es metilo o n-butilo, se puede obtener comercialmente, o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. Un compuesto de la fórmula (88) se hace reaccionar con un derivado de trialquilestanano de la fórmula (34) en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente dioxano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfos-fina)paladio(II). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 10-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]-dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II, donde A es =C<, -C\equivC-,-CH=CH- o -CH_{2}CH_{2}-
Un método de preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es un átomo de carbono con carácter olefínico o aromático y diferentes grados de sustitución, es a partir de intermediarios de la fórmula (63) o (64), como se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XXI.
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Esquema de reacción XXI
12
en donde A es un átomo de carbono con carácter olefínico o aromático y con diferentes grados de sustitución, R^{1}, R^{3}, R^{6} y R^{7} está definido anteriormente.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II. en donde A es -CH=CH-
Un compuesto de la fórmula (63), o un compuesto de la fórmula (64), se hace reaccionar con un compuesto organometalico apropiado, que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un olefínico de la fórmula (68); un derivado de trimetilestanano de la fórmula (69); o un derivado de tributilestanano de la fórmula (70); o un derivado de ácido bórico de la fórmula (71). En el caso de usar el derivado oleínico de la fórmula (68), la reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente dioxano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente paladio tetraquis(trifenilfosfina), y una base inorgánica, preferiblemente carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 14-36 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II donde A es -CH=CH- se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización. En el caso de usar un derivado organoestanano de la fórmula (69) o de la fórmula (70), la reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente dioxano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente paladio tetraquis(trifenil-fosfina). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 14-36 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II donde A es -CH=CH- se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización. En el caso de usar derivados de ácido bórico de la fórmula (71), La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y dioxano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente paladio tetraquis(trifenilfosfina), y una base inorgánica, preferiblemente carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 14-36 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II donde A es -CH=CH- se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II, en donde A es -C\equivC-
Un compuesto de la fórmula (63), o un compuesto de la fórmula (64), se hace reaccionar con un compuesto acetilínico apropiado de la fórmula (72), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. La reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), una base, preferiblemente trietilamina, y un co-catalizador de cobre, preferiblemente yoduro de cobre(I). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 50ºC, durante aproximadamente 1-18 horas, preferiblemente 3 horas. El producto de la fórmula II donde A es -C\equivC- se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula II. en donde A es -CH_{2}CH_{2}-
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es -CH=CH-, o un compuesto de la fórmula II, en donde A es -C\equivC-, se hace reaccionar con hidrógeno gas en un solvente orgánico (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano o etanol, preferiblemente una mezcla de dioxano y etanol) que contiene un catalizador de hidrogenación, preferiblemente 10% paladio-carbón. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente a la presión de 1 atmósfera o superior, preferiblemente a una atmósfera, durante aproximadamente 2-36 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II donde A es -CH_{2}CH_{2}- se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo.
Un método de preparación de compuestos de fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es
-O-(CH_{2})_{n} fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, es a partir de intermedios de la fórmula (89), la preparación del cual se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XXII.
Esquema de reacción XXII
13
en donde X es bromo o cloro, B es oxígeno o azufre, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y R^{15} es -(CH_{2})_{n}fenilo, o -(CH_{2})_{n}-piridilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior.
Preparación de compuestos de fórmula (89)
Un compuesto de la fórmula (57) se hace reaccionar con un agente oxidante, preferiblemente 3-fenil-2-(fenilsulfo-
nil)oxaziridina, en un solvente orgánico inerte, preferiblemente una mezcla de diclorometano y N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente. El producto de la fórmula (89) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (89) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo.
Un compuesto de la fórmula (89) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (90), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, en la presencia de una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5). La reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n} fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo.
Un método de preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, es a partir de intermediarios de la fórmula (92), la preparación de los cuales se muestra a continuación en el Esquema de Reacción XXIII.
Esquema de reacción XIII
14
en donde X es bromo o cloro, A es nitrógeno, oxígeno o azufre, B es oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente, y R^{15} es -(CH_{2})_{n}fenilo, o -(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior).
Preparación de compuestos de fórmula (91)
Un compuesto de la fórmula (57) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (90), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, en la presencia de una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5). La reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula (91) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (92)
Un compuesto de la fórmula (91) se hace reaccionar con un agente oxidante, preferiblemente 3-fenil-2-(fenilsulfo-
nil)oxaziridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a temperatura ambiente. El producto de la fórmula (92) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (92) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo.
Un compuesto de la fórmula (92) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potaasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Conversión de compuestos de la fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, en compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo.
Un método para convertir compuestos de la fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, en compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, se muestra en el siguiente Esquema de Reacción XXIV.
Esquema de reacción XXIV
15
en donde X es bromo o cloro, A es nitrógeno, oxígeno o azufre, B es oxígeno o azufre, R^{1} está definida anteriormente, y R^{15} es -(CH_{2})_{n}fenilo, o -(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior).
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A-R^{1} es halógeno, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo, se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 1-18 horas, preferiblemente 2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es -O-(CH_{2})_{n}
fenilo, -O-(CH_{2})_{n}-piridilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior), o S-(CH_{2})_{n}-piridilo se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Conversión de compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metil-furan-2-ilo, en compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromometil-furan-2-ilo o 5-hidroximetil-furan-2-ilo.
Un método de convertir compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metil-furan-2-ilo en compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromometil-furan-2-ilo o 5-hidroximetil-furan-2-ilo se muestra en el siguiente Esquema de Reacción XXV.
Esquema de reacción XXV
16
en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromometil-furan-2-ilo
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metil-furan-2-ilo, se hace reaccionar con un ligero exceso de N-bromosuccinimida en un solvente orgánico no polar, preferiblemente tetracloruro de carbono, en presencia de un iniciador de radicales, preferiblemente peróxido de benzoilo, y con radiación concomitante de una fuente de luz de alta intensidad, preferiblemente una lampara halógena. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 8-18 horas, preferiblemente 8 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromometil-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-hidroximetil-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromometil-furan-2-ilo, se hace reaccionar con un exceso de nitrato de plata en un sistema de solventes acuosos, tales como una mezcla de agua y un solvente orgánico polar miscible en agua, preferiblemente una mezcla de agua y acetona. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente, y preferiblemente en oscuridad, durante aproximadamente 8-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-hidroximetil-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Conversión de compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es furan-2-ilo en compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, 5-cloro-furan-2-ilo, 5-metoxi-furan-2-ilo, 5-metilsulfanil-furan-2-ilo, 5-etoxicarbonil-furan-2-ilo, 5-(1-etoxi-vinil)-furan-2-ilo, o 5-cianometilfuran-2-ilo.
Métodos de convertir compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es furan-2-ilo en compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, 5-cloro-furan-2-ilo, 5-metoxi-furan-2-ilo, 5-metilsulfanil-furan-2-ilo, 5-etoxicarbonil-furan-2-ilo, 5-(1-etoxi-vinil)-furan-2-ilo, o 5-cianometil-furan-2-ilo son mostrados en el siguiente esquema de reacción XXVI.
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Esquema de reacción XXVI
17
en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es furan-2-ilo, se hace reaccionar con un ligero exceso de N-bromosuccinimida en un solvente polar orgánico, preferiblemente N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 50ºC, preferiblemente 50ºC, durante aproximadamente 1-2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-cloro-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es furan-2-ilo, se hace reaccionar con un ligero exceso de N-clorosuccinimida en un solvente orgánico polar, preferiblemente N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 50ºC, preferiblemente 50ºC, durante aproximadamente 1-2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-cloro-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metoxi-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, se hace reaccionar con un exceso de metilato de sodio en un solvente orgánico polar no prótico, preferiblemente 1,2-dimetoxietano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 50ºC, preferiblemente 50ºC, durante aproximadamente 1-2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metoxi-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metilsulfanil-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, se hace reaccionar con un exceso de metanotiolato de sodio en un solvente orgánico polar no prótico, preferiblemente 1,2-dimetoxietano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 50ºC, preferiblemente 50ºC, durante aproximadamente 1-2 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-metilsulfanil-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-etoxicarbonil-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, se hace reaccionar con monoxido de carbono gas en una mezcla de solventes que comprende etanol y N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción contiene también un catalizador de paladio, preferiblemente un complejo cloroformo tris(diben-cilidineacetona)dipaladio, una cantidad catalítica de un ligando monodentado, preferiblemente trifenilarsina, y un exceso de una base orgánica, preferiblemente trietilamina. La reacción se lleva a cabo a una presión de 1-20 atmósferas, preferiblemente 1 atmósfera, y a una temperatura superior a temperatura ambiente, preferiblemente 90-100ºC, durante aproximadamente 8-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-etoxicarbonil-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-(1-etoxi-vinil)-furan-2-ilo.
Un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, se hace reaccionar con un ligero exceso de (1-etoxivinil)tributilestanano en un solvente etéreo (por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente dioxano), que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfos-fina)paladio (II). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 10-18 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-(1-etoxi-vinil)-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-cianometil-furan-2-ilo.
Para preparar compuestos de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-cianometil-furan-2-ilo, un exceso de acetonitrilo se hace reaccionar con una base fuerte no acuosa, preferiblemente bis(trimetilsilil)-amida de potasio. La reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano), a una temperatura de 78ºC durante aproximadamente 1 hora, después de este tiempo se añade un compuesto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-bromo-furan-2-ilo, y la mezcla se deja templar gradualmente a -40ºC durante aproximadamente 5-6 horas. El producto de la fórmula II, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es 5-cianometil-furan-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula III
Preparación de compuestos de fórmula III, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior), tien-2.ilo, fur-2.ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método de preparación de compuestos de fórmula III, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es a partir de intermediarios de la fórmula (78), la preparación de los cuales se muestran a continuación en el esquema de reacción XXVII.
Esquema de reacción XXVII
18
en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{1} está definido anteriormente, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Preparación de compuestos de fórmula (74)
Los nitrilos de partida de la fórmula (73) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo de Fluka Chemie AG, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo.
Para preparar compuestos de la fórmula (73), se hace reaccionar acetonitrilo con aproximadamente un equivalente de una base fuerte no acuosa, por ejemplo un alquillitio inferior, preferiblemente n-butilo litio. La reacción se lleva a cabo en un solvente etéreo (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano), a una temperatura de -78ºC durante aproximadamente 15-30 minutos, preferiblemente 15 minutos, después de dicho tiempo se añade un ligero exceso de un nitrito de la fórmula (73), y la mezcla se templa gradualmente a 0ºC durante aproximadamente 1-2 horas. El producto de la fórmula (74) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se usa en el siguiente paso sin necesidad de purificación.
Preparación de compuestos de fórmula (76)
Un compuesto de la fórmula (74) se hace reaccionar con un ligero exceso de ácido 2-cianoacético de la fórmula (75) y un ligero exceso de anhidro acético en un solvente etéreo (por ejemplo dioxano o tetrahidrofurano, preferiblemente dioxano). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 1-2 horas, preferiblemente 90 minutos. El producto de la fórmula (76) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (77)
Un compuesto de la fórmula (76) se hace reaccionar en un solvente alcohólico, preferiblemente etanol, con una base, preferiblemente etilato de sodio. La reacción se produce preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante 1-2 horas, preferiblemente 1 hora. El producto de la fórmula (77) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (78)
Un compuesto de la fórmula (77) se hace reaccionar con un anhidro alcanosulfónico, preferiblemente anhidro tri-fluorometanosulfónico, y un exceso de una base no nucleofílica, preferiblemente 2,6-di-terc-butilpiridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El producto de la fórmula (78) se aisla por métodos convencionales, y se purifica preferible-mente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula III, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo
El compuesto de la fórmula (78) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-72 horas, preferiblemente 48 horas. El producto de la fórmula III donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, alquilo -C(=CH_{2})O-inferior, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, oxazol-2-ilo de 5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula IV
Preparación de compuestos de fórmula IV, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Un método de preparación de compuestos de fórmula IV, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es a partir de intermediarios de la fórmula (81), la preparación del cual se muestra en el Esquema de Reacción XXVIII siguiente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción XXVIII
19
en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, R_{1} está definido anteriormente, y R^{3} es fenilo (sustituido opcional-mente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
Preparación de compuestos de fórmula (79)
Un compuesto de la fórmula (74), se hace reaccionar con un exceso de 2-cianotioacetamide de la fórmula (44) en un solvente etéreo (por ejemplo dioxano o tetrahidrofurano, preferiblemente dioxano). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente 100ºC, durante aproximadamente 12-72 horas, preferiblemente 60 horas. El producto de fórmula (79) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (80)
Un compuesto de la fórmula (79) se hace reaccionar con aproximadamente un equivalente de yoduro de metilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en presencia de aproximadamente un equivalente de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente temperatura ambiente, durante 30-90 minutos, preferiblemente 30 minutos. El producto de la fórmula (80) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula (81)
El compuesto de la fórmula (80) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (81) por reacción de un compuesto de la fórmula (80) con un agente oxidante, preferiblemente 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, a temperatura ambiente. El producto de la fórmula (81) se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente reacciona en el siguiente paso sin necesidad de purificación. El producto de la fórmula (81) puede, no obstante, purificarse adicionalmente por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación de compuestos de fórmula IV, en donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo.
El compuesto de la fórmula (81) se hace reaccionar con un compuesto nucleofílico apropiado de la fórmula (6), que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo, y que se pueden escoger entre: un alcohol alifático primario o secundario o un alcohol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un tiol alifático primario o secundario o un tiol aromático, en cada caso usados junto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5) (DBU); una amina alifática primaria o secundaria que se usa preferiblemente en exceso en ausencia de la base añadida; la sal inorgánica de una amina alifática primaria o secundaria, tal como la sal de clorhídrico, que se usa ajunto una base no nucleofílica, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5-5); un alcoholato de un metal alcalino de un alcohol alifático primario o secundario o de un alcohol aromático, preferiblemente un alcoholato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso; o un tiolato de un metal alcalino de un tiol alifático primario o secundario o de un tiol aromático, preferiblemente un tiolato de sodio o potasio, que se usa preferiblemente en exceso. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente polar no prótico tal como acetonitrilo o en un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-48 horas, preferiblemente 16 horas. El producto de la fórmula IV donde A es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Preparación alternativa de compuestos de fórmula IV, en donde A es azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzo-furanilo, o pirazin-2-ilo.
Un método alternativo de convertir un compuesto de la fórmula (79) en un compuesto de la fórmula IV, en donde A es azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilo, benzo[1.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, es por reacción de un compuesto de la fórmula (79) con un exceso de un haluro orgánico apropiado de la fórmula (8), tal como un haluro alifático primario o secundario, preferiblemente un bromuro alifático o un bromuro bencílico, que se puede obtener comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en este campo. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, en presencia de un exceso de una base, preferiblemente metilato de sodio o etilato de sodio, a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante 1-18 horas, preferiblemente 1 hora. El producto de la fórmula 1V donde A es azufre, y R^{3} es fenilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno), tien-2-ilo, fur-2-ilo (sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, alcoxilo -(CH_{2})_{n}-inferior, CHF_{2}, o CH_{2}F), 2,3-dihidro-benzo[1.4]-dioxin-6-ilo, benzo[l.3]dioxol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, benzofuranilo, o pirazin-2-ilo, se aisla por métodos convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o recristalización.
Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y la purificación de los compuestos e intermediarios aquí descritos se pueden obtener si se desea, procedimiento de separación o purificación apropiado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía liquida de alta o baja presión preparativa o una combinación de estos procedimientos. A continuación se especifican los procedimientos de separación y aislamiento adecuados para las preparaciones y ejemplos detallados a continuación. No obstante, otros procedimientos de separación y aislamiento equivalentes pueden usarse.
Sales de compuestos de la fórmula II, III y IV
Los compuestos de la fórmulas II, III y IV pueden ser básicos, por ejemplo en los casos donde el residuo R^{1} contiene un grupo básico tal como una mitad de amina alifática o aromática, o en los casos donde X es N y Y es CH, o en los casos donde X es CH y Y es N. En cuyos casos los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en la correspondiente sal adicional ácida.
La conversión se hace tratando con una cantidad estequiometrica del ácido apropiado al acabar, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propionico, ácido glicolico, ácido piruvico, ácido oxalico, ácido malico, ácido malonico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnamico, ácido mandelico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfonico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Normalmente la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido en un colvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. Los precipitados de la sal resultante aparecen espontaneamente o se puede provocar su aparición con un poco de solvente polar.
Las sales ácidas adicionales de compuestos básicos de la fórmula I se pueden convertir en las correspondientes bases libres tratando al final con un equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, y similares.
Los compuestos de las fórmulas II, III y IV y sus sales adicionales farmacéuticamente aceptables tienen unas propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de adenosina.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo con los procedimientos descritos en esta invención anteriormente.
Receptor de adenosina A_{1} humano
El gen codificante del receptor de adenosina A_{1} humano fue expresado e introducido de forma recombinante en las células de ovario de hamster chino (COH) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogeneizaron y se lavaron de nuevo por centrifugación. El pellet de membrana final lavado se suspendió en un tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión [^{3}H]-DPCPX (([propil-3H]8-ciclopentil-1,3-dipropixantina); 0,6 mM) se llevó a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteina de membrana, 0,5 mg de bolas de Ysi-poli-1-lisina SPA y 0,1 U adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de tampón A. Uniones no específicas se definieron usando xantina amina congénere (XAC; 2\muM). Los compuestos se probaron en 10 concentraciones de 10 \muM - 0,3 \muM. Todos los ensayos se llevaron por duplicado y se repitieron al final dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente después de centrifugar y entonces el ligando de unión se determinó usando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se calcularon usando un programa conveniente de curva no lineal y los valores Ki se calcularon usando la ecuación Cheng-Prussoff.
Receptor de adenosina A_{2A} humano
El gen codificante del receptor de adenosina A_{2A} humano fue expresado e introducido de forma recombinante en las células de ovario de hamster chino (COH) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogeneizaron y se lavaron de nuevo por centrifugación. El pellet de membrana final lavado se suspendió en un tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión [^{3}H]- SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br.J.Pharmacol.121, 353; 1nM) fue llevado a cabo en una placa de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteina de membrana, 0,5 mg de bolas de Ysi-poli-1-lisina SPA y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de tampón A. La unión no específica se definió usando xantina amina congénere (XAC; 2\muM). Los compuestos se probaron en 10 concentraciones de 10 \muM - 0,3 nM. Todos los ensayos se hicieron por duplicado y se repitieron finalmente dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente después de centrifugar y entonces el ligando de unión se determinó usando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se calcularon usando un programa conveniente de curva no lineal y los valores Ki se calcularon usando la ecuación Cheng-Prussoff.
Receptor de adenosina A_{3} receptor
El gen codificante del receptor de adenosina A_{3} humano fue expresado e introducido de forma recombinante en las células de ovario de hamster chino (COH) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogeneizaron y se lavaron de nuevo por centrifugación. El pellet de membrana final lavado se suspendió en un tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión [^{125}I]-AB-MECA ([N(6)-(4-amino-3-yodobencil)-5,-N-metilcarbamoil-adenosina]; 0,05 nM) se llevo a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de 20 g proteina de membrana y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200\mul de tampón A. Enlaces no específicos se definieron utilizando xantina amina congénere (XAC; 2 \muM). Los compuestos se probaron en 10 concentraciones de 10 \muM - 0,3 nM. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se repitieron al final dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente después de filtrarlo a través de placas de filtro de 96 pocillos Whatman Unifilter GF/C (preincubadas con 0,3% polietilenoimina). Los filtros se lavaron 3 veces con 0,3 ml de tampón (pH 7,4) Tris (50 mM) - Nacl (120 mM) en frío (4ºC). Se añadió a cada pocillo fluido de centelleo Microscint 40 (50 \mul) y los pocillos se sellaron. Después se sacudió benevolamente durante 20 minutos, las placas se contaron en un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se calcularon usando un programa conveniente de curva no lineal y los valores Ki se calcularon usando la ecuación Cheng-Prussoff.
En la siguiente tabla se muestra la afinidad de los receptores A2a humanos para los compuestos preferidos, se da en forma de pKi.
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Ejemplo 
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pKi 
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Nombre sistemático
20 \hskip1.1cm 8,04
2-Amino4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
35 \hskip1,1cm 8,00
2-Amino-4-etoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
38 \hskip1,1cm 8,07
2-Amino-4-furan-2-il-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
39 \hskip1,1cm 8,33
2-Amino-4-bencilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
41 \hskip1,1cm 8,60
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
44 \hskip1,1cm 8,42
2-Amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
49 \hskip1,1cm 8,40
2-Amino-4-bencilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
50 \hskip1,1cm 8,20
2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo
51 \hskip1,1cm 8,13
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
52 \hskip1,1cm 8,13
2-Amino-4-ciclohexiloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
55 \hskip1,1cm 8,19
2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
57 \hskip1,1cm 8,34
2-Amino-4-butilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
58 \hskip1,1cm 8,16
2-Amino-4-furan-2-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
72 \hskip1,1cm 8,00
2-Amino-4-etilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
73 \hskip1,1cm 8,68
2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
82 \hskip1,1cm 8,10
2-Amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
94 \hskip1,1cm 8,01
2-Amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo
101 \hskip0,9cm 8,40
2-Amino-4-fenetiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
102 \hskip0,9cm 8,13
2-Amino-4-fenil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
128 \hskip0,9cm 8,33
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
135 \hskip0,9cm 8,55
2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
138 \hskip0,9cm 8,19
2-Amino-4-furan-2-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
139 \hskip0,9cm 8,34
(E)-2-Amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo
149 \hskip0,9cm 8,02
2-Amino-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
153 \hskip0,9cm 8,23
2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-3-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
156 \hskip0,9cm 8,09
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
158 \hskip0,9cm 8,56
2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
159 \hskip0,9cm 8,26
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
160 \hskip0,9cm 8,46
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
162 \hskip0,9cm 8,53
2-Amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
163 \hskip0,9cm 8,66
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
166 \hskip0,9cm 8,26
2-Amino-4-bencilamino-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
167 \hskip0,9cm 8,73
2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
168 \hskip0,9cm 8,67
2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
177 \hskip0,9cm 8,43
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
179 \hskip0,9cm 8,23
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
180 \hskip0,9cm 8,41
2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
181 \hskip0,9cm 8,59
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
182 \hskip0,9cm 8,43
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
183 \hskip0,9cm 8,17
2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
184 \hskip0,9cm 8,48
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
186 \hskip0,9cm 8,43
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
190 \hskip0,9cm 8,86
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
191 \hskip0,9cm 8,23
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
192 \hskip0,9cm 8,20
(RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-[(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
195 \hskip0,9cm 8,11
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilsulfanil-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
196 \hskip0,9cm 8,60
2-Amino-4-furan-2-il-6-(naftalen-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
197 \hskip0,9cm 8,45
2-Amino-4-(2-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
198 \hskip0,9cm 8,05
2-Amino-4-(4-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
204 \hskip0,9cm 8,01
2-Amino-4-(4-dimetilamino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
205 \hskip0,9cm 9,08
2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
208 \hskip0,9cm 8,27
2-Amino-4-[2-(4-cloro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
209 \hskip0,9cm 8,26
2-Amino-4-(4-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
214 \hskip0,9cm 8,10
2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
220 \hskip0,9cm 8,09
2-Amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
221 \hskip0,9cm 8,18
2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
224 \hskip0,9cm 8,38
2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
225 \hskip0,9cm 8,62
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
226 \hskip0,9cm 8,78
2-Amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
227 \hskip0,9cm 8,68
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
230 \hskip0,9cm 8,52
6-Amino-2-furan-2-il-4-(piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo
231 \hskip0,9cm 9,04
6-Amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo
232 \hskip0,9cm 8,04
6-Amino-2-furan-2-il-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-nicotinonitrilo
234 \hskip0,9cm 9,20
2-Amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
235 \hskip0,9cm 9,23
2-Amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
236 \hskip0,9cm 9,22
2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
237 \hskip0,9cm 8,58
2-Amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
238 \hskip0,9cm 8,49
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
239 \hskip0,9cm 8,41
6-Amino-2-furan-2-il-4-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
240 \hskip0,9cm 8,74
2-Amino-4-furan-2-il-6-(isoquinolin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
241 \hskip0,9cm 8,64
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
242 \hskip0,9cm 8,73
2-Amino-4-furan-2-il-6-[(3-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
244 \hskip0,9cm 8,05
2-Amino-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
245 \hskip0,9cm 8,09
6-Amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
247 \hskip0,9cm 8,29
2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
248 \hskip0,9cm 8,03
2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
249 \hskip0,9cm 8,40
2-Amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
250 \hskip0,9cm 8,34
6-Amino-2-furan-2-il-4-[(3-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
251 \hskip0,9cm 8,11
6-Amino-2-furan-2-il-4-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
255 \hskip0,9cm 8,46
2-Amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
257 \hskip0,9cm 8,72
6-Amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo
258 \hskip0,9cm 8,52
6-Amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-nicotinonitrilo
261 \hskip0,9cm 8,08
2-Amino-6-bencilsulfanil-4-tiofen-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
270 \hskip0.9cm 8,44
2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
271 \hskip0,9cm 9,16
2-Amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
272 \hskip0,9cm 8,67
2-Amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
275 \hskip0,9cm 8,13
2-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
290 \hskip0,9cm 8,87
2-Amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
291 \hskip0,9cm 8,52
2-Amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
305 \hskip0,9cm 8,09
2-Amino-4-isoxazol-5-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
332 \hskip0,9cm 8,12
2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-6-(4-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
333 \hskip0,9cm 9,18
2-Amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
334 \hskip0,9cm 8,97
2-Amino-4-metilsulfanil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
346 \hskip0,9cm 8,96
2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
351 \hskip0,9cm 8,77
2-Amino-4-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
379 \hskip0,9cm 8,50
2-Amino-4-piridin-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
380 \hskip0,9cm 8,88
2-Amino-4-(2-metoxi-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
381 \hskip0,9cm 9,23
2-Amino-4-metilsulfanil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
384 \hskip0,9cm 8,90
2-Amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
389 \hskip0,9cm 8,93
2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
392 \hskip0,9cm 8,24
2-Amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
393 \hskip0,9cm 9,06
2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
394 \hskip0,9cm 8,37
2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
398 \hskip0,9cm 8,76
2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
399 \hskip0,9cm 8,25
2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
400 \hskip0,9cm 8,25
2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
401 \hskip0,9cm 8,85
2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
402 \hskip0,9cm 9,02
2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
403 \hskip0,9cm 8,40
2-Amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
406 \hskip0,9cm 8,71
2-Amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
Además, se ha mostrado que compuestos de la fórmula I tienen una alta selectividad hacia los receptores A_{1} y A_{3}, tal como se muestra en la siguiente tabla
\vskip1.000000\baselineskip
20
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas II, III y IV se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, comprimidos, grageas, cápsulas gelatinosas duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, ser también rectal, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de las fórmulas II, III y IV pueden ser vehículados por vehículos inorgánicos o orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados de este, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para tabletas, comprimidos, grageas, cápsulas gelatinosas duras y blandas. Vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-sólidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no obstante, puede frecuentemente no hacer falta vehículo en el caso de cápsulas de gelatina. Vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son,, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o habituales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarados o antioxidantes. Estos también pueden contener otras sustancias valiosas terapéuticamente.
Los medicamentos que contienen un compuesto de las fórmulas II, III y IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, como el proceso para su producción, que comprende conseguir uno o más compuestos de las fórmulas II, III y IV y/o sales adicionales ácidas farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una forma galénica de administración con uno o más vehículos inertes.
De acuerdo con esta invención los compuestos de las fórmulas II, III y IV o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista de los receptores de adenosina, tal como la enfermedad de Alzehimer, Parkinson, neuroprotección, esquizofrénia, ansiedad, dolor, déficits respiratorios, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, epilépsia y sustancias de abuso. Además, compuestos de la presente invención se pueden usar como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de los correspondientes medicamentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen desordenes en el sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento y prevención de ciertas enfermedades depresivas, neuroprotección y Parkinson.
La dosis puede variar entre límites extensos y tendrá que ser ajustada, obviamente, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosis de administración en adultos pude ir aproximadamente de 0,01 mg a 1000 mg por día de un compuesto general de fórmulas II, III y IV o de la correspondiente cantidad de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria se puede administrar en una dosis única o en varias dosis y además el límite superior puede ser excedido cuando se crea necesario.
Formulación de comprimidos (Granulación húmeda)
Ingredientes mg/comprimido
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de fórmula I 5 \; \; 25 \; \; 100 \; \; 500 \; \;
2. Lactosa Anhidro DTG 125 \; \; 105 \; \; 30 \; \; 150 \; \;
3. Sta-Rx 1500 6 \; \; 6 \; \; 6 \; \; 30 \; \;
4. Celulosa microcristalina 30 \; \; 30 \; \; 30 \; \; 150 \; \;
5. Esteareato magnésico 1 \; \; 1 \; \; 1 \; \; 1 \; \;
Total 167 \; \; 167 \; \; 167 \; \; 831 \; \;
Procedimiento de elaboración
1. Mezclar ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Hacer pasar los gránulos a través del equipamiento moledor apropiado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir con la presión adecuada.
Formulación de cápsulas
Ingredientes mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de la fórmula I 5 \; \; 25 \; \; 100 \; \; 500 \; \;
2. Hidro Lactosa 159 \; \; 123 \; \; 148 \; \; - - - \; \;
3. Almidón de maíz 25 \; \; 35 \; \; 40 \; \; 70 \; \;
4. Talco 10 \; \; 15 \; \; 10 \; \; 25 \; \;
5. Estareato magnésico 1 \; \; 2 \; \; 2 \; \; 5 \; \;
Total 200 \; \; 200 \; \; 300 \; \; 600 \; \;
Procedimiento de elaboración
1. Mezclar ingredientes 1,2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Rellenar una cápsula apropiada
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no intentan limitar la envergadura de la misma.
Ejemplo 1 2-Amino-4-(metiltio)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Benzoil-3.3-bis(metiltio)acrilonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), una solución de benzoilacetonitrilo 15,0 g (103 mmoles) en 200 ml de DMSO seco se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico 8,27 g (206 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 200 ml de DMSO bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió entonces gota a gota disulfuro de carbono 6,23 ml (103 mmoles), en baño de hielo, y se mezcló a continuación durante 2 horas, después del cual se añadió gota a gota yoduro de metilo 12,9 ml (206 mmoles), en baño de hielo, y se mezcló continuadamente durante 16 h más. La mezcla de reacción entonces se diluyó en 7,5 l de agua-hielo, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener 2-benzoil-3,3-bis(metiltio)acrilonitrilo 25,6 g (99%) en forma de sólido cristalino amarillo pálido. EI-MS m/e (%): 249 (M^{+}, 8), 248 ([M-H]^{+}, 17), 234 ([M-CH_{3}]^{+}, 25), 105 ([PhCO]^{+},
100), 77 ([Ph]^{+}, 54).
b) 2-Amino-4-(metiltio)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), una solución de 2-benzoil-3,3-bis(metiltio)acrilonitrilo 15,9 g (63,9 mmoles), nitrato de guanidina 9,36 g (76,7 mmoles) y trietilamina 22,3 ml (160 mmoles) en 200 ml de DMF se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó 300 ml de agua, apareció un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener 2-amino-4-(metiltio)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 12,7 g (86%) en forma de sólido arenoso-coloreado. EI-MS m/e (%): 242 (M^{+}, 32), 241 ([M-H]^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 2 2-Amino-4-(m-metoxifenil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3-metoxibenzoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M^{+}, 96), 271 ([M-H]^{+}, 100), 257 ([M-CH_{3}]^{+}, 25).
Ejemplo 3 2-Amino-4-(metiltio)-6-m-tolil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3-metilbenzoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 256 (M^{+}, 74), 255 ([M-H]^{+}, 100), 241 ([M-CH_{3}]^{+}, 98).
Ejemplo 4 2-Amino-4-(p-clorofenil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 4-clorobenzoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M{^{37}Cl}^{+}, 14), 277 ([M{^{37}Cl}-H]+, 42), 276 (M{^{35}Cl}^{+}, 46), 275([M{^{35}Cl}-H]^{+}, 100), 241 ([M-Cl]^{+}, 30).
Ejemplo 5 2-Amino-4-(p-metoxifenil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 4-metoxibenzoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M^{+}, 96), 271([M-H]^{+}, 100), 257([M-CH_{3}]^{+}, 25).
Ejemplo 6 2-Amino-4-(o-clorofenil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-clorobenzoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M{^{37}Cl}^{+}, 12), 277 ([M{^{37}Cl}-H]^{+}, 20)., 276(M{^{35}Cl}^{+}, 30), 275([M{^{35}Cl}-H]^{+}, 38), 241([M-Cl]^{+}, 100)
Ejemplo 7 2-Amino-4-(metiltio)-6-(2-tienil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-tenoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 248 (M^{+}, 42), 247 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 8 2-Amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-furoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Entonces se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%):232 (M^{+}, 40), 231 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 9 2-Amino-5-ciano-6-fenilpirimidina a) 2-Benzoil-3-dimetilaminoacrilonitrilo
Siguiendo el método de Toche et al. (Org. Prep. Proc Intl. 1998, 39, 367), una mezcla de benzoilacetonitrilo 5,0 g (34,4 mmoles) y N,N-dimetilformamida dimetilo acetal 9,2 ml (69,0 mmoles) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Se concentró al vacío obteniendo 2-benzoil-3-dimetilaminoacrilonitrilo 6,9 g (100%) en forma de aceite amarillo que se usó en el siguiente paso sin necesidad de purificación. ES-MS m/e (%):223 (M+Na^{+}, 40), 201 (M+H^{+}, 100).
b) 2-Amino-5-ciano-6-fenilpirimidina
Siguiendo el método de Earley et al. (J. Het. Chem. 1983, 20, 1195), a una solución mezcla de 2-benzoil-3-dimetilaminoacrilonitrilo 6,9 g (34,4 mmoles) y carbonato de guanidina 20,6 g (114 mmoles) en 50 ml de metanol se añadió metilato de sodio (5,4 M en metanol) 43 ml (232 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se resuspendió en acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se acidificó hasta pH 8 por adición de ácido clorhídrico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajó dos veces más con acetato de etilo. El conjunto de fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se trituró en una mezcla de acetato de etilo, éter, diclorometano y etanol, y los cristales resultantes fueron recristalizados adicionalmente con etanol/éter para obtener 2-amino-5-ciano-6-fenilpirimidina 2,83 g (41%) en forma de sólido cristalino amarillo flojo. EI-MS m/e (%): 196 (M^{+}, 100), 195 ([M-H]^{+}, 40), 170 ([M-CN]^{+}, 36).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 10 2-Amino-5-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
A partir de 3,4,5-trimetoxibenzoilacetonitrilo y N,N-dimetilformamida dimetilo acetal. Se trató con carbonato de guanidina y metilato de sodio en metanol. EIMS m/e (%): 286 (M^{+}, 100), 271 ([M-CH_{3}]^{+}, 44), 243 (27), 228 (15), 213 (30), 157 (16).
Ejemplo 11 N-(5-Ciano-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidin-2-il)-2-(2-yodo-fenil)-acetamida
A una solución mezcla de ácido 2-yodofenilacético 338 mg (1,29 mmoles) en 5 ml de diclorometano se añadió gota a gota cloruro de tionilo 0,19 ml (2,58 mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se protegió de la humedad todo lo que se pudo, y el residuo se redisolvió en 5 ml de diclorometano. Se añadió 2-Amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo 65 mg (0,43 mmoles) y piridina 0,48 ml (6,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se hizó una cromatografía (diclorometano entonces 5% metanol en diclorometano) seguida de trituración en éter y se obtuvó N-(5-Ciano-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidin-2-il)-2-(2-yodo-fenil)-acetamida 32 mg (24%) en forma de sólido cristalino. EI-MS m/e (%): 476 (M^{+}, 68).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 12 N-[5-Ciano-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-2-(2-yodo-fenil)-acetamida
A partir de ácido 2-yodofenilacético, cloruro de tionilo y N,N-en diclorometano. Se trató con 2-amino-5-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina y piridina en diclorometano. ES-MS m/e (%): 553 (M+Na^{+}, 15), 531 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 2 se obtuvo:
Ejemplo 13 2-Amino-4-metilsulfanil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3,4,5-trimetoxibenzoilacetonitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 332 (M^{+}, 100), 317 ([M-CH_{3}]^{+}, 36).
Ejemplo 14 2-Amino-6-metilsulfanil-4-fenil-piridina-3,5-dicarbonitrilo a) 6-Amino-4-fenil-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo
Siguiendo el método de Elghandour et al. (Inc. J. Chem. 1997, B36, 79), una solución agitada de malonitrilo 0,66 g (10 mmoles), cianotioacetamida 1,0 g (10 mmoles), benzaldehido 1,0 ml (10 mmoles) y piridina 0,1 ml (1,0 mmoles) en 50 ml de etanol se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se depositó en agua-hielo y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M. Los cristales resultantes se recogieron por filtración. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo 6-amino-4-fenil-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo 0,24 g (10%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 252 (M^{+}, 100), 251 ([M-H]^{+}, 92).
b) 2-Amino-6-metilsulfanil-4-fenil-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A una solución mezcla de 6-amino-4-fenil-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo 0,19 g (0,75 mmoles) en 25 ml de metanol se añadió una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 0,14 ml (0,76 mmoles) y yoduro de metilo 0,09 ml (1,5 mmoles) y se agitó continuadamente durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter/metanol (3/1) para obtener 2-amino-6-metilsulfanil-4-fenil-piridina-3,5-dicarbonitrilo 0,1 g (50%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 266 (M^{+}, 40), 265 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 9 se obtuvo:
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Ejemplo 15 2-Amino-4-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-furoilacetonitrilo y N,N-dimetilformamida dimetilacetal. Se trató con carbonato de guanidina y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 186 (M^{+}, 100).
Ejemplo 16 Ácido (2-Amino-5-ciano-6-fenil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético metilo éster a) ácido N-Ciano-bencenocarboximidico etilo éster
Siguiendo el método de Huffmann y Schaefer (J. Org. Chem. 1963, 28, 1816), una mezcla agitada de trietilortobenzoato 50 ml (221 mmoles), cianamida 9,3 g (221 mmoles) y anhidro acético 42 ml (442 mmoles) se calentó a 130-150ºC durante 1,5 horas, y se eliminó el resultante acetato de etilo y anhidro acético por destilación del flasco de reacción. La mezcla de reacción se concentró al vacío usando un rotavapor. Por desstilación de Kugelrohr (120ºC, 3 mbar) se obtuvo ácido N-ciano-bencenocarboximidico etilo éster 35,8 g (93%) en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e (%): 175 (M+H^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Perez et al. (Synthesis 1983, 402), una mezcla agitada de ácido N-ciano-bencenocarboximidico etilo éster 14,4 g (82,4 mmoles), 2-cianotioacetamida 8,25 g (82,4 mmoles) y una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 31 ml (165 mmoles) se calentó a 130ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y 12,4 ml se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. Por cromatografía (1/1 acetato de etilo/hexano) se obtuvo 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 7,9 g (42%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 229 (M+H^{+}, 100).
c) Ácido (2-Amino-5-ciano-6-fenil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético metilo éster
Siguiendo el método de Perez et al. (Synthesis 1983, 402), A una solución mezcla de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 1,0 g (4,4 mmoles) en 50 ml de metanol se añadieron una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 1,0 ml (5,4 mmoles) y cloroacetato de metilo 0,39 ml (4,4 mmoles) y se agitó continuamente durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (1/1 acetato de etilo/hexano) seguida de trituración en 8/1 acetato de etilo/metanol se obtuvo ácido (2-Amino-5-ciano-6-fenil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético metilo éster 0,41 g (32%) en forma de sólido cristalino amarillo flojo. EI-MS m/e (%): 300 (M^{+}, 38), 299 ([M-H]^{+}, 100),241 (74), 240 (50).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 17 Ácido (2-Amino-5-ciano-6-fenil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético bencilo éster
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, cloroacetato de bencilo y metilato de sodio en metanol. ES-MS m/e (%): 399 (M+Na^{+}, 40), 377 (M+H+, 100).
Ejemplo 18 Ácido 2,5-Diamino-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico metilo éster
Siguiendo el método de Perez et al. (Synthesis 1983, 402), a una solución mezcla de ácido (2-amino-5-ciano-6-fenil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético metilo éster 0,27 g (0,9 mmoles) en 25 ml de metanol se añadió una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 0,17 ml (0,9 mmoles) y se agitó continuamente durante 16 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta 5 ml y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter/metanol (10/1) para obtener ácido 2,5-diamino-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico metilo éster 0,2 g (74%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 301 (M+H^{+}, 100), 269 ([M+H-MeOH]^{+}, 45).
Análogamente al ejemplo 10 se obtuvo:
Ejemplo 19 2-Amino-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-oxo-propionitrilo y N,N-dimetilformamida dimetilo acetal. Se trató con carbonato de guanidina y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 254 (M^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 1 se obtuvo
Ejemplo 20 2-Amino-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-oxo-propionitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%):300 (M^{+}, 100), 299 ([M-H]^{+}, 92).
Ejemplo 21 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-propionitrilo con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%):286 (M^{+}, 96), 285 ([M-H]^{+},
100).
Análogamente al ejemplo 9 se obtuvo:
Ejemplo 22 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-propio-nitrilo y N,N-dimetilformamida dimetilo acetal. Se trató con carbonato de guanidina y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 240 (M^{+}, 100), 239 ([M-H]+, 62).
Ejemplo 23 2-Amino-4-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-tienoilacetonitrilo y N,N-dimetil-formamida dimetilo acetal. Se trató con carbonato de guanidina y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 202 (M^{+}, 100), 201 ([M-H]+, 40), 161 (52).
Análogamente al ejemplo 14 se obtuvo:
Ejemplo 24 2-Amino-6-metilsulfanil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A partir de 3,4,5-trimetoxibenzaldehido, malonitrilo, cianotioacetamida y piperidina en EtOH. Se trató con yoduro de metilo y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 356 (M^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 16 se obtuvo:
Ejemplo 25 2-Amino-4-etilsulfanil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de etilo y etilato de sodio en etanol. EI-MS m/e (%):256 (M^{+}, 29), 255 ([M-H] +, 100).
Ejemplo 26 2-Amino-4-bencilsulfanil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de bencilo y etilato de sodio en etanol. EI-MS m/e (%):318 (M^{+}, 50), 317 ([M-H]+, 100), 285 (20), 91 (84).
Ejemplo 27 2-Amino-4-etoxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-(metiltio)-6-fenil-5-pirimidinacarbonitrilo 0,2 g (0,86 mmoles) en 10 ml de etanol se añadió una solución de etilato de sodio (2,7 M en etanol) 0,33 ml (0,89 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El resiudo se particionó entre agua y diclorometano y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1) se obtuvo 2-amino-4-etoxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 60 mg (29%) en forma de sólido cristalino blanco. MS m/e (%):240 (M^{+}, 100), 239 ([M-H]+, 50),170 (56).
Análogamente al ejemplo 16 se obtuvo:
Ejemplo 28 2-Amino-4-(2-metoxi-etilsulfanil)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de 2-metoxietilo y etilato de sodio en etanol EI-MS m/e (%): 286 (M^{+}, 6), 228 ([M-MeOCH=CH_{2}]^{+}, 100).
Ejemplo 29 2-Amino-4-butilsulfanil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de butilo y etilato de sodio en etanol. EI-MS m/e (%): 284 (M^{+}, 48), 283 ([M-H]^{+}, 100), 241 (([M-C_{3}H_{7}]+, 95), 228 (([M- C_{2}H_{5}CH=CH_{2}], 92)
Ejemplo 30 2-Amino-4-ciclopentilsulfanil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de ciclopentilo y etilato de sodio en etanol. EI-MS m/e (%): 296 (M^{+}, 36), 295 ([M-H]+, 100), 228 ([M-C_{5}H_{8}]^{+}, 100).
Ejemplo 31 2-Amino-4-isopropilsulfanil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de isopropilo y etilato de sodio en etanol. EI-MS m/e (%): 270 (M^{+}, 30), 269 ([M-H]+, 100).
Ejemplo 32 2-Amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Perez et al. (Synthesis 1983, 402), una mezcla agitada de ácido N-ciano-bencenocarboximidico etilo éster 19,0 g (109 mmoles), 2-cianoacetamida 9,2 g (109 mmoles) y una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 40 ml (216 mmoles) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota 16,4 ml de ácido sulfúrico concentrado. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua para obtener 2-amino-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 22,3 g (96%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 212 (M^{+}, 100), 170 ([M-NCO]+, 95).
b) 2-Amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Hull (J. Chem. Son 1957, 4845), una suspensión agitada de 2-amino-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 25,2 g (119 mmoles) en oxicloruro de fosforo 27,1 ml (297 mmoles) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 70ºC y se depositó cuidadosamente en agua-hielo rápidamente agitada así que la temperatura se mantuvo alrededor de 10ºC. Los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 12,0 g (44%) en forma de sólido cristalino beis claro. Este material era suficientemente puro para usarlo en los pasos subsecuentes, no obstante el material puro analíticamente se puede obtener por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1) obteniendo 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 5,9 g (22%) en forma de sólido cristalino amarillo flojo. EI-MS m/e (%): 232 (M{^{37}Cl}^{+}, 26), 230 (M{^{35}Cl}^{+}, 80), 190 ([M-Cl]+, 100), 153 (38).
Ejemplo 33 2-Amino-4-metoxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg (0,87 mmoles) en 5 ml de metanol se añadió una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 0,4 ml (2,16 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener 2-amino-4-metoxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 130 mg (66%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 227 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 27 se obtuvieron:
Ejemplo 34 2-Amino-4-furan-2-il-6-metoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 216 (M^{+}, 100), 215 ([M-H]+, 36).
Ejemplo 35 2-Amino-4-etoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y metilato de sodio en etanol. Anal. encontrado C 57,39%, H 4,38%, N 24,34%. C_{11}H_{10}N_{4}O_{2} requiere C 57,43%, H 4,47%, N 24,42%.
Ejemplo 36 2-Amino-4-furan-2-il-6-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
Una solución agitada de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo 200 mg (0,87 mmoles) y metilamina 5,0 ml (129 mmoles) en 15 ml de etanol en un tubo de presión se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y los cristales resultantes se lavaron con éter y éter/etanol para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo 130 mg (75%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 215 (M^{+}, 100), 214 ([M-H]+, 76), 186 (40).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 37 2-Amino-4-dimetilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y dimetilamina en etanol. EI-MS m/e (%): 229 (M^{+}, 49), 228 ([M-H]+, 100), 214 (38), 200 (48), 44 (44).
Ejemplo 38 2-Amino-4-furan-2-il-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y piperidina en etanol. EI-MS m/e (%): 269 (M^{+}, 36), 268 ([M-H]+, 100), 240 (38).
Ejemplo 39 2-Amino-4-bencilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y bencilamina en etanol. EI-MS m/e (%): 291 (M^{+}, 100),290 ([M-H]+, 36), 106 (64), 91 (48)
Ejemplo 40 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y feniletilamina en etanol. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+,100).
Ejemplo 41 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y fenilpropilamina en etanol. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
Ejemplo 42 2-Amino-4-furan-2-il-6-morfolin-4-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y morfolina en etanol. EI-MS m/e (%): 271 (M^{+}, 50), 270 ([M-H]^{+}, 100), 240 (28),214 (48), 213 (35), 186 (40).
Ejemplo 43 2-Amino-4-ciclohexilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y ciclohexilamina en etanol. EI-MS m/e (%): 283 (M^{+}, 22), 282 ([M-H]^{+}, 20), 240 ([M-C_{2}H_{5}]^{+}, 16),226 ([M-C_{4}H_{5}]^{+}, 36), 201 ([M-C_{6}H_{10}]+, 100).
Ejemplo 44 2-Amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión fría (0ºC) y agitada de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo 1,0 g (4,3 mmoles) en 43 ml de diclorometano se añadió ácido m-cloroperbenzoico 4,25 g (17,2 mmoles) (70% pureza) y se agitó continuamente durante 2 horas a 0ºC y 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y los cristales resultantes se lavaron con 21 ml de etanol para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo 0,76 g (67%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 282 (M+NH_{4}^{+}, 100), 265 (M+H^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (1,14 mmoles) en 9 ml de dimetoxietano se añadieron alcohol bencílico 0,41 ml (4,0 mmoles) y DBU 0,25 ml (1,7 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 2/1) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 185 mg (56%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 292 (M+, 40), 91 (C_{7}H_{7}^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 45 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, tiofenol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 295 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 36 se obtuvo:
Ejemplo 46 2-Amino-4-furan-2-il-6-propilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y propilamina en etanol. EI-MS m/e (%): 243 (M^{+}, 44), 242 ([M-H]^{+}, 28), 228 ([M-CH_{3}]^{+} 16), 214 ([M-C_{2}H_{5}]^{+}, 100), 201 ([M-C_{3}H_{6}], 70).
Ejemplo 47 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo y 4-(2-aminoetil)morfolina en etanol. ES-MS m/e (%): 315 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvieron:
Ejemplo 48 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, fenol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 278 (M^{+}, 100), 277 ([M-H]^{+}, 22), 250 (68), 249 (89).
Ejemplo 49 2-Amino-4-benzilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, mercaptano bencílico y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 308 (M^{+}, 68), 307 ([M-H]^{+}, 48), 275 (24), 91 (100).
Ejemplo 50 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, alcohol fenetilo y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 306 (M^{+}, 4), 202 ([M-C_{6}H_{5}CH=CH_{2}]^{+}, 48), 104 (21).
Ejemplo 51 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-fenil-1-propanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+K^{+}, 20), 343 (M+Na^{+}, 21), 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 52 2-Amino-4-ciclohexiloxi-6-furan-2-Il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, ciclohexanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 285 (M+H^{+}, 75), 203 ([M-C_{6}H_{10}]+, 100).
Ejemplo 53 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, N-(2-hidroxietil)-morfolina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+Na+, 16),316 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 54 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-metoxietanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 283 (M+Na^{+}, 15), 261 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 55 2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y tiramina en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 56 2-Amino-4-(bencil-metil-amino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bencilmetilamina en DME. EI-MS m/e (%): 305 (M^{+}, 44),304 ([M-H]^{+},48), 291 (56), 290 (100), 214 (36), 120 (50), 106 (36), 91 (82), 65 (24).
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Ejemplo 57 2-Amino-4-butilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, butilmercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 275 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 58 2-Amino-4-furan-2-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, alcohol isopropílico y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 40), 202 ([M-C_{3}H_{6}]^{+}, 100).
Ejemplo 59 2-Amino-4-butoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, butanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 258 (M+. 20), 202 ([M-C_{4}H_{8}]^{+}, 100).
Ejemplo 60 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-fenil-butoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-fenil-l-butanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na^{+}, 20),335 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 61 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-fenil-butilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-fenilbutilamina en DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 36 se obtuvo:
Ejemplo 62 2-Amino-4-bencilamino-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-Amino-4-(metiltio)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en etanol. ES-MS m/e (%): 302 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 63 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-bencilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en etanol. ES-MS m/e (%): 346 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 47 se obtuvo:
Ejemplo 64 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-metoxietilamina en DME. EI-MS m/e (%): 259 (M+, 15), 214 ([M-MeOCH_{2}]^{+}, 100), 201 ([M-MeOCH=CH_{2}]^{+}, 78).
Ejemplo 65 2-Amino-4-(2-dimetilamino-etilamino)-6-furan-2-il-pirimidi-na-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-dimetilaminoetilamina en DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H^{+}, 100), 228 ([M-Me_{2}NH]^{+}, 80).
Ejemplo 66 2-Amino-4-(2-dimetilamino-etoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-dimetilaminoetanol y DBU en
DME. ES-MS m/e (%): 274 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 67 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piperidin-1-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidroxietilpiperidina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 314 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 68 2-Amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3-fenilpropilamina en DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 69 2-Amino-4-fenetilamino-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-feniletilamina en DME. ES-MS m/e (%): 316 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 70 2-Amino-4-fenil-6-propilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y propilamina en DME. ES-MS m/e (%): 254 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 71 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-(2-aminoetil)piridina en DME. EI-MS m/e (%): 306 (M+, 80), 93 (100).
Ejemplo 72 2-Amino-4-etilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, etanotiol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 246 (M^{+}, 49), 245 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 73 2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 74 2-Amino-4-etilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y etilamina en DME. EI-MS m/e (%): 229 (M^{+}, 100), 228 ([M-H]^{+}, 76), 214 ([M-CH_{3}]^{+}, 84), 201 (50), 44 (61).
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Ejemplo 75 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piperidin-1-il-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 1,2-(aminoetil)piperidina en DME. ES-MS m/e (%): 313 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 76 2-Amino-4-butilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y butilamina en DME. ES-MS m/e (%): 258 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 77 2-Amino-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(2-aminoetil)morfolina en DME. ES-MS m/e (%): 325 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 78 2-Amino-4-fenil-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y piperidina en DME. EI-MS m/e (%): 279 (M^{+}, 32), 278 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 79 2-Amino-4-morfolin-4-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y morfolina en DME. EI-MS m/e (%): 281 (M^{+}, 38), 280 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 16 se obtuvo:
Ejemplo 80 2-Amino-4-fenetilsulfanil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de fenetilo y etilato de sodio en etanol ES-MS m/e (%): 333 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvo:
Ejemplo 81 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo N-metilpiperazina en DME. ES-MS m/e (%): 2859 (M+H+, 100),228 (35).
Análogamente al ejemplo 16 se obtuvo:
Ejemplo 82 2-Amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, bromuro de 3-fenilpropilo y etilato de sodio en etanol. ES-MS m/e (%): 347 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 47 se obtuvo:
Ejemplo 83 2-Amino-4-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y tiramina en DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 84 2-Amino-4-fenoxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, fenol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 288 (M^{+}, 100), 287 ([M-H]^{+}, 60).
Ejemplo 85 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metano-sulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y tiramina en DME. ES-MS m/e (%): 376 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 86 2-Amino-4-benciloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, alcohol bencílico y DBU en DME. ELMS m/e (%): 303 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 87 2-Amino-4-fenoxi-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5carbonitrilo, fenol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 379 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 88 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metano-sulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, fenol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 333 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 89 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-fenetilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y fenetilamina en DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 90 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3-fenilpropilamina en DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 91 2-Amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo 218 mg (0,83 mmoles) en 10 ml de diclorometano se añadió cianuro tetraetilamonio 193 mg (1,24 mmoles) y se mezcló continuadamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo 17 mg (10%) en forma de sólido cristalino rosa pálido. EI-MS m/e (%): 211 (M^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvo:
Ejemplo 92 2-Amino-4-fenil-6-fenilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, tiofenol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 304 (M^{+}, 76), 303 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 93 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-fenilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5carbonitrilo, tiofenol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 348 (M^{+}, 96), 347 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 91 se obtuvo:
Ejemplo 94 2-Amino-6-fenil-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y cianuro de tetraetilamonio en diclorometano. EI-MS m/e (%): 221 (M^{+}, 1090), 220 ([M-H]^{+} , 40).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvieron:
Ejemplo 95 2-Amino-4-(2-metoxi-etoxi)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-metoxietanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 271 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 96 2-Amino-4-ciclohexiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, cidohexanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 294 (M^{+}, 12),213 ([M-C_{6}H_{9}]^{+}, 100), 212 ([M-C_{6}H_{l0}]^{+},48), 170 , (60).
Ejemplo 97 2-Amino-4-isopropoxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, isopropanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 254 (M^{+}, 41), 212 ([M-C_{3}H_{6}]^{+}, 55), 184 (35), 170 (100).
Ejemplo 98 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(2-amino-etil)mor-folina en DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+H^{+}, 100), 282 ([M+H-C_{4}H_{9}NO]^{+}, 75).
Ejemplo 99 2-Amino-4-(2-metoxi-etoxi)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5carbonitrilo, 2-metoxietanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 360 (M^{+}, 100), 302 (36), 287 (28), 259 (32), 43 (42).
Ejemplo 100 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(2-metoxi-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-metoxietanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 314 (M^{+}, 54), 256 ([M-MeOCH=CH_{2}]^{+}, 100), 214 (59).
Ejemplo 101 2-Amino-4-fenetiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-feniletanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 316 (M^{+}. 4), 212 ([M-PHCH=CH_{2}]^{+}, 100), 184 (28), 170 (20), 104 ([PhCH=CH_{2}]+, 84), 77 (20).
Ejemplo 102 2-Amino-4-fenil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 303 (M^{+}, 52), 302 ([M-H]^{+}, 74), 286 (30), 108 (100),92 (63), 65 (52).
Ejemplo 103 2-Amino-4-benziloxi-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5carbonitrilo, alcohol bencílico y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 392 (M^{+}, 40), 9l([PhCH_{2}] , 100).
Ejemplo 104 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-benciloxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[l,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5carbonitrilo, alcohol bencílico y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 346 (M^{+}, 32), 9l)([PhCH_{2}]^{+}, 100).
Ejemplo 105 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-etoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[l,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, etanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 284 (M^{+}, l00), 214 (32).
Ejemplo 106 2-Amino-4-benzilsulfanil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5carbonitrilo, bencilo mercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 409 (M+H^{+}, l00).
Ejemplo 107 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-bencilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[l,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5carbonitrilo, bencilo mercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+K^{+}, 30), 385 (M+Na^{+}, 24), 363 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo l08 2-Amino-4-propilamino-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo y propilamina en DME. ES-MS m/e (%): 382 (M+K^{+}, 10), 366 (M+Na^{+}, 20), 344 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 109 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-propilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metano-sulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y propilamina en DME. ES-MS m/e (%): 298 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 110 2-Amino-4-etilsulfanil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo, etilo mercaptano y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 346 (M^{+}, 100), 315 (52).
Ejemplo 111 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-etilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metano-sulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, etilo mercaptano y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 300 (M^{+}, 74), 299 (H]^{+}, 100).
Ejemplo 112 2-Amino-4-ciclohexilamino-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo y ciclohexilamina en
DME. ES-MS m/e (%): 384 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 113 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-ciclohexilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y ciclohexilamina en
DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 114 2-Amino-4-ciclohexilamino-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo y ciclohexilamina en DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 27 se obtuvo:
Ejemplo 115 2-Amino-4-isopropoxi-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metilsulfanil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo e isopropóxido de sodio en isopropanol. ES-MS m/e (%): 367 (M+Na^{+}, 20), 345 (M+H^{+}, 78), 303 ([M+H-C_{3}H_{6}]^{+} ,100).
Ejemplo 116 Ácido 3-Cloro-benzoico 4-[2-(2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-fenilo éster
A una suspensiónn agitada en frío (0ºC) de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo 1,6 g (6,9 mmoles) en 100 ml de diclorometano se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70% pureza) 3,6 g (20,7 mmoles) y se continuó agitando durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se resuspendió en 100 ml de DME. A esta suspensión agitada se añadieron tramina 0,47 g (3,4 mmoles) y DBU 1,4 ml (10,3 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) seguida de trituración en éter se obtuvo ácido 3-cloro-benzoico 4-[2-(2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-fenilo éster 160 mg (5%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 484 (M{^{37}Cl}+Na^{+}, 10), 482 (Mº{^{35}Cl}+Na^{+}, 25) , 462 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 35), 460 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 30 se obtuvo:
Ejemplo 117 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo e isopropóxido de sodio en isopropanol. ES-MS m/e (%): 299 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvieron:
Ejemplo 118 2-Amino-4-etoxi-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfonil-6-(3,4,5-trime-toxi-fenil)-pirimidina-5carbonitrilo, etanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 119 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-ciclohexiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metano-sulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, ciclohexanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 339 (M+H^{+}, 45), 257 (100).
Análogamente al ejemplo 27 se obtuvo:
Ejemplo 120 2-Amino-4-ciclohexiloxi-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metilsulfanil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo y ciclohexóxido de sodio en ciclohexanol. ES-MS m/e (%): 407 (M+Na^{+}, 15), 385 (M+H^{+}, 50), 303 ([M+H-C_{6}H_{10}]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvo:
Ejemplo 121 2-Amino-4-{2-[4-(2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo, tiramina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 506 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 16 se obtuvo:
Ejemplo 122 2-Amino-4-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-fenil-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, metilsulfuro de 2-cloroetilo y etilato de sodio en etanol. EI-MS m/e (%): 302 (M^{+}, 2), 228 ([M-MeSCH=CH_{2}]+, 100).
Ejemplo 123 2-Amino-4-fenil-6-vinil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 515 mg (2,23 mmoles) en 20 ml de dioxano bajo argón a temperatura ambiente se añadieron viniltributilestanano 0,65 ml (2,23 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) 258 mg (0,22 mmoles) y una solución acuosa de carbonato sódico 2M 4,5 ml (9,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, entonces se concentró al vacío. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío. Por cromatografía Flash (1/1 acetato de etilo/hexano) seguido de trituración en éter se obtuvo 2-Amino-4-fenil-6-vinil-pirimidina-5-carbonitrilo 40 mg (8%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 222 (M^{+}, 85), 221 ([M-H]^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 124 2-Amino-4,6-difenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, ácido fenilbórico, tetraquis(trifenilfos-fina)paladio(0) y carbonato sódico en dioxano/agua. EI-MS m/e (%): 272 (M^{+}, 58), 271 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 125 2-Amino-4-etil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
Una solución de 2-amino-4-fenil-6-vinil-pirimidina-5-carbonitrilo 100 mg (0,45 mmoles) en 10 ml de etanol se agitó con una punta de espátula de 10% paladio-carbón bajo 1 atm de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la filtración para quitar el catalizador, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter para obtener 2-amino-4-etil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 35 mg (35%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 224 (M^{+}, 44), 223 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 123 se obtuvo:
Ejemplo 126 (E)-2-Amino-4-fenil-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, ácido (E)-estirilbórico, tetraquis-trifenil-fosfina)paladio(0) y carbonato sódico en dioxano/agua. EI-MS m/e (%): 298 (M^{+}, 84), 297 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 127 2-Amino-4-fenil-6-feniletinil-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Torand y Krause (J. Org. Chem. 1998, 63, 8551), a una solución mezcla de 2-amino-4-cloro-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo 500 mg (2,17 mmoles) en 8,5 ml de THF seco bajo argón a temperatura ambiente se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) 300 mg (0,43 mmoles), trifenilfosfina 14 mg (0,05 mmoles), fenilacetileno 0,36 ml (3,28 mmoles) y trietilamina 0,45 ml (3,23 mmoles). Se continuó agitando durante 30 minutos entonces se añadió yoduro de cobre (I) 4,0 mg (0,02 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (1/2 acetato de etilo/hexano) se obtuvo 2-amino-4-fenil-6-feniletinil-pirimidina-5-carbonitrilo 350 mg (55%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 296 (M^{+}, 100), 270 (80).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvieron:
Ejemplo 128 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y N-feniletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 129 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 1-fenilpiperazina en DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 130 2-Amino-4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y fenil-piperazin-l-ilmetanona en
DME. ES-MS m/e (%): 397 (M+Na^{+}, 25),375 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 131 2-Amino-4-cloro-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-furan-2-il-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo 4,2 g (18,1 mmoles) en 50 ml de dioxano se añadió una solución de hidróxido sódico 2M 50 ml (100 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se resuspendió en 300 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron al vacío. Se disolvieron en 150 ml de agua y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 3,3 g (90%) en forma de un sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 201 ([M-H]^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-cloro-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Hull (J. Chem. Soc. 1957, 4845), una suspensión agitada de 2-amino-4-furan-2-il-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 3,26 g (16,1 mmoles) y oxicloruro de fosforo 3,7 ml (40,3 mmoles) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y se depositó en 100 ml de agua-hielo en rápida agitación para que la temperatura se mantuviera alrededor de 10ºC. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo después con diclorometano. El combinado de las fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-4-cloro-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 0,16 g (4%) en forma de sólido cristalino naranja. EI-MS m/e(%): 222 (M{^{37}Cl}^{+}, 34), 220 (M{^{35}Cl}^{+}, 100), 143 (30).
Ejemplos 132 y 133
2-Amino-4-furan-2-il-6-vinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-amino-4-etil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo a) Ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster
A esta suspensión en agitación de 2-amino-4-furan-2-il-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 0,5 g (2,47 mmoles) en 10 ml de diclorometano se añadió 2,6-di-terc-butilpiridina 1,11 ml (4,95 mmoles) y la mezcla se puso en ultrasonidos durante 30 minutos. Se añadió gota a gota anhidrido tríflico 0,41 ml (2,47 mmoles) a 0ºC con agitación y agitando continuamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción 3 g de kieselgel, que se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster 0,25 g (30%) en forma de sólido cristalino marrón. EI-MS m/e (%): 334 (M^{+}, 100), 173 (62), 69 (50).
b) 2-Amino-4-furan-2-il-6-vinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-amino-4-etil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de ácido trifluoro-metanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster 250 mg (0,75 mmoles) en 15 ml de dioxano bajo argón a temperatura ambiente se añadieron viniltri-butilestaño 0,22 ml (0,75 mmoles), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) 86 mg (0,07 mmoles) y una solución de carbonato sódico 2M 1,5 ml (3,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se concentró al vacío. El resiudo se particionó entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío. Por cromatografía Flash (1/1 acetato de etilo/hexano) seguida de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-furan-2-il-6-vinil-pirimidina-5-carbonitrilo 6 mg (4%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 213 (M+H^{+}, 100). También se obtuvo (como un producto secundario) 2-amino-4-etil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 3 mg (2%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 215 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 134 2-Amino-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-piridina-3,5-dicarbonitrilo a) 2,6-Diamino-4-furan-2-il-4H-tiopiran-3,5-dicarbonitrilo
Siguiendo una adaptación del método de Elghandour et al. (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79), A una solución mezcla de malomitrilo 3,98 g (60,3 mmoles), cianotioacetamida 6,04 g (60,3 mmoles) y furfural 5,0 ml (60,3 mmoles) en 100 ml de etanol y 5 ml de DMF a 0ºC. Se añadió gota a gota trietilamina 0,4 ml (3,0 mmoles) y agitando continuamente a 0ºC durante 2 horas. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter frío-helado para obtener 2,6-diamino-4-furan-2-il-4H-tiopiran-3,5-dicarbonitrilo 10,4 g (71%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 244 (M^{+}, 100), 211 ([M-SH]^{+}, 64), 60 (50).
b) 6-Amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A una solución mezcla de 2,6-diamino-4-furan-2-il-4H-tiopiran-3,5-dicarbonitrilo 310 mg (1,27 mmoles) en 20 ml de etanol se añadió una solución de hidróxido amonico 7,5 ml 25% y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter para obtener 6-amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo 170 mg (55%) en forma de sólido cristalino rojo oscuro. EI-MS m/e (%): 242 (M^{+}, 100).
c) 2-Amino-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A una solución mezcla de 6-amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo 210 mg (0,87 mmoles) en 25 ml de metanol se añadieron una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 0,16 ml (0,87 mmoles) y yoduro de metilo 0,11 ml (1,73 mmoles) y a continuación se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se depositó en 100 ml de agua-hielo y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secó al vacío para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-piridina-3,5-dicarbonitrilo 135 mg (61%) en forma de sólido cristalino marrón flojo. EI-MS m/e (%): 256 (M^{+}, 49), 255 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 44 se obtuvo:
Ejemplo 135 2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfonil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-(4-metoxifenil)etilamina en DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 1132 se obtuvo:
Ejemplo 136 2-Amino-4-furan-2-il-6-isopropenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster, ácido isopropenilbórico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato sódico en dioxano/agua. EI-MS m/e (%): 226 (M^{+}, 74), 225 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 125 se obtuvo:
Ejemplo 137 2-Amino-4-furan-2-il-6-isopropil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-isopropenil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrógeno y paladio-carbón en THF. ES-MS m/e (%): 229 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 136 se obtuvieron:
Ejemplo 138 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster, ácido fenilbórico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato sódico en dioxano/agua. ES-MS m/e (%): 263 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 139 (E)-2-Amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster, ácido (E)-estirilbórico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato sódico en dioxano/agua. ES-MS m/e (%): 289 (M+H^{+},
100).
Análogamente al ejemplo 125 se obtuvo:
Ejemplo 140 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de (E)-2-Amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrógeno y paladio-carbón en THF. ES-MS m/e (%): 291 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 127 se obtuvo:
Ejemplo 141 2-Amino-4-furan-2-il-6-feniletinil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilo éster, fenilacetileno, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II),. trifenil-fosfina, trietilamina y yoduro de cobre (I) en THF. EI-MS m/e (%): 286 (M^{+}, 100).
Ejemplo 142 2-Amino-4-bencilamino-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-(metiltio)-6-(2-tienil)-pirimidina-5-carbonitrilo 2,65 g (10,7 mmoles) en 200 ml de diclorometano se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina 2,79 g (10,7 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con 30 ml de diclorometano para obtener 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 1,54 g (55%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 264 (M^{+}, 20), 218 (32), 201 (20), 159 (100).
b) 2-Amino-4-bencilamino-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 150 mg (0,57 mmoles) en 3 ml de dioxano se añadió bencilamina 0,16 ml (1,42 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/3) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-bencilamino-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 118 mg (68%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 143 2-Amino-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-(4-metoxifenil)etilamina en dioxano. ES-MS m/e (%): 352 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 144 2-Amino-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(2-aminoetil)morfolina en dioxano. ES-MS m/e (%): 331 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 145 2-Amino-4-(2-fenilamino-etilamino)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y N-feniletilenodiamina en dioxano. ES-MS m/e (%): 337 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 146 2-Amino-4-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y tiramina en dioxano. ES-MS m/e (%): 338 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 147 2-Amino-4-(2-metoxi-etilamino)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-metoxietilamina en dioxano. ES-MS m/e (%): 276 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 148 Hidrocloruro de 2-amino-4-(2-dimetilamino-etoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
La base libre 2-amino-4-(2-dimetilamino-etoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo se obtuvo a partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-dimetilaminoetanol y DBU en dioxano. La base libre se convertió en la sal de hidrocloruro con HCl 2N etéreo en éter a temperatura ambiente y se recristalizó en metanol/acetonitrilo/éter. ES-MS m/e (%): 290 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 149 2-Amino-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en dioxano. EI-MS m/e (%): 309 (M^{+}, 53), 308 ([M-H]^{+}, 48), 292 ([M-NH_{3}]^{+}, 32), 108 (100), 92 (50), 65 (49).
Ejemplo 150 2-Amino-4-(3-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) 3-(3-Metil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo
Siguiendo el método de Turner y Jacks (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229), a una solución mezcla de acetonitrilo 9,4 ml (179 mmoles) en 250 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) 78,9 ml (78,9 mmoles) y a continuación se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 3-metil-2-furoato de metilo 5,0 g (35,7 mmoles) en 20 ml de THF y a continuación se agitó mientras la mezcla de reacción se templó gradualmente a -20ºC. La mezcla de reacción se introdujó rápidamente agitando continuamente en una solución de ácido clorhídrico 1 M a 0ºC. La mezcla se extrajo dos veces con éter y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/4) se obtuvo 3-(3-metil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 4,43 g (83%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 20), 109 ([M-CH_{2}CN]^{+}, 100).
b) 2-(3-Metil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (Phosphorus and sulfur 1981, 9, 329), una solución de 3-(3-metil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 4,4 g (29,5 mmoles) en 30 ml de DMSO seco se añadió gota a gota, agitando, a una suspensión de hidruro sódico 2,4 g (59,0 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 20 ml de DMSO bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono 1,8 ml (29,5 mmoles), con baño de hielo-agua externo, y a continuación se agitó durante 1 hora, después de lo cual se añadió gota a gota yoduro de metilo 3,7 ml (59,0 mmoles), con un baño de agua-hielo externo, y a continuación se agitó durante además 16 h. La mezcla de reacción se depositó en 2 l de agua-hielo, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener 7,45 g (99%) 2-(3-metil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo en forma de sólido cristalino páido. ES-MS m/e (%): 271 (M+NH_{4}^{+}, 33), 254 (M+H^{+}, 100).
c) 2-Amino-4-(3-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
Se añadieron 6,32 g (39,5 mmoles) de carbonato de guanidina a una suspensión agitada de hidruro sódico 0,7 g (17,5 mmol, 60% dispersion en aceite mineral) en 70 ml DMF bajo argón a temperatura ambiente y a continuación se agitó a 40ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-(3-metil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsul-fanil-acrilonitrilo 7,4 g (29,2 mmoles) en 15 ml de DMF y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se depositó en 2 l de agua-hielo, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener 2-amino-4-(3-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 6,12 g (85%) en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 247 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 151 2-Amino-4-(3-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(3-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)-piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 152 2-Amino-4-bencilamino-6-(3-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(3-metil-furan-2-il)-6-metil-sulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en DME.EI-MS m/e (%): 305 (M^{+}, 40), 304 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
\newpage
Ejemplo 153 2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-3-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-(hidroximetil)piridina y DBU en DME.EI-MS m/e (%): 293 (M^{+}, 54), 276 ([M-NH_{3}]^{+}, 36), 92 (100), 65 (44),39 (23).
Ejemplo 154 2-Amino-6-bencilsulfanil-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A una solución mezcla de 150 mg (0,55 mmoles) 6-amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo en 20 ml de metanol se añadieron una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 0,11 ml (0,55 mmoles) y bencilbromuro 0,15 ml (1,10 mmoles) y a continuación se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se depositó en 100 ml de agua helada y la mezcla se estrajo tres veces con diclorometano. El combinado de las fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener, después de la trituración en éter, 2-amino-6-bencilsulfanil-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo 80 mg (44%) en forma de sólido cristalino marrón flojo. EI-MS m/e (%): 332 (M^{+}, 46), 331 ([M-H]^{+}, 30), 299 (29), 91 (100).
Análogamente al ejemplo 199 se obtuvo:
Ejemplo 155 2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-4-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 293 (M^{+}, 100), 92 (40), 65 (39)
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Análogamente al ejemplo 199 se obtuvo:
Ejemplo 156 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, N-(2-hidroxietil)anilina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 157 2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) Ácido 5-metil-2-furoico
Siguiendo el método de Shapiro et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 11, 1463), a una solución mezcla de hidróxido sódico 80,3 g (2,00 mol) en 330 ml de agua a 0-5ºC se añadió ota a gota bromo 18 ml (0,35 mol). Se añadió gota a gota 5-metil-2-furfural 25 ml (0,25 mol) durante 90 minutos y a continuación se agitó durante además 45 minutos a 0-5ºC. La mezcla de reacción se extrajo con éter y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener ácido 5-metil-2-furoico 19,1 g (60%) en forma de sólido cristalino beis. ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}, 250 MHz): 8,00-6,60 (1H,v.br.s), 7,24 (1H, d, J= 3,4 Hz), 6,17 (1H, d, J = 3,4 Hz), 2,42 (3H, s).
b) 5-Metil-2-furoato de metilo
A una solución mezcla de ácido 5-metil-2-furoico 25,0 g (198 mmoles) en 160 ml de THF y 100 ml de DMF se añadieron carbonato potásico 110 g (793 mmoles) y yoduro de metilo 49 ml (787 mmoles) y a continuación se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se particionó entre éter y agua, las fases se separaron y la fase acuosa además se extrajo con diclorometano. El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (hexano y acetato de etilo/hexano 1/9) se obtuvo 5-metil-2-furoato de metilo 27,8 g (100%) en forma de aceite amarillo. EI-MS m/e (%): 140 (M^{+}, 44), 109 ([M-OMe]^{+}, 100).
c) 3-(5-Metil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo
Siguiendo el método de Turner y Jacks (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229), a una solución mezcla de acetonitrilo 5,6 ml (107 mmoles) en 20 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió gota a gota una solución (1 M en THF) de bis(trimetilsilil)amida de litio 47,0 ml (47,09 mmoles), y a continuación se agitó durante 30 minutos, después de esto añadió gota a gota una solución de 5-metil-2-furoato de metilo 3,0 g (21,4 mmoles) en 20 ml de THF y a continuación se agitó mientras la mezcla de reacción se templó lentamente hasta -20ºC. La mezcla de reacción se introdujo agitando rápidamente a una solución de ácido clorhídrico 1 M a 0ºC. La mezclase extrajo dos veces con éter y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1) se obtuvo 3-(5-metil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 1,77 g (55%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 149 (M^{+}, 24), 109 ([M-CH_{2}CN]^{+}, 100), 53 (30).
d) 2-(5-Metil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (Phosphorus and sulfur 1981, 9,329), una solución de 3-(5-metil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 1,77 g (11,9 mmoles) en 10 ml de DMSO seco se añadió gota a gota agitando a una suspensión de hidruro sódico 0,95 g (23,7 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 10 ml de DMSO bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono 0,72 ml (11,9 mmoles), con un baño de hielo externo, y a continuación se agitó durante 1 hora, después de esto se añadió gota a gota yoduro de metilo 1,48 ml (23,7 mmoles), baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se depositó en 300 ml de agua helada, y los precipitados se recogieron por filtración y se secaron al vacío para obtener 2-(5-metil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2,67 g (89%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 254 (M+H^{+},100).
e) 2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
Carbonato de guanidina 2,22 g (12,3 mmoles) se añadió en porciones a una suspensión agitada de hidruro sódico 0,41 g (10,3 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 20 ml de DMF bajo argón a temperatura ambiente y a continuación se agitó a 40ºC durante 1 hora. Una solución de 2-(5-metil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanilacrilonitrilo 2,60 g (10,3 mmoles) en 10 ml de DMF se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se depositó en 700 ml agua helada, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavó con agua después con hexano, y se secó al vacío para obtener 2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,38 g (94%) en forma de sólido amarillo. EI-MS m/e (%): 246 (M^{+}, 64), 245 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 158 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-feniletanotiol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 345 (M+Na^{+}, 14), 323 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 159 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-fenilpropanotiol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na^{+}, 39),337 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 160 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-fenoxietilamina en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 154 se obtuvo:
Ejemplo 161 2-Amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A partir de 6-Amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarbonitrilo, bromuro de 2-feniletilo y metilato de sodio en metanol. EI-MS m/e (%): 346 (M^{+}, 4), 242 ([M-PhCH=CH_{2}]^{+}, 100), 91 (16).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
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Ejemplo 162 2-Amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 6-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+Na^{+}, 10),308 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 163 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo,2-(2-hidroxietil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 164 (RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo,(RS)-alfa-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 165 (RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-hidroxi-l-metilpiperidina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 300 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 166 2-Amino-4-bencilamino-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 167 2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,6-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 168 2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 169 2-Amino-4-etoxi-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, etanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 245 (M+H^{+}, 100), 217 ([M+H-CH_{2}=CH_{2}] , 80)
Ejemplo 170 2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo y feniletilenodiamina en
DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H^{+}, 100), 242 ([M+H-FNH_{2}]^{+}, 30).
Ejemplo 171 2-Amino-4-furan-2-il-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, tetrahidro-2H-piran-4-ol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 304 (M+NH_{4}^{+}, 23), 287 (M+H^{+}, 100), 203 ( [M+H-C_{5}H_{8}O] ,30).
Ejemplo 172 2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-hidroxi-1-metilpiperidina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 300 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 173 2-Amino-4-ciclohexiloxi-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, ciclohexanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 299 (M+H^{+}, 50), 217 (M+H-C_{6}H_{10}+, 100).
Ejemplo 174 2-Amino-6-etoxi-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo a) 2-Amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-piridina-3,5-dicarbonitrilo 680 mg (2,66 mmoles) en 25 ml de diclorometano se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina 1,39 g (5,32 mmoles) y a continuación se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con diclorometano frío para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-piridina-3,5-dicarbonitrilo 670 mg (93%) en forma de sólido cristalino marrón flojo. ES-MS m/e (%): 295 (M+Na^{+}, 70), 273 (M+H^{+}, 100).
b) 2-Amino-6-etoxi-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-piridina-3,5-dicarbonitrilo 300 mg (1,10 mmoles) en 15 ml de DME seco se añadieron etanol 0,23 ml (3,86 mmoles) y DBU 0,25 ml (1,65 mmoles) y a continuación se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/ hexano 1/4) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-6-etoxi-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo 21 mg (8%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 254 (M^{+}, 90), 226 (100), 198 (44), 143 (26).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 175 2-Amino-6-ciclohexiloxi-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-piridina-3,5-dicarbonitrilo, ciclohexanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 308 (M^{+}, 12), 226 ([M-C_{6}H_{10}]^{+}, 100)
Ejemplo 176 2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridina-3,5-dicarbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 317 (M^{+}, 66), 92 (100), 65 (55)
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 177 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo,(E)-cinnamilo alcohol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 178 (RS)-2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(1-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, (RS)-alfa-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+Na^{+}, 20), 322 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 179 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-(aminometil)piridina en DME.ES-MS m/e (%): 293 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 180 2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-furan-2-il-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-(2-furil)-6-(metiltio)-pirimidina-5-carbonitrilo 1,1 g (4,74 mmoles) en 15 ml de etanol bajo argón se añadió tiolato de sodio 1,05 g (14,2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua, y la mezcla se acidificó ligeramente adicionando gota a gota ácido clorhídrico concentrado. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 0,90 g (87%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 217 ([M-H]^{-}, 100).
b) 2-Amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-furan-2-il-6-tioxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg (0,92 mmoles) en 10 ml de etanol se añadieron una solución de etilato de sodio (2,67 M en etanol) 0,69 (1,84 mmoles) y hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina 117 mg (0,92 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 205 mg (72%) en forma de sólid cristalino. ES-MS m/e (%): 310 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 181 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-metilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 182 2-Amino-4-furan 9 -2-il-6-(3-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3-metilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 183 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-metilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 184 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3-metoxibencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 185 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-metoxibencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 186 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-metoxibencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 187 2-Amino-4-(2-bencilamino-etilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y benciletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H,100), 228 ([M+H-BnNH_{2}] 45).
Ejemplo 188 N-[2-(2-Amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-4-cloro-bencenosulfonamida
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-p-clorobencenosulfonamida y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 419 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 189 (RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-(aminometil)-1,2,3,
4-tetrahidro-1-metil-quinolina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 190 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de dihidrocloruro de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo,2-aminometil-quinolina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 191 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y C-Naftalen-2-il-metilamina en DME. ES-MS m/e (%): 342 (M+H+, 100).
Ejemplo 192 (RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-[(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-(aminometil)-1,2,3,
4-tetrahidroquinolina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 193 N-[2-(2-Amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-bencenosulfonamida
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-bencenosulfonamida y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 385 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 194 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metanosulfonil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 4-metanosulfo-nilbencilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 370 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 195 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilsulfanil-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y sulfuro de 2-aminoetilo fenilo en DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 196 2-Amino-4-furan-2-il-6-(naftalen-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-naftalenometanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 197 2-Amino-4-(2-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-aminobencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100)
Ejemplo 198 2-Amino-4-(4-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-aminobencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 199 2-Amino-4-(2-bencenosulfonil-etilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-bencenosulfonamida y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 370 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 200 2-Amino-4-[2-(3-amino-4-nitro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y N5-(2-amino-etil)-2-nitro-benceno-1,5-diamina en DME. ES-MS m/e (%): 403 (M+Na^{+}, 50), 381 (M+H^{+}, 100), 269 (46).
Ejemplo 201 2-Amino-4-[2-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-[(2-amino-etil)amino]-5-cloropiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%):356 (M+H^{+}, 100)
Ejemplo 202 2-Amino-4-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y N-(2,6-xilil)etilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 349 (M+H^{+},100),228([M+H-C_{8}H_{11}N]^{+}, 65).
Ejemplo 203 4-[(2-Amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-metil]-bencenosulfonamida
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 4-(amino-etil)bencenosulfonamida y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 369 ([M-H]^{-}, 100).
Ejemplo 204 2-Amino-4-(4-dimetilamino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de 4-dimetilami-nobencilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 205 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en
DME. ES-MS m/e (%): 324 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 206 2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etil-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-(2-aminoetilamino)-5-nitropi-ridina en DME. ES-MS m/e (%): 389 (M+Na^{+}, 15), 367 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 207 2-Amino-4-[2-(3-ciano-piridin-2-ilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-(2-amino-etil)aminonicotinonitrilo y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+Na^{+}, 12), 347 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 208 2-Amino-4-[2-(4-cloro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, maleato de N-(p-clorofenil)etilenodiamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 357 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 40), 355 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 209 2-Amino-4-(4-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 4-bromobencilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{^{81}Br}+H^{+}, 95), 370 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
Ejemplo 210 2-Amino-4-furan-2-il-6-(quinolin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-furan-2-il-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 400 mg (1,98 mmoles) en 15 ml de DMF se añadieron carbonato de cesio 1,93 g (5,94 mmoles) y hidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina 847 mg (3,96 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró en eter/metanol para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-(quinolin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo 110 mg (16%) en forma de sólido cristalino naranja. ES-MS m/e (%): 344 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 211 (RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-metil-2-fenilamino-etil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 1-fenilamino-2-amino-propano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 212 2-Amino-4-(4-dietilaminometil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (4-aminometil-bencil)-dietil-amina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 377 (M+H^{+}, 100),304 ([M+H-Et_{2}NH]^{+}, 40).
Ejemplo 213 4-[(2-Amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-metil]-N-isopropil-benzamida
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, ácido p-aminometil-benzoico isopropilamida hidrocloruro y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 377 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 214 2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y N1-piridin-2-il-etano-1,2-diamina en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 215 (RS)-2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-naftalen-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (RS)-1-(2-naftil)etanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 357 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 216 2-Amino-4-furan-2-il-6-(2-isopropilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y N-isopropiletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 287 (M+H^{+}, 100), 228 ([M+H-iPrNH_{2}]^{+}, 40).
Ejemplo 217 2-Amino-4-furan-2-il-6-[2-(naftalen-l-ilamino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de N-(1-naftil)etilendiamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 371 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 218 (5)-2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (S)-(-)-1-(2-naftil)etilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 219 (R)-2-Amino-4-furan-2-il-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (R)-(-)-1-(2-naftil)etilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 220 2-Amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en DME. ES-MS m/e (%): 318 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 221 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y piperonilamina en DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 222 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(trifluorometoxi)bencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 376 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 223 Ácido [2-(2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-carbamico bencilo éster
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro del ácido (2-amino-etil)-carbamico bencilo éster y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+Na^{+}, 20), 379 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 224 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(trifluorometil)bencilamina en
DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 225 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3-(trifluorometil)bencilamina en
DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 226 2-Amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3,4-dimetilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 227 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(4-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(4-metil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 228 6-Amino-4-bencilamino-2-furan-2-il-nicotinonitrilo a) (E o Z)-3-Amino-3-furan-2-il-acrilonitrilo
Siguiendo el método de Gupta et al. (Tetrahedron 1990, 46, 3703) y Bullock y Gregory (Can. J. Chem. 1965, 43,332), a una solución mezcla de acetonitrilo 0,53 ml (10,0 mmoles) en 25 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió una solución de n-butilitio (1,6 M en hexano), 6,25 ml (10,0 mmoles) y a continuación se agitó durante 15 minutos. Se añadió 2-furonitrilo 0,87 ml (10,0 mmoles) gota a gota y se continuó agitando durante 45 minutos a -78ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con 3 ml agua y se particionó entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío para obtener 1,10 g (82%) (E o Z)-3-amino-3-furan-2-il-acrilonitrilo en forma de sólido cristalino amarillo que se guardó en la nevera. EI-MS m/e (%): 134 (M^{+}, 100).
b) (E o Z)-2-(Amino-furan-2-il-metileno)-3-oxo-pentanodinitrilo
Siguiendo una modificación del método de Kappe et al. (Monatsh. Chem. 1983, 114, 953) y Toledo et al. (Chem. Mater. 1994, 6, 1222), a una solución mezclada de ácido cianoacético 8,06 g (94,8 mmoles) en 70 ml de dioxano seco bajo argón a temperatura ambiente se añadieron anhidro acético 9,03 ml (94,8 mmoles) y (E o Z)-3-amino-3-furan-2-il-acrilonitrilo 6,35 g (47,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se resuspendió en éter y se lavó secuencialmente con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener, después de la trituración en metanol frío, (E o Z)-2-(amino-furan-2-il-metileno)-3-oxo-pentanodinitrilo 3,16 g (33%) en forma de sólido cristalino marrón. ES-MS m/e (%): 219 (M+NH_{4}^{+}, 100), 202 (M+H^{+}, 42).
c) 6-Amino-2-furan-2-il-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carbonitrilo
Siguiendo el método de Toledo et al. (Chem. Mater. 1994, 6, 1222), a una solución agitada de 2,61 g (13,0 mmoles) (E o Z)-2-(amino-furan-2-il-metileno)-3-oxo-pentanodinitrilo en 30 ml de etanol seco bajo argón a temperatura ambiente se añadió una solución de etilato de sodio (2,67 M en etanol), 4,86 ml (13,0 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de agua y se acidificó hasta pH 4,5 con ácido acético glacial. Los cristales resultates se recogieron por filtración y se lavaron secuencialmente con agua y éter para obtener 6-amino-2-furan-2-il-4-oxo-1,4-dihidro-piridine-3-carbonitrilo 2,41 g (93%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 200 ([M-H]^{-}, 100).
d) Ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster
A una suspensión agitada de 6-amino-2-furan-2-il-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carbonitrilo 2,41 g (12,0 mmoles) en 25 ml de diclorometano a 0ºC se añadieron 2,6-di-terc-butilpiridina 5,38 ml (24,0 mmoles) y anhidrido tríflico 2,00 ml (12,0 mmoles). A continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. (acetato de etilo/hexano 1/1) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster 2,05 g (51%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 351 (M+NH_{4}^{+}, 100), 334 (M+H^{+}, 11).
e) 6-Amino-4-bencilamino-2-furan-2-il-nicotinonitrilo
A una solución mezcla de ácido trifluorometano-sulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster 250 mg (0,75 mmoles) en 10 ml de DME se añadió bencilamina 0,82 ml (7,56 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter/hexano para obtener 6-amino-4-bencilamino-2-furan-2-il-nicotinonitrilo 79 mg (38%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 291 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 229 6-Amino-2-furan-2-il-4-(2-fenilamino-etilamino)-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y N-feniletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 210 se obtuvieron:
Ejemplo 230 6-Amino-2-furan-2-il-4-(piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo
A partir de 6-amino-2-furan-2-il-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carbonitrilo, hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo y carbonato de cesio en DMF. ES-MS m/e (%): 293 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 228 se obtuvieron:
Ejemplo 231 6-Amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster, 2-piridiletil-mercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 323 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 232 6-Amino-2-furan-2-il-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y 4-trifluorometilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 233 2-Amino-4-(2-ciclohexilamino-etilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
Una solución de ácido [2-(2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-carbamico bencilo éster 200 mg (0,53 mmoles) y ciclohexanona 0,055 ml (0,53 mmoles) en 10 ml de dioxano y 5 ml de etanol se agitó con de 10% paladio-carbón bajo 1 atm de hidrógeno durante 4 h a temperatura ambiente. Después se filtró para extraer el catalizador, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter para obtener 2-amino-4-(2-ciclohexilamino-etilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 80 mg (46%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 327 (M+H^{+}, 100), 228 ([M+H-C_{6}H_{11}NH_{2}], 40).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 234 2-Amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-bromobencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{^{81}Br}+H^{+}, 95), 370 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
Ejemplo 235 2-Amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-clorobencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 328 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 326 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 236 2-Amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (3-metil-piridin-2-il)metanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 237 2-Amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (5-metil-piridin-2-il)metanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 307 (M^{+}, 76), 290 (28), 278 (16), 122 (100), 106 (78), 79 (30), 77 (38).
Ejemplo 238 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(5-metil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 228 se obtuvo:
Ejemplo 239 6-Amino-2-furan-2-il-4-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y 2-(aminometil)-quinolina en DME. ES-MS m/e (%): 342 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 240 2-Amino-4-furan-2-il-6-(isoquinolin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, isoquinolin-3-il-metanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 241 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de C-isoquinolin-3-il-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 242 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(3-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 243 2-Amino-4-fenil-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 244 2-Amino-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 340 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 228 se obtuvo:
Ejemplo 245 6-Amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y 2-picolilamina en DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 246 2-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) Sal sódica de 2,2-diciano-l-metilsulfanil-vinil-cianamida
Siguiendo el método de Kristinsson y Kristiansen (Patente Europea PE244360), a una solución mezcla de N-cianoimido-S,S-dimetil-carbonato 39,0 g (267 mmoles) en 500 ml de etanol bajo argón a temperatura ambiente se añadieron malonitrilo 17,6 g (267 mmoles) y una solución de etilato de sodio (2,67 M en etanol), 100 ml (267 mmoles) y a continuación se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener la sal sódica de 2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida 24,0 g (48%) en forma de sólido cristalino blanco. Una cantidad adicional de 23,0 g (46%) se obtuvo por concentración de la solución madre seguida de trituración en éter. ES-MS m/e (%): 163 (M^{-}, 100).
b) 2-Amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo una modificación del método de Kristinsson y Kristiansen (Patente Europea PE 244 360), la sal sódica de 2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida 15,0 g (80,6 mmoles) se suspendió en 400 ml de ácido clorhídrico 4M a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y 200 ml agua helada se añadieron. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua (unos 500 ml) hasta que los lavados estuvieran libres en ión cloruro, y finalmente se lavó con 100 ml de éter frío, para obtener 14,4 (89%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 203 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 38), 201 (M{^{35}Cl}+H^{+},
100).
c) 2-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 0,50 g (2,49 mmoles) en 10 ml de tolueno bajo argón a temperatura ambiente se añadieron ácido p-fluorobencenoborónico 384 mg (2,74 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) 288 mg (0,25 mmoles) y carbonato de potasio anhidro 638 mg (4,98 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío. Por cromatografía (1/1 acetato de etilo/hexano) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 350 mg (54%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 260 (M^{+}, 37), 259 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 247 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (4-metil-piridin-2-il)metanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 248 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 4-vinilben-cilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 318 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 249 2-Amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
Una solución de 2-amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 50 mg (0,16 mmoles) en 10 ml de etanol se agitó con una punta de espátula de 10% paladio-carbón bajo 1 atm de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la filtración para extraer el catalizador, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 12 mg (24%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 320 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 228 se obtuvieron:
Ejemplo 250 6-Amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y C-(3-metil-piridin-2-il)-metilamina en DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 251 6-Amino-2-furan-2-il-4-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y C-(5-metil-piridin-2-il)-metilamina en DME. ES-MS m/e (%): 328 (M+Na^{+}, 30), 306 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 252 2,6-Diamino-4-furan-2-il-nicotinonitrilo y 6-Amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo
Siguiendo el método de Elnagdi y Erian (Arch. Farm. 1991, 324, 853-858), a una solución mezcla de (E o Z)-3-amino-3-furan-2-il-acrilonitrilo 5,00 g (37,3 mmoles) en 50 ml de dioxano a temperatura ambiente se añadió 2-cianotioacetamida 7,46 (74,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/ hexano 1/1 entonces acetato de etilo) se obtuvo 6-amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo 1,40 g (17%) en forma de sólido cristalino naranja, ES-MS m/e (%): 218 (M+H^{+}, 100), y 2,6-diamino-4-furan-2-il-nicotinonitrilo 0,46 g (6%) en forma de sólido cristalino naranja, ES-MS m/e (%): 201 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 253 6-Amino-4-furan-2-il-2-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo
A una solución mezcla de 6-amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo 100 mg (0,46 mmoles) en 3,4 ml de etanol se añadieron una solución de etilato de sodio (2,67 M en etanol) 0,60 ml (1,60 mmoles) y hidrobromuro de 2-(2-bromoetil)piridina 368 mg (1,38 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter para obtener 112 mg (76%) 6-amino-4-furan-2-il-2-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 323 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 254 6-Amino-4-furan-2-il-2-metilsulfanil-nicotinonitrilo
A una solución mezcla de 6-amino-4-furan-2-il-2-tioxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo 150 mg (0,69 mmoles) en 3 ml de metanol se añadieron una solución de metilato de sodio (5,4 M en etanol) 0,13 ml (0,69 mmoles) y yoduro de metilo 0,04 ml (0,69 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró en eter para obtener 6-amino-4-furan-2-il-2-metilsulfanil-nicotinonitrilo 113 mg (71%) en forma de sólido cristalino marrón. ES-MS m/e (%): 232 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 255 2-Amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de (6-metil-piridin-3-il)-metanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 246 se obtuvo:
Ejemplo 256 2-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, ácido m-fluorobencenobórico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato potásico en tolueno. ELMS (%): 260 (M^{+}, 40), 259 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 257 6-Amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo
A una solución mezcla de ácido trifluorome-tanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster 1,24 g (3,75 mmoles) en 5 ml de DME se añadió (3-metil-piridin-2-il)metilato 0,55 g (4,50 mmoles) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo entonces metanol/acetato de etilo 1/20) seguida de trituración en éter/hexano/acetato de etilo se obtuvo 6-amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinonitrilo 18 mg (2%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 329 (M+Na^{+}, 60), 307 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 258 6-Amino-2-furan-2-il-4-2-piridin-2-il-etoxi)-nicotino-nitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y 2-(piridin-2-il)etilato de sodio en DME. ES-MS m/e (%): 329 (M+Na^{+}, 90), 307 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 372 se obtuvo:
Ejemplo 259 2-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, ácido o-fluorobencenobórico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato potásico en tolueno. ES-MS m/e (%): 261 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 260 2-Alilsulfanil-6-amino-4-furan-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 261 2-Amino-6-bencilsulfanil-4-tiofen-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 262 2-alilsulfanil-6-amino-4-tiofen-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 263 2-Amino-6-metilsulfanil-4-tiofen-2-il-piridina-3,5-dicarbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 264 2-Amino-5-ciano-4-furan-2-il-6-mercaptotionicotinamida
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 265 2'-Amino-6'-etoxi-[3,4']bipiridinil-3',5'-dicarbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 266 2-Amino-6-propoxi-[4,4']bipiridinil-3,5-dicarbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 267 2,4-Diamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
Este compuesto ya es conocido en la bibliografía química.
Ejemplo 268 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-isopropil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-isopropenil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-metanosulfinil-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 1,00 g (4,03 mmoles) en 30 ml de DME se añadieron hidrocloruro de 4-isopropenil-bencilamina 1,48 g (8,06 mmoles) y DBU 1,50 ml (10,1 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió 100 ml de agua y los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener 2-amino-4-furan-2-il-6-(4-isopropenil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg(15%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 332 (M+H^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-furan-2-il-6-(4-isopropil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
Una solución de 2-amino-4-furan-2-il-6-(4-isopropenil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg (0,60 mmoles) en 15 ml de etanol y 15 ml de dioxano se agitó con una punta de espátula de 10% paladio-carbón bajo 1 atm de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. Después se filtró para extraer el catalizador, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Por HPLC se obtuvo 2-amino-4-furan-2-il-6-(4-isopropil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 2 mg (1%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 334 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 269 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 3-picolilamina en DME. ES-MS m/e (%): 293 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 270 2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-aminometil-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 395 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 271 2-Amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (3,5-dimetilpiridin-2-il)metanol y
DBU en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 272 2-Amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(3,5-dimetil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 273 2-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-metanosul-finil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 274 2-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (2-piridil)etanol y DBU en
DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 275 2-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-Il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (2-piridil)etanol y DBU en
DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 276 2-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 277 2-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y agua en diclorometano ES-MS m/e (%): 231 (M+H^{+}. 100).
Ejemplo 278 2-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, (2-piridil)etanol y DBU en
DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 279 2-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-metano-sulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 280 2-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-[(piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-fluoro-fenil)-6-metano-sulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-picolilamina en DME.
ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 281 6-Amino-4-furan-2-il-2-(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo a) 6-Amino-4-furan-2-il-2-metanosulfinol-nicotinonitrilo
A una suspensión agitada de 600 mg (2,59 mmoles) 6-amino-4-furan-2-il-2-metilsulfanil-nicotinonitrilo en 10 ml de diclorometano se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina 1,36 g (5,19 mmoles) y a continuación mezclando durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con diclorometano para obtener 6-amino-4-furan-2-il-2-metanosulfinil-nicotinonitrilo 500 mg (78%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 247 (M^{+}, 26),230 (12), 201 (100), 184 (24), 172 (27), 156 (28), 129 (24), 102 (13).
b) 6-Amino-4-furan-2-il-2-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
A una suspensión agitada de 250 mg (1,01 mmoles) 6-amino-4-furan-2-il-2-metanosulfinil-nicotinonitrilo en 10 ml de DME se añadieron 2-picolilamina 0,41 ml (4,04 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) seguida de trituración en éter para obtener 100 mg (34%) 6-amino-4-furan-2-il-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo en forma de sólido cristalino blanco apagado. ES-MS m/e (%): 292 (M+H^{+}, 100).
Analógamente al Ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 282 2-Amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-[(piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-metano-sulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-picolilamina en DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 283 2-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-[(piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-metanosul-finil-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-picolilamina en DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 284 2-Amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,19 g (10,9 mmoles) en 40 ml de benceno a temperatura ambiente se añadieron 2-(4-metil-furan-2-il)-benzo[1,3,2]dioxaborolo 2,40 g (12,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) 252mg (0,22 mmoles) y 11 ml (22,0 mmoles) carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 16 h, se concentró al vacío. Por cromatografía (1/3 acetato de etilo/hexano entonces 1/1 acetato de etilo/hexano) se obtuvo 2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,26 g (47%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 246 (M^{+}, 61), 245([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 285 2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-aminometil-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina y DBU en DME. ES-ME m/e (%): 407 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30). 405 (M{^{35}Cl}+H^{+} 100)
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 286 2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-aminometil-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 411 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 45), 409 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 287 2-Amino-4-furan-2-il-6-[(5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo y C-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-metilamina en DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 228 se obtuvieron:
Ejemplo 288 6-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-2-furan-2-il-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster, hidrocloruro de 2-aminometil-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 396 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 40),394 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 289 6-Amino-4-(4-amino-bencilamino)-2-furan-2-il-nicotinonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 6-amino-3-ciano-2-furan-2-il-piridin-4-ilo éster y 4-aminobencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 290 2-Amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(4-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-piridil)etilmercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 291 2-Amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(4-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-hidroxietil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 150 se obtuvo:
Ejemplo 292 2-Amino-4-isoxazol-5-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido isoxazolo-5-carboxílico etilo éster con acetonitrilo y butillitio en THF. Se trató con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 233 (M^{+}, 45), 206 ([M-HCN]^{+}, 100), 151 (33).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 293 2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-(4-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(4-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo y 2-aminometil-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina en DME. ES-MS m/e (%): 411 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 35), 409 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 294 2-Amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de la sal sódica de 2,2-diciano-1-metilsulfanil-vinil-cianamida 1,00 g (5,37 mmoles) en 10 ml de ácido acético a 5ºC se añadió gota a gota 10 ml de ácido bromhídrico (33% en ácido acético) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se depositó en 100 ml de agua helada. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua (500 ml) hasta que los lavados estvieran libres de ion bromuro. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/4) se obtuvo 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,09 g (83%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 246 (M{^{8l}Br}^{+}, 93), 244 (M{^{79}Br}^{+}, 94), 165 ([M-Br]^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (1,22 mmoles) en 10 ml de dioxano bajo argón a temperatura ambiente se añadieron (1-etoxivinil)tributilestanano 0,41 ml (1,22 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfos-fina)paladio(II) 86 mg (0,12 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente, 2 g de kieselgel se añadieron, y la mezcla se concentró al vacío. Por cromatografía flash (hexano entonces 1/1 acetato de etilo/hexano) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 140 mg (48%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 236 (M^{+}, 17), 221 ([M-CH_{3}]^{+}, 61), 207 ([M-C_{2}H_{5}]^{+}, 32), 192 ([M-C_{3}H_{8}]^{+}, 100).
Ejemplo 295 2-Amino-4-metilsulfanil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 600 mg (2,45 mmoles) en 12 ml de DMF seco bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 2-(tributiestanilo)piridina 1,08 g (2,94 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) 86 mg (0,12 mmoles) y óxido de cobre (II) 195 mg (2,45 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, 2 g de kieselgel se añadieron, y la mezcla se concentró al vacío. por cromatografía flash (hexano entonces 1/8 acetato de etilo/hexano) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 120 mg (20%) en forma de sólido cristalino blanco apagado. EI-MS m/e (%): 243 (M^{+}, 95),242 ([M-H]^{+}, 100).
Ejemplo 296 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) Tributil-(4,5-dihidro-furan-2-il)-estanano
A una solución mezcla de 2,3-dihidrofurano 0,35 ml (7,13 mmoles) en 10 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió una solución de terc-butilitio 4,7 ml (7,2 mmoles) (1,5 M en pentano) y a continuación se agitó durante 5 minutos a -78ºC y 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota agitando continuamente cloruro tributiltin 1,92 ml (7,13 mmoles) durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particionó entre eter y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío para obtener tributil-(4,5-dihidro-furan-2-il)-estanano 2,37 g (93%) en forma de líquido amarillo que se uso en el siguiente paso sin necesidad de purificación. EI-MS m/e (%): agrupación en 303 ([M-C_{4}H_{9}]^{+},
100).
b) 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 700 mg (2,86 mmoles) en 25 ml de dioxano seco bajo argón a temperatura ambiente se añadieron tributil-(4,5-dihidro-furan-2-il)-estanano 1,13 g (3,14 mmoles) cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 281 mg (0,40 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 18 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1) se obtuvo 2-amino-4-(4,5dihidro-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 325 mg (49%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 257 (M+Na^{+}, 47), 235 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 297 2-Amino-4-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 3,4-dihidro-2H-pirano, tert-butillitio y cloruro de tributiltin en THF. Se trató con 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en dioxano. ES-MS m/e (%): 271 (M+Na^{+}, 39), 249 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvo:
Ejemplo 298 2-Amino-4-piridin-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 142 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 299 2-Amino-4-(2-metoxi-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 250 mg (1,02 mmoles) 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo en 10 ml de tolueno a temperatura ambiente se añadieron ácido 2-metoxibencenobórico 310 mg (2,04 mmoles), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) 118 mg (0,10 mmoles) y carbonato potásico 262 mg (2,04 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/4 entonces acetato de etilo/hexano l/2) seguida de trituración en hexano se obtuvo 2-amino-4-(2-metoxi-fenil)-6-metilsulfanil-pirimidi-na-5-carbonitrilo 80 mg (29%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 272 (M^{+}, 32), 257 ([M-CH_{3}]^{+}, 100), 241 (17).
Ejemplo 300 2-Amino-4-metilsulfanil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de pirazolo 500 mg(7,34 mmoles) en diglima 15 ml a temperatura ambiente bajo argón se añadió hidruro potásico 0,90 ml (7,34 mmoles) (35% dispersión en aceite) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. Se añadió 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,50 g (6,12 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, 2 g de kieselgel se añadieron, y la mezcla se concentró al vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/3) se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo 390 mg (27%) en forma de sólido cristalino blanco. ELMS m/e (%): 232 (M+, 61), 231 ([M-H]^{+}, l00).
Ejemplo 301 2-Amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg (0,85 mmoles) en 16 ml de dioxano se añadió 2-piridin-2-il-etanotiolato de sodio 546 mg (3,38 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter. Los cristales se recogieron por filtración y la solució madre se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/ hexano y los cristles se purificaron adicionalmente por HPLC para obtener 2-amino-4-(1-etoxi-vinil)-6-(2-piridin-2-iletilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 4,0 mg (1%) en forma de sólido cristalino blanco pálido. ES-MS m/e (%): 328 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 302 N-(5-Ciano-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidin-2-il)-benzamida
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), Una solución de 2-(furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 250 mg (1,04 mmoles), N-(aminoiminometil)benzamida 205 mg (1,25 mmoles) y trietilamina 0,36 ml (2,61 mmoles) en 5 ml de DMF se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (hexano entonces acetato de etilo/hexano 1/1) se obtuvo N-(5-ciano-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidin-2-il)-benzamida 199 mg (57%) en forma de un sólido amorfo de color blanco apagado. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na^{+}, 36), 337 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 303 2-Amino-4-(2-metoxi-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 364 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 304 2-Amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 3,4-dimetilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 305 N-[5-Ciano-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-2-il]-benzamida
A partir de N-(5-ciano-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidin-2-il)-benzamida, 2-piridiletilmercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 428 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 306 2-Amino-4-metilsulfanil-6-piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2,45 g (10,0 mmoles) 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo en 65 ml de dioxano a temperatura ambiente se añadieron ácido 3-piridinabórico 2,18 g (20,0 mmoles), tetraquis(tri-fenilfosfina)paladio(0) 1,15 g (1,00 mmoles) y carbonato sódico acuoso 2 M 20 ml (40,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, entonces se concentró al vacío. Por cromatografía (1/4 acetato de etilo/hexano) se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo 460 mg (20%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 243 (M^{+}, 100), 242 ([M-H]^{+}, 70).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
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Ejemplo 307 2-Amino-4-piridin-3-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-piridiletilmercaptano y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 334 (M^{+}, 35), 333 ([M-H]^{+}, 100), 138 (52), 106 (33).
Ejemplo 308 2-Amino-4-bencilamino-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 303 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 309 2-Amino-4-(2-fenilamino-etilamino)-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y N-feniletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 310 2-Amino-4-piridin-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-trifluorometilbencilamina en
DME. ES-MS m/e (%): 371 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 311 2-Amino-4-pirazol-1-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-piridiletilmercaptano y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 324 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 312 2-Amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 3,4-dimetilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 313 2-Amino-4-piridin-2-il-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 304 (M^{+}, 100), 275 (33), 197 (50), 92 (30), 65 (34).
Ejemplo 314 2-Amino-4-piridin-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-hidroxietil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 315 2-Amino-4-metilsulfanil-6-oxazol-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Tributilestananil-oxazolo
A una solución mezcla de oxazolo 1,00 g (14,5 mmoles) en 25 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió una solución de n-butillitio (1,6 M en hexano) 9,14 ml (14,6 mmoles) y a continuación se agitó durante 30 minutos a -78ºC. 3,91 ml (14,5 mmoles), cloruro de tributiltin se añadió gota a gota y a continuación se agitó durante 15 minutos a -78ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se resuspendió en 50 ml de hexano. Las sales insolubles de litio se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío para obtener 2-tributilestananil-oxazolo 4,90 g (95%) en forma de líquido amarillo flojo que se usó en el siguiente paso sin necesidad de purificación. ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}, 250 MHz): 7,84 (lH, s), 7,18 (lH, s), 1,67-1,53 (6H, m), 1,42-1,29 (6H, m), 1,20 (6H,t,J=8Hz),0,89(9H,t,J=7Hz).
b) 2-Amino-4-metilsulfanil-6-oxazol-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,37 g (9,67 mmoles) en 50 ml de DMF seco bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 2-tributilstannanil-oxazolo 4,50 g (12,6 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) 889 mg (0,97 mmoles), trifenilarsina 1,48 g (4,84 mmoles) y yoduro de cobre (I) 185 mg (0,97 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1 seguido de acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-oxazol-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 182 mg (7%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 234 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 316 2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-aminometil-3-cloro-6-(trifluorometil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 408 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 25), 406 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 317 2-Amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 3,5-dimetil-2-piridinemetanol y
DBU en DME. EI-MS m/e(%): 332 (M^{+}, 100), 303 (34), 120 (31).
Ejemplo 318 2-Amino-4-bencilamino-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 319 2-Amino-4-(2-fenilamino-etilamino)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo y N-feniletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 320 2-Amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-Il-metil)-amino]-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-l-il-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de 2-aminometil-3-cloro-6-(trifluorometil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 25), 395 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 321 2-Amino-4-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 322 2-Amino-4-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 5-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 323 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehido
Siguiendo el método de Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41), a oxicloruro fosfórico 97,0 ml (1,06 mol) en 2 erlenmeyer a 5ºC se añadió gota a gota con agitación DMF 32,5 ml (0,42 moles). La mezcla se templó gradualmente a temperatura ambiente y entonces se añadió en pequeñas porciones 2-amino-4,6-dihidroxi-pirimidina 25,0 g (0,20 mol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4,5 horas no sin ates depositarla en agua helada a 10ºC y dejarla a temperatura ambiente toda la noche. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, y se extrajeron con 4 x 450 ml acetato de etilo caliente. El combinado de extracciones orgánicas se concentró al vacío y el residuo se trituró en 50 ml de acetato de etilo para obtener 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehido 22,5 g (60%) en forma de sólid cristalino naranja. EI-MS m/e (%): 195 (M{^{37}Cl,^{37}Cl}^{+}, 5), 194 ([M{^{37}Cl,^{37}Cl}-H]^{+}, 12), 193 (M{^{37}Cl,^{35}Cl}^{+}, 29), 192 ([M{^{37}Cl, ^{35}Cl}-H]^{+}, 70), 191 (M{^{35}Cl,^{35}Cl}^{+}, 40), 190 ([M{^{35}Cl,^{35}Cl }-H]^{+}, 100).
b) 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehido oxima
Siguiendo el método de Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41), a una solución de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehido 29,6 g (154 mmoles) en 3 l de ácido acético en 2 erlenmeyer a temperatura ambiente se añadió gota a gota con agitación una solución de hidrocloruro de hidroxilamina 11,8 g (170 mmoles) en 2,3 l de etanol. Se continuó agitando durante 3 h a temperatura ambiente hasta que la cristalización ocurriera. Los cristales se recogieron por filtración para obtener 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehido oxima 26,8 g (84%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 209 ([M{^{37}Cl,^{37}Cl}-H]^{-}, 20), 207 ([M{^{37}Cl,^{35}Cl}-H]^{-}, 55), 205 ([M{^{35}Cl,^{35}Cl}-H]^{-}, 100).
c) 2-Amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41), clorhídrico gas se hizó burbujear durante 2 minutos a través de una solución de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehido oxima 6,00 g (29,0 mmoles) en 800 ml de ácido acético a 115ºC. La mezcla se agitó a 115ºC durante 16 horas antes de ser enfriado a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró en 100 ml de éter para obtener 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 4,60 g (93%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 172 (M{^{37}Cl}^{+},23), 170(M{^{35}Cl}^{+}, 71), 129 (53), 43 (100).
d) 2-Amino-6-oxo-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 500 mg (2,93 mmoles) 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo en 10 ml de DME se añadieron 2-mercaptoetilpiridina 0,61 g (4,40 mmoles) y DBU 1,10 ml (7,33 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (diclorometano entonces metanol/diclorometano 5/95) seguida de trituración en éter/ metanol se obtuvo 2-amino-6-oxo-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 310 mg (39%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 274 (M+H^{+}, 100).
e) Ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-4-ilo éster
A una suspensión agitada de 2-amino-6-oxo-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (1,10 mmoles) en 10 ml de diclorometano se añadió 2,6-di-terc-butilpiridina 0,49 ml (2,20 mmoles) y la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 30 minutos. Se añadió gota a gota anhidrido tríflico 0,18 ml (1,10 mmoles) a 0ºC y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de metanol, 2 g kieselgel se añadieron, y la mezcla se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-4-ilo éster 290 mg (65%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 406 (M+H^{+}, 100).
f) 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de ácido trifluorome-tanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-4-ilo éster 290 mg (0,72 mmoles) en 10 ml de dioxano y 2 ml de DMF bajo argón a temperatura ambiente se añadieron tributil-(4,5-dihidro-furan-2-il)-estanano 283 mg (0,79 mmoles) y cloruro de bis(tri-fenilfosfi-na)paladio(II) 50 mg (0,07 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo entonces 5/95 metanol/acetato de etilo) seguido de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 20 mg (9%) en forma de sólido cristalino marrón flojo. ES-MS m/e (%): 348 (M+Na^{+}, 30), 326 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 324 2-Amino-4-pirazol-1-il-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 325 2-Amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-piridin-3-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 3,4-dimetilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 326 2-Amino-4-pirazol-1-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-hidroxietil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 327 2-Amino-4-pirazol-1-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-trifluorometilbencilamina en
DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 328 2-Amino-4-bencilamino-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo y bencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 329 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(3,4-dimetil-bencil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg(1,17 mmoles) en 10 ml de dioxano bajo argón a temperatura ambiente se añadieron tributil-(4,5-dihidro-furan-2-il)-estanano 463 mg (1,29 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) 82 mg (0,12 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1 entonces acetato de etilo entonces 5/95 metanol/acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 65 mg (27%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 205 (M+H^{+}, 100).
b) Ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)-pirimidin-4-ilo éster
A una suspensión agitada de 2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (1,47 mmoles) en 10 ml de diclorometano se añadió 2,6-di-terc-butilpiridina 1,32 ml (5,88 mmoles) y la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos. Se añadió gota a gota anhidrido tríflico 0,24 ml (1,47 mmoles) a 0ºC y a continuación se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. 3 g kieselgel se añadieron y la mezcla se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)-pirimidin-4-ilo éster 40 mg (8%) en forma de sólido cristalino blanco pálido. ES-MS m/e (%): 337 (M+H^{+}, 100).
c) 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(3,4-dimetil-bencil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)-pirimidin-4-ilo éster 250 mg (0,74 mmoles) en 10 ml de DME se añadió 3,4-dimetilbencilamina 0,20 g (1,49 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) seguida de trituración en éter/hexano se obtuvo 2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(3,4-dimetil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 35 mg (15%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 330 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)-pirimidin-4-ilo éster y 4-trifluorometilbencilamina en DME. ES-MS m/e (%): 362 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 331 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(2-fenilamino-etil-amino)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)-pirimidin-4-ilo éster y N-feniletilenodiamina en DME. ES-MS m/e (%): 323 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 332 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-[(4-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido trifluorometanosulfónico 2-amino-5-ciano-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)pirimidin-4-ilo éster, dihidrocloruro de C-(4-metil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 309 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 333 2-Amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 334 2-Amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 3,5-dimetil-2-piridina-metanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 335 2-Amino-4-metilsulfanil-6-(5-metilsulfanil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 3-(5-Bromo-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo
A hidruro sódico 1,95 g (48,8 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) dentro de 2 erlenmeyer con un condensador de reflujo se añadió gota a gota 30 ml de THF y la mezcla se calentó a reflujo. Una solución de 6,4 ml (122 mmoles) acetonitrilo y ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico metilo éster 5,00 g (24,4 mmoles) en 20 ml de THF seco se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se introdujó rápidamente agitando en una solución de ácido clorhídrico 1 M a 0ºC. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 2/3) se obtuvo 3-(5-bromo-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 3,90 g (75%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 215 (M{^{81}Br}^{+}, 27), 213 (M{^{79}Br}^{+}, 28), 175 ([M{^{81}Br}-CH_{2}CN]^{+}, 100), 173 ([M{^{79}Br}-CH_{2}CN]^{+}, 100), 38 (59).
b) 2-(5-Bromo-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (Phosphorus and sulfur 1981, 9, 329), una solución de 3-(5-bromo-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 3,02 g (14,1 mmoles) en 25 ml de DMSO seco se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro sódico 1,13 g (28,3 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 25 ml de DMSO bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono 0,85 ml (14,1 mmoles), baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 2 horas, después de esto yoduro de metilo 1,8 ml (28,3 mmoles) se añadió gota a gota, baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 16 h más. La mezcla de reacción se depositó en 1 l agua helada, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavó con hexano, y se secó al vacío para obtener 2-(5-bromo-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2,91g (65%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 319 (M{^{81}Br}^{+}, 10), 317 (M{^{79}Br}^{+}, 10), 304 ([M{^{81}Br}-CH_{3}]^{+}, 30), 302 ([M{^{79}Br}-CH3]^{+}, 45), 238 ([M-Br]^{+}, 100),223 (26), 210 (38), 195 (29), 175 (76), 173 (79), 95 (39), 38 (36).
c) 2-Amino-4-metilsulfanil-6-(5-metilsulfanil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
Carbonato de guanidina 1,97 g (10,9 mmoles) se añadió en porciones a una suspensión agitada de hidruro sódico 0,36 g (9,11 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 20 ml de DMF bajo argón a temperatura ambiente y a continuación se agitó a 40ºC durante 30 minutos. Una solución de 2-(5-bromo-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 2,90 g (9,11 mmoles) en 10 ml de DMF se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se depositó en 700 ml agua helada, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavó con hexano, y se secó al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1) seguido de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-(5-metilsulfanil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo 1,01 g (40%) en forma de sólido amarillo flojo. ES-MS m/e (%): 279 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 336 2-Amino-4-(2-metoxi-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-hidroxietil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 348 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 337 2-Amino-4-(2-metoxi-fenil)-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 338 2-Amino-4-benzofuran-2-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,21 g (4,94 mmoles) en 35 ml de tolueno a temperatura ambiente se añadieron 1,60 g (9,88 mmoles) ácido benzo[b]furan-2-bórico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) 0,57 g (0,49 mmoles) y carbonato potásico 1,27 g (9,88 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h, se concentró al vacío. Por cromatografía (2/3 acetato de etilo/hexano) se obtuvo 2-amino-4-benzofuran-2-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 178 mg (13%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 283 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 339 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,96 g (8,46 mmoles) en 8 ml de DMF se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida 1,58 g (8,88 mmoles) en 7 ml de DME y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se depositó en 500 ml agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua y éter para obtener 2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,50 g (95%) en forma de sólido marrón cristalino. ES-MS m/e (%): 311 ([M{^{81}Br}-H]^{-}, 100), 309 ([M{^{79}Br}-H]^{-}, 95).
Ejemplo 340 2-Amino-4-(5-metoxi-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 493 mg (1,58 mmoles) en 10 ml de DME se añadió una solución de metilato de sodio (5,4 M en metanol) 2,1 ml (11,3 mmoles) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se depositó en 100 ml de agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1) se obtuvo 2-amino-4-(5-metoxi-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 363 mg (87%) en forma de sólido cristalino amarillo. ELMS m/e (%): 262 (M^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 199 se obtuvieron:
Ejemplo 341 2-Amino-4-benzofuran-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-benzofuran-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 342 2-Amino-4-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 343 Ácido 5-(2-amino-5-ciano-6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-furan-2-carboxílico etilo éster
A una solución mezcla de 2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,17 g (3,74 mmoles) en 15 ml de DMF a temperatura ambiente se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) 343 mg (0,37 mmoles) y trifenilarsina 287 mg (0,94 mmoles). Se hizó borbotear monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 10 min. Entonces se añadieron trietilamina 2,61 ml (18,7 mmoles) y etanol 10,9 ml (187 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 16 horas bajo a atmósfera de monóxido de carbono (globo). La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetato de etilo/hexano entonces acetato de etilo) se obtuvo ácido 5-(2-amino-5-ciano-6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-furan-2-carboxílico etilo éster 70 mg (6%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 304 (M^{+}, 95), 303 ([M-H]^{+}, 100), 275 (32), 259 (93), 231 (72), 202 (32).
Ejemplo 344 2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,03 g (8,73 mmoles) en 12 ml de DMF se añadió N-clorosuccinimida 1,22 g (9,16 mmoles) y a continuación se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se depositó en 500 ml de agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua y con éter para obtener 2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,19 g (94%) en forma de sólido cristalino marrón flojo. EI-MS m/e (%): 268 (M{^{37}Cl}^{+}, 22), 267 ([M{^{37}Cl}-H]^{+}, 42),. 266 (M{^{35}Cl}^{+}, 64), 265 ([M{^{35}Cl}-H]^{+}, 100), 231 ([M-Cl]^{+}, 37).
Análogamente al ejemplo 210 se obtuvo:
Ejemplo 345 2-Amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo y carbonato de cesio en DMF. ES-MS m/e (%): 296 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 344 se obtuvo:
Ejemplo 346 2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-clorosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 360 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 45), 358 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 347 2-Amino-4-cloro-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,00 g (9,97 mmoles) en 6 ml de diclorometano y 20 ml de DMF se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina 5,21 g (19,9 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó a partir de éter/diclorometano para obtener 2-amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,50 g (69%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 239 (M+Na^{+}, 45), 234 (M+NH_{4}^{+}, 55), 217 (M+H^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-cloro-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo 50 mg (0,23 mmoles) en 1 ml de DME se añadieron 3-metil-2-piridinametanol 28 mg (0,23 mmoles) y DBU 52 \mul (0,35 mmoles) y a continuación se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de agua y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter para obtener 22 mg (35%) 2-amino-4-cloro-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 278 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 35), 276 (M+^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 348 2-Amino-4-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 5-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 349 2-Amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2 -amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 3,5-dimetil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H^{+},100).
Ejemplo 350 2-Amino-4,6-bis-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo 500 mg (2,31 mmoles) en 10 ml de DME se añadieron 2-mercaptoetilpiridina 482 mg (3,46 mmoles) y DBU 0,88 ml (5,77 mmoles) y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de agua was y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo para obtener 2-amino-4,6-bis-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (33%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 395 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 339 se obtuvo:
Ejemplo 351 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-clorosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 404 (M{^{81}Br}+H^{+}, 98), 402 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
Ejemplo 352 2-Amino-4-cloro-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,00 g (4,62 mmoles) en 10 ml de DME se añadieron 2-mercaptoetilpiridina 642 mg (4,62 mmoles) y DBU 1,05 ml (6,92 mmoles) y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 50 ml de agua y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1 entonces acetato de etilo) seguida de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-cloro-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (22%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 294 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 292 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 353 2-Amino-4-[5-(1-etoxi-vinil)-furan-2-il]-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 492 mg (1,58 mmoles) en 15 ml de dioxano bajo argón a temperatura ambiente se añadieron (1-etoxivinil)tributilestanano 0,59 ml (1,74 mmoles) y cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(II) 111 mg (0,16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, 2 g de kieselgel se añadieron, y la mezcla se concentró al vacío. Por cromatografía flash (1/2 acetato de etilo/hexano entonces 1/1 acetato de etilo/hexano entonces acetato de etilo) seguida de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-[5-(1-etoxi-vinil)-furan-2-il]-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 304 mg (64%) en forma de sólido cristalino blanco apagado. EI-MS m/e (%): 302 (M^{+}, 88), 273 ([M-C_{2}H_{5}]^{+}, 100), 243 (43),231 (52).
Ejemplo 354 2-Amino-4-metilsulfanil-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,00 g (4,08 mmoles) en 10 ml de DME se añadieron 2-(hidroximetil)piridina 0,33 ml (4,08 mmoles) y DBU 0,62 ml (4,08 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. 50 ml agua se añadieron y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Por cromatografía (acetato de etilo) seguida de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo 180 mg (16%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 273 (M^{+}. 100), 258 (89), 108 (63), 92 (95), 65 (70), 39 (36).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 355 2-Amino-4-benciloxi-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, alcohol bencílico y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H^{+}, 100)
Análogamente al ejemplo 352 se obtuvieron:
Ejemplo 356 2-Amino-4-benciloxi-6-cloro-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, alcohol bencílico y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 262 (M{^{37}Cl}^{+}, 22), 260 (M{^{35}Cl}^{+},60), 91 (100).
Ejemplo 357 2-Amino-4-cloro-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(hidroximetil)piridina y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 261 (M^{+}, 75), 184 (46), 108 (95), 92 (100), 65 (70), 39 (45).
Ejemplo 358 2-Amino-4-fenoxi-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo a) 2-Amino-4-metilsulfanil-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 500 mg(2,04 mmoles) en 5 ml de DME se añadieron fenol 192 mg (2,04 mmoles) y DBU 0,31 ml (2,04 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. 15 ml de agua se añadieron y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se trituraron en hexano para obtener 2-amino-4-metilsulfanil-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo 400 mg (76%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 258 (M^{+}, 100).
b) 2-Amino-4-metanosulfinil-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-metilsulfanil-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo 950 mg (3,68 mmoles) en 20 ml de diclorometano se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina 3,84 g (14,7 mmoles) y a continuación se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se resuspendió en éter/hexano y se filtró para obtener 2-amino-4-metanosulfinil-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo 270 mg (27%) en forma de sólido cristalino amarillo ES-MS m/e (%): 275 (M+H^{+}, 100).
c) 2-Amino-4-fenoxi-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-metanosulfinil-6-fenoxi-pirimidina-5-carbonitrilo 270 mg (0,98 mmoles) en 10 ml de DME se añadieron 2-(hidroximetil)piridina 0,33 ml (3,45 mmoles) y DBU 0,22 ml (1,48 mmoles) y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. 50 ml agua se añadieron y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter para obtener 2-amino-4-fenoxi-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo 40 mg (13%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 320 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 359 2-Amino-4,6-bis-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo 130 mg (0,50 mmoles) en 10 ml de DME se añadieron 2-(hidroximetil)piridina 0,17 ml (1,74 mmoles) y DBU 0,11 ml (0,75 mmoles) y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. 50 ml agua se añadieron y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter para obtener 2-amino-4,6-bis-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo 80 mg (48%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na^{+}, 40), 335 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 360 2-Amino-4-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-isoquinolin-3-il-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 361 2-Amino-4-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(4-metil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 362 2-Amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(3,5-dimetil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 359 se obtuvo:
Ejemplo 363 2-Amino-4-benciloxi-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo, alcohol bencílico y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+Na^{+}, 50), 334 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 364 2-Amino-4-(5-bromometil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 500 mg (2,03 mmoles) en 20 ml de tetracloruro de carbono bajo argón se añadieron N-bromosuccinimida 397 mg (2,23 mmoles) y una pequeña punta de espátula de peróxido de benzoilo. Se continuó mezclando durante 8 horas mientras la mezcla de reacción se irradió con una lámpara halógena de 500 W. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Por cromatografía (1/1 acetato de etilo/hexano) seguida de trituración en éter se obtuvo 2-amino-4-(5-bromometil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 250 mg (38%) en forma de sólido cristalino amarillo EI-MS m/e (%): 326 (M{^{79}Br}^{+}, 5), 325 ([M{^{81}Br}-H]^{+}, 6), 324 (M{^{79}Br}^{+}, 5), 324 ([M{^{79}Br}-H]^{+}, 6), 245 ([M-Br]^{+}, 100).
Ejemplo 365 2-Amino-4-(3-metil-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 2,05 g (8,36 mmoles) en 15 ml de NMP se añadieron carbonato de cesio 3,00 g (9,20 mmoles) y 3-metil-pirazolo 0,74 ml (9,20 mmoles) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se depositó en 400 ml de agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1 entonces 2/1) se obtuvo 2-amino-4-(3-metil-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 230 mg (11%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 247 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga se obtuvieron:
Ejemplo 366 2-Amino-4-(4-metil-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-metil-pirazolo y carbonato de cesio en NMP. EI-MS m/e (%): 246 (M^{+}, 85), 245 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 367 2-Amino-4-pirazol-1-il-6-(piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-piridinametanol y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 293 (M^{+}, 100), 92 (60), 65 (29), 39 (24).
Ejemplo 368 2-Amino-4-pirazol-1-il-6-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, hidrocloruro de C-quinolin-2-il-metilamina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 369 2-Amino-4-(isoquinolin-3-il-metoxi)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, isoquinolin-3-il-metanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 366 (M+Na^{+}, 60), 344 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 370 2-Amino-4-(naftalen-2-il-metoxi)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-naftalenometanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 365 (M+Na^{+}, 100), 343 (M+H^{+}, naftilenometanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 365 (M+Na^{+}, 100), 343 (M+H^{+}, 40).
Ejemplo 371 2-Amino-4-(5-hidroximetil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-amino-4-(5-bromometil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 100 mg (0,31 mmoles) en 5 ml de agua y 5 ml de acetona se añadió nitrato de plata 104 mg (0,61 mmoles) y a continuación se agitó durante 16 h a temperatura ambiente en oscuridad. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (1/1 acetato de etilo/hexano entonces acetona) se obtuvo 2-amino-4-(5-hidroximetil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 28 mg (35%) en forma de sólido cristalino naranja. EI-MS m/e (%): 262 (M^{+}, 100), 261 ([M-H]^{+}, 90).
Análogamente al ejemplo 365 se obtuvo:
Ejemplo 372 2-Amino-4-(4-yodo-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-yodopirazolo y carbonato de cesio en NMP. EI-MS m/e (%): 359 (M+H^{+}, l00).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 373 2-Amino-4-(4-metil-pirazol-1-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(4-metil-pirazol-l-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 374 2-Amino-4-(2-metil-bencilamino)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-metil-bencilamina y DBU en
DME. ES-MS m/e (%): 328 (M+Na^{+}, 35), 306 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 375 2-Amino-4-(3-metil-pirazol-l-il)-6-(2-piridin-2-il-etil-sulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(3-metil-pirazol-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 365 se obtuvo:
Ejemplo 376 2-Amino-4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo,3,5-dimetilpirazolo y carbonato de cesio en NMP. EI-MS m/e (%): 259 ([M-H]^{-}, 100).
Ejemplo 377 2-Amino-4-(5-metoximetil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) 3-(5-Metoximetil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo
Siguiendo el método de Turner y Jacks (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229), a una solución mezcla de acetonitrilo 11,4 ml (216 mmoles) en 50 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF), 95,0 ml (95,0 mmoles) y a continuación se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de ácido 5-metoximetil-furan-2-carboxílico metilo éster 7,34 g (43,1 mmoles) en 20 ml de THF y a continuación se agitó mientras la mezcla de reacción se dejó templar lentamente a -20ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se introdujo entonces rápidamente y agitando en una solución de ácido clorhídrico 1 M a 0ºC. La mezcla se extrajo dos veces con éter y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo 3-(5-metoximetil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 7,73 g (99%) en forma de sólido cristalino naranja. EI-MS m/e (%): 179 (M^{+}, 23), 148 ([M-OCH_{3}]^{+}, 40), 147 ([M-CH_{3}OH]^{+}, 44), 139 ([M-CH_{2}CN]^{+}, 45), 111 ([M-COCH_{2}CN]^{+}, 100)
b) 2-(5-Metoximetil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (Phosphorus and sulfur 1981, 9,329), una solución de 3-(5-metoximetil-furan-2-il)-3-oxo-propionitrilo 1,00 g (5,58 mmoles) en 15 ml de DMSO seco se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro sódico 487 mg (11,2 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 15 ml de DMSO bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono 0,34 ml (5,58 mmoles), baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 2 horas, después de lo cual se añadió gota a gota yoduro de metilo 0,70 ml (11,2 mmoles), baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 16 h más. La mezcla de reacción se depositó en 200 ml de agua helada, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano, y se secó al vacío para obtener 2-(5-metoximetil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 1,12 g (71%) en forma de sólido cristalino marrón. EI-MS m/e (%): 283 (M^{+}, 7), 282 ([M-H]^{+}, 6), 268 ([M-CH_{3}]^{+}, 50),266 ([M-OH]^{+}, 35), 252 ([M-OCH_{3}]^{+}, 21), 238 ([M-CH_{2}OCH_{3}]^{+}, 100), 139 (61).
c) 2-Amino-4-(5-metoximetil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (J. Prakt. Chem. 1978,320, 576), una solución de 2-(5-metoximetil-furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo 1,00 g (3,53 mmoles), nitrato de guanidina 0,52 g (4,23 mmoles) y trietilamina 1,23 ml (8,83 mmoles) en 20 ml de DMF se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se depositó en 300 ml de agua, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano, y se secaron al vacío para obtener, después de la trituración en éter, 2-amino-4-(5-metoximetil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 502 mg (52%) en forma de sólido cristalino amarillo. EI-MS m/e (%): 276 (M^{+}, 85), 274 ([M-H]^{+}, 23), 261 ([M-CH_{3}]^{+}, 20),245 ([M-OCH_{3}]^{+}, 100), 111 (30).
Ejemplo 378 2-Amino-4-(5-ciano-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo a) 5-Cianoacetil-furan-2-carbonitrilo
A hidruro sódico 1,67 g (41,7 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) sódico en 2 erlenmeyer con un condensador de reflujo se añadió gota a gota 150 ml de THF y la mezcla entonces se calentó a reflujo. Una solución de acetonitrilo 11,0 ml (208 mmoles) y ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico metilo éster 6,30 g (41,7 mmoles) en 100 ml de THF seco se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se introdujo rapidamente y agitando en una solución de ácido clorhídrico 1 M a 0ºC. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 1/1) se obtuvo 5-cianoacetil-furan-2-carbonitrilo 2,90 g (43%) en forma de aceite naranja. EI-MS m/e (%): 160 (M^{+}, 19), 120 ([M-CH_{2}CN]^{+}, 100).
b) 5-(2-Ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acriloil)-furan-2-carbonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (Phosphorus and sulfur 1981, 9, 329), una solución de 5-cianoacetil-furan-2-carbonitrilo 2,90 g (18,1 mmoles) en 10 ml de DMSO seco se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro sódico 1,45 g (36,2 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) en 10 ml de DMSO bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono 1,09 ml (18,1 mmoles), baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 2 horas, después de lo cual se añadió gota a gota yoduro de metilo 2,26 ml (36,2 mmoles), baño de enfríamiento por agua externo, y a continuación se agitó durante 16 h más. La mezcla de reacción se depositó en 1 l de agua helada, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano, y se secó al vacío para obtener 5-(2-ciano3,3-bis-metilsulfanil-acriloil)-furan-2-carbonitrilo 3,50 g (73%) en forma de sólido cristalino verde. EI-MS m/e (%): 264 (M^{+}, 25), 263 ([M-H]^{+}, 30), 249 ([M-CH_{3}]^{+}, 40), 195 (37), 120 (100).
c) 2-Amino-4-(5-ciano-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
Siguiendo el método de Rudorf y Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), una solución de 5-(2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acriloil)-furan-2-carbonitrilo 300 mg (1,13 mmoles), nitrato de guanidina 166 mg (1,36 mmoles) y trietilamina 0,40 ml (2,84 mmoles) en 5 ml de DMF se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se depositó en 250 ml de agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-4-(5-ciano-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 120 mg (41%) en forma de sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%): 256 ([M-H]^{-}, 100).
Análogamente al ejemplo 339 se obtuvieron:
Ejemplo 379 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bromosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 386 (M+^{79}Br}+H^{+}, 98).
Ejemplo 380 2-Amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-(5-bromo-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bromosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 451 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 449 (M{^{79}Br}+H^{+}, 95).
Ejemplo 381 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bromosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 386 (M{^{79}Br}+H^{+}, 90).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 382 2-Amino-4-(5-metoximetil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-(5-metoximetil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetilpiridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 368 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 383 2-Amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-metanosulfinil-6-pirazol-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-clorobencilamina y DBU en DME. EI-MS m/e (%): 327 (M{^{37}Cl}^{+}, 10), 325 (M{^{35}Cl, 35), 290 ([M-Cl]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 339 se obtuvieron:
Ejemplo 384 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bromosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 386 (M{^{79}Br}+H^{+}, 95).
Ejemplo 385 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-[(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bromosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 401 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 399 (M{^{79}Br}+H^{+}, 90).
Análogamente al ejemplo 378 se obtuvo:
Ejemplo 386 2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico metilo éster con hidruro sódico y acetonitrilo en THF. Se trató con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. ES-MS m/e (%): 313 (M{^{8l}Br}+H^{+}, 65), 311 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 339 se obtuvo:
Ejemplo 387 2-Amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo y N-bromosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 387 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 385 (M{^{79}Br}+H^{+}, 85).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 388 2-Amino-4-(5-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etil-sulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(5-ciano-furan-2-il)-6-metano-sulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetil-piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 347 ([M-H]^{-}, 100).
Ejemplo 389 2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetil-piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 404 (M{^{8l}Br}+H^{+}, 85), 402 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
Ejemplo 390 N-Benzoil-N-[5-ciano-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-2-il]-benzamida
A una solución mezcla de 2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 200 mg (0,62 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina 8 mg (0,06 mmoles) en 2 ml de piridina se añadió gota a gota bromuro de benzoilo 0,73 ml (6,18 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre agua y acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (1/2 acetato de etilo/hexano entonces 1/1 acetato de etilo/hexano entonces acetato de etilo) seguido de trituración en éter se obtuvo N-benzoil-N-[5-ciano-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-2-il]-benzamida 100 mg (30%) en forma de sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%): 532 (M+H^{+}, 68).
Ejemplo 391 2-Amino-4-metilsulfanil-6-pirazin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo 1,11 g (4,52 mmoles) en 10 ml de DMF seco bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 2-(tri-n-butilestananil)pirazina 2,00 g (5,42 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) 190 mg (0,27 mmoles) y óxido de cobre (II) 431 mg (5,42 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1 entonces acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-4-metilsulfanil-6-pirazin-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo 344 mg (31%) en forma de sólido cristalino blanco. EI-MS m/e (%): 244 (M^{+}, 100), 243 ([M-H]^{+}, 40), 190 (55).
Ejemplo 392 2-Amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A una solución mezcla de acetonitrilo 0,2 ml (3,72 mmoles) en 25 ml de THF seco bajo argón a -78ºC se añadió gota a gota una solución bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno), 3,3 ml (1,65 mmoles) y a continuación se agitó durante 1 hora. La solución entonces se introdujo gota a gota en una solución de 2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 300 mg (0,75 mmoles) en 25 ml de THF a -78ºC y a continuación se agitó durante 5 h a -78ºC y 1 h a -40ºC. La mezcla de reacción entonces se enfrió por adición de una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y el combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. Por cromatografía (acetato de etilo/hexano 4/1 entonces acetato de etilo) se obtuvo 2-amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo 22 mg (8%) en forma de sólid cristalino marrón. ES-MS m/e (%): 385 (M+Na^{+}, 45), 363 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 344 se obtuvieron:
Ejemplo 393 2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-clorosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 342 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 394 2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmeto-xi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo y N-clorosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 358 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 356 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 365 se obtuvieron:
Ejemplo 395 2-Amino-4-(4-cloro-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-cloropirazolo y carbonato de cesio en NMP. EI-MS m/e (%): 269 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30). 267 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 396 2-Amino-4-(4-bromo-pirazol-1-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-bromo-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo, 4-bromopirazolo y carbonato de cesio en NMP. EI-MS m/e (%): 313 (M{^{8l}Br}+H^{+}, 95). 311 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 378 se obtuvo:
Ejemplo 397 2-Amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido 4-ciano-furan-2-carboxílico metilo éster con hidruro sódico y acetonitrilo en THF. Entonces se trató con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 257 (M^{+}, 35), 256 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 344 se obtuvieron:
Ejemplo 398 2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-clorosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 35), 342 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Ejemplo 399 2-Amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo y N-clorosuccinimida en DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 35), 342 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 400 2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-metano-sulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 5-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 386 (M{^{79}Br}+H^{+}, 95).
Ejemplo 401 2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-metano-sulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 3,5-dimetil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 402 (M{^{8l}Br}+H^{+}, 100), 400 (M{^{79}Br}+H^{+}, 95).
Ejemplo 402 2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 3-metil-2-piridinametanol y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 386 (M{^{79}Br}+H^{+}, 80).
Ejemplo 403 2-Amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etil-sulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercapto-etilpiridina y DBU en DME. EI-MSm/e (%): 348 (M^{+}, 90), 347 ([M-H]^{+}, 65), 138 (100), 106 (70).
Análogamente al ejemplo 377 se obtuvo:
Ejemplo 404 2-Amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido 5-difluorometil-furan-2-carboxílico metilo éster con bis(trimetilsilil)amida de litio y acetonitrilo en THF. Se trató con hidruro sódico, disulfuro de carbono y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. EI-MS m/e (%): 282 (M^{+}, 50), 281 ([M-H]^{+}, 100).
Análogamente al ejemplo 302 se obtuvo:
Ejemplo 405 N-(5-Ciano-4-furan-2-il-6-metilsulfanil-pirimidin-2-il)-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
A partir de 2-(furan-2-carbonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo, N-(4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-
benzoil)-guanidina y trietilamina en DMF. ES-MS m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al Ejemplo 142 se obtuvieron:
Ejemplo 406 2-Amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-mercaptoetil-piridina y DBU en DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 407 Ácido dimetil-carbamico 6-(2-amino-5-ciano-6-furan-2-il-pirimidin-4-iloximetil)-piridin-3-il éster
A partir de 2-amino-4-furan-2-il-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, ácido dimetil-carbamico 6-hidroximetil-piridin-3-il éster y DBU yn DME.ES-MS m/e (%): 403 (M+Na^{+}, 45), 381 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 408 2-Amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de 2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-metanosulfinil-pirimidina-5-carbonitrilo, dihidrocloruro de C-(5-metil-piridin-2-il)-metilamina y DBU en DME. 387 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 385 (M{^{79}Br}+H^{+}, 95).
Análogamente al Ejemplo 377 se obtuvo:
Ejemplo 409 2-Amino-4-(5-fluorometil-furan-2-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
A partir de ácido 5-fluorometil-furan-2-carboxílico etilo éster con bis(trimetilsilil)amida de litio y acetonitrilo en THF. Entonces se trató con hidruro de sodio, disulfuro de carbono, y yoduro de metilo en DMSO. Se trató con nitrato de guanidina y trietilamina en DMF. ES-MS m/e (%): 263 ([M-H]^{-}, 100).

Claims (18)

1. El uso de compuestos de fórmula
21
en donde
A
es un enlace, -S-, -N(R)-, -(CH_{2})_{2}; -CH=CH-; -C\equivC- u -O-;
R^{1}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, ciano, cicloaquilo C_{3-6}, o los siguientes grupos
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-6}
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)O- alquil-fenilo C_{1-6}
\quad
fenil-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)O-alquil-fenilo C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}-O-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}NH-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-fenilo, sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes escogidos entre hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, CF_{3}-alquenilo C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, amino, -(CH_{2})_{n}-N-di- alquilo C_{1-6}, -C(O)NH-alquilo C_{1-6} o
\quad
-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, o es
\quad
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo
\quad
-(CH_{2})_{n}-amino, sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6} o bencilo
\quad
-(CH_{2})_{n}-piperidin-1-ilo o -(CH_{2})_{n}-piperidin-3-ilo, que están sustituidos opcionalmente por alquilo C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}-piperidin-2-ilo, -(CH_{2})_{n}-piperidin-3-ilo o
\quad
-(CH_{2})_{n}-piridin-4-ilo, que están sustituidos opcional-mente por 1 o 2 sustituyentes, escogidos de alquilo C_{1-6}, hidroxilo, nitro, ciano, halógeno, CF_{3} o
\quad
-OC(O)N(R)_{2} o es
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-piridin-2-ilo, sustituidos opcionalmente por alquilo C_{1-6} o halógeno,
\quad
-(CH_{2})_{n}-piperazin-4-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6}, fenilo o carbonilfenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-fenil-OC(O)-fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno, o el grupo
22
\quad
-(CH_{2})_{n}-S-fenilo o -(CH_{2})_{n}-S(O)_{2}-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}(CH=CH)_{m}-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}(CH\equivCH)_{m}-fenilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-cicloalquilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-fenilo, sustituido opcionalmente por amino o nitro,
\quad
-(CH_{2})_{n}-tetrahidro-piran-4-ilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-quinolin-2-ilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-naftilo o -(CH_{2})_{n}-NH-naftilo
\quad
-(CH_{2})_{n}-3,4,dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-benzo[1,3]dioxolilo,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NH-S(O)_{2}-fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno,
\quad
-(CH_{2})_{n}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6} o
\quad
-(CH_{2})_{n}-furanilo;
R^{3}
es alquilo C_{1-6}, o
\quad
fenilo, que está sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, o halógeno, o es tien-2-ilo o fur-2-ilo, que está sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6}, S- alquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxilo C_{1-6}, -C(O)O -alquilo C_{1-6},-C(=CH_{2})O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno,
\quad
-(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-alcoxilo C_{1-6}, ciano, CHF_{2}, o CH_{2}F,
\quad
o es 2,3,dihidrobenzo[1.4]dioxin-6-ilo,
\quad
benzo[1.3]dioxol-5-ilo,
\quad
isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo,
\quad
-C(=CH_{2})O-alquilo C_{1-6},
\quad
4,5-dihidrofuran-2-ilo,
\quad
5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo,
\quad
oxazol-2-ilo,
\quad
benzofuranilo,
\quad
pirazin-2-ilo
\quad
-O-(CH_{2})_{n}fenilo,
\quad
-O-(CH_{2})_{n}-piridilo, sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6},
\quad
-S-(CH_{2})_{n}-piridilo,
\quad
o pirazol-1-ilo, sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6} o halógeno;
R
es hidrógeno o alquilo inferior;
n
es 0, 1, 2, 3, o 4;
m
es 1 o 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el control o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencia respiratoria, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque brusco, abuso de sustancias, sedación, y para uso como relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores.
2. El uso de compuestos de fórmulas II, III y IV de acuerdo con las reivindicación 1, para el control y el tratamiento de trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson.
3. El uso tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2 para los compuestos de fórmula II tal como se ha definido en la reivindicación 1, en donde A es -NH- y R^{1} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los compuestos son
2-Amino-4-bencilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilamino-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
6-furan-2-il-5-nitro-N4-(3-fenil-propil)-pirimidina-2,4-diamina,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metil-bencilamino)-pirimidina-5 -carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
(RS)-2-amino-4-furan-2-il-6-[(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilsulfanil-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-dimetilamino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[2-(4-cloro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(3-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-(5-bromo-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo.
5. El uso tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2 para compuestos de fórmula II tal como se ha definido en la reivindicación 1, en donde A es -O- y R^{1} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde los compuestos son
2-amino-4-etoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-ciclohexiloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenetiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(piridin-2-il-metoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(naftalen-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(isoquinolin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo.
7. El uso tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2 para compuestos de fórmula II tal como se ha definido en la reivindicación 1, en donde A es -S- y R^{1} y R^{3} so como se ha definido en la reivindicación 1.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde los compuestos son
2-Amino-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-butilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-etilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo.
9. El uso tal como se ha definido en las reivindicaciones 1-3 para compuestos de la fórmula II tal como se ha definido en la reivindicación 4, en donde A es un enlace y R^{1} y R^{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los compuestos son
2-Amino-4-furan-2-il-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
(E)-2-amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo.
11. El uso tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2 para compuestos de la fórmula III tal como se ha definido en la reivindicación 1, en donde A es -NH-, -O- o -S- y R^{1} y R^{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde los compuestos son
6-Amino-2-furan-2-il-4-(piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo o
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-nicotinonitrilo.
13. Un medicamento que contenga uno o más compuestos de la fórmula I así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 cuyos compuestos son
2-Amino-4-bencilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilamino-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
6-furan-2-il-5-nitro-N4-(3-fenil-propil)-pirimidina-2,4-diamina,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
(RS)-2-amino-4-furan-2-il-6-[(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilsulfanil-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-dimetilamino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[2-(4-cloro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(piridin-2-il-amino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(3-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-(5-bromo-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-etoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-ciclohexiloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenetiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(naftalen-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(isoquinolin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-ilmetoxi)-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-Amino-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo
2-amino-4-bencilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-butilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-etilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-Amino-4-furan-2-il-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
(E)-2-amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
6-Amino-2-furan-2-il-4-(piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-nicotinonitrilo,
y excipientes farmacéuticamente aceptables para el control o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencia respiratoria, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque brusco, abuso de sustancias, sedación, y para uso como relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores.
14. Compuestos de la fórmula II tal como se han definido en la reivindicación 1, en donde A es -NH- y R^{1} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los compuestos son
2-Amino-4-bencilamino-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilamino-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenoxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilamino-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
6-furan-2-il-5-nitro-N4-(3-fenil-propil)-pirimidina-2,4-diamina,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-metoxi-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
(RS)-2-amino-4-furan-2-il-6-[(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-fenilsulfanil-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-amino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-dimetilamino-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[2-(4-cloro-fenilamino)-etilamino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-trifluorometil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,4-dimetil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(2-cloro-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(isoquinolin-3-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-[(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-vinil-bencilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-etil-bencilamino)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-[(3,5-dimetil-piridin-2-il-metil)-amino]-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4,5-dihidro-furan-2-il)-6-[(4-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(2-bromo-bencilamino)-6-(5-bromo-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo.
15. Compuestos de fórmula II, como se ha definido en la revindicación 1, en donde A es -O- y R^{1}y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los compuestos son
2-amino-4-etoxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-benciloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetiloxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-propoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-ciclohexiloxi-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-isopropoxi-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenetiloxi-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(piridin-2-il-metoxi)-6-tiofen-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(6-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(naftalen-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(isoquinolin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(4-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(6-metil-piridin-3-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-6-(5-metil-furan-2-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3,5-dimetil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-pirimidina-5-carbonitrilo.
16. Compuestos de fórmula II como se ha definido en la reivindicación 1, en donde A es -S- y R^{1} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los compuestos son
2-amino-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-metil-sulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-bencilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-butilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-etilsulfanil-6-furan-2-il-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-fenil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenetilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-(3-fenil-propilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(piridin-2-il-metilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-metil-furan-2-iletilsulfanil)-6-tiofen-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-bromo-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(5-cianometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-amino-4-(4-ciano-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo o
2-amino-4-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-pirimidin-5-carbonitrilo.
17. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es un enlace y R^{1} y R^{3}son como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los compuestos son
2-Amino-4-furan-2-il-6-piperidin-1-il-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-amino-6-furan-2-il-pirimidina-4,5-dicarbonitrilo,
2-amino-4-furan-2-il-6-fenil-pirimidina-5-carbonitrilo,
(E)-2-amino-4-furan-2-il-6-estiril-pirimidina-5-carbonitrilo o 2-amino-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-furan-2-il-pirimidina-5-carbonitrilo.
18. Compuestos de fórmula III como se ha definido en la reivindicación 1, en donde A es -NH-, -O- o -S- y r^{1} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los compuestos son
6-Amino-2-furan-2-il-4-(piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(quinolin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-[(5-metil-piridin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo,
6-amino-2-furan-2-il-4-(3-metil-piridin-2-il-metoxi)-nicotinonitrilo o
6-amino-2-furan-2-il-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-nicotinonitrilo.
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