ES2240537T3

ES2240537T3 - Uso de inhibidores de pde5 para el tratamiento de la eyaculacion precoz.

Info

Publication number: ES2240537T3
Application number: ES01983728T
Authority: ES
Inventors: Mitradev Boolell
Original assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Current assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2021-11-19
Also published as: GB0028245D0; AU2002215149B2; AU1514902A; KR100595807B1; JP2004520279A; TWI280132B; PL362058A1; MXPA03003586A; PT1335730E; CN1474692A; ZA200302947B; NZ525167A; EP1335730B1; WO2002040027A1; ATE296631T1; DE60111254D1; HUP0301915A3; MY131573A; DE60111254T2; BR0115413A

Abstract

Esta invención se refiere al uso de cinco inhibidores del tipo de la guanosina 3¿, 5¿-monofosfato fosfodiesterasa cíclica (inhibidores PDE5, a partir de ahora en el presente documento) para el tratamiento de la eyaculación precoz (EP). Los inhibidores PDE5 concretos son sildenafil, IC-351, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2, 6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)- 3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2, 6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona. De acuerdo con la invención, los pacientes que padecen de EP pero con función eréctil normal experimentan eyaculación persistente o recurrente con estimulación sexual mínima muy poco tiempo después de la penetración y antes de que la persona lo desee. De manera adicional, la EP en estos pacientes no es situacional o secundaria a una causa orgánica conocida. Típicamente, la EP en estos pacientes ha estado presente desde su primera experiencia sexual. En una forma de realización preferida de la invención, los pacientes con función eréctil normal son aquellos que presentan una puntuación de más de 22 (de manera preferible más de 25) en el Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil (véase a partir de ahora en el presente documento). A partir de ahora en el presente documento, el término ¿inhibidor PDE5¿ significa los inhibidores PDE5 para uso en la invención. El término incluye las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de los inhibidores PDE5 para uso en la invención.

Description

Uso de inhibidores de PDE5 para el tratamiento de la eyaculación precoz.

Tratamiento de la eyaculación precoz

Esta invención se refiere al uso de cinco inhibidores del tipo de la guanosina 3',5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica (inhibidores PDE5, a partir de ahora en el presente documento) para el tratamiento de la eyaculación precoz (EP). Los inhibidores PDE5 concretos son sildenafil, IC-351, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.

De acuerdo con la especificación de nuestra Solicitud de patente Internacional WO 94/28902, hemos descubierto que los compuestos que son inhibidores del enzima cGMP PDE5 son compuestos potentes y efectivos para el tratamiento de la disfunción eréctil en varones (MED, impotencia) y para los transtornos sexuales en mujeres. Este descubrimiento condujo al desarrollo del compuesto sildenafil (5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona) (VIAGRA^{TM}) que ha demostrado ser excepcionalmente satisfactorio como el primer tratamiento oral efectivo para la MED.

La EP es una disfunción sexual relativamente común en el hombre. Se ha definido de maneras diferentes pero el más ampliamente aceptado es el Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales IV en el que se hace constar que "la EP es una eyaculación recurrente o persistente a lo largo de toda la vida con una estimulación sexual previa mínima, durante o después de una penetración breve y antes de que el paciente lo desee. El médico deberá tener en cuenta los factores que afectan la duración de la fase de excitación, tales como la edad, novedad de la pareja sexual o la estimulación y frecuencia de la actividad sexual. La perturbación produce angustia marcada o dificultad interpersonal"

La definición 10 de la Clasificación Internacional de Enfermedades hace constar: "Existe una incapacidad para retardar la eyaculación lo suficiente para disfrutar de las prácticas sexuales, que se manifiesta de cualquiera de las siguientes maneras: (1) aparición de eyaculación antes o muy poco después del comienzo del coito (si se requiere un límite de tiempo: antes o durante los 15 segundos del comienzo del coito); (2) la eyaculación se produce en ausencia de erección suficiente para hacer posible el coito. El problema no es resultado de abstinencia prolongada de la actividad sexual".

Se han usado también diferentes definiciones que incluyen la clasificación según los siguientes criterios:

\bullet: Relacionados con el orgasmo de la pareja

\bullet: Duración entre penetración y eyaculación

\bullet: Número de penetraciones y capacidad para el control voluntario

Pueden estar implicados en la EP factores sicológicos, con problemas de relaciones, ansiedad, depresión, fracaso sexual anterior, jugando todos su papel.

La frecuencia estimada de la EP es aproximadamente del 22-38% de la población de varones; a diferencia de la MED no tiene correlación concreta con la edad. Tomando una frecuencia media del 30%, habría una población estimada de 24 millones de pacientes en los Estados Unidos (había 80 millones de varones de edad comprendida entre 18-65 en 1995). Existen pocos datos acerca de la frecuencia por gravedad. Se estima que la definición operativa de la EP se puede aplicar al 5-10% de hombres, sin embargo, menos del 0,2% se presentan para el tratamiento. Es muy probable que la disponibilidad de una terapia oral efectiva altere esta situación.

Los urólogos constituyen el grueso (59%) de los especialistas que tratan la EP; los GP constituyen el 33% de doctores que tratan la dolencia. Los terapeutas sexuales, los terapeutas del comportamiento y consejeros, también tratan a los pacientes con EP. Los expertos estiman que el 50% de los que se presentan hacen esto debido al impacto que tiene la dolencia sobre las relaciones con la pareja. El estrés, las dificultades en la relación y/o el efecto sobre la calidad de vida son los desencadenantes clave para los enfermos que buscan tratamiento para la EP.

La eyaculación es dependiente de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. Los impulsos deferentes vía sistema nervioso simpático hacia los vasos deferentes y el epidídimo producen la contracción del músculo liso, moviendo el esperma hasta la uretra posterior. Contracciones similares de las vesículas seminales, glándulas prostáticas y glándulas bulbouretrales aumentan el volumen y el contenido fluido del semen. La expulsión del semen está mediada por impulsos deferentes que se originan desde el núcleo de Onuf en la médula espinal, que se transmiten vía sistema nervioso parasimpático y producen contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernosos, isquiocavernosos y del suelo pélvico. El control cortical de la eyaculación sigue estando bajo debate en los seres humanos. En la rata, el área preóptica media y el núcleo paraventricular del hipotálamo parecen estar implicados en la eyaculación.

Hasta el presente, no se han acreditado fármacos disponibles para el tratamiento de la EP. Las medicaciones genéricas más comúnmente prescritas son los antidepresivos (por ejemplo clomipramina) y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (por ejemplo paroxetina y sertralina). Estos fármacos no son a menudo bien aceptados por los pacientes, debido a que los ven como antidepresivos. Se usan en forma genérica, y se piensa que son efectivos cuando se usan según sea necesario (es decir, "prn"), debido al elevado T_{máx} (tiempo para alcanzar la máxima concentración de fármaco en plasma después de la administración oral del fármaco) de su farmacocinética parecen tener un arranque suave de su acción. Pueden observarse los efectos secundarios habituales en esta clase de fármacos cuando se usan de manera crónica. La terapia de comportamiento ha sido la otra herramienta de gestión, pero no ha resultado muy eficaz y tiene un alto índice de abandono y relapso. Se necesitan terapias nuevas y más efectivas.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona el uso de un inhibidor PDE5 para la fabricación de un medicamento para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal.

Por inhibidor PDE5 se entiende un compuesto que es un inhibidor potente y selectivo de la isoenzima cGMP PDE5.

De acuerdo con la invención, los pacientes con función eréctil normal son aquellos que son capaces de alcanzar una erección (sin ningún medicamento o dispositivo médico, tal como una bomba de vacío) suficiente para la penetración vaginal y son capaces de mantener la erección hasta la eyaculación. La EP en estos pacientes es típicamente la EP principal.

De acuerdo con la invención, los pacientes que padecen de EP pero con función eréctil normal experimentan eyaculación persistente o recurrente con estimulación sexual mínima muy poco tiempo después de la penetración y antes de que la persona lo desee. De manera adicional, la EP en estos pacientes no es situacional o secundaria a una causa orgánica conocida. Típicamente, la EP en estos pacientes ha estado presente desde su primera experiencia sexual.

En una forma de realización preferida de la invención, los pacientes con función eréctil normal son aquellos que presentan una puntuación de más de 22 (de manera preferible más de 25) en el Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil (véase a partir de ahora en el presente documento).

A partir de ahora en el presente documento, el término "inhibidor PDE5" significa los inhibidores PDE5 para uso en la invención. El término incluye las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de los inhibidores PDE5 para uso en la invención.

Se puede determinar fácilmente la idoneidad del inhibidor PDE5 mediante evaluación de su potencia y selectividad usando procedimientos descritos en la bibliografía seguidos por la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc, de acuerdo con la práctica farmacéutica normalizada.

De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen un IC50 frente al enzima PDE5 de menos de 100 nanomolar, de manera más preferible, al menos de 50 nanomolar.

Los valores de IC50 para los inhibidores PDE5 se pueden determinar usando el ensayo PDE5, en la Sección de Procedimientos de Ensayo más adelante en el presente documento.

De manera preferible, los inhibidores PDE5 son selectivos para el enzima PDE5. De manera preferible tienen una selectividad para PDE5 sobre PDE3 mayor de 100 veces, de manera más preferible mayor de 300 veces. De manera más preferible, los inhibidores PDE5 tienen una selectividad sobre tanto PDE3 y PDE4 mayor de 100 veces, de manera más preferible mayor de 300 veces.

Las relaciones de selectividad se pueden determinar fácilmente por las personas expertas en la técnica, por la relación de los valores de IC50 correspondientes a los enzimas particulares de interés. Los valores de IC50 para los enzimas PDE3 como PDE4 se pueden determinar usando la metodología establecida en la bibliografía, véase S A Ballard y col., Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171.

De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen un IC50 frente a PDE5 de menos de 100 nM y una selectividad sobre PDE3 mayor de 100 veces.

Los ejemplos de inhibidores PDE5 para uso con la invención son:

Las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el Documento EP-A-0463756; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el Documento EP-A-0526004; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la Solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la Solicitud de patente internacional publicada WO 99/5433; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el Documento EP-A-0995751; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el Documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 95/19978; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124.

Las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27112; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719.

Los inhibidores PDE5 preferidos para uso con la invención:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) conocido también como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase documento EP-A-0463756);

5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento EP-A-0526004);

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 98/49166);

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 99/54333);

(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, conocido también como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil] oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 99/54333);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, conocido también como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase documento WO 01/27113, Ejemplo 8);

5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 01/27113, Ejemplo 15);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[45,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 01/27113, Ejemplo 66);

5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 01/27112, Ejemplo 124);

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase documento WO 01/27112, Ejemplo 132);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1] pirido [3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfoninl)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4] triazin-4-ona (vardenafil), conocido también como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO 99/24433; y

el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO 93/07124 (EISAI); y

los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.

Más aún, los inhibidores PDE5 adicionales para uso con la invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona; sal monosódica del ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidina-carboxílico; (+)-cis5,6a,7,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato, 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil) propoxi)-3-(2H)piridazinona; I-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; sal monosódica del ácido1-[4-[1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidina carboxílico; Pharmaprojects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.

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Los inhibidores PDE5 más preferidos para uso con la invención se seleccionan entre el grupo:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351);

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona (vardenafil);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona; y

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un inhibidor PDE5 particularmente preferido es 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil) fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona(sildenafil) (conocido también como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilpiperazina), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El citrato de sildenafil es una sal preferida.

La biodisponibilidad oral se refiere a la proporción de un fármaco administrado por vía oral que alcanza la circulación sistémica. Los factores que determinan la biodisponibilidad oral de un fármaco son la disolución, la permebilidad de membrana y la estabilidad metabólica. Típicamente se usa una selección en cascada en primer lugar in vitro y a continuación técnicas in vivo para determinar la biodisponibilidad oral.

La disolución, la solubilización del fármaco mediante los contenidos acuosos del tracto gastrointestinal (GIT), se puede predecir a partir de los experimentos de solubilidad in vitro que conducen al pH apropiado para simular el GIT. De manera preferible los inhibidores PDE5 tienen una solubilidad mínima de 50 mcg/ml. La solubilidad se puede determinar mediante procedimientos normalizados conocidos en la técnica tal como se ha descrito en Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997.

La permeabilidad de membrana se refiere al paso de un compuesto a través de las células del GIT. La lipofilia es una propiedad clave para predecir ésta, y se define mediante las medidas del Log D_{7,4} in vitro usando solventes orgánicos y un tampón. De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen un Log D_{7,4} de -2 a +4, de manera preferible -1-a-+3- El log D se puede determinar mediante procedimientos normalizados conocidos en la técnica tal como se ha descrito en J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144.

Los ensayos de monocapas de células tales como con CaCo_{2} se añaden esencialmente a la predicción de permeabilidad favorable de membrana en presencia de transportadores de chorro tales como la glicoproteína-p, denominada flujo caco-2. De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen un flujo caco-2 mayor de 2 x 10^{6} cms^{-1}, de manera preferible mayor de 5 x 10^{-6} cms^{-1}.

El valor del flujo caco se puede determinar mediante procedimientos normalizados conocidos en la técnica tal como se ha descrito en J. Pharm. Sci, 1990, 79, 595-600.

La estabilidad metabólica se refiere a la capacidad del GIT o del hígado para metabolizar los compuestos durante el procedimiento de absorción: el primer efecto de paso. Los sistemas de ensayo tales como los microsomas, hapatocitos, etc, son predictivos de la fiabilidad metabólica. De manera preferible, los inhibidores PED5 muestran la estabilidad metabólica en el sistema de ensayo que se proporciona con una extracción hepática de menos del 0,5. Los ejemplos de sistemas de ensayo y manipulación de datos se describen en Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36-44, Drug met. Disp., 2000, 1518-1523.

Debido a la interacción de los procesos anteriores que además soportan de manera adicional que un fármaco que estará biodisponible por vía oral en seres humanos pueda aumentarse in vivo en experimentos en animales. La biodisponibilidad absoluta se determina en estos estudios administrando el compuesto de manera separada o en mezclas por vía oral. Para determinaciones absolutas (% absorbido) se emplea también la vía intravenosa. Se pueden encontrar ejemplos de evaluación de la biodisponibilidad oral en animales en Drug Met. Disp., 2001, 29, 82-87; J, Med Chem, 1997, 40, 827-829, Drug Met. Disp., 1999, 27, 221-226.

Los inhibidores PDE5 se pueden administrar solos pero generalmente se administraran en premezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con vistas a la vía deseada de administración y práctica farmacéutica normalizada.

Por ejemplo, los inhibidores PDE5 se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes para aplicaciones de liberación inmediata-, retardada-, modificada-, sostenida-, dilatada- o controlada. Los inhibidores PDE5 se pueden administrar también en formas de dosificación de dispersión rápida o disolución rápida, o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas pueden estar en forma recubierta o sin recubrir, tal como se desee.

Las mencionadas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa macrocristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (de manera preferible de maíz, patata o almidón de tapioca), desintegrantes tal como glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos y ligantes de granulación tales como polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. De manera adicional se pueden incluir agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención. Ingrediente activo significa un inhibidor PDE5.

Formulación 1

Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:

El ingrediente activo (50 mg) se combina con celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico (pirolizado) y la mezcla se comprime para formar comprimidos.

Formulación 2

Se puede preparar una formulación intravenosa combinando el ingrediente activo (100 mg) con solución salina isotónica (1000 ml).

Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento normalizado, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación en húmedo o seco. Los núcleos de comprimidos se pueden recubrir con sobrerecubrimientos apropiados.

Se pueden emplear también composiciones sólidas o de un tipo similar como rellenos en gelatina o cápsulas HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilén glicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o los elíxires, los inhibidores PDE5 se pueden combinar con diversos endulzantes o agentes aromatizantes, materia colorante o tintes, con agentes emulsificantes y/o suspensores y con diluyentes tales como agua, etanol, propilén glicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.

Las formas de liberación modificada y de liberación dilatada pueden contener excipientes tales como aquellos que se detallan para las formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estando estos recubiertos en y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan de manera exclusiva a, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, óxido de polietileno, goma Xantana, Carbomer, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de castor hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, copolímero de ácido metacrílico, y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y liberación dilatada pueden contener un o una combinación de excipientes que modifican la velocidad de liberación. Los excipientes que modifican la velocidad de liberación pueden estar presentes dentro de la forma de dosificación, es decir, dentro de la matriz, y/o sobre la forma de dosificación, es decir, sobre la superficie o recubrimiento.

Las formulaciones de dosificación que se dispersan o disuelven rápidamente (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartame, acesulfame potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aromatizante de menta, polietilén glicol, sílice fumed, dióxido de silicio, almidón de glicolato de sodio, estearil fumarato de sodio, sorbitol, xilitol. Los términos dispersante o disolvente tal como se usan en el presente documento para describir las FDDF son dependientes sobre la solubilidad de la sustancia fármaco usada, es decir, cuando la sustancia fármaco es insoluble, se puede preparar una forma de dosificación que se disperse en alimento y cuando la sustancia fármaco es soluble, se puede preparar una forma de dosificación que se disuelva en alimento.

Los inhibidores PDE5 se pueden administrar también por vía parenteral, por ejemplo, de manera intracavernosa, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o bien se pueden administrar mediante infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener diferentes sustancias, por ejemplo, sales suficientes o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberán estar adecuadamente tamponadas (de manera preferible a un pH de entre 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se lleva fácilmente a cabo mediante técnicas farmacéuticas normalizadas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Los siguientes niveles de dosificación y otros niveles de dosificación indicados en el presente documento son para el sujeto humano medio que tenga un intervalo de peso de aproximadamente 65 a 70 kg. Las personas expertas en la técnica serán capaces de determinar fácilmente los niveles de dosificación necesarios para un sujeto que se encuentre fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.

La dosificación del inhibidor PDE5 en las mencionadas formulaciones dependerá de su potencia, pero se esperará que esté en el intervalo de entre 1 a 500 mg para la administración hasta tres veces al día. En el caso del sildenafil, una dosis preferida está en el intervalo de 10 a 100 mg (por ejemplo, 10, 25, 50 y 100 mg) que se puede administrar una vez, dos veces o tres veces al día (de manera preferible una). Sin embargo, la dosis precisa se determinará mediante la prescripción del médico y dependerá de la edad y peso del paciente y la gravedad de los síntomas.

Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel diario de dosificación de los inhibidores PDE5 estará usualmente entre 5 y 500 mg/kg (en dosis únicas o divididas).

De esta manera, los comprimidos o cápsulas de los inhibidores PDE5 pueden contener entre 5 mg y 250 mg (de manera preferible 10 a 100 mg) de compuesto activo para la administración única, o dos o más a la vez, como sea apropiado. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos particulares en los que se necesiten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y los mencionados están dentro del alcance de esta invención. Las personas expertas en la técnica apreciarán que los inhibidores PDE5 se pueden tomar como una dosis única tal como se necesite o desee (es decir, prn). Se aprecia que todas las referencias al tratamiento en el presente documento incluyen el tratamiento agudo (tomado tal como se requiera) y el tratamiento crónico (tratamiento continuo a largo plazo).

Los inhibidores PDE5 se pueden administrar también por vía intranasal o mediante inhalación, y se liberan de manera conveniente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador en aerosol desde un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluro metano, triclorofluoro metano, diclorotetrafluoro metano, un hidrofluoro alcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoro etano (HFA 134A [marca registrada]) ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro propano (HFA 227EA [marca registrada], dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como solvente, que puede contener de manera adicional un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del inhibidor PDE5 y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones en aerosol o polvo en seco se pueden dispersar de manera que cada dosis medida o "puff" contenga entre 1 \mug y 50 mg de un inhibidor PDE5 para liberar en el paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará comprendida en el intervalo de entre 1 \mug y 50 mg que se pueden administrar en una dosis única o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo del día.

De manera alternativa, los inhibidores PDE5 se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar de manera tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. Los inhibidores PDE5 se pueden administrar también dermal o transdermalmente, por ejemplo, mediante el uso de un parche en la piel. Se pueden administrar también por vías pulmonar o rectal.

Para aplicación tópica en la piel, los inhibidores PDE5 se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilén glicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alternativa, se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilén glicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol benzílico y agua.

Los inhibidores PDE5 se pueden usar también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayor parte de las formas de dosificación y vías de administración. La ciclodextrina se puede usar como una alternativa a la complejación directa con el fármaco como un aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa-, beta- y gamma- se usan de manera más común, y se describen ejemplos adecuados en los documento WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

De manera general, en seres humanos, la administración oral de los inhibidores PDE5 es la vía preferida, siendo la más conveniente. En circunstancias en los que el paciente padece de un transtorno de la deglución o de un desequilibrio en la absorción del fármaco tras la administración oral, el fármaco se puede administrar por vía parenteral, sublingual o bucal.

Una vía preferida adicional es tópicamente, vía la piel, de manera preferible localmente en los genitales del varón.

En una forma de realización de la invención, los inhibidores PDE5 se pueden combinar también con uno o más agentes activos adicionales para tratar la EP en pacientes con función eréctil normal, siendo el agente activo seleccionado entre la siguiente lista:

1): una o más prostaglandinas producidas de manera natural o sintética o ésteres de las mismas; las prostaglandinas adecuadas para uso en el presente documento incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{0}, 13, 14-dihidroprostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas y semisintéticas y derivados de las mismas que incluyen aquellas descritas en el documento WO-00033825 y/o el documento US 6.037.346 publicado el 14 de Marzo de 2000, incorporados todos en el presente documento como referencia, PGE_{0}, PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1} \alpha, 19-hidroxi PGA_{1}, 19-hidroxi PGB_{1}, PGE_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3} \alpha, carboprost trometamina dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostune, tiaprost y moxisilato;

2): uno o más antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico (conocidos también como bloqueantes del \alpha-adrenoceptor, bloqueantes del \alpha-receptor o \alpha-bloqueantes); los antagonistas del receptor \alpha_{1}-adrenérgico adecuados incluyen: fentolamina, prazosin, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosín, indoramín, naftopidil, tamsulosín, fenoxibenzamina, alcaloides de rauwolfa, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89,0591, doxazosin, terazosín y abanoquil; los antagonistas del receptor \alpha_{2} adecuados incluyen dibenarnina, tolazolina, trimazosín, efaroxan, yohimbina, idazoxan, clonidina y dibenarnina; antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico no selectivo adecuados incluyen dapiprazol; de manera adicional se describen antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico en la solicitud PCT WO 99/30697 publicada el 14 de Junio de 1998 y en las patentes de los Estados Unidos: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia;

3): uno o más agentes vasodilatadores; los agentes vasodilatadores adecuados para uso en el presente documento incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, halo peridol, Rec 15/2739 y trazodona;

4): uno o más alcaloides ergot; los alcaloides ergot adecuados se describen en la patente de los Estados Unidos 6.037.346 publicada el 14 de Marzo de 2000 e incluyen acetergamina, brazergolina, bromerguride, cianergolina, delorgotrile, disulergine, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, nicergolina, pergolide, propisegide, proterguride, terguride;

5): uno o más antagonistas del receptor de la angiotensina tales como losartan;

6): uno o más bloqueantes del canal de calcio tales como amlodipina;

7): uno o más antagonistas de los receptores e inhibidores de la endotelina o enzima conversor de la endotelina;

8): uno o más agentes disminuidores del colesterol tales como las estatinas (por ejemplo, atorvastatina / Lipitor - marca registrada) y fibratos;

9): uno o más inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como donezipil;

10): uno o más moduladores del receptor de estrógeno y/o agonistas del estrógeno y/o antagonistas del estrógeno, de manera preferible raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de las cuales se detalla en el documento WO 96/21656;

11): uno o más inhibidores PDE adicionales, de manera particular un inhibidor PDE 2, 7 u 8, de manera preferible un inhibidor PDE2, teniendo de manera preferible los mencionados inhibidores un IC50 frente al enzima respectivo de menos de 100 nM;

12): uno o más de un inhibidor NPY (neuropéptido Y), de manera más particular un inhibidor NPY1 o NPY5, de manera preferible un inhibidor NPY1, teniendo los mencionados inhibidores NPY (que incluyen NPY Y1 y NPY Y5) de manera preferible un IC50 de menos de 100 nM, de manera preferible menos de 50 nM; se presenta un ensayo para identificar los inhibidores NPY en el documento WO-A-98/52890 (véase página 96, líneas 2 a 28);

13): una o más proteínas intestinales vasoactivas (VIP), VIP mimética, VIP análoga, de manera más particular mediada por uno o más de los receptores VIP subtipos VPAC1, VPAC o PACVAP (péptido activador de la pituitario adenilato ciclasa, uno o más de un agonista del receptor VIP o un análogo VIP (por ejemplo Ro-125-1553) o un fragmento VIP, uno o más de un antagonista del \alpha-adrenoceptor con combinación VIP (por ejemplo invicorp, aviptadil);

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14): uno o más de un agonista o modulador del receptor de melanocortina o mejorador de la melanocortina, tal como melanotan II, PT-14, PT-141 o los compuestos reivindicados en los documentos WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358;

15): uno o más antagonistas 5-HT_{3} (de manera preferible batanopride, granisetron, ondansetron, tropipstron o MDL-73147EF);

16): uno o más agonistas 5-HT_{4} (de manera preferible cisapride y dietilamida del ácido D-lisérgico);

17): uno o más de testosterona, un agente de sustitución de la testosterona (inc. dehidroandrostendiona), testosternona (Tostrelle), dihidrotestosterona o un implante de testosterona;

18): uno o más de estradiol, estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) (es decir, en forma de una combinación), o estrógeno y un agente de terapia de reemplazo de la hormona metil testosterona (por ejemplo HRT, de manera especial Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolone);

19): uno o más de un modulador de transportadores para noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropion y GW-320659;

20): uno o más de un agonista y/o modulador del receptor purinérgico

21): uno o más de un antagonista del receptor de la neuroquinina (NK), que incluyen aquellos descritos en el documento WO-09964008;

22): uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor opioide;

23): uno o más de un modulador de los receptores canabinoideos;

24): gabapenteno;

25): uno o más inhibidores del enzima que convierte la angiotensina (ACE), por ejemplo quinapril; y

26): uno o más antidepresivos; por ejemplo inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, venlafaxina, mirtazapina, nefazodona, trazodona); antidepresivos tricíclicos (TCA, asociado con efectos secundarios cardiovasculares), clomipramina, desipramina, imipramina, amitriptilina, doxepin, amoxapina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, bupropion); y los inhibidores de la monoamino oxidasa fenelzina y tranilcipromina.

Los agentes activos adicionales preferidos para combinación con los inhibidores PDE5 (de manera preferible sildenafil, vardenafil, IC-351, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona) para uso con la invención se seleccionan de la lista:

a): uno o más antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico (de manera preferible prazosín, trazodona, alfuzosín, indoramín, tamsulosín, fenoxibenzamina, yohimbina, doxazosín, terazosín, clonidina, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089 y RS17053);

b): uno o más antagonistas 5-HT_{3} (de manera preferible batanopride, granisetrón, ondansetrón, tropistrón o MDL-73147EF);

c): uno o más de un modulador de transportadores de la noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropion y GW-320659; y

d): un antidepresivo (de manera preferible sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, venlafaxina, clomipramina).

Los agentes activos adicionales particularmente preferidos para combinación con sildenafil para uso con la invención se seleccionan entre la lista: sertralina, fluoxetina, paroxetina, clomipramina, ondansetron, fenoxibenzamina, alfuzosín y terazosín.

Los agentes activos adicionales particularmente preferidos para combinación con 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsufonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona para uso con la invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina, paroxetina, clomipramina, ondansetron, fenoxibenzamina, alfuzosin y terazosin.

Los agentes activos adicionales particularmente preferidos para combinación con 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona para uso con la invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina, paroxetina, clomipramina, ondansetron, fenosibenzamina, alfuzosin, y terazosina

Se apreciará que todas las referencias al tratamiento en el presente documento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

Si se administra una combinación de agentes activos, a continuación se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial.

Se apreciará que la invención proporciona la base para los siguientes aspectos adicionales y que las formas de realización especificadas anteriormente en el presente documento para el primer aspecto se extienden a estos aspectos:

i): un inhibidor PDE5 para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal;

ii): una combinación farmacéutica para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal que comprende un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento;

iii): el uso de una combinación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal que comprende un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento;

iv): un kit para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal, comprendiendo el kit: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5; b) una segunda composición que comprende un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento; y c) un contenedor para la primera y segunda composiciones;

v): el uso de un kit en la fabricación de un medicamento para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal, comprendiendo el kit: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5; b) una segunda composición que comprende un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento; y c) un contenedor para la primera y segunda composiciones;

vi): un procedimiento para tratar a un paciente que padezca de eyaculación precoz con función eréctil normal que comprende tratar al mencionado paciente con una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento.

Se llevó a cabo el siguiente estudio para investigar el uso de inhibidores PDE5 para el tratamiento de la EP en pacientes con función eréctil normal.

El estudio se llevó a cabo usando sildenafil (Viagra®), sin embargo, se apreciará que el estudio se puede llevar a cabo con diferentes inhibidores PDE5, por ejemplo uno o más de los inhibidores PDE5 preferidos relacionados anteriormente en el presente documento.

El estudio comprendió un estudio controlado con placebo de fase II para evaluar la eficacia del sildenafil oral (Viagra^{TM}) una hora antes de la relación sexual en pacientes con eyaculación precoz pero con función eréctil normal (es decir, pacientes con una puntuación superior a 22 en el Cuestionario de Dominio de Función Eréctil (véase a partir de ahora en el presente documento))

Se usaron las siguientes variables de eficacia (puntos finales) para evaluar el estudio.

i): Tiempo de Latencia Eyaculatoria Intravaginal (IELT)- Este constituye la principal variable de eficacia. El cambio en IELT de la línea base del grupo Viagra se comparó con el del grupo placebo. Se determinó el IELT mediante cronómetro y se registró por el paciente mediante un diario. El paciente registró el IELT de cada encuentro sexual Se pidió a los pacientes que recogieran los datos sobre el IELT para la primera penetración intravaginal durante cualquier episodio individual. De manera adicional, la información anotada en el diario indicaba la dosificación y de los episodios de relación sexual correspondiente, y se completó cuando el paciente se hubo tomado la medicación del estudio y/o emprendió actividad sexual.

ii): Índice de Eyaculación Precoz (IEP)- Este índice registra los efectos de los problemas sexuales del paciente sobre su vida sexual. El índice comprende una serie de preguntas. Este forma un punto final de eficacia secundaria del estudio.

iii): Cuestionario de Calidad de la Vida Sexual (Varón) (SqoL-M)- Este Cuestionario evalúa la calidad de la vida sexual antes y después del tratamiento. Este forma un punto final de eficacia secundaria del estudio.

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iv): Pregunta sobre la Eficacia Global (GEQ)- Esta pregunta registra la mejora en el nivel global de satisfacción durante la relación sexual con el tratamiento. Este forma un punto final de eficacia secundaria del estudio.

v): Tiempo hasta la eyaculación usando la estimulación vibratoria del pene- Se pidió a un número de pacientes que registraran su tiempo hasta la eyaculación usando la estimulación vibratoria del pene. Esta técnica es un procedimiento fiable para medir la latencia de la eyaculación. Los vibradores de pene están comercialmente disponibles, por ejemplo "FERTICARE® personal" (véase www.multicept.com/ferticare.html, Multicept A/S, Lyngs\diameter Alle 3, 2970 H\diameterrsholm, Dinamarca)

Resultados

Los resultados preliminares del estudio demuestran la eficacia de los inhibidores PDE5 en el tratamiento de la EP en pacientes con función eréctil normal.

GEQ

La Tabla 1 muestra los resultados preliminares del GEQ. Los resultados demuestran una mejora estadísticamente significativa en el nivel global de satisfacción durante la relación sexual en pacientes que toman sildenafil en comparación con aquellos pacientes que toman placebo

TABLA 1 GEQ: ¿El tratamiento que usted está tomando mejora su nivel global de satisfacción durante la relación sexual?

	Número de pacientes	Número que ha experimentado	% que ha experimentado
		una mejora	una mejora
Placebo	56	11	19,64
Viagra	72	27	37,50

IPE

Los resultados preliminares del IEP demuestran una mejora estadísticamente significativa en los problemas sexuales del paciente en respuesta al número de preguntas. De manera particular, se observó una mejora estadísticamente significativa en las respuestas a las siguientes preguntas con pacientes que toman sildenafil en comparación con aquellos que toman placebo.

\bullet: ¿Tiene usted tendencia a eyacular antes de estar listo?

\bullet: ¿Qué confianza tiene usted acerca de su control sobre la eyaculación?

\bullet: ¿Cómo está usted de satisfecho con la calidad de su orgasmo?

\bullet: ¿Cómo está usted de satisfecho con su vida sexual global?

De manera adicional, se ha observado una mejora en las respuestas a las siguientes preguntas con pacientes que toman sildenafil en comparación con aquellos que toman placebo

\bullet: ¿Cuántas veces intenta la relación sexual?

\bullet: ¿Cuán a menudo ha limitado usted la cantidad de juego sexual previo que inicia?

\bullet: ¿Cómo de satisfecho estuvo usted con su sentido de control sobre la eyaculación?

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Componentes del Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil

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1

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Ensayo

Los valores de la potencia de la PDE referidos en el presente documento se determinaron mediante los siguientes ensayos.

Los compuestos PDE preferidos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención son inhibidores PDE5 potentes y selectivos. Se pueden determinar las actividades inhibitorias de PDFE in vitro frente a la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP) y adenosina cíclica 3',5'-monofosfato (cAMP) fosfodiesterasas midiendo los valores de su IC_{50} (la concentración de compuesto necesaria para una inhibición del 50% de la actividad del enzima).

Los enzimas PDE requeridos se pueden aislar a partir de una variedad de fuentes, que incluyen el cuerpo cavernoso humano, plaquetas de seres humanos y conejos, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, de manera esencial mediante el procedimiento de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). De manera particular, el PDE cGMP específico (PDE5) y el PDE cAMP cGMP inhibido (PDE3) se pueden obtener del tejido del cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; el PDE cGMP estimulado se obtuvo a partir del cuerpo cavernoso humano; el PDE calcio / calmodulina (Ca / CAM) PDE dependiente (PDE1) del ventrículo cardíaco humano; el cAMP PDE específico (PDE4) del músculo esquelético humano; y el PDE fotorreceptor (PDE6) de la retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11 se pueden generar a partir de clones recombinantes humanos de longitud completa transfectados en células SF9.

Los ensayos se pueden realizar usando una modificación del procedimiento "discontinuo" de W. J. Thompson y col. (Biochem., 1979, 18, 5228) o usando un ensayo de centelleo por proximidad para la detección directa de AMP/GMP usando una modificación del protocolo descrito por Amersham plc bajo código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, se investigó el efecto de los inhibidores PDE ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y sustrato bajo, (cGMP o cAMP en una relación 3:1 no marcado a marcado con [^{3}H] a una concentración \sim 1/3 K_{m)}) tal que IC_{50} \cong K_{j}. El volumen final de ensayo se llevó hasta 100 \mul con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino]. Las reacciones se iniciaron con el enzima, se incubaron durante 30-60 min a 30ºC para dar < 30% del rendimiento de sustrato y se terminó con 50 \mul de silicato de itrio SPA en perlas (que contenía 3 mM del nucleótido cíclico no marcado respectivo para los PDE 9 y 11). Las placas se volvieron a sellar y se sacudieron durante 20 min, tras los cuales se permitió a las perlas sedimentar durante 30 min en la oscuridad y a continuación se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radioactividad se convirtieron a % de actividad de un control no inhibido (100%), se dibujaron las gráficas frente a la concentración de inhibidor, y los valores de IC_{50} del inhibidor se obtuvieron usando la "Curva Ajustada" de la herramienta Microsoft Excel.

Claims

1. El uso de un inhibidor PDE5 para la fabricación de un medicamento para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los pacientes alcanzan una puntuación de más de 22 en el Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil.

3. El uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que el inhibidor PDE5 tiene un IC50 frente al enzima PDE5 de menos de 100 nanomolar.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el inhibidor PDE5 tiene una selectividad sobre PDE3 mayor de 100 veces.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el inhibidor PDE5 tiene una selectividad sobre PDE3 y PDE4 mayor de 100 veces.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el inhibidor PDE5 tiene un IC50 frente a PDE5 de menos de 100 nM, y una selectividad sobre PDE3 mayor de 100 veces.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el inhibidor PDE5 se selecciona entre el grupo:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona(sildenafil), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-diona (IC-351);

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,5] triazin-4-ona(vardenafil);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que el inhibidor se administra por vía oral.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la dosificación diaria es de 5 a 500 mg.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la dosificación diaria es de 10 a 100 mg.