ES2240927T3 - Derivados (3,4-a:3,4-c) carbazol, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados (3,4-a:3,4-c) carbazol, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** donde: ¿ A representa un ciclo saturado, parcial o totalmente insaturado que puede, si es el caso, conferir un carácter aromático al ciclo, ¿ W1 representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo, ¿ Z representa uno o varios grupos idénticos o diferentes de fórmula U-V en la cual: U representa un enlace simple, una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada o una cadena alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxilo, y/o que presenta eventualmente una o varias insaturaciones, V representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, de halógeno, un grupo ciano, nitro, azido, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NR3R4, -C(O)-T1, -C(O)-NR3-T1, -NR3-C (O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, -O-T¿2-NR3R4, -O-T¿2-OR3, -O-T¿2-CO2R3, y -S(O)t-R3, donde: - R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo y arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o R3+R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 10 átomos, monocíclico o bicíclico, saturado, que puede contener en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, y estando eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino, monoalquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, E> T1 representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OR3, -NR3R4, CO2R3, C(O)R3 y -C(O) NR3R4 donde R3 y R4 son como se ha definido anteriormente, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o T1 representa una cadena alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificada eventualmente sustituida con un grupo seleccionado entre -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 y -C (O)NR3R4 donde R3 y R4 son como se ha definido anteriormente, > T2 representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, '' T¿2 representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos hidroxilo, '' t representa un número entero comprendido entre 0 y 2 ambos inclusive, ó Z representa un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi.
Description
Derivados
[3,4-a:3,4-c]carbazol,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados
[3,4-a:3,4-c]carbazol, a su
procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
Las necesidades de la terapéutica anticancerosa
exigen el desarrollo constante de nuevos agentes antiproliferativos,
con el fin de obtener tanto medicamentos más activos como mejor
tolerados. Los compuestos de la presente invención en panicular
presentan propiedades antitumorales, haciéndolos así útiles en el
tratamiento del cáncer. Entre los tipos de cáncer que pueden ser
tratados con los compuestos de la presente invención se pueden
citar, a título no limitativo, los adenocarcinomas y carcinomas,
sarcomas, gliomas y leucemias. Por sus propiedades, los compuestos
de la invención pueden asociarse ventajosamente con el conjunto de
tratamientos citotóxicos actualmente en aplicación, incluso también
con radioterapia, no aumentando su toxicidad, y con diversas
terapias hormonales consideradas anticancerosas (seno y
próstata).
Las solicitudes de patente WO 95/07910 y WO
96/04906 describen derivados indol y los reivindican, por una parte,
por su actividad antiviral y, por otra parte, para el tratamiento
preventivo de restenosis. Las solicitudes de patente WO 00/47583, WO
97/21677 y WO 96/11933 presentan derivados
ciclopenta[g]pirrolo[3,4-e]indol
fusionados en su parte indol y ciclopenteno con un sistema cíclico
aromático o no aromático, e incluyendo eventualmente heteroátomos.
Estos compuestos presentan propiedades farmacológicas que los hacen
particularmente útiles en el tratamiento del cáncer. La solicitud de
patente WO 01/85686 describe derivados
pirrolo[3,4-c]carbazol útiles en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, inflamaciones,
isquemia y cáncer. La solicitud de patente WO 02/24699 describe
derivados tetrahidrocarbazol útiles, por una parte, en tratamientos
antimicrobianos y, por otra parte, como desodorizante y
desinfectante de la piel.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \bullet
- A representa un ciclo saturado, parcial o totalmente insaturado que puede, si es el caso, conferir un carácter aromático al ciclo,
- \bullet
- W_{1} representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo,
- \bullet
- Z representa uno o varios grupos idénticos o diferentes de fórmula U-V en la cual:
- \ding{51}
- U representa un enlace simple, una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada o una cadena alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxilo, y/o que presenta eventualmente una o varias insaturaciones,
- \ding{51}
- V representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, de halógeno, un grupo ciano, nitro, azido, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NR_{3}R_{4}, -C(O)-T_{1}, -C(O)-NR_{3}-T_{1}, -NR_{3}-C(O)-T_{1}, -O-C(O)-T_{1}, -C(O)-O-T_{1}, -NR_{3}-T_{2}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}-T_{2}-OR_{3}, -NR_{3}-T_{2}-CO_{2}R_{3}, -O-T'_{2}-NR_{3}R_{4}, -O-T'_{2}-OR_{3}, -O-T'_{2}-CO_{2}R_{3}, y -S(O)_{t}-R_{3}, donde:
- \ding{233}
- R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo y arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o
- R_{3}+R_{4} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 10 átomos, monocíclico o bicíclico, saturado, que puede contener en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, y estando eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino, monoalquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \ding{233}
- T_{1} representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3} y -C(O)NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o T_{1} representa una cadena alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificada eventualmente sustituida con un grupo seleccionado entre -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3} y -C(O)NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente,
- \ding{233}
- T_{2} representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
- \ding{233}
- T'_{2} representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos hidroxilo,
- \ding{233}
- t representa un número entero comprendido entre 0 y 2 ambos inclusive,
ó Z representa un grupo metilendioxi o un grupo
etilendioxi,
- \bullet
- Q_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno o un grupo NR_{2} donde R_{2} es un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -O-T_{2}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}-T_{2}-NR_{3}R_{4}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -C(O)-R_{3}, -NH-C(O)-R_{3}, o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y -C(O)-NHR_{3}, teniendo los grupos R_{3}, R_{4} y T_{2} los mismos significados que anteriormente,
- \bullet
- Q_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno o un grupo NR'_{2} donde R'_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -O-T_{2}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}-T_{2}-NR_{3}R_{4}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -C(O)-R_{3}, -NH-C(O)-R_{3} o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y -C(O)-NHR_{3}, teniendo los grupos R_{3}, R_{4} y T_{2} los mismos significados que anteriormente,
- \bullet
- X_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y_{1} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X_{1} e Y_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- X_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y_{2} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X_{2} e Y_{2} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- X'_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y'_{1} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X'_{1} e Y'_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- X'_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y'_{2} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X'_{2} e Y'_{2} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- R_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxialcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, NR_{3}R_{4}, donde los grupos R_{3} y R_{4} tienen las mismas definiciones que anteriormente, o R_{1} representa un grupo de fórmula (a):
- en la cual:
- \ding{51}
- R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d} idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un enlace o un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, -NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, azido, -N=NR_{3} (donde R_{3} es como se ha definido anteriormente) y -O-C(O)-R_{5} donde R_{5} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo o heterocicloalquilo,
- \ding{51}
- R_{e} representa un grupo metileno (H_{2}C=) o un grupo de fórmula -U_{1}-R_{a} donde U_{1} es un enlace sencillo o un grupo metileno y R_{a} es como se ha definido anteriormente,
- \ding{51}
- n toma el valor 0 ó 1,
- entendiéndose que el grupo de fórmula (a) está unido al átomo de nitrógeno por R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} o R_{e},
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que los compuestos de fórmula (I)
son diferentes de los compuestos siguientes:
-
3b,6a,6b,7-tetrahidro-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
-
5-etil-3b,6a-6b,7-tetrahidro-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
-
3b,6a,7,11c-tetrahidro-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
-
3b,6a,6b,7-tetrahidrofuro[3,4-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
entendiéndose que por arilo se comprende un grupo
fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos eventualmente
sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y
NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} tienen la misma definición
que anteriormente.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos en los cuales X_{1} e Y_{1} forman juntos, y con el
átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo, X_{2} e
Y_{2} forman juntos, y con el átomo de carbono que los porta, un
grupo carbonilo, X'_{1} e Y'_{1} forman juntos, y con el átomo
de carbono que los porta, un grupo carbonilo y X'_{2} y Y'_{2}
forman juntos, y con el átomo de carbono que los porta, un grupo
carbonilo.
De un modo ventajoso, el grupo Q_{1} preferente
según la invención es el grupo -NR_{2} en el cual R_{2} es tal
como se ha definido en la fórmula (I).
De un modo ventajoso, el grupo Q_{2} preferente
según la invención es el grupo -NR'_{2} en el cual R'_{2} es tal
como se ha definido en la fórmula (I).
Según una variante ventajosa, los compuestos
preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I)
que se corresponden en particular a la fórmula (IA):
en la cual R_{1}, R_{2},
R'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron en la fórmula
(I).
Según una segunda variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que se corresponden en particular a la fórmula (IB):
en la cual R_{1}, R_{2},
R'_{2} y Z son como se definieron en la fórmula
(I).
Según una tercera variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que se corresponden en particular a la fórmula (IC):
en la cual R_{1}, R_{2},
R'_{2} y Z son como se definieron en la fórmula
(I).
Según una cuarta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que se corresponden en particular a la fórmula (ID):
en la cual R_{2}, R'_{2},
W_{1}, Z, R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} son como se
definieron en la fórmula
(I).
Según una quinta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que se corresponden en particular a la fórmula (IE):
en la cual R_{2}, R'_{2}, Z,
R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} son como se definieron en la
fórmula
(I).
Según una sexta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que se corresponden en particular a la fórmula (IF):
en la cual R_{2}, R'_{2}, Z,
R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} son como se definieron en la
fórmula
(I).
De forma preferente, el sustituyente Z preferente
según la invención es el grupo de fórmula U-V donde
U representa un enlace sencillo y V representa un grupo seleccionado
entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo nitro, alquilo de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6
carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado y NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} representan un
átomo de hidrógeno cada uno.
En especial, el sustituyente Z preferente según
la invención es el grupo de fórmula U-V donde U
representa un enlace sencillo y V representa un grupo seleccionado
entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, hidroxilo y arilalcoxi de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado.
De un modo interesante, el grupo R_{1}
preferente según la invención es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y un grupo de fórmula
(a):
unido al átomo de nitrógeno por
R_{a}
donde:
- \bullet
- R_{b}, R_{c} y R_{d} representan un grupo hidroxilo, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -O-C(O)-R_{5} donde R_{5} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- R_{e} representa un grupo de fórmula U_{1}-R_{a} en la cual U_{1} es un grupo metileno y R_{a} tiene las mismas definiciones que R_{b}, R_{c} y R_{d} y n toma el valor 0.
De un modo aún más interesante, el grupo R_{1}
preferente según la invención es un átomo de hidrógeno.
De un modo interesante, el grupo R_{2}
preferente según la invención es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, OR_{3},
NR_{3}R_{4} y una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificada sustituida con un grupo OR_{3} o NR_{3}R_{4} donde
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula (I).
De un modo aún más interesante, el grupo
R_{2}preferente según la invención es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y una cadena
alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada
sustituida con un grupo NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son
como se definieron en la fórmula I.
De un modo interesante, el grupo R'_{2}
preferente según la invención es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y una cadena
alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada sustituida con un
grupo NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se definieron
en la fórmula (I).
De un modo interesante, el grupo de fórmula (a)
preferente según la invención es un grupo glucopiranosilo de
fórmula:
Los compuestos preferentes según la invención
son:
\bullet
1H-dipirrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6-(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
2-metil-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6-(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
2,5-dimetil-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6-(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
2-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
10-hidroxi-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6-(2H,5H,7H)tetrona.
Los enantiómeros, diastereoisómeros así como las
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos preferentes forman parte integrante de
la invención.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
donde R_{2a} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo metilo y R_{1}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron en la fórmula
(I),
que se trata con
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
para conducir al compuesto de fórmula (III):
en la cual R_{1}, R_{2a},
X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se
definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que:
- \ding{72}
- o bien se trata con hidróxido sódico acuoso y luego se pone en presencia de ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (IV):
en la cual R_{1}, X'_{1},
Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se trata con un
compuesto de fórmula (V):
en la cual R'_{2}, X_{1},
Y_{1}, X_{2} e Y_{2} son como se definieron en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmulas (I/a)
y (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, R'_{2},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a) y/o (I/b) que
eventualmente se someten a la acción del ácido trifluoroacético para
conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, R'_{2},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a),
(I/b) y (I/c) forman los compuestos de fórmula (I/d):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/d) que eventualmente se
someten a la acción de un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R_{2b} -
NH_{2}
en la cual R_{2b} tiene la misma
definición que R_{2} en la fórmula (I), excepto átomo de hidrógeno
y grupo
metilo,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/e),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
R_{2b}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
- \ding{72}
- o bien se someten sucesivamente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmulas (IV), (I/a) y (I/b) para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
R_{2a}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
formando el conjunto de compuestos (I/d), (I/e) y
(I/f) los compuestos de fórmula (I/g):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
Q_{1}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/g) que, en el caso
particular en que R'_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, de forma sucesiva se somete eventualmente a las mismas
condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (III) para
conducir al compuesto de fórmula (I/i), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, Q_{1},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/i) que eventualmente se
somete a la acción de un compuesto (VIII):
(VIII)R\text{'}{}_{2b} -
NH_{2}
en la cual R'_{2b} tiene la misma
definición que R'_{2} en la fórmula (I), excepto átomo de
hidrógeno y grupo
metilo,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/j),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, R'_{2b},
Q_{1}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j)
el conjunto de los compuestos de fórmula (I), que se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que
pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros, según
técnicas clásicas de separación, de los cuales se modulan los
sustituyentes R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} según
métodos clásicos de síntesis orgánica utilizados en el campo de la
química de los azúcares, y que se transforman, si se desea, en sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse
de forma ventajosa a partir de un compuesto de fórmula (A):
en la cual W_{1} y Z son como se
definieron en la fórmula
(I),
que se hace reaccionar:
- \ding{72}
- bien con un compuesto de fórmula (B):
en la cual R_{2a}, X'_{1},
Y'_{1}, X'_{2} e Y'_{2} son como se definieron
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (C):
en la cual R_{2a}, X'_{1},
Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (C) que eventualmente se
somete a la acción de un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R_{1a} -
G
en la cual G representa un grupo
hidroxilo o un grupo saliente y R_{1a}, diferente de un átomo de
hidrógeno, tiene la misma definición que R_{1} en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (D):
en la cual R_{1a}, R_{2a},
X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se
definieron
anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (C) y (D) el
conjunto de los compuestos de fórmula (II),
- \ding{72}
- bien con un compuesto de fórmula (E) en presencia de un halogenuro de alquilmagnesio:
en la cual R_{2a}, X'_{1},
Y'_{1}, X'_{2}, e Y'_{2} son como se definieron
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (F):
en la cual R_{1a}, R_{2a},
X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se
definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (F) que se eventualmente
somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de
fórmula (C) para conducir al compuesto de fórmula (G):
en la cual R_{1a}, R_{2a},
X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se
definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (G) que se hidrogena según
métodos clásicos de síntesis orgánica para conducir al compuesto de
fórmula (II).
Los compuestos de fórmulas (V), (VII), (VIII),
(IX), (A), (B) y (E) son o bien productos comerciales, o bien se
obtienen según métodos clásicos de síntesis orgánica bien conocidos
por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
propiedades antitumorales particularmente interesantes. Las
propiedades características de estos compuestos permiten su
utilización como agentes antitumorales en terapéutica.
Los compuestos de la invención pueden igualmente
ser utilizados en asociación terapéutica junto con otros
anticancerosos, por ejemplo paclitaxel, tamoxifeno y sus derivados,
cisplatino y sus análogos, irinotecan y sus metabolitos, diversos
alquilantes encabezados por ciclofosfamida, etopósido, alcaloides de
la vinca, doxorubicina y otras antraciclinas, nitrosoureas.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo
al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, o una de
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se citarán más en particular aquellas que son adecuadas
para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular
o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular
o respiratoria, y principalmente los comprimidos simples o en
grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, sellos, supositorios,
cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o
bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales, etc.
Debido a las propiedades farmacológicas
características de los compuestos de fórmula (I), las composiciones
farmacéuticas que contienen como principio activo dichos compuestos
de fórmula (I) son, por tanto, particularmente útiles en el
tratamiento del cáncer.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad
de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados y
oscila entre 1 mg y 500 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno. Los productos de partida
utilizados son productos conocidos o preparados según procedimientos
operativos conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron mediante las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojos, resonancia magnética
nuclear, espectrometría de masas, ...).
Preparación
A
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito por J. Bergman y col. (Tetrahedron, 1999, 55,
páginas 2363-2370).
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito por J. Bergman y col. (Tetrahedron, 1999, 55,
páginas 2363-2370).
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito por J. Bergman y col. (J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I, 2000, páginas 2615-2621).
Preparación
B
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito por J. Bergman y col. (Tetrahedron, 1999, 55,
páginas 2363-2370).
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito por J. Bergman y col. (Tetrahedron, 1999, 55,
páginas 2363-2370).
Preparación
C
Fase
A
Una mezcla de 5-benciloxiindol (8
mmol) y de N-metilmaleimida (8 mmol) en 8 ml de
ácido acético se colocó a reflujo durante 48 horas. El ácido acético
se evaporó. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/ciclohexano: 2/8 a 7/3) permitió obtener el
producto esperado.
Punto de fusión: 49-53ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1690, 1700 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3300-3500 cm^{-1}
Espectro de masa (FAB): 335,14 [M+H^{+}]
Fase
B
Se añadió lentamente una solución de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(2 mmol) en 20 ml de dioxano a una solución del compuesto obtenido
en la fase precedente (2 mmol) en 20 ml de dioxano. La reacción se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de
filtración y evaporación del dioxano, la mezcla de reacción se
recuperó en isopropanol para su recristalización. El producto
esperado se obtuvo por filtración y lavado en isopropanol del
precipitado formado.
Punto de fusión: 176-182ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1690, 1700 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3300-3440 cm^{-1}
Espectro de masa (FAB): 333,12 [M+H^{+}]
\newpage
Preparación
D
Una mezcla del compuesto de la Preparación B
(0,884 mmol) y pastillas de hidróxido de sodio (12,5 mmol) en 100 ml
de agua destilada se puso a reflujo durante 2 horas. Después del
enfriamiento de la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico
concentrado gota a gota hasta que se formó un precipitado. El
producto esperado se separó por filtración del precipitado.
Punto de fusión: 210-214ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1740, 1800 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3320 cm^{-1}
Fase
A
Se preparó una solución de bromuro de
etilmagnesio a partir de magnesio (12,7 mmol) en suspensión en
bromoetano (12,7 mmol) y tetrahidrofurano seco (5 ml). La solución
se agitó 1 hora a temperatura ambiente, luego se añadió gota a gota
7-azaindol (12,7 mmol) disuelto en 40 ml de tolueno
anhidro. Después de 1 hora 30 minutos de agitación a temperatura
ambiente, se añadió gota a gota una solución de
2,3-dibromomaleimida (3,53 mmol) en 40 ml de tolueno
anhidro. Tras 20 minutos, se añadieron 60 ml de diclorometano seco,
luego la mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante 75 horas
a 40ºC, a continuación se hidrolizó con una disolución acuosa
saturada de cloruro amónico. El producto orgánico se extrajo con
acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio y se filtraron. Después de evaporar el
disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía sobre gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/2), se separó el
producto esperado.
Fase
B
Una mezcla del compuesto obtenido en la fase
precedente (0,327 mmol) y una cantidad catalítica de carbono/paladio
al 10% en metanol (40 ml) se hidrogenó a una atmósfera durante 24
horas. La mezcla se filtró sobre celita y el producto esperado se
obtuvo después de purificar el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Preparación
F
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación E utilizando
N-metil-2,3-dibromomaleimida
como sustrato.
Punto de fusión: 158ºC
Fase
B
A una solución del compuesto de la fase
precedente (0,927 mmol) disuelto en 40 ml de tetrahidrofurano seco,
se añadió
2,3,4,6-tetra-O-acetilglucopiranosa
(1,95 mmol) y también trifenilfosfina (1,95 mmol) gota a gota. La
temperatura subió lentamente hasta temperatura ambiente, luego la
mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante 15 horas. Después
de hidrólisis, el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo.
Se reunieron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto
esperado se obtuvo después de purificación por cromatografía sobre
gel de sílice.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación E a partir del
compuesto de la fase precedente.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Preparación
G
Fase
A
Una mezcla del compuesto obtenido en la Fase A de
la Preparación F (0,65 mmol) y de carbono/paladio al 10% (20 mg) en
metanol (40 ml) se hidrogenó a 1 atmósfera durante 3,5 horas. La
mezcla se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó y el producto
esperado se obtuvo después de purificación del residuo por
cromatografía flash sobre gel de sílice (AcOEt luego AcOEt/MeOH
9:1).
Punto de fusión: 199-202ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1690, 1770 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3250-3500 cm^{-1}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: >250ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1700, 1760 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3300-3600 cm^{-1}
Preparación
H
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación C sustituyendo
la N-metilmaleimida por maleimida.
Punto de fusión: 175ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1690, 1780 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3210-3320 cm^{-1}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: 211ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1600 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1705, 1755 cm^{-}1; \nu_{NH} =
3150-3450 cm^{-1}
Preparación
I
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación C
sustituyendo la N-metilmaleimida por maleimida y el
5-benciloxiindol por
5-bromoindol.
Punto de fusión: 208-215ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1700, 1755 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3450 cm^{-1}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: 268ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1595 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1705, 1750 cm^{-1}; \nu_{NH} = 3200, 3340
cm^{-1}
Preparación
J
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación I sustituyendo
el 5-bromoindol por
5-cloroindol.
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1700, 1780 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3200-3500 cm^{-1}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: 254-264ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1605 cm^{-1};
\nu_{c=o}: = 1710, 1750 cm^{-1}; \nu_{NH} =
3100-3350 cm^{-1}
Preparación
K
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación I sustituyendo
el 5-bromoindol por
5-fluoroindol.
Punto de fusión: 190-195ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1690, 1775 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3360 cm^{-1}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: 255-265ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1605 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1720, 1750 cm^{-1}; \nu_{NH} =
3150-3350 cm^{-1}
Preparación
L
Fase
A
A una solución del compuesto de la Fase A de la
Preparación H (450 mg) en metanol seco (90 ml) se añadió
carbono/paladio al 10% (135 mg). Después de haber purgado a vacío
durante 20 minutos, el medio de reacción se colocó bajo atmósfera de
H_{2} (1 atm) durante 3 horas. Después de filtración sobre celita
y evaporación del filtrado se obtuvo el producto esperado.
IR (película): \nu_{c=c} = 1700 cm^{-1};
\nu_{NH,OH} = 3000-3700 cm^{-1}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: 292-298ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1610 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1690, 1760 cm^{-1}; \nu_{NH,OH} = 3260, 3370,
3430 cm^{-1}
Preparación
M
Fase
A
Una solución de 1,445 g de indol disuelto en 29
ml de tetrahidrofurano seco se colocó a entre -20 y -10ºC bajo
argón, luego se añadieron 26 ml de LiHMDS (1 M en hexano) gota a
gota en 15 minutos. Después de 45 minutos a -10ºC, la solución se
diluyó con 15 ml más de tetrahidrofurano y se añadió en 30 minutos y
gota a gota una solución que contenía 2 g de
N-metil-2,3-dibromomaleimida
disuelta en 17 ml de tetrahidrofurano. Después de 15 minutos a -10ºC
y 15 minutos a 0ºC, la reacción se detuvo añadiendo, a 0ºC, 50 ml de
una disolución de ácido clorhídrico 0,3 N. La mezcla de reacción se
extractó con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron con
una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} luego
se evaporaron a presión reducida. El producto deseado se precipitó
con
metanol.
metanol.
Punto de fusión: 167-168ºC
Fase
B
Una solución en THF seco del compuesto de la Fase
A precedente, PPh_{3} (3 equiv.) y
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosil
(3 equiv.) se refrigeró a -78ºC. Se añadió entonces gota a gota DIAD
(3-equiv.). El medio de reacción se agitó durante 4
horas, dejando calentar de nuevo a temperatura ambiente. Se vertió
en la mezcla una disolución de HCl 0,2 M y ésta se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con agua, luego se secó
sobre MgSO_{4}. Después de filtración y evaporación del disolvente
y cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo:
50/1), se obtuvo el producto esperado.
\newpage
Punto de fusión: 55ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1640 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1710, 1770 cm^{-1}; \nu_{NH,OH} =
3200-3600 cm^{-1}
Fase
C
Una solución del compuesto de la Fase B
precedente en metanol y THF seco se hidrogenó (1 atm) durante 3
horas en presencia de carbono/paladio al 10% y de piridina (0,5
equiv.). Después de filtración sobre celita y evaporación del
filtrado, y cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato
de etilo) se obtuvo el producto esperado.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Fase
E
Una mezcla del compuesto de la Fase D precedente
y de NaOH en agua destilada se calentó a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriamiento, se vertió ácido clorhídrico concentrado
gota a gota hasta que se formó un precipitado de color amarillo. El
sólido amarillo se filtró con un filtro fritt y se lavó con agua
dando el anhídrido deseado. Este se trató seguidamente con una
disolución de amoniaco en THF para conducir al compuesto
esperado.
Preparación
N
Fase
A
A una solución del compuesto de la Fase A de la
Preparación G (50 mg) disuelto en 4 ml de THF seco, se añadieron
2,3,4,6-O-bencilglucopiranosil (264
mg) y trifenilfosfina (128 mg). La mezcla de reacción se refrigeró a
-78ºC, y luego se añadió DIAD (97 \mul) gota a gota. La
temperatura subió lentamente hasta temperatura ambiente, y luego la
mezcla de reacción se dejó bajo agitación otras 15 horas. Después de
hidrólisis (40 ml de agua), el producto orgánico se extrajo con
acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se
evaporó. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 8/2 a 7/3) permitió separar el
producto esperado.
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1710, 1740, 1760
cm^{-1}
Fase
B
A una suspensión del compuesto de la Fase A
precedente (65 mg) en 10 ml de acetato de etilo se añadieron
NaHCO_{3} (66 mg) y Pd/C al 10% (65 mg). La mezcla se colocó bajo
atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 24h.
Una filtración sobre celita permitió eliminar el catalizador y el
filtrado se evaporó a presión reducida. Una purificación por
cromatografía flash sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo: 8/2 a 7/3) permitió separar el producto esperado.
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1770 - 1750
cm^{-1}
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
\newpage
Fase
D
A una suspensión del compuesto de la Fase C
precedente (1 mmol) en agua se añadió NaOH en pastillas (14 mmol) y
THF. La mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante
2 horas, luego se aciduló a pH 1 mediante adición de ácido
clorhídrico concentrado. Después de agitar durante 30 minutos, el
producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las
fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y el disolvente se evaporó. Una purificación por
cromatografía sobre gel de sílice permitió separar el producto
espera-
do.
do.
Fase
E
En un tubo sellado, a una solución de THF
saturado en NH_{3}se añadió una solución del compuesto de la Fase
D precedente en THF. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación a
80ºC durante 18 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se vertió
en agua y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases
orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y el disolvente se evaporó. Una purificación por
cromatografía sobre gel de sílice permitió separar el producto
esperado.
Los compuestos de las preparaciones O a AP se
obtuvieron según el procedimiento de la Preparación C a partir de
los indoles correspondientes y sustituyendo la
N-metilmaleimida por maleimida.
Preparación
O
Preparación
P
Preparación
Q
Preparación
R
Preparación
S
Preparación
T
Preparación
U
Preparación
V
Preparación
W
Preparación
X
Preparación
Y
\newpage
Preparación
Z
Preparación
AA
Preparación
AB
Preparación
AC
Preparación
AD
Preparación
AE
Preparación
AF
Preparación
AG
Preparación
AH
Preparación
AI
Preparación
AJ
Preparación
AK
Preparación
AL
Preparación
AM
Preparación
AN
Preparación
AO
Preparación
AP
\newpage
El compuesto de la Preparación A (0,388 mmol) se
calentó a reflujo en 24 ml de dioxano en presencia de ácido
trifluoroacético (400 \mul) durante 24 horas. Después de
evaporación del disolvente, los cristales se recuperaron con acetato
de etilo y se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de
sodio y una disolución saturada de cloruro sódico. El producto
esperado se obtuvo por filtración sobre fritt de cristales.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1690, 1730, 1745, 1780
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3280-3380 cm^{-1}
Espectrometría de masa (FAB): 306,05
[M+H^{+}]
Una mezcla del compuesto de la Preparación B (1
mmol) y N-metilmaleimida (1,10 mmol) en 17 ml de
para-xileno se colocó a reflujo durante 24 horas. Después de
enfriamiento, el precipitado de color amarillo se filtró y luego se
lavó con para-xileno. Una cromatografía en columna de sílice
(acetato de etilo/ciclohexano: 1/1; acetato de etilo; acetato de
etilo/metanol: 98/2) permitió obtener una mezcla de isómeros, que se
calentó a reflujo en 25 ml de dioxano en presencia de ácido
trifluoroacético durante 84 horas. Después de evaporación del
disolvente, los cristales se recuperaron con acetato de etilo y se
lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una
disolución saturada de cloruro sódico. El producto esperado se
obtuvo por filtración sobre fritt de cristales.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1695, 1720, cm^{-1};
\nu_{NH} = 3410 cm^{-1}
Espectrometría de masa (FAB): 334,08
[M+H^{+}]
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto de la
Preparación B y de maleimida.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1710, 1720, 1760, 1780
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3260-3395 cm^{-1}
Espectrometría de masa (FAB): 320,06
[M+H^{+}]
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto de la
Preparación C y de N-metilmaleimida.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1700, 1720, 1775
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3480 cm^{-1}
Espectrometría de masa (FAB): 440,12
[M+H^{+}]
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto de la
Preparación D y de N-metilmaleimida.
Punto de fusión: 294ºC (descomposición)
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1775, 1840 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3370 cm^{-1}
Espectrometría de masa (FAB): 321,05
[M+H^{+}]
A una solución del compuesto del Ejemplo 5 (0,088
mmol) disuelto en 5,2 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadió, gota
a gota, N,N-dietiletilendiamina (0,132 mmol). La
mezcla se llevó a 65ºC durante 4 días protegida de la luz luego se
refrigeró y se recuperó con una mezcla de una disolución acuosa de
ácido clorhídrico 1N (40 ml) y de acetato de etilo. El producto
orgánico se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se recuperó
con acetato de etilo y el pH se ajustó a 12 adicionando una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto
orgánico se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el
disolvente se evaporó en frío. A una solución refrigerada a 0ºC de
la amina así obtenida, disuelta en 400 \mul de metanol, se añadió
gota a gota una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N (190
\mul). La mezcla se agitó durante 30 minutos. El disolvente se
evaporó permitiendo separar el producto esperado.
Punto de fusión: 184ºC (descomposición)
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1710, 1720, 1765, 1775
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3300-3600 cm^{-1}
Espectrometría de masa (FAB): 419,17
[M+H^{+}]
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto de la
Preparación E y de maleimida.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto de la
Preparación F y de maleimida.
Una mezcla del compuesto de la Preparación G
(55,0 mg) y maleimida (25,9 mg) en xileno (5 ml) se calentó a
reflujo durante 20 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se
filtró y se lavó con xileno. El sólido obtenido (70,8 mg) se calentó
a reflujo durante 3 días en dioxano (5 ml) en presencia de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(115,5 mg). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
recuperó en agua y el sólido obtenido se filtró y se lavó con agua y
acetato de etilo, lo cual permitió obtener el producto esperado.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1600 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1710, 1730, 1770, 1780 cm^{-1}; \nu_{NH} =
3200 cm^{-1}
Una mezcla del compuesto de la Preparación B (315
mg) y de anhídrido maleico (164 mg) en p-xileno (24 ml) se
llevó a reflujo durante 40 horas. Después de retorno a temperatura
ambiente, la mezcla se filtró y los cristales se lavaron con
p-xileno y luego se secaron. El sólido obtenido (357 mg) se
calentó a reflujo en dioxano (8 ml) durante 3 días en presencia de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(540 mg). Después de retorno a temperatura ambiente, se añadió agua
y acetato de etilo. El sólido en la interfase se filtró sobre fritt,
se lavó con agua y con acetato de etilo, lo cual permitió separar el
producto esperado.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1705, 1760, 1835
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3770 cm^{-1}
A una solución del compuesto del Ejemplo 10 en
tetrahidrofurano seco (5,5 ml) se añadió gota a gota
N,N-dietiletilendiamina (20 \mul). La mezcla se
llevó a 65ºC durante 4 días protegida de la luz. Después de retorno
a la temperatura ambiente, el medio se evaporó a sequedad, se
recuperó en 1 ml de anhídrido acético en presencia de AcONa (75 mg)
y luego se calentó a 90ºC durante 4 horas. El producto bruto de
reacción se refrigeró y luego se recuperó con una mezcla de una
disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N (40 ml) y acetato de
etilo. La fase acuosa se recuperó entonces con acetato de etilo y se
trató con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El
producto orgánico se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50
ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se evaporó en frío. La amina libre así
obtenida (32,8 mg) se recuperó en metanol (1 ml), luego se refrigeró
a 0ºC. Entonces se añadió gota a gota una disolución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (172 \mul). La mezcla se agitó durante 30 minutos.
El disolvente se evaporó permitiendo obtener el producto
espera-
do.
do.
Punto de fusión: 278-280ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1710, 1770 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3200, 3600 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación A sustituyendo la maleimida por
N-metilmaleimida.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1695, 1725, 1765, 1775
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3220, 3330 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 10 a partir del compuesto de la
Preparación A.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1610 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1700-1850 cm^{-1}; \nu_{NH} =
3240, 3380 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación H.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1725, 1755, 1780
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3150-3500 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación I.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1600 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1710, 1720, 1760 cm^{-1}; \nu_{NH} =
3150-3350 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación J.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=c} = 1600 cm^{-1};
\nu_{c=o} = 1710, 1720, 1760 cm^{-1}; \nu_{NH} =
3120-3380 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación K.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1710, 1780 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3100-3350 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación L.
Punto de fusión: >300ºC
IR (KBr): \nu_{c=o} = 1725, 1770 cm^{-1};
\nu_{NH} = 3100-3650 cm^{-1}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto de la
Preparación M y de maleimida.
La desbencilación con BBr_{3} del compuesto del
Ejemplo 19 en diclorometano permitió obtener el compuesto
esperado.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir del compuesto de la
Preparación N.
A una solución del compuesto del Ejemplo 21 en
diclorometano a -78ºC se añadió una solución de BBr_{3} 1M en
CH_{2}Cl_{2} (8 eq.). Después de 10 min de agitación a -78ºC, la
mezcla de reacción se hidrolizó y se llevó de nuevo a temperatura
ambiente, luego se extrajo varias veces con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró
a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice permitió
separar el producto esperado.
Los productos de los ejemplos 23 a 50 se
obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 a partir
de los compuestos de las Preparaciones O a AP respectivamente.
\newpage
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo la
N,N-dietiletilendiamina por hidroxilamina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo la
N,N-dietiletilendiamina por hidrazina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo la
N,N-dietiletilendiamina por
1,1-dimetilhidrazina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo la
N,N-dietiletilendiamina por
3-amino-1-propanol.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo la
N,N-dietiletilendiamina por
3-metoxipropilamina.
Se emplearon tres líneas celulares:
La leucemia murina L1210 se utilizó in
vitro. Las células se cultivaron en un medio de cultivo RPMI
1640 completo conteniendo un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de
glutamina, 50 U/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y
10 mM de Hepes, pH: 7,4. Las células se repartieron en microplacas y
se expusieron a los compuestos citotóxicos durante 4 tiempos dobles,
es decir 48 horas. El número de células viables se cuantificó
seguidamente mediante un ensayo colorimétrico, Microculture
Tetrazolium Assay (J. Carmichael y col., Cancer Res.;
47, 936-942, (1987)). Los resultados se
expresan en IC_{50}, concentración encitotóxica que inhibe al 50%
la proliferación de las células tratadas. A título de ejemplo, el
compuesto del Ejemplo 2 presenta unos IC_{50} de 6,8 \muM sobre
L1210, 4,7 \muM sobre A549 y 5,4 \muM sobre DU 145.
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl10 mg
Agua destilada para preparaciones inyectables
\dotl25 ml
Claims (21)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- \bullet
- A representa un ciclo saturado, parcial o totalmente insaturado que puede, si es el caso, conferir un carácter aromático al ciclo,
- \bullet
- W_{1} representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo,
- \bullet
- Z representa uno o varios grupos idénticos o diferentes de fórmula U-V en la cual:
- \ding{51}
- U representa un enlace simple, una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada o una cadena alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxilo, y/o que presenta eventualmente una o varias insaturaciones,
- \ding{51}
- V representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, de halógeno, un grupo ciano, nitro, azido, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NR_{3}R_{4}, -C(O)-T_{1}, -C(O)-NR_{3}-T_{1}, -NR_{3}-C(O)-T_{1}, -O-C(O)-T_{1}, -C(O)-O-T_{1}, -NR_{3}-T_{2}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}-T_{2}-OR_{3}, -NR_{3}-T_{2}-CO_{2}R_{3}, -O-T'_{2}-NR_{3}R_{4}, -O-T'_{2}-OR_{3}, -O-T'_{2}-CO_{2}R_{3}, y -S(O)_{t}-R_{3}, donde:
- \ding{233}
- R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo y arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o
- R_{3}+R_{4} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 10 átomos, monocíclico o bicíclico, saturado, que puede contener en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, y estando eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino, monoalquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \ding{233}
- T_{1} representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3} y -C(O)NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o T_{1} representa una cadena alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificada eventualmente sustituida con un grupo seleccionado entre -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3} y -C(O)NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente,
- \ding{233}
- T_{2} representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
- \ding{233}
- T'_{2} representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos hidroxilo,
- \ding{233}
- t representa un número entero comprendido entre 0 y 2 ambos inclusive,
ó Z representa un grupo metilendioxi o un grupo
etilendioxi,
- \bullet
- Q_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno o un grupo NR_{2} donde R_{2} es un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -O-T_{2}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}-T_{2}-NR_{3}R_{4}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -C(O)-R_{3}, -NH-C(O)-R_{3}, o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y -C(O)-NHR_{3}, teniendo los grupos R_{3}, R_{4} y T_{2} los mismos significados que anteriormente,
- \bullet
- Q_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno o un grupo NR'_{2} donde R'_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -O-T_{2}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}-T_{2}-NR_{3}R_{4}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, -C(O)-R_{3}, -NH-C(O)-R_{3} o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, -CO_{2}R_{3}, -C(O)R_{3}, hidroxialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y -C(O)-NHR_{3}, teniendo los grupos R_{3}, R_{4} y T_{2} los mismos significados que anteriormente,
- \bullet
- X_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y_{1} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X_{1} e Y_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- X_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y_{2} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X_{2} e Y_{2} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- X'_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y'_{1} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X'_{1} e Y'_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- X'_{2} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \bullet
- Y'_{2} representa un átomo de hidrógeno, o
- \bullet
- X'_{2} e Y'_{2} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
- \bullet
- R_{1} representa un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxialcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, NR_{3}R_{4}, donde los grupos R_{3} y R_{4} tienen las mismas definiciones que anteriormente, o R_{1} representa un grupo de fórmula (a):
- en la cual:
- \ding{51}
- R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d} idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un enlace o un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, -NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, azido, -N=NR_{3} (donde R_{3} es como se ha definido anteriormente) y -O-C(O)-R_{5} donde R_{5} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo o heterocicloalquilo,
- \ding{51}
- R_{e} representa un grupo metileno (H_{2}C=) o un grupo de fórmula -U_{1}-R_{a} donde U_{1} es un enlace sencillo o un grupo metileno y R_{a} es como se ha definido anteriormente,
- \ding{51}
- n toma el valor 0 ó 1,
entendiéndose que el grupo de fórmula (a) está
unido al átomo de nitrógeno por R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} o
R_{e},
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que los compuestos de fórmula (I)
son diferentes de los compuestos siguientes:
-
3b,6a,6b,7-tetrahidro-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
-
5-etil-3b,6a-6b,7-tetrahidro-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
-
3b,6a,7,11c-tetrahidro-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
-
3b,6a,6b,7-tetrahidrofuro[3,4-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)tetrona;
entendiéndose que por arilo se comprende un grupo
fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos eventualmente
sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y
NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} tienen la misma definición
que anteriormente.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque X_{1} e Y_{1}
forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo
carbonilo, X_{2} e Y_{2} forman, junto con el átomo de carbono
que los porta, un grupo carbonilo, X'_{1} e Y'_{1} forman, junto
con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo y X'_{2}
e Y'_{2} forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un
grupo carbonilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque Q_{1}
representa un grupo -NR_{2}, en el cual R_{2} es tal como se ha
definido en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Q_{2}
representa un grupo -NR_{2}, en el cual R'_{2} es tal como se ha
definido en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
representan compuestos de fórmula (IA):
en la cual R_{1}, R_{2},
R'_{2}, W_{1} y Z son como los definidos en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
representan compuestos de fórmula (IB):
en la cual R_{1}, R_{2},
R'_{2} y Z son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
representan compuestos de fórmula (IC):
en la cual R_{1}, R_{2},
R'_{2} y Z son tales como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
representan compuestos de fórmula (ID):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2}, R'_{2},
W_{1}, Z, R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} son como se han
definido en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, caracterizados porque
representan compuestos de fórmula (IE):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2}, R'_{2}, Z,
R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} son como se han definido en la
fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IF):
en la cual R_{2}, R'_{2}, Z,
R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} son como se han definido en la
fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque Z representa el grupo de fórmula U-V en la
cual U representa un enlace sencillo y V representa un grupo
seleccionado entre átomos de hidrógeno, halógeno, un grupo nitro,
alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos
lineal o ramificado y NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4}
representan cada uno un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados
porque Z representa el grupo de fórmula U-V en el
cual U representa un enlace sencillo y V representa un grupo
seleccionado entre átomos de hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo
y arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados
porque R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado y un grupo de fórmula (a):
unido al átomo de nitrógeno por
R_{a}
donde:
- -
- R_{b}, R_{c} y R_{d} representan un grupo hidroxilo, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado -O-C(O)-R_{5} en el cual R_{5} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- -
- R_{e} representa un grupo de fórmula U_{1}-R_{a} en la cual U_{1} representa un grupo metileno y R_{a} tomas las mismas definiciones que R_{b}, R_{c} y R_{d} y n toma el valor 0,
sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados
porque R_{1} representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados
porque R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado, OR_{3}, NR_{3}R_{4} o una
cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada sustituida
con un grupo OR_{3} o NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son
como se han definido en la fórmula (I), sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados
porque R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado o una cadena alquileno de 1 a 6
carbonos lineal o ramificada sustituida con un grupo NR_{3}R_{4}
donde R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula (I),
sus enantiómeros diastereoisómeros así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados
porque R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o una cadena alquileno de 1 a
6 carbonos lineal o ramificada sustituida con un grupo
NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se han definido en
la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
\bullet
1H-dipirrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
2-metil-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
2,5-dimetil-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
2-[2-(dietilamino)etil]-5-metil-1H-dipirrolo]3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)tetrona,
\bullet
10-hidroxi-1H-dipirrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)tetrona.
19. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual R_{2a} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R_{1}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido en la
fórmula
(I),
que se trata con
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
para conducir al compuesto de fórmula (III):
en la cual R_{1}, R_{2a},
X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han
definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que:
- \ding{72}
- bien se trata con hidróxido sódico y luego se coloca en presencia de ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (IV):
en la cual R_{1}, X'_{1},
Y'_{1}, X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se trata mediante
un compuesto de fórmula (V):
en la cual R'_{2}, X_{1},
Y_{1}, X_{2} e Y_{2} son se han definido en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (I/a) y
(I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, R'_{2},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a) y/o (I/b) que se
someten eventualmente a la acción de ácido trifluoroacético para
conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, R'_{2},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de las fórmulas
(I/a), (I/b) y (I/c) forman los compuestos de fórmula (I/d):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/d) que se somete
eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R_{2b} -
NH_{2}
en la cual R_{2b} tiene la misma
definición que R_{2}, en la fórmula (I), excepto átomos de
hidrógeno y grupos
metilo,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/e),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
R_{2b}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
- \ding{72}
- o bien se someten sucesivamente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmulas (IV), (I/a) y (I/b), para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
R_{2a}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
formando el conjunto de compuestos (I/d), (I/e) y
(I/f) los compuestos de fórmula (I/g):
en la cual A, R_{1}, R'_{2},
Q_{1}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/g) que, en el caso
particular donde R'_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, se somete eventualmente y de forma sucesiva a las
mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (III)
para conducir al compuesto de fórmula (I/i), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
en la cual A, R_{1}, Q_{1},
X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1}, X'_{2},
Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/i) que se somete
eventualmente a la acción de un compuesto (VIII):
(VIII)R\text{'}{}_{2b} -
NH_{2}
en la cual R'_{2b} tiene la misma
definición que R'_{2} en la fórmula (I), excepto átomos de
hidrógeno y grupos metilo, para conducir a los compuestos de fórmula
(I/j), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual A, R_{1}, R'_{2b},
Q_{1}, X_{1}, Y_{1}, X_{2}, Y_{2}, X'_{1}, Y'_{1},
X'_{2}, Y'_{2}, W_{1} y Z son como se han definido
anteriormente,
los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) forman
el conjunto de los compuestos de fórmula (I), que se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que
pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros,
mediante técnicas clásicas de separación, de los cuales se modulan
los sustituyentes R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} según
métodos clásicos de síntesis orgánica utilizados en el campo de la
química de los azúcares, y que se transforman, si se desea, en sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, bien solo o en
combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
21. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20, útiles como medicamentos en el tratamiento del
cáncer.
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