ES2276160T3 - Nuevos derivados de (1,4)-benzodioxino (2,3-e) isoindol-sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de (1,4)-benzodioxino (2,3-e) isoindol-sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2276160T3 ES2276160T3 ES03809363T ES03809363T ES2276160T3 ES 2276160 T3 ES2276160 T3 ES 2276160T3 ES 03809363 T ES03809363 T ES 03809363T ES 03809363 T ES03809363 T ES 03809363T ES 2276160 T3 ES2276160 T3 ES 2276160T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- quad
- compounds
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: ¿ A representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo de fórmula (a) o (b): (Ver fórmula) donde: * W1 representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo, Z representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, NR5R6, representando R5 y R6, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, * R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-OR¿5 donde R¿5 representa un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ¿ Y representa un grupo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un grupo metileno, ¿ R2 representa un átomo de hidrógeno, y en este caso: R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o SO2CF3; ¿ o bien R2 y R3 forman un enlace, ¿ R1 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificado, sustituida con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados entre -OR¿5, -NR¿5R¿6, teniendo R¿5 y R¿6 las mismas definiciones que los R5 y R6 que se han definido anteriormente, ¿ Z1 y Z2 representan ambos un átomo de hidrógeno o, Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo fenilo.
Description
Nuevos derivados de
[1,4]-benzodioxino[2,3-e]isoindol-sustituidos,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados
[1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindol-sustituidos,
a su procedimiento de preparación y a las composiciones
farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente
invención tienen interés debido a su actividad antitumoral.
La solicitud de patente WO 00/18407 describe
derivados de pirrolocarbazol útiles en la prevención y el
tratamiento de la sordera y de la sensación de pérdida de
equilibrio. Las solicitudes de patente US 5.705.511 y WO 96/11933
presentan derivados de
ciclopenta[g]pirrolo[3,4-e]indol,
fusionados por la parte indol y la parte ciclopenteno de los
derivados, con un sistema cíclico aromático o no aromático y
comprendiendo eventualmente heteroátomos. Estos compuestos presentan
actividades farmacológicas que los hacen particularmente útiles en
el tratamiento de células cancerosas. La solicitud de patente WO
01/85686 describe derivados arilo de pirrolocarbazol útiles en el
tratamiento del cáncer. La solicitud de patente EP 0841337
reivindica derivados de 7,12-dioxobenzo[a]
antracénicos sustituidos y describe sus propiedades
anticancerosas.
Los compuestos de la presente invención deben su
originalidad tanto a su estructura como a su utilización como
agentes antitumorales.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
donde:
- \bullet
- A representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo de fórmula (a) o (b):
- \quad
- donde:
- *
- W_{1} representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo,
\hskip1.4cm
\hskip0.6cmZ representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo
{}\hskip3cm (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, ari-
{}\hskip3cm lalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, NR_{5}R_{6}, repre-
{}\hskip3cm sentando R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, cada uno un grupo
{}\hskip3cm seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- R_{4} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-OR'_{5} donde R'_{5} representa un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- Y representa un grupo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un grupo metileno,
- \bullet
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, y en este caso: R_{3} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o SO_{2}CF_{3};
- \bullet
- o bien R_{2} y R_{3} forman un enlace,
- \bullet
- R_{1} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sustituida con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados entre -OR''_{5}, -NR''_{5}R''_{6}, teniendo R''_{5} y R''_{6} las mismas definiciones que los R_{5} y R_{6} que se han definido anteriormente,
- \bullet
- Z_{1} y Z_{2} representan ambos un átomo de hidrógeno o, Z_{1} y Z_{2} forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo fenilo,
entendiéndose que, cuando Z representa un átomo
de hidrógeno entonces R_{1} es diferente de un átomo de
hidrógeno,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que por arilo se comprende un
grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido
con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de
entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y
amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, etc.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos de fórmula (I) que responden en particular a la
fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{4}, W_{1}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
\newpage
Según una segunda variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IB):
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una tercera variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IC):
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una cuarta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (ID):
donde R_{1}, R_{3}, R_{4},
W_{1}, Z, Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una quinta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IE):
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una sexta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IF):
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una séptima variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IG):
donde R_{1}, R_{4}, W_{1}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una octava variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IH):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{4}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
Según una novena variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) que responden más en particular a la fórmula (IJ):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I).
De forma interesante, el grupo Z preferente
según la invención es el átomo de hidrógeno, de halógeno y el grupo
hidroxilo.
De forma ventajosa, el grupo A preferente según
la invención, junto con los átomos de carbono a los cuales está
unido, es el grupo de fórmulas:
De un modo particularmente interesante, el grupo
R_{3} preferente según la invención es el átomo de hidrógeno y el
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
De un modo particularmente ventajoso, el grupo
R_{1} preferente según la invención es el átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y una cadena
alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificada sustituida con uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre -NR_{5}R_{6}, siendo R_{5}
y R_{6} como se han definido en la fórmula (I).
De otro modo interesante los grupos Z_{1} y
Z_{2} preferentes según la invención son átomos de hidrógeno.
Los compuestos preferentes según la invención
son:
- \bullet
- 7-metil[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 10-fluoro-7-metil[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 11-fluoro-7-metil[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil]-10-fluoro[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 10-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 11-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil][1,4]benzodioxin(2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil]-10-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil]-11-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2(dimetilamino)etil][1,4]benzodioxin[2,3e]pirido[2',3':5,6][1,4]oxazin[3,2-g]isoindol-6,8-diona.
Los enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos,
así como las sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes forman
parte integrante de la invención.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z_{1} y Z_{2} son como se
han definido en la fórmula
(I),
compuesto de fórmula (II) que se hace reaccionar
con N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de
benzoílo para conducir al compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z_{1} y Z_{2} son como se
han definido
anteriormente,
\newpage
compuesto de fórmula (III) que se hace
reaccionar con yoduro de sodio para conducir al compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z_{1} y Z_{2} son como se
han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se hace reaccionar
con n-butillitio y luego con cloruro de
trimetilestaño para conducir al compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z_{1} y Z_{2} son como se
han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (V) que se trata:
- \bullet
- o bien con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde P_{G} representa un grupo protector de amina bien conocido en la síntesis orgánica y W_{1} y Z son como se han definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde P_{G}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- \quad
- compuesto de fórmula (VII) que se trata con un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1a}, representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, para conducir al compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde P_{G}, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (IX) que se pone en presencia de N-bromosuccinimida y de peróxido de benzoílo para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde P_{G}, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (I/a) que se trata eventualmente con un compuesto de fórmula (X):
(X)R_{1b} -
NH_{2}
\newpage
- \quad
- donde R_{1b}, diferente de un átomo de hidrógeno y de un grupo metilo, tiene la misma definición que R_{1} en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1b}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) forman los compuestos de fórmula (I/c):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R'_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo P_{G} y R_{1}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \bullet
- o bien con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II),
- \quad
- donde Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo y R_{1a}, W_{1} y Z son como se han definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (XII):
\hskip5cm
- \quad
- donde Boc, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente, compuesto de fórmula (XII) que:
- \blacklozenge
- o bien se irradia con una lámpara UV, en presencia de yodo, en un disolvente apolar y aprótico, para conducir a los compuestos (I/d) e (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip1cm
- \quad
- donde Boc, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/d):
- \ding{71}
- de los cuales se desprotege eventualmente la función amina según métodos clásicos de síntesis orgánica para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip5cm
- \quad
- donde R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \ding{71}
- o bien se someten eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)R_{3a} -
G
- \quad
- donde R_{3a}, diferente de un átomo de hidrógeno, tiene la misma definición que R_{3} en la fórmula (I) y G es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip5cm
- \quad
- donde Boc, R_{1a}, R_{3a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/d), (I/e) y (I/g) forman el compuesto de fórmula (I/h):
\hskip5cm
- \quad
- donde Boc, R_{1a}, R_{3}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/h) que son eventualmente sometidos a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (I/a), para conducir al compuesto de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip5cm
- \quad
- donde R_{1b}, R_{3}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- \blacklozenge
- o bien se someten a la acción de ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
\hskip5cm
- \quad
- donde R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (XIV) que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (XV):
(XV)R_{4a} -
G
- \quad
- donde G representa un grupo saliente y R_{4a}, diferente de un átomo de hidrógeno, tiene la misma definición que R_{4} en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (XVI):
\hskip5cm
- \quad
- donde R_{1a}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (XVI) que se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (XII) para conducir a los compuestos de fórmulas (I/j) y (I/k), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip1cm
- \quad
- donde R_{1a}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- \quad
- compuesto de fórmula (I/k) que se somete eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (XIII) tal como se ha definido anteriormente para conducir al compuesto de fórmula (I/l):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1a}, R_{3a}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/j), (I/k) e (I/l) forman los compuestos de fórmula (I/m):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1a}, R_{3}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (I/m) que se somete eventualmente a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (I/h) para conducir al compuesto de fórmula (I/n):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1b}, R_{3}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/e), (I/h) y (I/i), (I/m) e (I/n) forman los compuestos de fórmula (I/o):
- \quad
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
los compuestos de fórmulas (I/a) a
(I/o) forman el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se
purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
que pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros
según técnicas clásicas de separación, y que se transforman, si se
desea, en sus N-óxidos y, llegado el caso, en sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse
ventajosamente a partir de un compuesto de fórmula (A):
donde Z y W_{1} son como se han
definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (A) del cual se protege la
función amina con un grupo protector P_{G}, bien conocido por el
experto en la materia, para conducir al compuesto de fórmula
(B):
donde P_{G} representa un grupo
terc-butoxicarbonilo o fenoxicarbonilo y W_{1} y
Z son como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (B) que se trata con
diisopropilamiduro de litio seguido de clorofosfato de difenilo para
conducir al compuesto de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula (XI) pueden obtenerse
ventajosamente a partir de un compuesto de fórmula (C):
donde R_{1a} es tal se ha
definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (C) que se trata, en
presencia de bis(trimetilsilil)amiduro de litio, con
un compuesto de fórmula (D):
donde W_{1} y Z son como se han
definido
anteriormente,
para conducir a un compuesto de fórmula (E):
donde R_{1a}, Z y W_{1} son
como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (E) que se hace reaccionar
con dicarbonato de di-terc-butilo en
presencia de 4-dimetilaminopiridina para conducir al
compuesto de fórmula (XI).
Los compuestos de fórmulas (II), (VIII), (X),
(XIV), (XVI), (A), (C) y (D) son o bien compuestos comerciales, o
bien se obtienen según métodos clásicos de síntesis orgánica
fácilmente accesibles para el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
interesantes propiedades farmacológicas. Tienen una excelente
citotoxicidad in vitro no solamente sobre líneas leucémicas
sino también sobre líneas de tumores sólidos; actúan igualmente
sobre el ciclo celular y son activos in vivo en una línea
leucémica. Estas propiedades permiten su utilización en terapéutica
como agentes antitumorales.
Entre los tipos de cáncer que pueden ser
tratados con los compuestos de la presente invención se pueden
citar, a título no limitativo, adenocarcinomas y carcinomas,
sarcomas, gliomas y leucemias.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen los productos
de fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos o una
de sus sales de adición de una base o un ácido farmacéuticamente
aceptables, bien solos o en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes, no tóxicos.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se citarán, más en particular, aquellas que son adecuadas
para la administración oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual,
ocular o respiratoria, y particularmente los comprimidos simples o
en grageas, los comprimidos sublinguales, sobrecitos, blísters,
cápsulas, comprimidos desleíbles, tabletas, supositorios, cremas,
pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles,
aerosoles, gotas oculares o nasales.
Aparte de las propiedades farmacológicas
características de los compuestos de fórmula (I), las composiciones
farmacéuticas que contienen como principio activos los citados
compuestos de fórmula (I) son por ello particularmente útiles para
el tratamiento del cáncer.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica y de posibles tratamientos eventualmente
asociados y oscila entre 0,1 y 400 mg al día, en una o varias
tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Los productos de partida utilizados
son productos conocidos o preparados según modos operativos
conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron con las técnicas espectrofotométricas
usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de
masas,...).
Preparación
A
Fase
A
Se mezclaron bajo atmósfera inerte, 73,45 mmol
de 1,4-benzodioxano, 150 ml de tetracloruro de
carbono, luego 163,32 mmol de N-bromosuccinimida
recristalizada y 88,1 \mumol de peróxido de benzoílo. El medio de
reacción se llevó a reflujo con la ayuda de una lámpara (60 W)
durante 6 horas. La succinimida precipitada se eliminó por
filtración y el filtrado se concentró permitiendo separar el
producto esperado.
Fase
B
Se disolvieron 73,45 mmol del compuesto obtenido
en la Fase A precedente en 125 ml de acetona, luego la solución se
agitó durante 2 horas a reflujo, en presencia de yoduro de sodio
(359,9 mmol). Después de evaporar el disolvente, el residuo se puso
en solución en una mezcla agua/acetato de etilo (100 ml/200 ml). La
fase orgánica se lavó seguidamente con una disolución acuosa de
tiosulfato de sodio al 20%, luego la fase acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron a
sequedad. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5), permitió obtener el
producto esperado.
IR(película de NaCl): \nu_{(C=C \
éter \ de \ enol)} = 1665 cm^{-1}; \nu_{(C=C \ Ar)} = 1590
cm^{-1}
Fase
C
Se disolvieron 14,91 mmol de
1,4-benzodioxina en 18 ml de tetrahidrofurano
anhidro bajo atmósfera anhidra y la temperatura de la solución se
bajó a -78ºC. Se añadieron gota a gota 23,86 mmol de una disolución
1,5M de n-butillitio en hexano al medio de reacción,
agitándose a -78ºC durante 2 h 15 min. Se adicionaron gota a gota
37,28 mmol de cloruro de trimetilestaño en solución en 10 ml de
tetrahidrofurano anhidro y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 45 minutos, luego se dejó subir a temperatura ambiente
durante 15 horas. El medio de reacción se hidrolizó con una
disolución acuosa al 15% de fluoruro de potasio y se agitó durante
45 minutos. Las sales de estaño precipitadas se eliminaron por
filtración y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se juntaron y concentraron. Una
purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de
petróleo/acetato de etilo: 95/5) permitió obtener el producto
esperado.
IR(película de NaCl): \nu_{(C=C \
éter \ de \ enol)} = 1639 cm^{-1}; \nu_{(C=C \ Ar)} = 1592
cm^{-1}
Preparación
B
Fase
A
Se adicionaron bajo atmósfera inerte 47,03 mmol
de carbonato de potasio seco a una solución de 62,43 mmol de
2,3-dihidroxinaftaleno en 150 ml de acetona anhidra.
El medio de reacción se llevó a reflujo después de la adición de
17,2 mmol de 2,3-dibromopropanoato de etilo. 15
minutos más tarde se añadieron de nuevo al medio de reacción 47,03
mmol de carbonato de potasio seco y también 17,2 mmol de
2,3-dibromopropanoato de etilo. Esta operación se
repitió otras 2 veces cada 15 minutos. El reflujo se mantuvo durante
18 horas. Seguidamente se filtró el medio de reacción y el residuo
se lavó con acetona. El filtrado se concentró y luego se recuperó
con acetato de etilo y se lavó con 100 ml de agua. La fase acuosa se
extrajo tres veces con acetato de etilo, luego las fases orgánicas
se juntaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
evaporaron a presión reducida. Una purificación por cromatografía
flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1)
permitió separar el producto esperado.
IR(película de NaCl): \nu_{C=O}
= 1759 cm^{-1}
Espectro de masas: 259 [M +
1]^{+}
Fase
B
Se llevó a reflujo, bajo atmósfera inerte, una
solución de 25,94 mmol del compuesto obtenido en la Fase A
precedente en 120 ml de tetracloruro de carbono con ayuda de una
lámpara (60 W), en presencia de 57,03 mmol de
N-bromosuccinimida recristalizada y de una cantidad
catalítica de peróxido de benzoílo. La agitación se mantuvo a
reflujo durante 2 h 30 min. Después de enfriamiento, la succinimida
liberada se filtró y el filtrado se concentró a sequedad bajo vacío.
El éster dibromado obtenido se disolvió en 100 ml de acetona, luego
se añadieron 129,62 mmol de yoduro de sodio. La agitación se mantuvo
a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se recuperó en una mezcla agua/acetato de
etilo y se lavó con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio 1M.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
evaporó. Una purificación por cromatografía flash sobre gel de
sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), permitió separar el
producto esperado.
Punto de fusión: 98ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1724
cm^{-1}; \nu_{C=C} = 1682 cm^{-1}
Espectro de masas: 257 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Una solución de 24,58 del compuesto obtenido en
la Fase B precedente en 25 ml de metanol se llevó a reflujo durante
una hora en presencia de 20 ml de una disolución acuosa de hidróxido
de litio 1M. Después de enfriamiento y evaporación del metanol, la
mezcla de reacción se aciduló con una disolución acuosa de ácido
clorhídrico 1M hasta obtener un pH = 1. El precipitado formado se
filtró, permitiendo separar el producto esperado.
Punto de fusión: > 360ºC
IR(KBR): \nu_{C=O} = 1678
cm^{-1}; \nu_{C=C} = 1661 cm^{-1}; \nu_{OH} = 3450
cm^{-1}
Espectro de masas: 229 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Una solución de 0,66 mmol del compuesto obtenido
en la Fase C precedente en 1 ml de quinoleína se colocó a 220ºC
durante 3 horas en presencia de una cantidad catalítica de polvo de
cobre. Después de enfriamiento, el residuo se recuperó en acetato de
etilo y se lavó con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1M.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
concentró. Una purificación por cromatografía flash sobre gel de
sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1) permitió obtener el
producto esperado.
Punto de fusión:
96-98ºC
IR(KBr): \nu_{C=C} = 1665
cm^{-1}; \nu_{C=O} = 1296 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase C de la Preparación A a partir del
compuesto de la Fase D precedente y cloruro de tributilestaño.
IR(película de NaCl): \nu_{C=O}
= 1166, 1247 cm^{-1}
Espectro de masas: 473 [M +
1]^{+}
\newpage
Preparación
C
Fase
A
Se refrigeró a -78ºC, bajo atmósfera anhidra,
una solución de 10 mmol de
2H-1,4-benzoxazin-3-ona
en 50 ml de tetrahidrofurano. A esta temperatura, se añadieron gota
a gota 11 mmol de una disolución de n-butillitio
1,6M en hexano. Después de 30 minutos de tiempo de contacto a -78ºC,
se añadieron gota a gota 11 mmol de cloroformiato de fenilo y la
agitación se mantuvo durante 2 horas más. Después de retorno a
temperatura ambiente, la solución se hidrolizó y luego se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y evaporó. Después de la purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo: 8/2) se separó el producto esperado.
IR(película de NaCl): \nu_{C=O}
= 1739, 1796 cm^{-1}
Espectro de masas: 270 (M + 1)
Fase
B
Se refrigeró a -78ºC bajo atmósfera anhidra una
solución de 10 mmol del producto obtenido en la Fase A precedente en
50 ml de THF anhidro. A esta temperatura se añadieron gota a gota 12
mmol de LDA 2M (en solución de heptano/THF). Después de 2 horas de
agitación, a la mezcla de reacción se añadieron gota a gota 12 mmol
de clorofosfato de difenilo, que se mantuvo durante 2 horas más a
-78ºC.
Después de retorno a temperatura ambiente, la
solución se hidrolizó y luego se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
concentró. Después de purificar el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), se separó el
producto esperado.
IR(película de NaCl): \nu_{C=O}
= 1748 cm^{-1}; \nu_{P=O} = 1315 cm^{-1}
Espectro de masas: 502 (M + 1)
Preparación
D
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación C utilizando
cloroformiato de fenilo como sustrato.
Punto de fusión: 97ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1717
cm^{-1}; 1803 cm^{-1}
Espectro de masas: m/z 271 (M + 1)
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación C a partir del
compuesto de la fase precedente.
Punto de fusión: 82ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1749
cm^{-1}; \nu_{P=O} 1294 cm^{-1}
Espectro de masas: m/z 503 (M + 1)
\newpage
Preparación
E
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
11,16 mmol de indol se colocaron en solución en
20 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera inerte. La
temperatura del medio de reacción se bajó a -15ºC, después se
adicionaron gota a gota 17,85 mmol de una disolución 1M de
bis(trimetilsilil)litio en hexano. Después de agitar a
-15ºC durante 1 h 10 min, se añadieron 7,44 mmol de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida
en solución en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro al medio de
reacción, el cual seguidamente se agitó durante 20 minutos a -15ºC y
15 minutos desde -15ºC a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se hidrolizó con algunos ml de una disolución acuosa 0,3N de ácido
clorhídrico hasta obtener un pH de aproximadamente 7. A continuación
se añadieron algunos ml de acetato de etilo, y la fase acuosa se
extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
juntaron, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio y luego se evaporaron. El residuo se lavó, se filtró y se
aclaró con metanol permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 167ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1715, 1767
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3304 cm^{-1}
Espectro de masas: 305 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se colocaron en solución, a 0ºC, 8,19 mmol del
compuesto obtenido en la Fase A precedente en 37,5 ml de
tetrahidrofurano anhidro, en presencia de 28,68 mmol de dicarbonato
de di-terc-butilo y de 614,5
\mumol de 4-dimetilaminopiridina. El medio de
reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante
2 h 30 min. Después de evaporar el disolvente, el residuo obtenido
se recuperó en metanol, se filtró, se aclaró con metanol y luego se
secó a vacío, permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 142ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1762
cm^{-1}
Espectro de masas: 405 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
F
15,69 mmol de indol se colocaron en solución en
25 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera inerte. Se
adicionaron 15,69 mmol de una disolución 3M de bromuro de
etilmagnesio en dietil éter y la mezcla de reacción se calentó a
60ºC durante 1 h 30 min. Una vez refrigerado, esta mezcla se
adicionó gota agota a una solución de 3,92 mmol
2,3-dibromomaleimida en 6 ml de tetrahidrofurano
anhidro, a continuación el medio de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se hidrolizó con 20
ml de una disolución acuosa 0,3N de ácido clorhídrico hasta obtener
un pH de 8,5 y se añadieron algunos ml de acetato de etilo. La fase
acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, luego las fases
orgánicas se juntaron, se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se evaporaron hasta sequedad a vacío.
El residuo se lavó, se filtró y se aclaró con metanol, permitiendo
aislar el producto esperado.
Punto de fusión: > 300ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1772
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3343, 3699 cm^{-1}
Espectro de masas: 291 [M +
1]^{+}
\newpage
Preparación
G
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación E con
5-fluorindol.
Punto de fusión: > 300ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1705
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3358 cm^{-1}
Espectro de masas: 323 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
H
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación E con
6-fluoroindol.
Punto de fusión: 201ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1701, 1767
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3312 cm^{-1}
Espectro de masas: 323 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
I
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación F con
5-fluoroindol.
Punto de fusión: 219ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1723, 1769
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3358 cm^{-1}
Espectro de masas: 309,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
J
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación F con
6-fluoroindol.
Punto de fusión: 199ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1723, 1778
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3329 cm^{-1}
Espectro de masas: 309 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
K
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación E con
5-benciloxiindol.
Punto de fusión: 150ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1698
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3315 cm^{-1}
Espectro de masas: 411 [M +
1]^{+}
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación E a partir del
compuesto de la Fase A precedente.
Punto de fusión: 155ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1709,
1738, 1773 cm^{-1}
Espectro de masas: 511 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
L
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación E con
6-benciloxiindol.
Punto de fusión: 138ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1705, 1762
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3314 cm^{-1}
Espectro de masas: 411 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación E a partir del
compuesto de la Fase A precedente.
Punto de fusión: 158ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1715,
1737, 1745 cm^{-1}
Espectro de masas: 511 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
M
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación F con
5-benciloxiindol.
Punto de fusión: 154ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697,
cm^{-1}. \nu_{NH} = 3333 cm^{1}
Espectro de masas: 397 [M +
1]^{+}
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación E a partir del
compuesto de la Fase A precedente.
Punto de fusión: 134ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1743,
1768, 1801 cm^{-1}
Espectro de masas: 495 [M -
Boc]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
N
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación F con
6-benciloxiindol.
Punto de fusión: 166ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697, 1762
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3353 cm^{-1}
Espectro de masas: 397 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación E a partir del
compuesto de la Fase A precedente.
Punto de fusión: 120ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1719,
1744, 1764, 1807 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
O
Fase
A
A una solución de orto-nitrofenol seco
(79 mmol) en 200 ml de acetona se adicionaron 127 mmol de carbonato
de potasio y 79 mmol de bromuro de difenilmetano. La mezcla de
reacción se llevó a reflujo 6 horas y luego se bajó a temperatura
ambiente y se agitó aún durante una noche. El medio de reacción se
filtró y se aclaró con acetona. El filtrado se evaporó y entonces se
recuperó con dietil éter y se hidrolizó. La fase acuosa se extrajo
con dietil éter, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró. El residuo obtenido se recuperó con éter
de petróleo, se filtró, se aclaró con éter de petróleo y a
continuación se secó a vacío, permitiendo aislar el producto
esperado.
Punto de fusión: 98ºC
Espectro de masas: 323 [M +
NH_{4}^{+}]^{+}
\newpage
Fase
B
Se disolvieron 11,95 mmol del compuesto obtenido
en la Fase A precedente, bajo atmósfera inerte, en 80 ml de
tetrahidrofurano anhidro. La temperatura del medio de reacción se
redujo entonces a -40ºC, luego se adicionaron gota a gota 41,84 mmol
de una disolución 1M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano
a la solución, seguidamente se agitó durante 2 h 50 min, de -40ºC a
0ºC. La mezcla de reacción se hidrolizó a 0ºC con 100 ml de una
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
juntaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
evaporaron. Una purificación por cromatografía flash sobre gel de
sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), permitió aislar el
producto esperado.
Punto de fusión: 114ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{NH} = 3425
cm^{-1}
Espectro de masas: 300 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A de la Preparación E con
compuestos de la Fase B precedente
Punto de fusión: 205ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1699, 1763
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3345 cm^{-1}
Espectro de masas: 487 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B de la Preparación E a partir del
compuesto de la Fase C precedente.
Punto de fusión: 148ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1709, 1759
cm^{-1}
Espectro de masas: 587 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Bajo atmósfera inerte, una mezcla de 1 mmol del
compuesto de la Preparación C, 2 mmol del compuesto de la
Preparación A, 3 mmol de cloruro de litio y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) al 5% en 5
ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo. Después de
refrigeración y concentración, el residuo se recuperó en acetato de
etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
concentró. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(éter de petróleo/acetato de etilo: 6/4) permitió aislar el producto
esperado.
Punto de fusión: 75ºC (goma)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1739
cm^{-1}
Espectro de masas: 386 [M +
1]^{+}
Fase
B
En un sistema cerrado, 1 mmol del compuesto
obtenido en la Fase A precedente y 3 mmol de
N-metilmaleimida se agitaron a 95ºC durante 2 horas
en presencia de algunas gotas de tolueno. Una purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo: 3/7) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: > 250ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1709, 1769
cm^{-1}
Espectro de masas: 497 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Bajo atmósfera inerte, 1 mmol del compuesto
obtenido en la Fase B precedente y 3 mmol de
N-bromosuccinimida recristalizada se calentaron en
tetracloruro de carbono destilado, a reflujo, durante 7 minutos con
ayuda de una lámpara (60 W) en presencia de una cantidad catalítica
de peróxido de benzoílo. Después de refrigeración, la solución se
filtró y se concentró. Una purificación por cromatografía sobre gel
de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 1/1) permitió aislar
el producto esperado.
Punto de fusión: 130ºC (goma)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1714, 1745
cm^{-1}
Espectro de masas: 493 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte, 0,1 mmol del compuesto
del Ejemplo 1 en 2 ml de N,N-dimetiletilendiamina se
calentaron a 100ºC durante 6 horas. Después de enfriamiento, la
solución se concentró. Una purificación por cromatografía sobre gel
de sílice (diclorometano/metanol: 8/2) permitió aislar el producto
esperado.
Punto de fusión: 150ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1701, 1751
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3423 cm^{-1}
Espectro de masas: 430 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir del
compuesto de la Preparación D.
Punto de fusión: 142ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1741
cm^{-1}
Espectro de masas: 387 [M +
1]^{+}
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del
compuesto en la Fase A precedente.
Punto de fusión: 245ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1709, 1769
cm^{-1}
Espectro de masas: 498 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase B precedente.
Punto de fusión: > 250ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1711, 1760
cm^{-1}
Espectro de masas: 494 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 2 a partir del compuesto del Ejemplo
3.
Punto de fusión: 150ºC (degradación)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703, 1759
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3433 cm^{-1}
Espectro de masas: 431 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
A una solución de 592,23 \mumol del compuesto
de la Preparación A en 10 ml de 1,4-dioxano se
adicionaron
493,52 \mumol del compuesto de la Preparación E, 49,35 \mumol de yoduro de cobre y 49,35 \mumol de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. El medio de reacción se calentó a 100ºC bajo atmósfera inerte durante 3 h 35 min. La solución se filtró seguidamente para eliminar los restos de paladio y el filtrado se evaporó. Una purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina: 8/1, 9/0,1) permitió aislar el producto esperado.
493,52 \mumol del compuesto de la Preparación E, 49,35 \mumol de yoduro de cobre y 49,35 \mumol de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. El medio de reacción se calentó a 100ºC bajo atmósfera inerte durante 3 h 35 min. La solución se filtró seguidamente para eliminar los restos de paladio y el filtrado se evaporó. Una purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina: 8/1, 9/0,1) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 140ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1704, 1740
cm^{-1}
Espectro de masas: 459 [M +
1]^{+}
\newpage
Fase
B
Se colocaron en solución 218,1 \mumol del
compuesto obtenido en la Fase A precedente y 5,91 mmol de yodo
bisublimado en 500 ml de tolueno en el interior de la cuba del
aparato radiante. Después de 30 minutos de irradiación, bajo
agitación, el medio de reacción se refrigeró y luego se diluyó con
acetato de etilo. Se realizó un lavado con 80 ml de una disolución
acuosa al 20% de tiosulfato de sodio hasta decoloración de la fase
orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo,
luego las fases orgánicas se juntaron y directamente se concentraron
a vacío. Se recogió un residuo medio aceitoso, medio sólido marrón.
De la misma manera y con las mismas cantidades, el procedimiento se
repitió otras cinco veces. Los productos de reacción brutos de los
seis ensayos se reunieron. Se realizó un lavado con acetato de etilo
de los seis productos de reacción brutos, los cuales a continuación
se filtraron. El filtrado se evaporó, se recuperó en metanol, se
filtró, se aclaró con metanol y luego se secó a vacío, permitiendo
aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 189ºC
(descomposición)
Espectro de masas: 457 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se pusieron en solución 331,54 \mumol del
compuesto de la Fase A del Ejemplo 5 en 9 ml de ácido fórmico. La
mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera inerte y a temperatura
ambiente durante 3 h 30 min. El disolvente se eliminó a presión
reducida, luego el residuo se lavó, se filtró y se aclaró con
metanol, se secó a vacío, permitiendo separar el producto
esperado.
Punto de fusión: 219ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697
cm^{-1}
Espectro de masas: 359,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un reactor de irradiación se pusieron en
solución 418,5 \mumol del compuesto obtenido en la Fase A
precedente en 50 ml de tolueno, luego se introdujeron 5,91 mmol de
yodo bisublimado en el medio de reacción. La irradiación se realizó
a 500 W durante 1 h 10 min. La mezcla de reacción se diluyó
seguidamente con acetato de etilo, luego se lavó con 80 ml de una
disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 20% hasta decoloración
de la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas se juntaron y se concentraron
directamente. El residuo sólido obtenido se lavó primero con dietil
éter, luego se filtró. Entonces se lavó con acetato de etilo y luego
tetrahidrofurano y se filtró. Una purificación por cromatografía
flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 6/4)
permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: >355ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1692, 1703
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3343 cm^{-1}
Espectro de masas: 357 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en solución 238,5 \mumol del
compuesto del Ejemplo 6 en 4 ml de
N,N-dimetiletilendiamina. El medio de reacción se
llevó a reflujo durante 16 horas, luego se refrigeró y se concentró.
El residuo obtenido se lavó, se filtró y aclaró con metanol, antes
de ser secado a vacío, permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 298ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703, 1753
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3441 cm^{-1}
Espectro de masas: 414 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se pusieron en solución 69,76 \mumol del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 6, 111,62 \mumol de
hidróxido sódico, 7,46 \mumol de cloruro de benziltrietilamonio y
418,58 mmol de yoduro de metilo, en 0,5 ml de diclorometano. El
medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 45
min, luego el disolvente se eliminó a vacío. Una purificación por
cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo: 7/3 en acetato de etilo) permitió aislar el producto
esperado.
Punto de fusión: 204ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697
cm^{-1}
Espectro de masas: 373 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 5 a partir de los
compuestos obtenidos en la Fase A precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 8 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 6 sustituyendo el yoduro
de metilo por yoduro de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir de los
compuestos de las Preparaciones B y F.
\newpage
Punto de fusión: 261ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1759
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3171, 3398 cm^{-1}
Espectro de masas: 395 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación G.
Punto de fusión: 229ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1698
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3380 cm^{-1}
Espectro de masas: 377 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: 355ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1699, 1753
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3339 cm^{-1}
Espectro de masas: 375 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del
Ejemplo 11.
Punto de fusión: 337ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1701, 1755
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3447 cm^{-1}
Espectro de masas: 432 [M +
1]^{+}
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación H.
Punto de fusión: 214ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1693
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3322 cm^{-1}
Espectro de masas: 377 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: >360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697, 1752
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3349 cm^{-1}
Espectro de masas: 375 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del
Ejemplo 13.
Punto de fusión: 301ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703, 1752
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3439 cm^{-1}
Espectro de masas: 432 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación I.
Punto de fusión: 241ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1693
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3177, 3335 cm^{1}
Espectro de masas: 363 [M +
1]^{+}
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: >360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1707
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3258, 3379 cm^{-1}
Espectro de masas: 361 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación J.
Punto de fusión: 203ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697, 1762
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3179, 3344 cm^{-1}
Espectro de masas: 363 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: >360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1710
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3190, 3455 cm^{-1}
Espectro de masas: 361 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación K.
Punto de fusión: 93ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703,
1706, 1737, 1741 cm^{-1}
Espectro de masas: 565,5 [M +
1]^{+}
\newpage
Fase
B
Se colocaron en solución 177,1 \mumol del
compuesto obtenido en la Fase A precedente y 5,91 mmol de yodo
bisublimado en 500 ml de tolueno en el interior de la cuba de un
aparato a irradiar. Después de 40 minutos de irradiación a 500 W,
bajo agitación, el medio de reacción se refrigeró, luego se diluyó
con acetato de etilo. Se realizó un lavado con 80 ml de una
disolución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio, hasta decoloración
de la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo, luego las fases orgánicas se juntaron y se
concentraron directamente a vacío. De la misma manera, y en las
mismas cantidades, el procedimiento se repitió otras dos veces. Los
productos de reacción brutos de los tres ensayos se juntaron y el
sólido marrón obtenido se lavó, filtró y se aclaró con metanol antes
de ser secado a vacío, permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 302ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1705,
1731, 1760 cm^{-1}
Espectro de masas: 463
[M-Boc + 1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 44,4 \mumol del compuesto del
Ejemplo 17, bajo atmósfera inerte, en 3,5 ml de diclorometano
anhidro. Una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (89
\mumol) se adicionó seguidamente a la solución refrigerada a 0ºC,
gota a gota y bajo fuerte agitación. El medio de reacción se agitó a
0ºC durante 15 minutos, luego 1 h 15 min, dejándolo volver a
temperatura ambiente. Después de hidrólisis con agua destilada, el
medio de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase acuosa se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
juntaron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se lavó, se
filtró y se aclaró con metanol, luego se secó a vacío, permitiendo
aislar el producto esperado.
Punto de fusión: >350ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1691, 1749
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3345 cm^{-1}
Espectro de masas: 373 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del
Ejemplo 17.
Punto de fusión: 254ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1701, 1751
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3433 cm^{-1}
Espectro de masas: 520,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir del compuesto del
Ejemplo 19.
Punto de fusión: >360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3447 cm^{-1}
Espectro de masas: 430 [M +
1]^{+}
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación L.
Punto de fusión: 88ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703, 1737
cm^{-1}
Espectro de masas: 565 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 17 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: 204ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703, 1747
cm^{-1}
Espectro de masas: 463
[M-Boc + 1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 18 a partir del
compuesto del Ejemplo 21.
Punto de fusión: 360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1684,
1696, 1737 cm^{-1}; \nu_{OH, NH} = 3317, 3442 cm^{-1}
Espectro de masas: 373 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del
Ejemplo 21.
Punto de fusión: 262ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1701, 1750
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3432^{-1}
Espectro de masas: 520,5 [M +
1]^{+}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir del compuesto del
Ejemplo 23.
Punto de fusión: > 360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1686
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3405 cm^{-1}
Espectro de masas: 430 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación M.
Punto de fusión: 76ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1741,
1763, 1797 cm^{-1}
Espectro de masas: 551,5
[M-Boc + 1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
Punto de fusión: >304ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1719, 1731
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3198 cm^{-1}
Espectro de masas: 549,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto del
Ejemplo 25.
Punto de fusión: >360ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1712, 1750
cm^{-1}; \nu_{NH,OH} = 3061, 3218, 3442 cm^{-1}
Espectro de masas: 359 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación N.
Punto de fusión: 81ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1716,
1739, 1762 cm^{-1}
Espectro de masas: 551,5
[M-Boc + 1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 6 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente
Punto de fusión: 199ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1731, 1761
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3384 cm^{-}
Espectro de masas: 549,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto del
Ejemplo 27.
Punto de fusión: >340ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1711, 1745
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3054, 3197, 3427 cm^{-}
Espectro de masas: 359 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación B.
Punto de fusión: 158ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1702, 1736
cm^{-1}
Espectro de masas: 409
[M-Boc + 1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 5 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A precedente.
El producto esperado se obtuvo después de la
purificación del compuesto de la Fase B del Ejemplo 27.
Punto de fusión: 198ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1725, 1757
cm^{-1};\nu_{OH,NH} = 3277 cm^{-1}
Espectro de masas: 551,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de irradiación se colocaron en
solución 177,1 \mumol del compuesto obtenido en la Fase A del
Ejemplo 17 en 500 ml de tolueno, luego se introdujeron 5,91 mmol de
yodo bisublimado en el medio de reacción. La irradiación se realizó
a 500 W durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó
seguidamente con acetato de etilo y luego se lavó con 80 ml de una
disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 20% hasta decoloración
de la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo, luego las fases orgánicas se juntaron y se
concentraron directamente a sequedad bajo vacío. De la misma manera
y en las mismas cantidades, la reacción se realizó otras tres veces
más. Los productos de reacción brutos de los cuatro ensayos se
juntaron. El residuo obtenido se lavó, se filtró y se aclaró con
metanol y luego se evaporó. Una purificación por cromatografía flash
sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 4/6)
permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 170ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1700,
1727, 1759 cm^{-1}; \nu_{OH} = 3425 cm^{-1}
Espectro de masas: 565,0 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo
31.
Punto de fusión: 277ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1698, 1757
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3366 cm^{-1}
Espectro de masas: 375 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 740,2 \mumol del compuesto
de la Preparación A en 12,5 ml de 1,4-dioxano se
adicionaron 616,9 \mumol del compuesto de la Preparación E, 61,7
\mumoles de yoduro de cobre y 61,7 \mumol de
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio. El medio
de reacción se calentó a 100ºC bajo atmósfera inerte durante 21
horas. La solución se filtró seguidamente para eliminar los restos
de paladio y el filtrado se evaporó a sequedad. Una purificación por
cromatografía flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo: 7/3) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 182ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1697,
1730, 1757 cm^{-1}; \nu_{OH} = 3432 cm^{-1}
Espectro de masas: 459 [M +
1]^{+}
A una solución de 152,68 \mumol del compuesto
del Ejemplo 33 en 5 ml de acetona se adicionaron 458,05 \mumol de
carbonato de potasio seco y 763,41 \mumol de yoduro de metilo. El
medio de reacción se llevó a reflujo y se agitó durante 2 h 25 min.
El disolvente se eliminó seguidamente a vacío y el residuo recogido
se lavó, se filtró y se aclaró con metanol antes de secarse a vacío,
permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: >333ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1705, 1724
cm^{-1}
Espectro de masas: 473,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
84,6 \mumol del compuesto del Ejemplo 34 se
pusieron en solución en 2 ml de ácido trifluoroacético, luego la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
El ácido se eliminó a vacío, luego el residuo se lavó, se filtró y
aclaró con metanol, antes de secarse a vacío, permitiendo aislar el
producto esperado.
Punto de fusión: 228ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1698, 1753
cm^{-1}; \nu_{NH} = 3341, 3643 cm^{-1}
Espectro de masas: 373 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en solución 261,7 \mumol del
compuesto del Ejemplo 33 en 7 ml de ácido fórmico, luego la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
ácido se eliminó a vacío, luego el residuo se lavó, se filtró y se
aclaró con metanol, antes de secarse a vacío, permitiendo aislar el
producto esperado.
Punto de fusión: 258ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1695, 1757
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3243, 3525 cm^{-1}
Espectro de masas: 359 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 124,3 \mumol del compuesto del
Ejemplo 33, bajo atmósfera anhidra, en 1 ml de diclorometano seco.
La temperatura de la solución se redujo a 0ºC, luego se añadieron
sucesivamente y gota a gota 161,5 \mumol de trietilamina y 161,5
\mumol de anhídrido tríflico al medio de reacción, que se agitó de
0ºC a temperatura ambiente durante 1 h 20 min. Después de hidrólisis
con agua destilada, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano, luego la fase acuosa se extrajo tres veces con el
mismo disolvente. Las fases orgánicas se juntaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Una purificación
por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo: 7/3) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 182ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1710,
1737, 1766 cm^{-1}
Espectro de masas: 591 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte se disolvieron 67,7
\mumol del compuesto del Ejemplo 37 en 1 ml de dimetilformamida
destilada, en presencia de 6,8 \mumol de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio, 203,1 \mumol de cloruro
de litio seco y de 81,2 \mumol de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-6-eno.
Después de 4 h 20 min de agitación a 140ºC, el medio de reacción se
refrigeró, luego se eliminó la dimetilformamida. Una purificación
por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo: 6/4) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 214ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} =
1700-1708, 1757 cm^{-1}; \nu_{NH} = 3430
cm^{-1}
Espectro de masas: 491 [M +
1]^{+}
El producto esperado se obtuvo después de la
purificación del compuesto de la Fase B del Ejemplo 21.
Punto de fusión: 191ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1701, 1734
cm^{-1}; \nu_{OH} = 3425 cm^{-1}
Espectro de masas: 565 [M +
1]^{+}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 37 a partir del compuesto del Ejemplo
39.
Punto de fusión: 186ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1703,
1714, 1724 cm^{-1}
Espectro de masas: 697 [M +
1]^{+}
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo
39.
Punto de fusión: 200ºC
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1691
cm^{-1}; \nu_{OH,NH} = 3399 cm^{-1}
Espectro de masas: 375 [M +
1]^{+}
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 5 a partir del
compuesto de la Preparación O.
\newpage
Punto de fusión: 138ºC
(descomposición)
IR(KBr): \nu_{C=O} = 1707, 1753
cm^{-1}
Espectro de masas: 641,5 [M +
1]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 17 a partir del
compuesto de la Fase A precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
La leucemia murina L1210 se utilizó in
vitro. Las células se cultivaron en un medio de cultivo completo
RPMI 1640 conteniendo un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM
glutamina, 50 U/ml penicilina, 50 \mug/ml estreptomicina y 10 mM
Hepes, pH = 7,4.
Las células se repartieron en microplacas y se
expusieron a los compuestos citotóxicos durante 4 tiempos de
duplicación, es decir 48 horas. Entonces se cuantificó el número de
células viables mediante un ensayo colorimétrico, Microculture
Tetrazolium Assay (J. Carmichael y col., Cancer Res.;
47, 936-942, (1987)). Los resultados se
expresan en IC_{50}, concentración de citotóxico que inhibe al 50%
la proliferación de las células tratadas. Todos los productos de la
invención muestran una buena citotoxicidad sobre esta línea celular.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 presenta una
IC_{50} de 0,074 \muM en la L1210.
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo también en líneas celulares humanas procedentes de tumores
sólidos según el mismo protocolo experimental que el descrito para
la leucemia murina L1210 pero con tiempos de incubación de 4 días en
lugar de 2 días. A título indicativo, el compuesto del Ejemplo 20
presenta un IC_{50} de 190 nM sobre el carcinoma de próstata DU145
y del orden de 10 a 200 nM sobre líneas humanas procedentes de
carcinoma pulmonar de no pequeñas células A549, de carcinoma de
colon HT-29 y de carcinoma epidermoide
KB-3-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células L1210 se incubaron durante 21 horas
a 37ºC en presencia de diferentes concentraciones de producto a
ensayar. Las células se fijaron seguidamente con etanol al 70%
(v/v), se lavaron dos veces con PBS y se incubaron 30 minutos a 20ºC
en PBS conteniendo 100 \mug/ml RNAsa y 50 \mug/ml yoduro de
propidio. Los resultados se expresan en porcentaje de células
acumuladas en fase G2+M después de 21 horas con relación al testigo
(testigo 20%). Los compuestos de la invención son particularmente
interesantes. Así, inducen una acumulación de al menos un 70% de las
células en fase G2 + M después de 21 horas a una concentración
inferior a 2,5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La línea P388 (leucemia murina) fue
proporcionada por el Nacional Cancer Institute (Frederick, USA). Las
células tumorales (10^{6} células) se inocularon en el día 0 en la
cavidad peritoneal de ratones B6D2F1 hembras (Iffa Credo, Francia).
Se emplearon seis ratones de 18 a 20 g en cada grupo experimental.
Los productos se administraron vía intraperitoneal el día 1.
La actividad antitumoral se expresó en % de
T/C:
T/C% (ratón) =
\frac{\text{Tiempo de vida medio de animales
tratados}}{\text{Tiempo de vida medio de animales control}} x
100
Los resultados obtenidos muestran una excelente
actividad in vivo sobre el modelo leucémico P 388 con un T/C
de 210% para una dosis de 50 mg/kg, así como una baja toxicidad de
los compuestos testigo con un excelente índice terapéutico.
Compuesto del Ejemplo
\dotl10 mg
Agua destilada para preparaciones inyectables
\dotl25 ml
Claims (19)
1. Compuesto de fórmula (I):
donde:
- \bullet
- A representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo de fórmula (a) o (b):
- \quad
- donde:
- *
- W_{1} representa, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo,
\hskip1.4cm
\hskip0.5cmZ representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo
{}\hskip3cm (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, ari-
{}\hskip3cm lalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, NR_{5}R_{6}, repre-
{}\hskip3cm sentando R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, cada uno un grupo
{}\hskip3cm seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- R_{4} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-OR'_{5} donde R'_{5} representa un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- Y representa un grupo seleccionado entre un átomo de oxígeno o un grupo metileno,
- \bullet
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, y en este caso: R_{3} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o SO_{2}CF_{3};
- \bullet
- o bien R_{2} y R_{3} forman un enlace,
- \bullet
- R_{1} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sustituida con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados entre -OR''_{5}, -NR''_{5}R''_{6}, teniendo R''_{5} y R''_{6} las mismas definiciones que los R_{5} y R_{6} que se han definido anteriormente,
- \bullet
- Z_{1} y Z_{2} representan ambos un átomo de hidrógeno o, Z_{1} y Z_{2} forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo fenilo,
entendiéndose que, cuando Z representa un átomo
de hidrógeno entonces R_{1} es diferente de un átomo de hi-
drógeno,
drógeno,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que por arilo se comprende un
grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido
con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de
entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y
amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{4}, W_{1}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
4. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IC):
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (ID):
donde R_{1}, R_{3}, R_{4},
W_{1}, Z, Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula
(I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IE):
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IF):
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IG):
donde R_{1}, R_{4}, W_{1}, Z,
Z_{1} y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IH):
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-oxido, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizados
porque representan compuestos de fórmula (IJ):
donde R_{1}, R_{4}, Z, Z_{1}
y Z_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque Z representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo
hidroxilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados
porque A, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido,
representa los grupos de fórmulas:
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados
porque R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados
porque R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificada sustituida con uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre –NR_{5}R_{6}, siendo R_{5}
y R_{6} como se han definido en la fórmula (I), sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados
porque Z_{1} y Z_{2} representan átomos de hidrógeno, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que son:
- \bullet
- 7-metil[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 10-fluoro-7-metil[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 11-fluoro-7-metil[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil]-10-fluoro[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 10-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 11-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil][1,4]benzodioxin(2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil]-10-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil]-11-hidroxi[1,4]benzodioxin[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
- \bullet
- 7-[2-(dimetilamino)etil][1,4]benzodioxin[2,3e]pirido[2',3':5,6][1,4]oxazin[3,2-g]isoindol-6,8-diona.
sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
17. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual Z_{1} y Z_{2} son
como se han definido en la fórmula
(I),
compuesto de fórmula (II) que se hace reaccionar
con N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de
benzoílo para conducir al compuesto de fórmula (III):
en la cual Z_{1} y Z_{2} son
como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que se hace
reaccionar con yoduro de sodio para conducir al compuesto de fórmula
(IV):
en la cual Z_{1} y Z_{2} son
como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se hace reaccionar
con n-butillitio y luego con cloruro de
trimetilestaño para conducir al compuesto de fórmula (V)
en la cual Z_{1} y Z_{2} son
como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (V) que:
- \bullet
- o bien se trata con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),
- \quad
- en la cual P_{G} representa un grupo protector de aminas bien conocido en síntesis orgánica y W_{1} y Z son como se han definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (VII):
- \quad
- en la cual P_{G}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (VII) que se trata con un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R_{1a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (IX):
- \quad
- en la cual P_{G}, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (IX) que se pone en presencia de N-bromosuccinimida y peróxido de benzoílo, para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual P_{G}, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (I/a) que se trata eventualmente con un compuesto de fórmula (X):
(X)R_{1b} -
NH_{2}
- \quad
- en la cual R_{1b}, diferente de un átomo de hidrógeno y de un grupo metilo, tiene la misma definición que R_{1} en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R_{1b}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) forman los compuestos de fórmula (I/c):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R'_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo P_{G} y R_{1}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \bullet
- o bien se trata con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
- \quad
- en la cual Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo y R_{1a}, W_{1} y Z_{ } son como se han definido anteriormente,
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm
- \quad
- en la cual Boc, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (XII) que:
- \blacklozenge
- o bien se irradia con una lámpara UV, en presencia de yodo, en un disolvente apolar y aprótico, para conducir a los compuestos (I/d) e (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los cuales Boc, R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/d):
- \ding{71}
- de los cuales se desprotege eventualmente la función amina según métodos clásicos de síntesis orgánica para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \ding{71}
- o bien se someten eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)R_{3a} -
G
- \quad
- en la cual R_{3a}, diferente de un átomo de hidrógeno, tiene la misma definición que R_{3} en la fórmula (I) y G es como se ha definido anteriormente,
\newpage
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde Boc, R_{1a}, R_{3a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/d), (I/e) e (I/g) forman el compuesto (I/h):
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde Boc, R_{1a}, R_{3}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/h) que son eventualmente sometidos a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (I/a), para conducir al compuesto de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1b}, R_{3}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- que
- \blacklozenge
- o bien se someten a la acción de ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
\hskip5cm
- \quad
- donde R_{1a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (XIV) que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (XV):
(XV)R_{4a} -
G
- \quad
- donde G representa un grupo saliente y R_{4a}, diferente del átomo de hidrógeno, tiene la misma definición que R_{4} en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (XVI):
\hskip5cm
- \quad
- donde R_{1a}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (XVI) que se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (XII) para conducir a los compuestos de fórmulas (I/j) y (I/k), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en las cuales R_{1a}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (I/k) que se somete eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (XIII) tal como se ha definido anteriormente para conducir al compuesto de fórmula (I/l):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R_{1a}, R_{3a}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/j), (I/k) y (I/l) forman los compuestos de fórmula (I/m):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R_{1a}, R_{3}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (I/m) que se somete eventualmente a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de fórmula (I/h) para conducir al compuesto de fórmula (I/n):
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5cm
- \quad
- en la cual R_{1b}, R_{3}, R_{4a}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/e), (I/h) e (I/i), (I/m) e (I/n) forman los compuestos de fórmula (I/o):
- \quad
- en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, Z, Z_{1}, Z_{2} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/o) forman el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforman, si se desea, en sus N-óxidos y, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
18. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, solo o en combinación con
uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
19. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 18, útiles como medicamentos para el tratamiento del
cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0212965A FR2845997B1 (fr) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Nouveaux derives de[1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR0212965 | 2002-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2276160T3 true ES2276160T3 (es) | 2007-06-16 |
Family
ID=32050502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03809363T Expired - Lifetime ES2276160T3 (es) | 2002-10-18 | 2003-10-17 | Nuevos derivados de (1,4)-benzodioxino (2,3-e) isoindol-sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7202255B2 (es) |
| EP (1) | EP1587810B1 (es) |
| JP (1) | JP2006507280A (es) |
| KR (1) | KR100695600B1 (es) |
| CN (1) | CN100412076C (es) |
| AR (1) | AR041654A1 (es) |
| AT (1) | ATE344800T1 (es) |
| AU (1) | AU2003301532A1 (es) |
| BR (1) | BR0314878A (es) |
| CA (1) | CA2502488A1 (es) |
| CY (1) | CY1105972T1 (es) |
| DE (1) | DE60309605T2 (es) |
| DK (1) | DK1587810T3 (es) |
| EA (1) | EA008498B1 (es) |
| ES (1) | ES2276160T3 (es) |
| FR (1) | FR2845997B1 (es) |
| GE (1) | GEP20074102B (es) |
| MA (1) | MA27340A1 (es) |
| MX (1) | MXPA05004113A (es) |
| MY (1) | MY136142A (es) |
| NO (1) | NO20052330D0 (es) |
| NZ (1) | NZ539195A (es) |
| PL (1) | PL375956A1 (es) |
| PT (1) | PT1587810E (es) |
| SI (1) | SI1587810T1 (es) |
| UA (1) | UA79997C2 (es) |
| WO (1) | WO2004037831A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200502829B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8906928B2 (en) * | 2009-03-31 | 2014-12-09 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo-pyrrolo-pyridine-dione compounds |
| CN103086947A (zh) * | 2011-11-04 | 2013-05-08 | 赵庆春 | 具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途 |
| KR101614599B1 (ko) * | 2014-04-09 | 2016-04-21 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| AU4136197A (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Pyrrolocarbazole derivatives |
| FR2755691B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-04 | Adir | Nouveaux derives 7,12-dioxa-benzo[a]anthraceniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2002
- 2002-10-18 FR FR0212965A patent/FR2845997B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-26 MY MYPI20033682A patent/MY136142A/en unknown
- 2003-10-17 DK DK03809363T patent/DK1587810T3/da active
- 2003-10-17 KR KR1020057006695A patent/KR100695600B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 CN CNB2003801013475A patent/CN100412076C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 AR ARP030103789A patent/AR041654A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 EA EA200500573A patent/EA008498B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 DE DE60309605T patent/DE60309605T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 SI SI200330583T patent/SI1587810T1/sl unknown
- 2003-10-17 AT AT03809363T patent/ATE344800T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 ES ES03809363T patent/ES2276160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 MX MXPA05004113A patent/MXPA05004113A/es active IP Right Grant
- 2003-10-17 UA UAA200504634A patent/UA79997C2/uk unknown
- 2003-10-17 GE GEAP20038800A patent/GEP20074102B/en unknown
- 2003-10-17 BR BR0314878-5A patent/BR0314878A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 WO PCT/FR2003/003069 patent/WO2004037831A1/fr not_active Ceased
- 2003-10-17 AU AU2003301532A patent/AU2003301532A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-17 EP EP03809363A patent/EP1587810B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 CA CA002502488A patent/CA2502488A1/fr not_active Abandoned
- 2003-10-17 US US10/531,393 patent/US7202255B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 JP JP2004546098A patent/JP2006507280A/ja active Pending
- 2003-10-17 PL PL03375956A patent/PL375956A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 NZ NZ539195A patent/NZ539195A/en unknown
- 2003-10-17 PT PT03809363T patent/PT1587810E/pt unknown
-
2005
- 2005-03-30 MA MA28179A patent/MA27340A1/fr unknown
- 2005-04-07 ZA ZA200502829A patent/ZA200502829B/en unknown
- 2005-05-12 NO NO20052330A patent/NO20052330D0/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-31 CY CY20071100132T patent/CY1105972T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2025540756A (ja) | トリアゾール化合物、その製造方法と医薬的用途 | |
| ES2451024T3 (es) | Furo y tieno[3,2-c]piridinas | |
| CA2861160C (en) | 3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl carbonyl compounds, a process for their preparation, and their use as anti-apoptotic activity inhibitors | |
| BR112019023918A2 (pt) | Inibidores de quinase e usos dos mesmos | |
| ES2250667T3 (es) | Hexahidroazepino(4,5-g)indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht. | |
| KR20260028071A (ko) | 방향족 질소 함유 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의약 용도 | |
| ES2197061T3 (es) | Nuevos derivados de 12,13-(piranosil)indol(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazol y 12,13-(piranosil)furo(3,4-c)indol(2,3-a)carbazol, su proceso de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2276160T3 (es) | Nuevos derivados de (1,4)-benzodioxino (2,3-e) isoindol-sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2240927T3 (es) | Derivados (3,4-a:3,4-c) carbazol, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| JP3545332B2 (ja) | 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| ES2285259T3 (es) | Derivados de benzo(e)-(1,4)-oxazin-(3,2-g)-isoindol, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| KR20050088279A (ko) | 피롤로 (3,4-ｃ) 카르바졸 및 피리도 (2,3-ｂ) 피롤로(3,4-ｅ) 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| CN106045966B (zh) | 取代杂环化合物及其在药物上的应用 |