PT91336B - Processo para a preparacao de derivados lactamicos - Google Patents

Description

REQUERESTE: GLAXO GROUP LIMITED,inglesa,industrial,com sede em Clarges House, 6/12,Clarges Street, London, W1Y 8DH,Inglaterra.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

LACTAMICOS

INVENTORES: lan Harold Coates, Alexander William Oxford, Peter Charles North e Barry John Price.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido em 02 de Agosto de 1988 sob 89 04195 e em 28 de Fevereiro de 1989 sob o n²....

o n^!

04550.4.

\p' mod -·2 RF 15732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a um pro cesso para a preparação de compostos lactâmicos tricíclicos da fórmula geral

GLAXO GROUP LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS LACTAMICOS

em que Im representa um grupo imidazolilo e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de Cj_g alquilo, C₃_₆ alquenilo, C₃__{10 a}i_quinilo, c₃_₇ cicloalquilo, C3-.7 cicloalquil, C-|_4 alquilo, fenilo, fenil C-|_₃ alquilo, C0₂R5, -COR⁵, -CONR⁵b⁶ ou -SO2r5 (en, ,ue R⁵ e R⁶, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo C^_g alquilo ou C₃_y cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenil Calquilo, em que o grupo fenilo é facultativamente substituído por um ou mais grupos C alquilo, C alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com 5 a condição de R não representar um átomo de hidrogénio quan do R¹ representa um grupo -CO₂r5 _ou _SO₂R⁵) ; Y representa o grupo CH = CH ou (CH^^, em que n representa 2 ou 3 ; Q represen ta um átomo de halogénio, ou um grupo seleccionado de hidroxi alcoxi, fenil alcoxi, alquilo, ciano, fenilo que não pode ser substituído ou pode ser substituído por um ou mais grupos Calcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio ⁷R⁸, - CONR⁷R⁸ ou -(CH ) CONR⁷R⁸ (em que R⁷ _e R⁸

NR que po dem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo ou juntamente com o átomo de azolto , ao qual estão ligados, fo£ mam um anel saturado de 5 a 7 membros; e p representa 1, 2 ou 3), -(CH^)gNR^R1θ (em que R^ representa um átomo de hidro génio ou um grupo C^_^alquilo, e R^ representa um grupo COR ou -SO^H, _em que R¹¹ representa um grupo C^^ alquilo; e q representa 0, 1, 1 ou 3), ou -(CH₂)₂C0 R¹¹(sendo R¹¹ como definido anteriormente); Q representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos são antagonistas potentes e selectivos do efeito de 5-HT em receptores 5-HT₃ e são úteis por exemplo, no tratamento de perturbações psicóticas, ansie dade_; náuseas e vómitos.

Os referidos compostos são preparados por alquilação de um composto da formula II

II com um composto da fórmula X-Im em que X é -CH L e L representa um grupo separável.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO

DE DERIVADOS LACTÍMICOS

O presente invento diz respeito a proces sos para a preparação de derivados lactâmicos, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização médica.

Mais especificamente o invento diz respei to a compostos que são antagonistas potentes e selectivos de

5-hidroxitriptamina (5-HT) em receptores 5-HT do tipo localy zado em terminais de nervos aparentes primários. Os recepto res deste tipo são agora designados por receptores 5-HTj e estão também presentes no sistema nervoso central. A 5-HT ocorre abundantemente nas vias neuronais no sistema nervoso central e o distúrbio destas vias contando 5-HT é conhecido por alterar síndromas de comportamento, tais como humor, acti vidade psicomotor, apetite e memória.

Já foram anteriormente descritos os compostos que têm uma actividade antagonista em receptores 5-HT^

Assim, por exemplo, a Offenlegungssshrift'¹ alemã n2. 3740353 revela compostos que podem ser representados pela fórmula geral:

q-4- 11 11 ’\\ Λ Λ

II

n

N (ch₂) em que Im representa um grupo imidazolilo da formula:

N NR³ \\ / ou

R³N N \//

I.

R² representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de C1-6 alquilo, C^_5 alquenilo, C2_jq alquinilo, ciclo alquil C.^ alquilo, fenilo, fenil C_1-3 alquilo -CO₂r_5; COR,CONR5R5 ou -SO₂r5 (em que _e r6, q_Ue podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo C-|_6 alquilo ou grupo cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenil alquilo, em que o grupo fenilo é even tualmente substituído por um ou mais grupos C ·, _ jj alquilo, alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio quando R^ repre senta um grupo -CO^R^ _ou —; um dos grupos representados por R² , r3 _e r4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo C-,_6 al quilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo ou fenil

C-j _ 3 alquilo, e cada um dos outros dois grupos que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C-j _ 5 alquilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, ou um grupo hidroxi, alcoxi, fenil alcoxi ou C1_g alquilo ou um grupo -NR^R^fem que R? e R⁸, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo ou juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um anel saturado de 5 a 7 membros ); n representa 1,2 ou 3 e A-B representa o grupo CH-CH₂ ou C=CH; e seus sais e solva tos fisiologicamente aceitáveis.

-6em que Im representa um grupo

R¹» /

Descobrimos agora um novo grupo de compos tos que diferem em estrutura, dos anteriormente descritos e que são potentes antagonistas do efeito de 5-HT em receptores

5-HT₃ .

presente invento apresenta um composto lactâmico tricíclico da formula geral (I):

o' ° ^Q V\ Λ Al» η * ί—·, ν (I) imidazolilo da formula:

R¹* /

--·r³n n \// ’\\ Λ /’ • N

R¹

N NR³ \\/ i,

R² ou e r1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccio nado de C-j _ £ alquilo, C₃_g alquenilo, C₃_qQ alquinilo, C^_y cicloalquilo, cicloalquil, Calquilo, fenilo, fenil ^c1_3 alquilo, -CO2R⁵, - COR⁵, _ CONR⁵R⁶ ou -S02R⁵(em que R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo C^_g alquilo ou C₃_y cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenil C alquilo, em que o grupo fenilo é facultativamente substituído por um ou 10 lais grupos C alquilo, alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de R⁵ não representar um átomo de hidrogénio quando R^ representa um grupo -CO2R⁵ ou -SO₂r5).

um dos grupos representados por R² , R^ e R²* é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. C^_y cicloalquilo, _& âlquenilo, fenilo ou fenil C^_^ alquilo e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; y represen ta o grupo CH=CH ou (CH₂)_n, em que n representa 2 ou 3;

Q representa um átomo de halogénio ou um grupo seleccionado de hidroxi, C-]_q alcoxi, fenil C-|_g alcoxi, C₁ g alquilo, ciano, fenilo que não pode ser substituido ou pode ser subs tituído por um ou mais grupos C-,_q alquilo, Calcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio NR^R®, -CONR^rB _ou -(CHj)

CONR R (em que R e R®, que podem ser iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo C i _ 24 alquilo ou C^_4 âlquenilo ou, juntamente com 0 átomo de azo to a que estão ligados, formam um anel saturado de 5 a 7 mera bros; e p representa 1, 2 ou 3) , (-CH₂)_gNR⁹R1θ ( em que R⁹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C η _ q alquilo, e R¹⁰ representa um grupo -COR¹¹ ou -S02R¹¹, em que R¹¹ repre senta um grupo C-|_q alquilo e q representa 0,1,2 ou 3), ou -(CH₂)2 CO₂R¹¹ (sendo R¹¹ como anteriormente definido);

Q' representa um átomo de hidrogénio ou flúor; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

De acordo com um aspecto, o invento apre senta compostos da fórmula (I) em que Y representa o grupo (CH~) , 0' representa um átomo de hidrogénio e Q representa < n um átomo de halogénio ou um grupo seleccionado de hidroxi, fi

C-|_q alcoxi, fenil C^_^ alcoxi, C-|_£ alquilo, - NR'R° ou -C0NR?r8 (sendo R^, R®, R⁹ e Im como definidos na fórmula I).

De acordo com um outro aspecto, o invento apresenta compostos da fórmula (I), em que Y representa o gru po CH=CH, Q' representa um átomo de hidrogénio, e Q represen ta um átomo de halogénio ou um grupo seleccionado de hidroxi, C-|_4 alcoxi, fenil C₁_^ alcoxi, C^g alquilo, NR^R® _ou CONR?R^{i

(sendo R⁷ , R⁸ , R¹ e Im como definido na fórmula (I)).

Ainda de acordo com um outro aspecto, o invento apresenta compostos de fórmula (I), em que Q' representa um átomo de hidrogénio e Q representa um grupo seleccio nado de ciano, fenilo que pode não ser substituído ou pode ser substituído por um ou mais grupos C-j alquilo, al

Ύ fi coxi ou hidroxi ou átomos de halogénio,(-CH2) CONR R° ou -(CH₂ )_gNR⁹R¹⁰ (sendo p, 9, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹, Im e y como definifos na fórmula (I)).

Os sais adequados fisiologicamente aceita veis dos compostos da fórmula geral (I) incluem sais de ad_i ção de ácidos formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos por exemplo, hidrocloretos , hidrobrometos , sulfatos, alquil ou aril-sulfonatos (por exemplo metano-sulfonatos ou p-tolue no - sulfonatos) fosfatos acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos e maleatos. Os solvatos podem, por exem pio ser hidratos.

São abrangidos pelo invento todos os isómeros ópticos decompostos da fórmula geral (I) e suas mistu ras incluindo as respectivas misturas racemicas e todos os isómeros geométricos de compostos da fórmula (V).

Com referência à fórmula geral (I), um grupo alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, 2-meti1prop-2-i1 o , n-penti lo, pent-3-ilo ou n-hexilo. Um grupo C^_g alquenilo pode ser por exemplo, um grupo propenilo ou butenilo. Quando R¹ representa um grupo C^_₆ alquenilo ou alquinilo, ou R³ representa um grupo C^_₆ alquenilo, ou R⁷ _Ou R⁸ representa um grupo C^_/| alquenilo, a ligação dupla ou tripla, pode não estar adjacente ao átomo de azoto. Um grupo fenil

alquilo pode ser, por exemplo, um grupo benzilo, fenetilo ou 3-feni1propi1 o. Um grupo eícloalquilo pode ser por exem pio, um grupo ciclopropilo, ciclobufcilo, cic1 openti1 o, ciclo -hexilo ou cic1o-hepti1 o. Um grupo Calcoxi poder ser, por exemplo um grupo metoxi, um átomo de halogénio pode ser por exemplo, um átomo de fluor, cloro ou bromo.

Os substituintes Q e Q' podem estar na po sição a,b,c ou d da fracção indolica. Q está, de preferência na posição d e, quando Q' e um átomo de fluor, Q' está de preferência na posição a.

a

Λ / b· ·| U 1 c· · · \\ / \ / \ . N d I

Uma classe preferida de compostos da fór_ mula (I) é aquela em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ^c-|_g alquilo (por exemplo metilo ou isopr£ pilo), C 2 _ /j alquinilo (por exemplo pr o p-2 - in i 1 o ) . ciclo alquilmetilo (por exemplo c i c 1 o pe n t i 1 me t i 1 o ) ou C·,^ alquilsulf on i 1 o ( por exemplo meti1su1foni1 o ) . Mais preferivelmente, R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C η alquilo (por exemplo metilo ou isopropilo), alquinilo (por exem pio prop-2-ini1 o ) ou cic1oalquilmeti1 o (por exemplo cic1opentilmeti1 o) .

Uma outra classe preferida de compostos da formula (I) e aquela em que R representa um átomo de hi drogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo), mais preferivelmente um átomo de hidrogénio.

Uma outra classe preferida de compostos da formula (I) é aquela em que R^ representa um átomo de

hidrogénio ou um grupo Calquilo (por exemplo metilo), mais preferivelmente um átomo de hidrogénio.

Ainda uma outra classe preferida de compos tos da formula (I) é aquela em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C ·, _ /j alquilo (por exemplo metilo ou n-propilo). Mais preferivelmente, R^ representa um grupo C -, _ /j alquilo (por exemplo metil ou n-propilo). Mais preferi^ velmente ainda R^ representa um grupo metilo.

Uma outra classe preferida de compostos da fórmula (I) é aquela em que Q representa um átomo de halo, génio (por exemplo fluor ou bromo), ou um grupo hidroxi, C ·) _ 4 alcoxi (por exemplo metoxi), fenil alcoxi (por exemplo feni1metoxi ) , alquilo (por exemplo metilo), ciano, feni lo -CONH2 ouí-CH^)^ CO^CH^· Mais preferivelmente, Q represen ta um átomo de halogénio (por exemplo fluor ou bromo, ou um grupo hidroxi, fenil alcoxi (por exemplo fenilmetoxi), alquilo(por exemplo metilo)ou ciano. Na forma mais pre. ferida de todas, Q representa um átomo de flúor.

Uma outra classe preferida de composto de fórmula da fórmula (I) é aquela em que Q' representa um áto mo de hidrogénio. Quando Q' representa um átomo de flúor, Q representa de preferência, um átomo de halogénio (por exemplo flúor ) .

Ainda uma outra classe preferida de compos tos da formula (I) é aquela em que Y representa o grupo (CH2);;

Um grupo preferido de compostos da formula (I) e aquele em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, C alquinilo, c i c 1 oal qu i 1 me t i 1 o ou alquilsulfonilo ; R representa um átomo de hidrogénio r3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Calquilo

representa um grupo alquilo; e Q representa um átomo de halogénio ou um grupo hidroxi, alcoxi, fenil alcoxi, C.j_6 alquilo, ciano, fenilo, - CONH₂ ou -(CH₂ ) ^CO₂CH3

Um grupo partieularmente preferido de com postos da fórmula (I) é aquele em que R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo ou isopropilo), C^ alquinilo (por exemplo prop-2-ini1 o ) ou c ic 1 oal qu i lmet i 1 o (por exemplo ciclopent ilmetilo ) ; R² e , , 4

R representam, cada um, um atomo de hidrogénio; R represen ta um grupo C-j _ q alquilo (por exemplo metilo ou n-propilo); e Q representa um átomo de halogénio (por exemplo fluor ou bromo) ou um grupo hidroxi, fenil C-|_3 alcoxitpor exemplo fe nilmetoxi), alquilo (por exemplo metilo) ou ciano.

Dentro dos anteriores grupos preferidos e partieularmente preferidos de compostos, um grupo especialmente importante de compostos é aquele em que Y representa o grupo (CH₂)₂ e Q' é um átomo de hidrogénio.

Os compostos preferidos de acordo com o invento são :

6-fluoro-2 ,3 ,4 ,5-tetrahidro-5-metil-2-7 (5-metil-1 -H - im i d a zo 1 -4-i1) metil J - 1H--pirido [ 4,3-bJ indol-1-ona;

2,3,4,5-tetra-hidro-5,6-dimetil-2- Z” (5-metil-1H-imidazol-4-il letil J - 1H-pirido C 4 , 3-B J indol-1-ona;

6,9-difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-ZT (5-metil -1 H_- im i_ dazol-4-il) metil J - 1H_ pirido zT4,3-b J indol-1-ona;

6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-2-E (5-metil-1H-imid a zol-4 -i1) metil _7-5 (2-propini1)-1H-pirido E 4 , 3 —b 7 - indol-1-ona; 2,3,4,5 - terta-hidro-5-metil-2-Z7 ( 5-me t i 1 - 1 H_- i m i d a zo 1 -4 - i 1 ) metil 7 - 1-oxo-1H-pirido E 4,3-b 7 ind o 1-6-carbonitri1 o; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

potente e selectivo antagonismo de 5-HT em receptores 5-HT^ pelos compostos do invento tem sido demon trado pela sua capacidade para inibir a ligação de 3-(5-metil lH-imidazol-4-il)-1 - [ 1 -(meti1-t3 ) - 1H-indol-3-il J - 1-pro panona em homogenatos do córtex entorhinal de ratos(segundo o procedimento geral descrito por G.Wilpatrick et a1 in Natu ^{r e} i 19 8 7, 330 , 74 6), e/ou pela sua capacidade para inibir a despolarização reduzida pelo 5-HT da preparação do nervo vago isolado do rato.

Para além da sua actividade como antagonis tas potentes e selectivos de 5-HT em receptores 5-HT^, deter minados compostos de acordo com o invento têm a vantagem de uma prolongada duração de acção.

Um composto particularmente preferido d£ vido tanto à sua potência como duração de acção é 6-fluoro2 , 3 , 4 , 5-1etrahidro-5-meti1-2 £ (5-meti1- 1 H-imid azol-4-i1) metil 7 - iH-pirido f 4,3-b J indol-1-ona e seus sais e sol vatos fisiologicamente aceitáveis. Os sais preferidos deste composto são hidrocloreto, maleato e benzoato.

Os compostos da fórmula (I), que antagoni zam o efeito de 5-HT em receptores 5-HT3, são úteis no trata mento de estados tais como desordens psicóticas (por exemplo esquizofrenia e mania); ansiedade; e náusea e vómitos, em particular os associados com quimioterapia e radioterapia do cancro. Os compostos da fórmula (I) são também úteis no tratamento de extase gástrica; sintomas de disfunção gastro intestinal nomeadamente os que ocorrem com dispepsia, úlcera péptica, esofagite de refluxo, flatulência e síndrome de in testino irritável; enxaqueca; obesidade e estados como buli mia e dor. Os compostos da fórmula (I) podem também ser ut^ lizados no tratamento de dependência de drogas e substancias de abuso, depressão e demência e outras desordens cognitivas.

De acordo com um outro aspecto, o invento apresenta um método para o tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de perturbação psicótica, tal como esquizofre nia ou mania, ou de ansiedade; náusea ou vómito; extase gás_ trica; sintomas de disfunção gastrointestinal tais como dis pepsia, esofagite de refluxo, úlcera péptica, flatulência e síndrome de intestino irritável; enxaqueca; obesidade e esta dos como bulímia; dor; dependência de drogas ou substâncias de abuso depressão ou demência ou uma outra desordem cogniti_ va , que consiste na administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fisio. logicamente aceitável. Nesta conformidade o invento apresenta também uma composição farmacêutica que contém pelo menos um composto seleccionado de compostos da fórmula geral (I) e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis (por exemplo hidratos), para utilização em medicina humana ou veterinária e porque é formulada para administração por qualquer via con ven i en t e .

Tais composições podem ser formuladas na forma convencional, uti1izand o - se um ou mais veículos e/ou excipientes fisio 1ogicamente aceitáveis.

Assim, os compostos preparados de acordo com o invento podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica ou rectal, ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca quer do nariz).

Uma dose sugerida dos compostos do invento para administração ao homem (com um peso corporal de apro ximadamente 70 Kg) é de 0,001 a 100 mg, de preferência 0,01 a 50 mg, mais preferivelmente 0,1 a 20 mg do ingrediente activo por dose individual expressa como o peso de base livre, que pode ser administrada por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

E de notar que pode ser necessário proceder-se a variações

de rotina na dosagem, dependendo da idade e estado do pacien te. A dosagem dependerá da via de administração.

Os compostos da fórmula geral (I) e seus sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis podem ser preparados pelos métodos gerais a seguir resumidos. Na memória descritiva seguinte, os grupos R¹, Y, Q, Q' e Im são como definidos para compostos da fórmula geral (I), salvo indica ção em contrário.

De acordo com um primeiro processo geral (A), um composto da fórmula geral (I) pode ser preparado fa zendo-se a alquilação de um composto da fórmula (II);

Q—Η II ’\\ /* \ / • N / \

(11) com um composto de fórmula(III)

X-Im (III) ou um seu derivado protegido, em que X representa um grupo -Cl^L e L representa um átomo ou grupo separável, nomeadamen te um átomo de halogénio (por exemplo, cloro, bromo, iodo), ou um grupo aciloxi (por exemplo, trif1uoroaceti10x ou acetoxi) ou um grupo sulfoniloxi (por exemplo, trif1uorornetanosulfoniloxi, p-tolueno-sulfoni1oxi ou metano-sulfoni1oxi ) e a reacção se efectua na presença de uma base; ou X representa o grupo -Cf-^OH e a reacção se efectua na presença de um ácido a uma temperatura elevada seguida se necessário da remoção de quaisquer grupos protectores.

De acordo com uma forma de realização (a) do processo (A) a reacção efectua-se com um composto da fór mula(III), em que X representa o grupo -CtigL , e L é de preferência um átomo de halogénio (por exemplo cloro). A reacção pode ser efectuada num solvente inerte, tal como num éter (por exemplo, dimetoxietano, diglime ou tetra-hidrofurano), uma amida substituída (por exemplo, dimeti1formamida ou Nmetilpirrolidona ) , um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno), uma cetona (por exemplo acetona), ou dimeti1-sulfó xido, a uma temperatura entre a ambiente e 100°C, na presen ça de uma base. As bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos (por exemplo, hidreto de sódio), carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de sódio) amidas de metais alcalinos (por exemplo, amida de sódio), alcóxidos de metais alcalinos (por exemplo t_-butóxido de potássio) ou hi_ dróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio ) .

De acordo com uma outra forma de realização (b) do processo (A), a reacção é efectuada com um composto da fórmula (III), em que X representa o grupo -CH2OH , na presença de um ácido. 0 ácido pode ser por exemplo, um ácido mineral forte (por exemplo, ácido clorídrico) ou um ácido hidrocarbi1 sulfónico (por exemplo ácido p-tolueno-sul fónico). A reacção pode ser convenientemente efectuada num solvente polar de elevado ponto de ebulição, nomeadamente N-meti1pirro 1idinona ou dimetilacetamida, a uma temperatura elevada, por exemplo na gama de 100 a 200°C. Em alternativa, a reacção pode ser convenientemente efectuada em água ou álcool (por exemplo isopropanol) à temperatura de refluxo do sol vente.

De acordo com um outro processo geral (B) um composto da fórmula geral (I), em que Y representa o gru po (CH2 ) pode ser preparado por ciclização de um composto

da fórmula (IV):

• ·

II \\ / \

N Im (IV) ou um seu sal ou derivado, protegido seguida, quando necessá rio, de remoção de quaisquer grupos protectores.

Notar-se-á que estes compostos da fórmula(IV) podem existir na correspondente forma enol-hidrazona tautomérica. A ciclização pode ser efectuada em meios aquosos não aquosos, na presença de um catalisador ácido. Quando se utiliza um meio aquoso, este pode ser água ou uma mistura de água e de um solvente orgânico, tal com o álcool (por exemplo metanol, etanol ou isopropanol) ou um eter (por exemplo dio xano ou tetrahidrofurano). 0 catalisador ácido pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como ácido sulfúrico ou clorídrico concentrado. Nalguns casos, o catalisador ácido pode também actuar como um solvente de reacção. Num meio de reacção anidro, que pode conter um ou mais álcoois ou éteres (por exemplo como descrito anteriormente), ácidos carboxíli cos (por exemplo como descrito anteriormente) ácidos carboxílicos (por exemplo ácido acético) ou esteres (por exemplo acetato de etilo), o catalisador ácido pode em alternativa ser um ácido Lewis, tal como trifluoreto de· boro, cloreto de zinco ou cloreto de magnésio. A reacção de ciclização pode ser convenientemente efectuada a temperaturas de 20 a 200°C , de preferência 20 a 125°C.

Em alternativa, a ciclização de acordo com a forma de realização (a) do processo (c) pode ser efec tuado na presença de éster polifosfato num meio de reacção

que pode compreender um ou mais solventes orgânicos de preferência hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano , dicloroetano , diclorodifluororaetano, ou suas misturas. 0 éster polifosfato e uma mistura de ésteres que pode ser preparada a partir de pentóxido de fósforo, eter dietílico e clorofórmio de acordo com o método descrito em Reagents for Organic Synthesis, (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, 1967).

De acordo com um outro processo geral (C), um composto da fórmula geral (I), em que R^ representa um átomo de hidrogénio, pode ser preparado pela reacção de um composto da fórmula (V).

\

Q—»

II / \

II \\ / \ / . N

NI _Y (V) / \// (Γ N ou um seu derivado protegido, com formamida, a uma temperatu ra na gama de 150 a 200°c, seguida quando necessário, pela remoção de quaisquer grupos protectores.

De acordo com um outro processo geral (D), um composto da fórmula geral (I), em que Y representa o gru po (CH2)n, pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula (VI):

Q' ·

Q-4\\ / \ / \ • N (CH₂) NHCH₂Im n (VI)

ou um seu derivado protegido, com fosgénio na presença de um ácido Lewis, seguida quando necessário, pela remoção de quaisquer grupos protectores.

ácido de Lewis pode ser por exemplo, tricloreto de alumínio, anidro ou cloreto estânico. A reacção pode ser convenientemente efectuada num solvente inerte tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno) ou um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano) o

ou suas misturas, e a uma temperatura entre a ambiente e 100C

De acordo com um outro processo geral (Ε) , um composto da fórmula geral (I), em que Y representa o gru po (CH₂)_n, pode ser preparado por oxidação de um composto da fórmula (VII).

Q' / \ / \;

N Im ^Q—ί^- I .1—Ích₂) (VII) ou um seu derivado protegido, seguida quando necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores.

A oxidação pode ser feita por meio de mó todos convencionais, uti1izando-se um agente oxidante adequa do para a conversão do grupo C H ₂ no grupo C = 0 ; Os agentes oxidantes adequados incluem quinonas (por exemplo 2,3-dicloro

5,6-diciano-l,4-benzoquinona), permanganato de potássio em acetona, acetato mercúrico e ácido acético, tetraóxido de rutónio ou trióxido de crómio em ácido sulfúrico concentrado.

Os solventes adequados incluem éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano), cetonas (por ex . acetona) hidrocarbonetos clorados (por exemplo, clorofórmio ) e água ou suas misturas.

processo é realizado de forma convenien te, a uma temperatura de -70° a + 50°. Ef evidente que a escolha do agente oxidante influenciará a temperatura de reac ção preferida.

De acordo com um outro processo geral (I), um composto da fórmula geral (I) pode ser convertido num oíj tro composto da fórmula (I), uti1izando-se técnicas convencio nais. Tais técnicas convencionais incluem hidrogenação , alquilação e acilação, utilizando protecção e desprotecção, quando necessário.

Deste modo, de acordo com uma forma de rea lização do processo de interconversão (F), um composto da fórmula (I), em que Y representa o grupo pode ser preparado por hidrogenação do correspondente composto da fór mula (I), em que Y apresenta o grupo CH=CH. A hidrogenação pode também ser utilizada para preparar um composto da formu la (I), em que Q representa um grupo hidróxilo a partir do correspondente composto da fórmula (I) em que Q representa um grupo fenilmetoxi .

A hidrogenação pode também ser utilizada para converter um substituinte alquenilo ou alquinilo num substituinte alquilo, ou um alquinilo num substituinte alquenilo. A hidrogenação de acordo com o processo geral (F) pode ser efectuada por meio de procedimentos convencionais, por exemplo uti1izando-se hidrogénio na presença de um cata lisador de metal nobre (por exemplo paládio, níquel Raney, platina ou ródio). 0 catalisador pode ser suportado por exem pio, por carvão vegetal ou alumina, ou em alternativa, pode-20-

\ λ

-se utilizar um catalisador homogéneo tal como cloreto de tris (trifeni1fosfina)ródio. A hidrogenação será geralmente efectuada num solvente tal como um álcool (por exemplo meta nol ou etanol), um éter (por exemplo dioxano), ou em éster (por exemplo acetato de etilo) ou numa mistura de um álcool e ou um hidrocarboneto (por exemplo tolueno) ou um hidrocar boneto halogenado (por exemplo diclorometano), a uma temperatura na gama de -20 a + 100°C e a uma pressão de 1 a 10 atmosferas .

termo alquilação, de acordo com o pro cesso geral (I) inclui a introdução de grupos tais como gru pos cicloalquilo, alquenilo ou fenalquilo.

Assim, por exemplo, pode-se preparar um composto da fórmula (I),em que R¹ representa um grupo C^g alquilo, C^_g alquenilo, C^_₁₀ alquinilo, cicloalquilo, ^3-7 cicloalquil C-j _,q alquilo ou fenil C -| _ 3 alquilo, por a/ quilação de um composto da formula (I), em que R^ representa um átomo de hidrogénio, ou pode-se preparar um composto, em que R³ representa um grupo C-|_6 alquilo, cicloalquilo,

C₃_₆ alquenilo ou fenil C ) _ 3 alquilo, por alquilação do cor

O respondente composto da formula (I), em que R^J representa um átomo de hidrogénio, utilizando-se procedimentos convencio nais, por exemplo como descrito na Memória Descritiva da Pa tente Europeia publicada nQ.242973- Assim, as reacções podem ser efectuadas por meio de um apropriado agente alquilante da formula R Z(em que R é o grupo a ser introduzido e Z é um átomo ou grupo separável), de preferência na presença de uma base.

De acordo com uma outra forma de realiza ção de processo geral (F), pode-se preparar um composto da fórmula (I), em que R¹ representa -CO₂R⁵, -COR⁵, -CON R⁵r6 ou -SOpRS, por acilação ou sulfoni1ação, de forma apropriada,

-2 1 de um composto da fórmula (I), em que R¹ representa um átomo de hidrogénio. As reacções de aci1ação/su1fonização podem ser efectuadas por meio de um agente aci1ante /sulfoni1ante apropriado de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, como descrito na Memória Descritiva publicada da Patente Euro peia n®.21 0840.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados a partir de outros compostos da fórmula (I) por reacções de interconversão de grupos funcionais convencio nais, ou por uma série de tais reacções.

Assim, por exemplo, pode-se preparar um composto da fórmula (I), em que Q representa o grupo -CONH2, por reacção de um composto da fórmula (I), em que Q represen ta um grupo ciano com um reagente hidrolisante adequado para a conversão de um ciano num grupo amido. Os reagentes adequados incluem a forma de hidróxido de uma resina de permuta anió nica (por exemplo Amberlite IRA 400(OH)) e os solventes ade quados para esta reacção incluem etanol e água.

Pode-se preparar um composto da fórmula (I)

em que Q	representa	um	grupo -(CH2)2 C02 r11, a	partir	d e	um
composto	da fórmula	(I )	, em que Q representa um	átomo	de	br 0-
mo , por	reacção com	um	composto da fórmula H2C =	chco2h	n a	pr e
sença de	um reagente	d e	arilpaládio que pode	ser gerado	in

situ , por exemplo por processamento de acetato de paládio com tri-0-to1i1fosfina na presença de uma base, tal como trietila mina. A reacção pode ser convenientemente efectuada num solvente tal como acetonitrilo e a uma temperatura elevada. 0 ác_i do carboxílico resultante pode ser esterificado por meio de métodos convencionais, por exemplo por reacção com o álcool apropriado (por exemplo metanol) e ácido clorídrico concentra do a uma temperatura elevada e o propeonato assim formado é a seguir hidrogenado, por exemplo utilizando-se hidrogénio

na presença de um catalisador.

Se necessário, pode-se preparar um compos to da fórmula (I), em que Q representa um grupo -() ₂CONR® por reacção de um composto da fórmula (I), em que Q representa um grupo -(CH₂)2 C0₂R¹¹, ^{com a} amina apropriada, R^R®NH.

Deve-se notar que nas transformações anteriores pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensitivos na molécula do composto em questão para evitar reacções secundárias indesejáveis. Por exemplo, pode ser necessário proteger os átomos de azoto de imidazol e/ou indol , por exemplo com um grupo arilmetilo (por exemplo tritilo) ar ilmetoximetilo (por exemplo f en i lme t o x ime t i 1 o ) , alqui^ lo (por exemplo t-butilo), alcoximetilo (por exemplo metoximetilo), acilo (por exemplo benziloxicarbonilo, ou um grupo sulfonilo (por exemplo N, N_ - dimetilaminosulfonilo ou £-to_ luenosulfonilo ) . Quando Q representa um grupo hidroxilo, po de ser necessário proteger-se o grupo hidroxilo, por exemplo com um grupo arilmetilo (por exemplo benzilo ou tritilo).

Deste modo, de acordo com um outro proces so geral (G ) , pode-se preparar um composto da fórmula geral (I) por remoção de quaisquer grupos protectores de uma forma protegida de um composto da fórmula (I). A desprotecção pode ser efectuada por meio de técnicas convencionais, nomeadamen te as descritas em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981 ) .

Por exemplo, a clivagem de um grupo arilmetoximetil N-protector pode ser feita por hidrogenólise na presença de um catalisador (por exemplo paládio em carvão vegetal). Um grupo tritilo pode ser clivado por hidrólise ácida (por exemplo utilizando-se ácido clorídrico ou acético diluído). Um grupo alcoxialqui1o pode ser removido por meio de um ácido mineral (por exemplo ácido clorídrico ou hidro-23-

brómico diluído). Um grupo acilo pode ser removido por hidró lise em condições acídicas ou básicas (por exemplo utilizan. do-se brometo de hidroge'nio, ácido clorídrico diluído ou h£ dróxido de sódio). Um grupo sulfonilo pode também ser removi do por hidrólise alcalina ou acídica e um grupo N., N-dimeti.1 aminosu1foni1 o pode também ser removido (por exemplo de um átomo de azoto de imidazol) por fitólise. Um grupo arimetilOH-protector pode ser clivado em condições acídicas (por ex. com ácido acético diluído, ácido hidrobrómico ou tribrometo de boro) ou por hidrogenólise na presença de um catalisador (por exemplo paládio em carvão vegetal).

Pode-se preparar compostos da fórmula (II) em que Y representa o grupo (CH2)_n θ R^ representa um átomo de hidrogénio, por exemplo, por ciclização de um composto da fórmula (VIII):

w · χ .

v\/ Λ

QNH

II 11 I \ /’— ν'

H w Λ /’—^kCH2^}r (VIII) em que X representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo (por exemplo bromo ou iodo). A ciclização pode ser efectuada por meio de métodos análogos aos descritos por H.Ilda et al. in J.Org.Chem., 1 980, ^5,2938.

Pode-se preparar compostos da fórmula (II)

-I em que Y representa o grupo (C^) e R representa um grupo diferente de um átomo de hidrogénio, a partir de um composto da fórmula (II), em que Rrepresenta um átomo de hidrogénio por processos convencionais de alquilação, acilação e sulfo nilação, com o descrito por exemplo, no anterior processo de interconver são (F).

Pode-se preparar compostos da fórmula(II) em que Y representa o grupo CH=CH aquecendo-se um composto da formula (II), em que Y representa o grupo (CHp)^, ou um seu derivado protegido, com um catalisador de metal nobre, tal como paládio, óxido de paládio ou níquel, a uma tempera tura de por exemplo, 200 a 350°C. 0 catalisador pode ser su portado, por exemplo por carvão vegetal ou alumina, e a reacção pode eventuaimente ser efectuada na presença de um solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático(por exemplo p-címeno) ou etilenoglicol .

Pode-se preparar compostos da fórmula VIII por exemplo, por reacção de um composto da fórmula (IX)

0' · X ^ \ / • ·

Q—L ι • · \\ / \ • nh₂ (ix) em que X é como definido anteriormente, com um composto da fórmula (X):

//

NH

-(CH₂) (X) a uma temperatura elevada.

Os compostos da fórmula (III) e seus derivados protegidos ou são conhecidos , ou podem ser preparados, por exemplo por métodos análogos aos descritos na Memória Descritiva publicada da Patente Europeia nS.242973-25-

Pode-se preparar compostos das fórmulas (IV), (V) e(VI), por exemplo, por métodos análogos aos descri^ tos na Memória Descritiva publicada da Patente Europeia n®. 306326A .

por exemplo,

Pode-se preparar compostos da fórmula (VII) por reacção de um composto da fórmula (XI):

\\ / \ -^(CH2)n • N (XI) com um composto da fórmula (III), uti1izand o-se as condições descritas na forma de realização (a) do processo (A).

Pode-se também preparar compostos da fór mula (VII) por redução de um composto da fórmula (I), utili_ zando-se um agente redutor adequado para a conversão do griJ po C = 0 no grupo CH2 , tal· como hidreto de alumínio e lítio.

A reacção pode ser convenientemente efectuada num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano) e a uma temperatura elevada.

Os compostos das fórmulas (IX), (X) e (XI) ou são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compos tos conhecidos por procedimentos convencionais.

Quando se pretende isolar um composto do invento na forma de um sal, por exemplo um sal fisiologicamente aceitável, isto pode ser alcançado fazendo-se reagir o composto da fórmula (I) ná forma da base livre com um ác^ do apropriado, de preferência com uma quantidade equivalente num solvente adequado, tal como um álcool (por exemplo etanol ou metanol), um álcool aquoso (por exemplo etanol aquoso) um hidrocarboneto halogenado (por exemplo dic1 oro-metano ) ,

-26um éster (por exemplo acetato de etilo) ou um éter (por exem pio tetra-hidrofurano.

Os sais fisiologicamente aceitáveis podem também ser preparados, de outros sais, incluindo outros sais fisiologicamente aceitáveis , do composto da formula (I), uti1izando-se métodos convencionais.

Os enantiómeros individuais dos compostos do invento podem ser obtidos por resolução de uma mistura de enantiómeros (por exemplo uma mistura racémica), utilizando-se meios convencionais, nomeadamente um ácido de resolução opticamente activo, ver por exemplo Stereochemistry of Ca£ bon Compounds de E.L.Eliel (McGraw Hill, 1962) e Tables of Resolving Agents de S.H.Wilen.

Os métodos descritos anteriormente para preparar os compostos do invento, podem ser utilizados para a introdução dos desejados grupos em qualquer fase na forma ção em passos dos compostos pretendidos, e notar-se-á que estes métodos podem ser combinados de maneiras diferentes naqueles processos muitifásicos. As sequências das reacções em processos multifásicos deve evidentemente ser escolhida de modo a que as condições utilizadas da reacção não afectem os grupos na molécula que são desejados no produto final.

invento é ainda ilustrado pelos seguin_ tes intermediários e exemplos. Todas as temperaturas são em °C. A cromatografia de camada fina (t.l.c.) foi efectuada em sílica, e a cromatografia flash de coluna (FCC) em síli_ ca (Mesck 9385). 0 Sistema A de Solventes, com o utilizado para cromatografia, significa uma solução de dic1oro-metano: etanol: 0,88 amónia. Os extractos orgânicos foram secos, quan do indicado em sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. Uti_ lizam-se as seguintes abreviaturas: DMF-dimeti1formamida; THF-tetra-hidrofurano; DME-dimetoxi-etano. Os espectros —27-

¹H-N.m.r foram obtidos a 250 MHz para soluções diluídas em dg-dimetil-sulfóxido. A forma de cloreto da resina Amberlite IRA 400 foi obtida a partir de B.D.H.

Intermediário 1

4- Z~( 2-Fluor of en i 1 ) amin o7 -5,6-di-hidro-2(1H)-piridinona

Uma mistura de 2-fluoroanilina (0,98g) e 2,4-dioxopi peridina (1,0g) foi aquecida a 120° durante 2h. A mistura arrefecida foi triturada com éter seco (5x40ml)e o solvente decantado para deixar o composto em título ( 1 ,495g) , p.f. 98-100°.

Intermed iário 2 — Z7 ( 4-f luorof enil ) amino? -5,6-dihidro-2(1H)-piridinona

Uma mistura de 4-fluoroanilina ( 978mg) e 2 , 4-dioxopipenidina ( 1 , Og ) foi aquecida a 120° durante 1 hora, e a seguir arrefecida. 0 sólido foi triturado com éter (30ml) e o solvente foi decantado para deixar o composto em título (1 ,71g) , p.f. 195-198°.

Intermediário 3

5,6-di-hidro-4 £~(2-metilfenil)amino7-2( 1H)-piridinona

Uma mistura de 0-toluidina ( 943mg) e 2,4-dioxopiperidina ( 1 , Og ) foi aquecida a 120° durante 30 minutos. 0 oleo foi arrefecido, triturado com éter (30ml) e o solvente foi decan tado para dar o composto em título (1,74g)p.f. 155-158°.

Intermediário 4

4- /~(2,6-dibromof enil ) amino 7-5,6-dihidrο-2(1 Η )-piridinona

Uma mistura de 2,6-d i br omo-an i 1 i na (4,4g) e 2,4-d i o xo pi pe r _i dina (2,Og ) foi aquecida a 120° durante 2,5h. A mistura foi a seguir arrefecida (0°) e triturada com éter (100ml) para dar um solido que foi purificado por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título (1,8g) p.f. 240-243°.

Intermediário 5

4-f(3-Fluorofenil) amino7-5,6-di-hidro 2(1H)-piridinona

Uma mistura de 3-fluoroanilina (2g) e 2 , 4-dioxo piperidina (2,04g) foi aquecida a 120° sob azoto durante lh. 0 solido resultante foi arrefecido e purificado por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título (2,49g), p.f. 188-190°.

Intermediário 6

- Z~( 2 ,5-Difluorofenil ) amino_7 -5 ,6-di-hidro 2 - ( 1H )-piridinona

Uma mistura de 2,5-dif1uoro-ani1ina (6,45g) e 2 , 4-dioxopip£ ridina(5,66g) foi aquecida sob azoto durante 6h. A mistura da reacção foi a seguir dissolvida em etanol (50ml), adsorvi da na sílica e purificada por elução em FCC com Sistema A (150:8:1) para dar o composto em título (2,3g), p.f. 252-255°.

Intermediário 7

3-Z’(2-fluorofenil)amino7-2-ciclohexen-1-ona

2-Fluoroanilina ( 1 Og ) e cic1ohexano- 1 ,3-diona( 1 Og ) foram

foram aquecidas em conjunto sob azoto a 120° durante lh. A mistura arrefecida foi triturada com éter e filtrada para dar o composto em título (14,8g), p.f. 116-118°.

Intermediário 8

6-Fluoro-2,3 ,4 , 5-tetra-hidro-1H-piridoZ~ 4 , 3-b7indol-1 - ona )

Adicionou-se acetato cúprico (2,71g) a uma solução agitada de 4-Z~(2-fluoro-fenil ) am in o_7 - 5 , 6-di-hidro-2 ( 1H )-piridinona (1,4g) e acetado de paládio(II) (280mg) em DMF seco(28ml) sob azoto. A mistura foi aquecida a 130° durante 1,5h e o solven te foi removido in vácuo. 0 resíduo foi tratado com metanol quente (50ml) e a suspensão foi filtrada e lavada com metanol quente (3x50ml). Os filtrados combinados foram evaporados pa_ ra dar uma goma (2,1óg) que foi purificada por elução em FCC com Sistema A (200:10:1) para dar o composto em títu1o(49Omg ) , p.f. 255-257°.

Intermed iário 9

8-Fluoro-2,3,^,5-tetra-hidro-1H-piridoZ~4,3-b7indoI-1-ona

Adicionou-se acetato cúprico (2,9g) a uma solução agitada de 4-Z~(4-fluorofenil)amino_7-5,6-di-hidro-2(1Hj-piridinona (1 ,5g) e acetato de paládio (II) (200mg) em DMF seco (4oml). A mistura foi aquecida a 130° durante lh, evaporada in vácuo e o resíduo foi extraído com metanol (250m1 ) . Esta solução foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título (840mg), p.f. 242-245°.

Intermediário 10

2,3 ,4 ,5-tetra-hidro-6-metil-1H-piridoi~4 ,3-b_7indol-1-ona

Fez-se a ciclização de 5,6-dihidro-4-/”2-metilfenil)amino7-2 (1H) piridinona (1 ,5g) de acordo com o método do Intermedi<á rio 9 para dar o composto em título (360mg). p.f.300-302°.

Intermediário 11

6-Bromo-2,3 ,4 , 5-tetra-hidro-1H-pirido£4,3-b-7indol-1-ona

Fez-se a ciclização de 4-T(2,6-dibromofenil)amin oj-5,6-d ihidro 2-(1H )-piridinona (0,5g) de acordo com o método do Intermediário 9 para dar o composto em título(25Omg ) , p.f. 268-270° .

Intermediário 12

7-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido ,3-b7indol-1-ona

Fez-se a ciclização de 4 - Γ( 3-Fluorofeni1 ) aminoj-5 , 6-di-hidro -2 ( 1 H )-pir id inona (2,3g ) de acordo com o método do Intermedi. ário 9 para dar o composto em título (1,0g), p.f. 213-215°.

Intermediário 13

6,9-Difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido £4,3-bVindol-1-ona

Fez-se a ciclização de 4 -/(2,5-d if 1 uor o f en i 1 ) amino_7 -5 , 6-d i hidro-2(1H)-piridinona (2,24g) de acordo com o método do In termediário 8 para dar o composto em título (900mg), p.f.

221-223°Intermediário 14

8-Fluoro-1,2,3,9-tetra-hidro-4H-carbazol-4-ona

- £7 2-F luor of en i 1 ) am ino_7-2-c i c 1 o-hexen - 1-on a (l4,8g), aceta. to de paládio (II) (1g), e acetato de cobre (II) (29,5g )

foram aquecidos em conjunto em DMF (100ml) sob azoto a 140° durante 2h. 0 solvente foi removido in vácuo , e o residuo foi purificado por elução em FCC com eter para dar o composto em título (10,1g), p.f. 222-224°.

Intermediário 15 , 3 , 4 , 5-Tetra-hidro-6-metoxi-1H-pirido Z~ 4,3-B 7indol-1-ona

Uma mistura de 2-metoxiani1ina (8,7g) e 2 , 4-dioxopiperidina (8,0g) foi aquecida a 120° durante 3h. A mistura foi a seguir arrefecida e purificada por elução em FCC com Sistema A (100: 8:1) para dar um óleo ( 1 1g) . Este óleo foi tratado de acordo com o método do Intermediário 14 (com a excepção de o Sistema A (100:8:1) ter sido utilizado como eluente de FCC) para dar o composto em título (3,2g) p.f. 255-258°.

Intermediário 16 ,3,4,5-Tetra-hidro-6-(fenilmetoxi)-1H-piridof 4 ,3-b7indol1 -ona

Uma mistura de 2 - ( f en i 1 me t o x i ) anilina (7,6g ) e 2,4-dioxop.i peridina (4,5g) foi aquecida a 120° sob azoto durante 3h.

A mistura foi a seguir arrefecida e purificada por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar um sólido (5,4g). Este sólido foi tratado de acordo com o método do Intermediá rio 9 para dar o composto em título(4,Og), p.f. 182-185°.

Intermediário 17

6-Fluoro-2 , 3 , 4 , 5-tetra-hidro-5-metil-1H-pirido4,3-b 7indol 1 -on a

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo;196mg) a uma suspensão agitada de 6-f1uoro-2,3 , 4 ,5-1etra-hidro-1H-32λ

pirido Ε 4,3-b J indol-1-ona (500mg) em DMF (100ml) sob azo to. Após 30 minutos, a solução foi arrefecida (0°) e adicio nou-se iodeto de metilo (O,153ml). Após agitação durante 15 minutos, a suspensão foi derramada em água (50ml) e extraí da com dicloro metano (3x25ml). Os extractos combinados, seus orgânicos foram evaporados para dar um sólido (aprox. 530mg), que foi purificado por elução em FCC com Sistema A (250;10 ; 1 ) para dar o composto em título (130mg) . p.f. 242°.

Intermediário 18

8-Fluoro-2 , 3 , 4 , 5-tetra-hidro-5-metil-1 H-pir ido Z7 4,3-b Jindol 1 -ona.

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo; 196 mg) a uma solução agitada de 8-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro1H_-pirido £ 4,3-b jindol-1-ona (500mg) em DMF seco (20ml) a 21° sob azoto. Após 15 minutos, a solução foi arrefecida (0°) e adicionou-se gota a gota, uma solução a 10% (em volume)de iodeto de metilo em DMF (1,6ml). Após 10 minutos, adicionou-se água (150ml) e a mistura foi extraída com acetato de eti_ lo (3x50ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3x50ml), a seguir salmoura (100ml) e evaporados para dar um sólido que foi purificado por elução em FCC com diclorometano: metanol (80:1) para dar o composto em título (240mg), p.f.200-202° .

Os Intermediários 19 a 23 foram preparados de uma forma semelhante à do Intermediário 18, isto e por metilação do apropriado 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-piridο £ 4,3 b Jindol-1-ona , uti1izando-se hidreto de sódio e iodeto de metilo em DMF.

Intermediário 19

2,3 , 4 , 5-tetra-hidrο-5 , 6-dimeti1-1 Η-piridoΓ 4,3-b 7indol-1-ona

A metilação de 2,3,4,5-tetra-hidro-6-metil-1H-pirido/7 4,3-b J indol-1-ona (350mg) deu o composto em título (190mg), p.f. 298-300° .

Intermediário 20

6-Br omo-2,3 , 4 , 5 -1 e t r a-hid r o-5-me t i 1 - 1-H - pi r i d o Z~ 4,3-b 7indol- 1 -ona

A metilação de 6-Br omo-2 , 3 , 4 , 5 -1 e t r a-hi d r o - 1 H_-pi r id o C 4,3-b J indol-1-ona (200mg) deu o composto em título (80mg), p.f. 212-214°.

Intermediário 21

7-Fluor o-2 , 3 , 4 , 5-t e t r a-hidr o-5-me t i 1 - 1 H-pi r id o Z 4,3-b Jindol-1-ona

A metilação de 7-fluoro-2,3,4,5-tetra-bidro-1H_-pirido7 4,3-b7 indol-1-ona (900mg) deu o composto em título (200mg), p.f. 238-240°. (0 eluente de FCC foi o Sistema A (100:8:1)).

Intermediário 22

6,9-Difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-1H-pirido f4,3-b J indol-1-ona

A metilação de 6,9-difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido 7 4,3-b Jindol-1-ona (900mg) deu o composto em título (110mg) p.f. 226-229°. (0 eluente de FCC foi o Sistema A (150:8:1)).

Intermediário 23 , 3 , 4 , 5-tetr a-hidr o-6-metoxi-5-met i 1 - 1 H-pir ido Z~ 4,3-b Jindol-1-ona

A metilação de 2,3,4,5-tetra-hidro-6-metoxi-1H-pirido£4,3-b7 indol-1-ona (1 ,5g ) deu o composto em título ( 680mg), p.f. 242-245°. (0 eluente de FCC foi o Sistema A (100:8:1)).

Intermediário 24

8-Fluoro-1 ,2,3 , 9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona

A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo: 1 , 15g) em THF seco (50ml) sob azoto adicionou-se 8-fluoro1 , 2 , 3 , 9-tetra-hidro-4H_-car bazol-4-ona ( 6,5g ) em THF seco(50ml) e a mistura foi agitada durante 1h. Adicionou-se iodeto de metilo (4,1ml) e a mistura foi agitada durante 3h. A mistura foi a seguir derramada em salmoura (300ml) e extraída com eter (2x300ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram evaporados in vácuo para dar o composto em título (5,77g),p.f 126-128°.

Intermediário 25

2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-6(fenil-metoxi)-1H-piridoí~ 4 , 3 - b7 indol-1-ona

Fez-se a metilação de 2 , 3 , 4 , 5-t e t r a-h i d r o - 6 - ( f en i 1 me t ox i ) - 1 H_ -piridoZ 4,3-b 7indol-1-ona (2,0g) de acordo com o método do Intermediário 17 para dar o composto em título (950mg), p.f. 199-201°. (o eluente de FCC foi o Sistema A (100:8:1)).

Intermediário 26

6-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5f(fenilmetoxi )metil7-1H-pirido

L 4,3-b 7indol-1-ona

-35Fez-se a alquilação de 6-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro - 1H-pirido F 4,3-b _7 ind o 1 - 1-on a (800mg) com eter ben zi 1 c 1 or orne t ί 1 i c o (0,55ml), utilizando-se o método do Intermediário 17 para dar o composto em título (220mg), p.f. 130-132°: (0 eluente de

FCC foi o Sistema A (300:10:1)).

Intermediário 27

2,3,4 , 5-tetra-hidro-6-(fenilmetoxi )-5-Z~(fenilmetoxi )metil 7 -IH-piridof 4,3-b 7indol-1-ona

Fez-se a alquilação de 2,3,4,5-tetra-hidro-6-(fenilmetoxi)1 H - pi r i d o Z?4 , 3-b7 ind o 1 - 1-ona ( 1 , 8 g ) com eter benzilclorometí lico (O,86ml), utilizando-se o método do Intermediário 18 pa ra dar o composto em título (600mg), p.f. 188-190°. (0 eluen te de FCC foi o Sistema A (100:8:1)).

Intermediário 28

6-Fluoro-2,3 ,4 , 5-tetra-hidro-5-( 1-metil-etil )-1H-pirido-Z~ 4 , 3 -b 7indol- 1-Ona

Uma solução agitada de 6-F1 uo r o-2 , 3 , 4 , 5 -1 e t r a - h i d r o - 1 Η - p i r i d o [ 4,3-b 7-indol-1-ona (1,006g) em DMF seco foi tratada com hidreto de sodio (dispersão a 73,2% em oleo; 333mg) e agita_ da sob azoto durante 1h. Adicionou-se a seguir brometo de iso propilo (663mg) e a solução foi agitada à temperatura ambien te durante 30min. e a seguir a 50° durante 12h. Adicionou-se a seguir uma outra porção de brometo de isopropilo (150mg) e a reacção foi a seguir agitada sob azoto a 50° durante aproxi madamente 60h. A mistura foi seguidamente arrefecida à tempe ratura ambiente e adicionada a água (300ml). A mistura foi a seguir extraída com diclorometano (3x200ml), adsorvida na sí_ lica e purificada por elução em FCC com Sistema A (150:8:1) para dar um solido (240mg) que foi triturado com éter para dar o composto em título (130mg) p.f. 183-184°.

Intermediário 29

5-(ciclopentil metil)-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido

Z7 4,3-b Jindol-1-ona

Uma solução agitada de 6-fluoro-2 , 3 , 4,5-tetra-hidro-1H-pirido f4,3-bj-indol-1-ona (1 ,0 2 3g) em DMF seco (50ml) foi trata da com hidreto de sódio (dispersão a 73,2% em óleo; 331mg) e agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se a seguir uma solução de cic1opentiImeti1 (metilsulfonato) (893mg) em DMF seco (20ml) durante 15 minutos e a agitação prosseguiu durante 5 dias. Adicionou-se água (20ml) à mistura de reacção, que foi a seguir concentrada in vácuo para dar um sólido. Este foi dissolvido em acetato de etilo (300ml) e metanol (1ml) e a solução resultante foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (3x100ml) e a seguir adsorvida na sílica. A purificação por elução em FCC com o Sistema A (150:8:1) deu um sólido (283mg) que foi recristaH zado a partir de acetato de etilo para dar o composto em título (237mg) p.f. 175-176°.

Intermediário 30

Oxima de 8-F1uoro- 1 ,2,3,9-tetra-hidro-9-meti1-4H-carbazo1-4 on a

Uma mistura de 8-f luoro- 1 , 2,3 , 9-tetra-hidro-9-metil-4H-car ba. zol-4-ona (3,0g) e hidrocloreto de hidroxilamina (2,92g) em piridina (aprox.35ml) foi aquecida a 60° durante 3h. A solução foi concentrada in vácuo, a seguir azeotropicamente seca com tolueno (2x10ml). 0 resíduo foi tratado com uma solução de bicarbonato de sódio a 8% (125ml) e extraído com acetato de etilo (3x100ml). Os extractos combinados foram filtrados e concentrados in vácuo para dar o composto em título (1 ,8g) na forma de um sólido, t.l.c. (Sistema A 100:8:1) Df.0,66.

-37X

Intermediário 31

7-Fluoro-3 , 4,5,6-tetra-hidro-6-metil-azepinof4,3-b7indol-1(2H)

-ona

Uma mistura de oxima de 8-fluoro-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil4-H-carbazol-4-ona (1,8g) e ácido polifosfórico (aprox. 20ml) em dioxano (30ml) foi agitada sob azoto a 100-110° durante 1h. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi derramada em água gelada (11.) e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano. 0 extracto orgânico foi concentrado in vácuo para dar um sólido que foi recuperado em metanol e adsorvido na sílica. A purificação por elução em FCC com o Sistema A (200:8:1) deu o composto em título (850mg), p.f. 233-235°.

Intermediário 32

2,3 , 4,5-tetra-hidrο-5-meti1-1-oxo-1H-piridoΓ 4,3-b 7indol-6carbonitrilo

Uma mistura de 6 - br orno-2 , 3 , 4 , 5 -1 e t r a-h id r o - 5-me t i 1 - 1 H - pi r id o Z7 4,3-bJ7indol-1-ona ( 1 , 1 g ) e cianeto cuproso (1,0g) em 1,3 — d imet il - 3,4 , 5 , 6-tet ra-hidr o-2 ( 1 F[)-pir imidona (30ml) foi aque cida a 180° durante 24h. A mistura foi derramada em gelo (apro ximadamente 500ml) e cloreto ferrico (III) (2og) e agitada durante 1h. Foi a seguir extraída com diclorometano( 3x300ml ) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x300ml) e concentrados in vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexano (250ml) seguido de uma mistura de eter/hexano (50:50;10Oml ) e finalmente com eter (60ml) para dar o composto em título (620mg), p.f. 230-231°.

Intermediário 33

2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-6-fenil-1H-pirido£4 ,3-b7indol-1on a

Uma mistura de 6-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-1H-pirido M,3-b7indol- 1-ona (200mg), ácido fenilborónico (131mg), te trakis (trifenilfosfina) paládio (0) (11mg) e carbonato de

2N-sódio (5ml em DME (10ml) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3h. A mistura arrefecida foi diluída com car bonato de 2N-sódio (50ml) e extraída com dicloro metano (3x lOOml). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo e o resíduo foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (100:8:1) para dar um sólido (l80mg) que foi tritu rado com eter (20ml) para dar o composto em título (1ó0mg) p.f. 242-245°.

Intermediário 34

6-Fluoro-2,5-di-hidro-5-metil-1H-pirido-/-4,3-b_7indol-1-ona

Uma mistura de 6-f1uoro-2,3,4,5-1etra-hidro-5-meti1- 1H-pirid o Z4,3-bJindol-1-ona (300mg) e 10% de óxido de paládio sobre catalisador de carbono (50% pasta aquosa; 150mg) em etileno glicol (30ml) foi aquecida à temperatura de refluxo sob azoto durante 24h. A mistura arrefecida foi filtrada e evaporada para dar um sólido (aprox. 300mg) que foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (200:10:1) para dar um sólido(100mg Uma amostra deste sólido foi ainda purificada por elução em HPLC numa coluna Sperisorb 55W com o Sistema A(95:5:0,5) a uma velocidade de fluxo de 15ml/min. para dar o composto em título , p.f. 294-296°.

Intermediário 35

6-Fluoro-2,3 ,4 , 5-tetra-hidro-2-Z~(metil-1H midazol-4-il )meti 17 -5-Z~(fenil-metoxi )roetilJ-1H-piridoJ4 ,3-b7indol-1-ona

Adicionou-se hidreto de sód io (d i sper são a 60%> em óleo; 28mg) a uma solução agitada de 6-f luoro-2 , 3 , 4 , 5-tetra-hidro-5 Z( ίβη i 1 me t ox i ) me t i 17 - 1 Η.-p i r id o £4 , 3 - b7ind o 1 - 1-on a / 1 9 Omg ) em DME seco (10ml). A mistura foi aquecida a 50° durante 6h e a

seguir tratada com 4-(c1orometi1 )-5-meti1- 1 -(trifeniImeti1 ) 1H_-imidazol (2ô1mg) e a agitação prosseguiu sob azoto duran te I8h. Adicionou-se água (2ml) e ácido acético (2ml) e a so lução foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2,5h. A solução foi derramada em solução de bicarbonato de sódio a 8% (50ml) e extraída com diclorometano (3x25ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram evaporados para dar um óleo (aprox. 750mg) que foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (200:10:1) para dar o composto em título (I88mg), tlc. (Sistema A 200:10:1) Rf 0,33

Intermediário 36

6-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-2-Z~ 5-metil-1-(trifenilmetil )1H-imidazol-4-il7meti1- 1 H pirido/7 4,3-b _7 in d o 1 - 1 -on a .

Adicionou-se gota a gota, uma solução de cloreto de trifenil_ metilo(0,625g ) em DMF seco (10ml) a uma solução agitada de 6-Fluoro-2 , 3 ,4 ,5-tetra-hidro-2-/~(5-metil-1 H- imidazol-4-il ) meti17- 1H-piridoC 4,3-b Jindol-1-ona ( 530mg) em DMF seco (20 ml) contendo tri-eti1amina (0,25g). A mistura de reacção foi a seguir agitada à temperatura ambiente durante 20h , adicio_ nada a água (500ml) e extraída com acetato de etilo (3x200ml) Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x300ml) secos e adsorvidos na sílica. A purificação por elu ção em FCC com o Sistema A (150:8:1) deu o composto em título (509mg), p.f.252-253°

Intermediário 37

2,3,4,5-Tetra-hidro-2-r(5-rcetil-1H-ircidazol-4-il)metilJ-6(fenilmetoxi)-5-Z~(fgnilmetoxi) meti17- 1H-pirido774,3-b_7-indol - 1-on a

Fez-se reagir 2,3 , 4 , 5 -1 e t r a-h i d r o - 6-f en i lmet ox i - 5 - Z7( f en i lm£ t ox i ) me t i 17 - 1 -H-pi r id o £ 4,3-b 7'indol- 1 -ona (500mg) com4-(cl£ rometi1)-5-meti1- 1 -(trifeni1meti1 ) - 1H-imid azo1 (671mg) de acordo com o método do Intermediário 35 para dar o composto em título (340mg), p.f. 170-172°. (0 elemento de FCC foi o sistema A (100:8:1)).

Intermediário 38

4-Amino-5 ,6-di-hidro-1-7(5-metil-1H-imidazol-4-il )met ilj-2 ( 1H )-piridinona

A uma solução de 5 , 6-d i-hid r o-4-met oxi - 1 - £( 5-me t i 1 - 1 H -imid a. zol-4 - i 1 ) me t i lj-2 ( 1 H_) piridinona (1,00g) THF (10ml) adicionou-se ácido clorídrico (4,3ml) e a mistura foi agitada a 25 durante 24h. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (10ml), adsorvido na sílica e purifica_ do por elução em FCC com o Sistema A (50:8:1) para dar o com posto em título (286mg) na forma de um sólido, p.f. 268-271°

Intermediário 39

4-f2-(2-fluorofenil)-1-metil-hidrazina7-5,6-dihidro-1-iÇ(5metil-1H-imidazol-4-il )meti17-2(1H)-piridinona

Uma mistura de 1 -(2-f1uorofeni1 )- 1-meti1-hidrazina (57mg) e 4-amino-5 ,6-di-hidro-1-/7(5-metil-1H_-imidazol-4-il ) me t il_7-2 (1H)-piridinona (70mg) em etanol absoluto (3ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4h e depois à temperatura de refluxo durante 20h. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (75:10:1) para dar o composto em título (85mg) na forma de um óleo, t.l.c. (Sistema A, 200:10:1) RF. 0,27.

Intermediário 40

6-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-£(4-metiloxazol-5-il) metil7lH-pirido£4,3-b7indol-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 73% em óleo; 167 mg) a uma suspensão agitada de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro -5-me t i 1 - 1 H_-pi r i d o £4 , 3 - blindo 1 - 1-on a (500mg) em DME seco (150ml) e a suspensão foi agitada a 60° sob azoto durante 6h. Adicionou-se a seguir 5-clorometil-4-metiloxazol (440mg) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60°. Adicionou-se uma outra quantidade de hidreto de sódio (dispersão a 73% em óleo; 84mg) e a mistura foi agitada durante 3 h e a seguir arrefecida (0°). Adicionou-se água (200ml) e a mi£ tura foi extraída com diclorometano (3x200ml). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e o resíduo foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título (550mg) na forma de um sólido, p.f. 158-161°.

Intermediário 41

7-F1uoro-1-meti1- 1H-indo1-2-carboxi1ato de etilo

A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 73,2% em óleo; 962mg) em THF seco (50ml) sob azoto a 0° adicionou-se 7 - f 1 uo r o - 1 FF-i nd ol-2-car box i 1 at o de etilo (5,5g em THF seco (50ml) e a mistura foi agitada durante 1h. Adicionou-se iod£ to de metilo (2,l6ml), e a mistura foi agitada durante 2h , e a seguir a 50° durante 3h.

A mistura foi esfreada rapidamente com 10% de THF aquoso (5ml), diluída com éter (500ml), lavada com s£ lução saturada de salmoura (2x500ml), seca e evaporada in vacuo para deixar um óleo. Este foi purificado por elução em FCC com hexano; éter (20:1) para dar o composto em título (4,53g) na dorma de um líquido, t.l.c. (hexano: éter, 20:1)

Rf. 0,37

Intermediário 42

7-Fluoro-1-metil-1H-indol-2-metanol

Fez-se a dissolução de 7-f 1 uor o-1-me t i 1 - 1 H_-i nd ol-2-c ar boxi 1 at o de etilo (4,5g) em THF seco (50ml) e arrefeceu-se a 78° sob azoto.

Adicionou-se hidreto de di-isobuti1-alumí nio (DIBAL) (solução 1 M em hexano; 22,3ml) e a mistura foi agitada a 78° durante 3 horas e a seguir deixada aquecer à tern peratura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma outra porção de DIBAL (3ml) à mistura re-arrefecid a a 78° e a agitação prosseguiu durante mais 16 horas. Adicionou-se solução satura da de cloreto de amónio (10ml) e a mistura foi agitada duran te 30 minutos. Adicionou-se sulfato de magnésio (seco, 10g) e a mistura resultante foi filtrada e evaporada in vacuo para deixar um óleo que foi purificado por elução em FCC com éter: hexano, (1:1) para dar o composto em título (1,55g) na forma de um sólido, p.f. 89-91°.

Intermediário 43

7-Fluoro-1metil-1H-indol-2-carboxaldeido

Fez-se a dissolução de 7-f1uoro-1-meti1- 1H-indo1-2-metano1 (2,0g) em 1,4-dioxano (50ml). Adicionou-se dióxido de manganês (2,91g) e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. A mistura foi a seguir filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar o composto em título (1 ,77g) na forma de um sólido, p.f. 61-63°.

Intermediário 44 (E )-7-fluoro-1-metil-2-(2-nitroetenil )-1H-indol

A uma solução de 7-f 1 uor o- 1 -me t i 1 - 1 H.- i ndo 1 -2-c ar box ald e id o ( 1 ,80g) em nitrometano (20ml) adicionou-se acetato de amónio (780mg) e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo du rante 1 hora. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em acetato de etilo (300ml). Esta suspensão foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8% (2x300ml), seca e o solvente foi removido in vacuo para dei_ xar o composto em título (1,26g) na forma de um sólido, p.f. 153-155,5°.

Intermediário 45

2,2,2-trifluoro-N-/~2-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il )etiU acetamida

Adicionou-se lentamente (E)-7-fluoro-1-metil-2-(2-nitroeteni 1 ) 1 fl-indol (1,2g) em THF seco (40ml) a uma suspensão agita_ da de hidreto de alumínio e lítio (1,0g) em THF seco (40ml) sob azoto e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se uma outra porção de hidre_ to de alumínio e lítio (200mg) e a mistura foi agitada duran te mais 18 horas. Adicionou-se lentamente 10% de THF aquoso e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se sulfato de magnésio (20g), a mistura foi filtrada e o bolo resultante foi lavado com acetato de etilo (100ml). Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo para deixar uma goma que foi dissolvida em diclorometano (100ml). Adicionou -se trietilamina (5ml) e a mistura foi arrefecida a 0°. Adi_ cionou-se gota a gota anidrido tri-fluoroacetico (1ml) e a mistura resultante foi agitada durante 1hora.

A mistura foi diluída com diclorometano (100ml), lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio aquoso a 8%(2x100ml) e seca, e o solvente removido in vacuo para deixar uma goma.

Esta foi purificada por elução em FCC com hexano: éter (2:1) para dar o composto em titulo (293mg) na forma de um solido p.f. 108,5-109,5°.

Intermediário 46

N-Z~é1-é(DimetiIamino)sulfonil7-5-metil-1H-imidazol-4-ilJ m e t i 1 Z~- 2,2 ,2-trifluoro-N-J2-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il ) et i L7 acetamida

Adicionou-se 2,2,2-trifluoro-N-£2-(7-fluoro-1-metil-1H-in d o1 -2-il) etilj acetamida (263,5mg) em DME seco (5ml) a uma sus pensão de hidreto de sodio (dispersão a 73,2% em óleo; 33mg) em DME seco (4ml) sob azoto, e a mistura foi agitada a 50° durante 1 hora. Adicionou-se a seguir 4-(clorometil )-N ,N , 5trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (239mg) em DME seco (5ml) e a mistura foi agitada a 50° de um dia para o outro. A mis tura foi a seguir diluída com acetato de etilo (100ml), lava da com salmoura (100ml) seca e evaporada in vacuo para deixar um oleo. Este foi purificado por elução em FCC com acetato de etilo: éter (1:1) para dar o composto em título (243mg) na forma de uma espuma p.f. 43-45°.

Intermediário 47

4-Z'Z'/'2-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-2-il)etil7amincL7metil7

N,N,5-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida

A uma solução de N.-Γ/Ί-d eme t i 1-am in o ) sul f on i 17 - 5-met i 1 - 1H imidazol-4-il7metil7-2,2,2-trifluoro-N-f2-(7-fluoro-1-metil1 H.-indo 1 -2-i 1 )-et i 17 ac et amid a (230mg) em metanol (100ml)adicionou-se carbonato de potássio (350mg) e a mistura foi aque cida à temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura foi a seguir diluída com acetato de etilo (100ml), lavada com solução de bicarbonato de sodio a 8% (100ml), seca e evapora da in vacuo para deixar um óleo. Este foi purificado por elu ção em FCC com o Sistema A (200:8:1) para dar o composto em título (iiOmg) na forma de um sólido, p.f. 114-115,5°

Intermediário 48

4-Z'(6-fluoro-2,3,4_!5-tetra-hidro-5-metil-1-oxo-1H-pirido

Z~ 4,3-b 7indol-2-i1 )meti17-N,N,5-trimeti1- 1H-imidazol-1-sulfo namida

A uma solução agitada de fosgenio (12,5% em volume, em tolue no; 4ml ) em diclorometano (4ml) adicionou-se uma solução de 4-f££2-(7-fluoro-1-metil-,1H_-indol-2-il )etil7aminoJmetil7-N ,

N , 5 -1 r ime t i 1 - 1H_ - i m id a zol - 1 - su 1 f on am i d a (100mg)em diclorometa no (4ml) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora.

solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5ml). Adicionou-se cloreto de alumínio (68mg) e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo du rante 3 horas. A mistura arrefecida foi a seguir derramada em solução de hidróxido de sódio 2M (80ml) e extraída com diclorometano (2x50ml). Os extractos orgânicos secos, combi. nados foram evaporados in vacuo para deixar um sólido que foi dissolvido em diclorometano: metanol (1 : 1 ;50ml ) e adsor vido na sílica. A purificação por elução em FCC com o Siste_ ma A (200:8:1) deu um sólido (21mg) que foi triturado com eter para dar o composto em título (I4mg), p.f. 162-166°.

Intermediário 49

6-fluoro-2 ,3,^ ,5-tetra-hidro-5-metil-2-r(5-metil-1H-imidazol -4-il )-metilJ'-1H-pirido_74 ,3-Bjindol

Uma solução agitada de 6-f1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-meti1 - 2 í ( 5 - m e t i 1 - 1 H - i m i d a ζ o 1 - 4 - i 1 JmetilJ-IH-pirido (3, 3-bJ-indol -1-ona (277mg) em THF seco (75ml) foi tratada às porções com hidreto de alumínio e lítio (67mg) sob azoto, e a suspensão foi a seguir aquecida à temperatura de refluxo durante horas. Após arrefecimento, adicionou-se gota a gota água (10ml), seguida de sulfato de sódio, e a mistura foi a seguir filtrada. 0 filtrado foi adsorvido na silica e purificado por elução em FCC com o Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título (196mg), na forma de um sólido, p.f. 188,5-189,5°.

Intermediário 50

6-Fluoro-2 ,3 ,4 ,5-tetra-hidro-2-Z'71-(metoxi-metil )5-metil-1Himidazol-4-i 1J7 meti 17 5-metil-IH-pirido E 4,3-b 7indol-1-ona e

6-Fluoro-2,3 , 4 , 5-tetra hidro-2 Z~Z~1-metoximet i 1 )-4-met i 1 - 1 H imidazol-5-il7meti 1.7- 5- metil-1H-pirido 74 , 3-b_7indol-ona

Uma solução agitada de maleato de 6-Fluoro-2 , 3 , 4,5-tetra-hidro -5-metil-2-í(5-metil-1t1-imidazol-4-il )metilJ-1H-pirido/7 4 ,3-bJ indol-1-ona (728mg) e trietilamina (0,52ml) em dicloro metano (50ml) foi tratada com uma solução de óter de clorometil-met i_ lo (0,27ml) em diclorometano (20ml), e a mistura foi agitada a 20° sob azoto durante 2^ t ₂ <jias. A mistura de reacção foi a seguir adicionada a água (50ml) e hidróxido de sódio (100ml) e extraída com diclorometano (2x75ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram adsorvidos na sílica, e purificados por elução em FCC com o Sistema A (150:8:1) para dar um óleo. Este óleo foi triturado com óter para dar os compostos em título (60mg) na forma de um sólido, t.l.c. (Sistema A, 100:8:1) Rf. 0,32.

Intermediário 51

Fenilmetil 4 - 7( 6-f 1 uor o-2,3,4 , 5-t e t r a-h id r o - 5-me t i 1 - 1 -o xo- 1H pirido 74 ,3-b7indol-2-il )meti 1 7-5-metil -1H-imidazol-1-carboxilato

-47Adicionou-se uma solução de cloroformato de benzilo (0,47ml) em diclorometano (1ml) a uma solução agitada de 6-fluoro2 ,3 ,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2/'(5-metil-1H-imidazol-4-il ) me t i 13 -1 í(-pi r i d o [ 4 , 3-bJ-indol - 1-ona (4ç6mg) e trietilamina (O,67mi: em diclorometano seco (50ml) a 20° sob azoto, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção arre fecida foi a seguir adicionada a hidróxido de sodio 2N (100ml e extraído com diclorometano (2x100ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram adsorvidos na sélica e purifica dos por elução em FCC com o Sistema A (200:8:1) para dar o composto em título (442mg), na forma de um sólido. Uma amostra foi recristalizada a partir de acetato de etilo quente, e o sólido resultante foi triturado com éter para dar um sólido cristalino, p.f. 126-128°.

EXEMPLO 1

Maleato de 6-f luoro-2,3 , 4 , 5-tetra-hidro-5-metil-2-Z( 5-metillH-imidazol-4-il )-metil7-1H-piridof4 , 3-b_7indol-1-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo; 25mg) a uma suspensão agitada de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5me t i 1 - 1 H_-p i r id o í 4 ,3-b J - i nd ol - 1 -on a (115mg) em DME seco (7,5ml) sob azoto. A mistura foi aquecida a 50° durante 6h , a seguir tratada com 4-(c1 orometi1)-5-meti1- 1 -(tritenilmeti1) -1-H-imidazol (236mg), e a agitação prosseguiu a 50° durante I8h. Adicionou-se água (1,25ml) e ácido acético (1,25ml) e a solução foi aquecida à temperatura de refluxo durante 6h.A mistura foi derramada em solução de bicarbonato de sódio a 8% (40ml) e extraída com diclorometano (3x20ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados por dar um sólido (375mg), que foi purificado por elução em FCC com o Si£ tema A (200:10:1) para dar a base livre do composto em título na forma de um sólido (I47mg). Este foi dissolvido em diclorometano (3ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (55mg) em etanol absoluto (0,5ml). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter seco (3x5ml) pa ra dar o composto em título (I85mg), p.f. 178-180°.

Valores encontrados: C,59,O; H,5,0; N,12,85;

^C17^H17^FN4^O-^C4^Hl|°2j requer C,58,9; H ,4 , 9 ; N , 1 3 , 1 % Os Exemplos 2 a 13 foram preparados de uma forma semelhante ao Exemplo 1, isto é, fazendo-se a reacção do composto lact£ mico apropriado com 4-(c1orometi1)-5-meti1- 1-(trifeniImeti1 )-1H-imidazol (daqui em diante referido como Composto X) em DME na presença de hidreto de sodio. A desprotecção foi efec tuada com ácido acético e água (a que se seguiu ácido clorí drico 2N no caso do Exemplo 8), e efectuou-se a seguir a subsequente basificação da solução com solução de hidróxido de sódio 2N, de preferência a solução de bicarbonato de sódio a 8%. A solução básica foi a seguir extraída com diclorometa no (ou acetato de etilo no caso dos Exemplos 6 e 12), e os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados in vacuo. A purificação do resíduo foi feita por elução em FCC com o Sistema A /Ex.2(160:8:1), Ex. 3,6,7,12,13 (150:8:1) e Ex. 4,5,8,9,10,11 (100:8:1)7 para dar a base livre do compos to em título _ A formação de maleato foi como descrito no Exem pio 1, com a excepção de se ter utilizado metanol (em vez de etanol) como solvente de recristalização, e a mistura foi aquecida num banho de vapor durante 10 minutos. 0 produto foi obtido a partir desta solução metanólica quer por evaporação até à secura in vacuo, e subsequente trituração do resíduo resultante com éter (Ex.4,5,8,9, 11) ou recristalização do resíduo a partir de uma mistura de metanol e éter (ex. 10), ou o produto foi precipitado a partir da solução metanólica por adição de éter (Ex . 2,3,6,7,12,1 3) . Os produtos dos Exem pios 2 e11 foram ainda purificados como a seguir descritos.

-49EXEMPLO 2

Maleato de 8-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2/(5-metil-1H imidazol-4-il)-metil/-1H-pirido/ 4,3-b /indol-1-ona

A reacção de 8-f 1 uor o-2,3,4 , 5 -1 e t r a-h idr o - 5-me t i 1 - 1 fl - pi r id o £4 , 3 - b_7 in d o 1 - 1 - on a (200mg) com composto X (371mg) deu a base livre do composto em título (210mg). A formação de maleato deu um sólido (190mg) que foi recristalizado a partir do me tanol/óter para dar um sólido (85mg), de que se reconverteu uma porção (78mg) na base livre por adição de hidróxido de sódio 2N (10ml) e extracção no diclorometano (3x10ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram concentrados in vacuo para dar a base livre (70mg) que foi purificada por elução em HOLC (Zorbax, sílica de 5-6/um , coluna de 250x9,4mm) com solução de hexano: clorofórmio:etanol: amónia a 0,88 (40:100:20:0,2) para dar um sólido (4 Omg) . Este foi tratado com ácido maleico ( 15mg) em metanol num banho de vapor duran te 10 minutos. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com éter (15ml) para dar o composto em título (45mg), p.f. 145°.

¹H-N.m.r. 2,35 (3H,s), 3,12 (2H,t), 3,68 (2H,t), 3,75 (3H , s ) ,

4,67 (2H,brs), 6,08 (2H,s), 7,o85 (1H,ddd), 7,53-7,655 (2H,m), 8 ,83 (1H ,brs) .

EXEMPLO 3

Maleato de 2,3 , 4 , 5-1etra-hidro-5,6-dimeti1-2-7( 5-meti1- 1H-im£ dazol-4-i1 )metilj-1H-pirido 7 4,3-b Jindol-1-ona

A reacção de 2,3,4,5-tetra-hidro-5,6-dimeti1-W-piridoí 4,3-bJ indol-1-ona (150mg) com composto X (260mg) deu a base livre do composto em título (120mg),A formação de maleato deu o com posto em título-(πQ_mg ) . t.l.c. (Sistema A 150:8:1) Rf 0,3.

¹H-N.m.r. 2,35 (3H , s ) , 2,75 (3H,s), 3,08 (2H,t), 3,64 (2H,t)

3,93 (3H,s), 4,62 (2H,s), 6,90 (1H,brd), 7,01 (1H,t) 7,88 (1H, brd) , 8,73 (1H,brs ) .

EXEMPLO 4

Maleato de 6-Bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-£(5-metil- Ί H-imidazol-4-i 1 )me t i 1_7-1 H-pir ido f 4,3-b 7 indol - Ί-ona

A reacção de 6-Bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-1H-pirido£ 4,3-b _7indo 1 - 1-ona (l40mg) com Composto X (280mg) deu a base livre do composto em título (130mg). A formação de malea to deu o composto em título (170mg), p.f. 155°.

Valores encontrados da água 2,86% em peso=0,79 mol H₂0.

Valores encontrados em análise: C,50, 1 ; H,4 ,4; N,10,7

CγΗ_?BrN40.C4O4.0.79H₂0 requer 0,50,1; H,4,5; N , 1 1 , 1%

EXEMPLO 5

Maleato de 7-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2£(5-metil1H-imidazol-4-i1 )-metilj- 1H-pirid0 £ 4,3-b 7indol-1-ona

A reacção de 7-f1uoro-2,3,4,5-1etra-hidro-5-meti1-1H-pirid o £ 4 ,3-b7indol-1-ona (150mg) com Composto X ( 386mg) deu a ba se livre do composto em título (200mg). A formação de malea to deu o composto em título (200mg), p.f. 150°.

¹H-N.m.r. 3,36(3H,s), 3,11(2H,t), 3,67(2H,t), 3,72(3H,s),

4,66(2H,s), 6,08(2H,s), 7,O4(1H,m), 7,47(1H,dd), 7,92(1H,dd), 8,87 ( 1H ,s) .

EXEMPLO 6

Maleato de 6 , 9-Dif luoro-2,3,4 , 5-tetra-hidro-5-nietil-2-Z( 5-metil-IH-imidazol-4-il)metilJ-1H-piridoí4,3-b Jindol-l-ona

A reacção de 6,9-dif1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-meti1-1H-piridoZT 4,3-bJindol-1-ona (1,0g) com Composto X (1,7g) deu a base livre do composto em título (846mg). A formação de malea to deu o composto em título (920mg)p.f. 206-208°.

Valores encontrados em análise C , 5 6 , 1 ; Η , 4,6 ; N, 12,6;

^C17^H16^N4° · ^C4^H4°4 requer C , 56 , 5 ; Η , 4 , 5 ; H,12,6%

EXEMPLO 7

Maleato de 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-6-metil-2-Z~(5-metil1 H-imid azol-4-i 1 )-me t i ljaze pino Z~ 4 , 3-b_7indol-1 (2H)-ona

A reacção de 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-6-metilazepino [ 4 , 3-b_7indo 1 - 1 (2HJ-ona (850mg) com Composto X ( 1 ,64g) deu a base livre do composto em título (358mg). A formação de ma leato deu o composto em título (383mg) p.f. 143-145°.

Valores encontrados na água: 1,19% em peso - 0,296 mol H₂0. Valores encontrados (análise) C,59,2; H,5 ,6; N,12,5;

C ₁ g^H 1 9N4OF . C^HiiOí, . o .296H₂0 requer C,59,O; H,5,3; N,12,5%

EXEMPLO 8

Maleato de 2 , 3,4 , 5-1 e t r a-hidr o-6-metox i - 5-me t i 1-2 Z~( 5-met i 11H-imidazol-4-il-metil.7-1H-piridoZ~ 4 , 3-b7indol-1-ona

A reacção de 2,3,4,5-tetra-hidro-6-metoxi-5-metil-1H-pirido f4 , 3-bJ-indol-1-ona (600mg) com Composto X ( 1 , 4 6g ) deu a ba. se livre do composto em título (600mg). Uma porção da base livre (200mg) foi tratada com ácido maleico para dar o compos

-52to em título (250mg), p.f.158°.

Valores encontrados na água:

1,64% em peso=0,4mol H₂0.

Valores encontrados ^cl8^H2O^N4O₂.Ci|H_l4Oi|.O (análise): C,58,9; H,5,6; N,12,3;

4H₂0 requer C,58,9; H ,5,5; N,12,5%.

EXEMPLO 9

Maleato de 2 , 3 , 4 , 5-t e tr a-hidr o-5-me t i 1-2 Z~( 5-me t i 1 - 1 H-imid azol

-4-il )metil7-6 (fenilmetoxi )-1H-pirido /4 ,3-b_7indol-1-ona

A reacção de 2 , 3 , 4,5-1etra-hidro-5-meti1- 1H-piridof4,3-b7indol-1-ona (900mg) com Composto X (1 , 6g) deu a base livre do composto em título (800mg). Uma porção da base livre (90mg) foi tratada com ácido maleico para dar o composto em título (90mg), p.f. 158-160°. T.l.c. (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,2.

EXEMPLO 10

Maleato de 2 , 3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-f( 5-metil-IH-imida zol-4-il )metil7-1-oxo-1H-piridoZ'4 ,3-h7indol-6-carbonitrilo.

A reacção de 2,3,4,5-1etra-hidro-5-meti1- 1 -oxo-1H-pirido Z4,3-b7indol-6-carbonitrilo (550mg) com compostoX (1,3g) deu a base livre do composto em título (4l0mg). Uma porção da base livre (100mg) foi tratada com ácido maleico para dar o composto em título (50mg), t.l.c. (Sistema A, 100:8:1)

Rf. 0,2.

Valores encontrados:

C,6O,4; Η , 4,8 ; N , 15,6 ; C ,60,7 ; H ,4 ,9 ; N,16,0%

-53EXEMPLO 11

Maleato de 2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-£5-metil-1H-imidazol-4-il )metil7-6-fenil-1H-piridoA ,3-bJindol-l-ona

A reacção de 2,3,4,5-tetra-hidrο-5-metil-6-feni1-1H-pirido A , 3-b_7indol-1 -ona (100mg) com Composto X (193mg) deu a base livre do composto em título (120mg). A formação de maleato deu um sólido (150mg) que foi purificado por elução em HPLC (Spherisorb 55W, coluna de 25cmx20mm) com clorofórmio: hexa no: etanol: amónia a 0,88 (100:50:10:0,1) a uma velocidade de fluxo de 20ml/minuto para dar a base livre do composto em título (49mg). Este foi reconvertido no maletao pelo método utilizado no Exemplo 4 para dar o composto em título (53mg) p.f. 215°.

¹H-N.m.r. 2,37 (3H , s ) , 3,07 (2H,t), 3,17 (3H , s ) , 3,67 (2H,t)

4,67 (2H,s), 6,10 (2H,s), 6,98 (1H,dd), 7,22 (1H,t), 7,4-7-55 (5H,m), 8,07 (1H,brd), 8,92 (1H,s).

EXEMPLO 12

Maleato de 6-fluoro-2 , 3 , 4 ,5-tetra-hidro-5-(1-metil etil)-2Z~(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil_7-1H-piridoA ,3-b7indol-1-ona

A reacção de 6-f1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-(1-meti1 etil) 1H-pirido A , 3-b7indol-1-ona (130mg) com Composto X (295mg) deu a base livre do composto em título (69mg). Uma de base livre (66mg) foi tratada com ácido maleico o composto em título (79mg), p.f. 185-187°.

Valores encontrados: C,60,2; H, 5,6;N, C1 9^H2 1 ^FN4 0 . C^H^ 0/4 _requer C,6O,5; H, 5,5;N, porção para dar

12,0

12,3%

EXEMPLO 13

Maleato de 5-(ciclopentilmetil)-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro

-2-f(5-metil-1H-omidazol-4-il )metil7-1H-piridoZ'4 , 3-b_7indol1 -ona

A reacção de 5-(cic1 opentilmeti1 )-6-fluoro-2,3 , 4 , 5-tetra-hi dro-1H_-pirido f4 , 3-b7indol-1-ona (222mg) com Composto X(317mg) deu a base livre do composto em título (100mg). A formação de maleato deu o composto em título (85mg), p.f. 164-166°.

Valores encontrados: C,62,5; H, 5,9; N, 11,0;

C_2pH2₅FNi,0 .C4HHO4 requer C,62,9; H, 5,9; N,11,3%

EXEMPLO 14

C_1?H FN Ο.ΰ₄Η_ήΟΐ)

Maleato de 6-Fluoro-2',5-di-hidro-5-metil-2Z~(5-metil-1H-imidazol-4-il )metil7-1H-pirido/~4 ,3-b7indol-1-ona.

Fez-se reagir 6-Fl uor o-2 , 5-d i-h i dr o - 5-me t i 1 - 1 H - pi r i d o Z4 , 3-b? indol-1-ona (l40mg) com Composto X (290mg) de acordo com o método do Exemplo 1, para dar a base livre do composto em título (l43mg). Este material foi dissolvido em diclorometa no: etanol (1:1;20ml) e tratado com uma solução de ácido ma leico (56mg) em etanol (2ml). 0 solvente foi removido in va cuo para deixar um sólido que foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar o composto em título (75mg), p.f. 183-184°.

Valores encontrados: C,59,2; H ,4 ,3 ; N, 12,9 ;

C,5 9,2; H,4,5; N,13, 1 % requer

EXEMPLO 15

Maleato de 6-f 1 uoro-2,3 , 4 , 5-tetra-hidrο-5-met i 1 - 1-2 Z~( 5-pr opil-IH-imidazol-4-il )metil_j7-1H-piridoZ'4,3-bJindol-l-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 73% em óleo; 66mg) a uma suspensão agitada de 6-fluoro-2 , 3 , 4 , 5-tetra-hidro-5-tri£ t i 1 - W-pir ido/4 , 3-b_7 indol - 1-ona (289mg) em DME seco (30ml), e a mistura foi aquecida a ’60° _sob azoto durante 6h. Adicionou-se a seguir 4-( cl or omet i 1 )-N , N-dime t i 1 - 5-pr opi 1 - 1 H_-imid a zoi-1-sulfonamida (467mg) a uma suspensão em DME (5ml) e a agitação prosseguiu a 60° durante I8h. Adicionou-se então ácido clorídrico 2N (2ml) e a mistura foi aquecida sob reflu xo durante 5h. A mistura foi derramada em solução de bicarbonato de sódio a 8% (100ml) e extraída com diclorometano: etanol ( 1 0 : 1 ; 4 , 5x50ml ) . Os extractos orgânicos secos, combi nados, foram evaporados sob pressão reduzida para dar um só lido que foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (100:10:1) para dar a base livre do composto em título (279mg) A base livre foi dissolvida em etanol absoluto (10ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (lOOmg) em etanol abso luto (2ml). Adicionou-se eter (aprox.5ml) à solução com arre fecimento, para precipitar o composto em título (2ó5mg), 145—

148° .

Valores encontrados C,6O,6; H ,5,5 ; N , 12 , 1

requer

C,60,5; H,5,5; N,12,3%

EXEMPLO 16

Maleato de 6-f 1 uor o-2 , 3 , 4 , 5-t e t r a-h id r o-2 - Z”( 5-me t i 1 - 1 H-imi d a_ zol-4-il )metil7-5-(2-propinil7-1H-pirido/’4 ,3-B_7indol-1-ona

Uma solução agitada de 6-f1uoro-1 ,3,4,5-1etra-hidro-2- 5(5-me til-1-(trifenilmetil )-1H_-imidazol-4-il ) m e t i lj - 1 Η - p i r i d o ,3-b7indol-1-ona (228mg) em acetona seca (40ml) e carbonato de potássio anidro (1l6mg) foi tratada com brometo de propar

gilo (solução a 10% em volume, em acetona seca; 1ml) e aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento, a acetona em excesso foi removida in vacuo , e o resíduo foi separado entre água (100ml) e acetato de etilo (100ml). A fase orgânica foi lavada com água (2x50ml) e os extractos aquosos combinados foram lavados com acetato de etilo (50ml). Os extractos orgânicos combinados foram a seguir concentrados in vacuo , e o resíduo foi dissolvido numa mistura de água (10ml), ácido acético gacial (10ml) e THF(15ml) e aque eido a uma temperatura de refluxo durante 2h. A solução arrefecida foi a seguir basificada com hidróxido de sódio 2N (aprox.10Oml ) e extraída com acetato de etilo (2x100ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados, foram adsorvidos na sílica e purificados por elução em FCC com o Sistema A (100:8: 1) para dar a base livre do composto em título (95mg). Esta foi dissolvida num mínimo de metanol seco quente, e adicionou-se ácido maleico (32mg). A solução foi aquecida e a seguir deixada arrefecer. Adicionou-se eter para precipitar o composto em título (8 Omg) , p.f. 123-124°.

Valores encontrados C,60 ,9 ; H,4,7; N,12,0 ^C19^H17^fn4°-C4^H404 requer C , 61 , 1 ; Η , 4 , 7 ; N,12,4%

EXEMPLO 17

Maleato de 6-f1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-2-£(5-meti1-1H-imidazol-4-il )metil7-1H-piridoZ'4 ,3-b7indol-1-ona

Uma solução de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-2-£( 5-meti1- 1Himidazol-4-il)metil7-5-(fenilmetoxi metil )-1H-piridof4,3-b7 indol-1-ona (175mg) em etanol absoluto (10ml) e ácido acético (2,5ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmos ferica sobre 10% de paládio em catalisador de carbono(50% de pasta aquosa;45mg) em etanol absoluto (2ml) durante 20h. Adicionou-se mais catalisador (45mg) e a agitação prosseguiu durante 20h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado ate à secura. 0 resíduo foi tratado com solução de bicarbo

nato de sódio a 8% (50ml) e extraído com diclorometano(3x25ml) Os extractos orgânicos secos combinados foram evaporados para dar um óleo (aprox.130mg), que foi purificado por elução em FCC com Sistema A (150:10:1) para dar a base livre do compos to em título (102mg). Esta foi dissolvida em etanol (aprox.

2ml ) e tratada com uma solução de ácido maleico (42mg) em etanol (0,5ml). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter seco (5x5ml) para dar o composto em título (120mg) p.f. 186-188°.

Valores encontrados C ,57 ,8 ; H , 4 , 7 ; N,13,2;

^C16^H15^fn4°-^cA^h4°4 requer C,58,0; H,4 ,6; N,13,5%.

EXEMPLO 18

Maleato de 2,3,4 , 5-tetra-hidro-6-hidroxi-2-/~(5-metil-1 H-imidazol-4-il )metilJ-1H-pirido£~4 , 3-b7indol-1-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetra-hidro-2Z“(5-metil-1H-imidazol-4-ilJ-metilJ-ó-ífenilmetoxil-ó-ZVfenilmetoxiJmetilJ-lil-pirido £4 , 3-b_7-indol-1 -ona (600mg) em etanol absoluto (80ml e ácido acético glacial (4ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica sobre 10% de paládio em catalisador de carbono (50% de pasta aquosa; 100mg) durante 24h. A mistura foi a seguir filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sódio a 8% (aprox.150ml) e filtrado. 0 sólido filtrado foi depois lavado com água (aprox.1OOml), dissolvido em etanol (200ml) e concentrado in vacuo para dar um sólido (320mg), que foi purificado por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar a base livre do composto em título (100mg). Uma solução da base livre (100mg) em metanol (20ml) foi tratada com ácido maleico (39mg). A solução foi aquecida num banho de vapor durante 10 minutos e concentrada in vacuo. Uma solução do resíduo em metanol (2ml) foi tratada com éter (aprox.80ml) para dar o composto em título (100mg), p.f. 130o_

-58T.L.C. (Sistema A, 1 00 : 8 : 1 ) (2-x-elução ) RF.0,3

EXEMPLO 19

Hidrocloreto de 6-f1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-meti1-2 - Γ( 5metil-1H-imidazol-4-il )metil7-1H-pirido/4 ,3-b7indol-1-ona

Uma solução de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-/'(5metil-1H-imidazol-4-il)metil7-1H-pirido/'4,3-b7indol-1-ona (260mg) em metanol (10ml) foi tratada com cloreto de hidroge nio étereo e a mistura foi a seguir concentrada in vacuo.

resíduo foi triturado com éter (15ml) para dar o composto em título (230mg), na forma de um sólido, p.f. 275-278°. Valores encontrados em água: 3,73% em peso=0,75 mol H₂0.

Valores encontrados em análise: C,55,8; H,5,3; N,15,2 ^C1_?H₁₇FN4O.HC!.0.75H₂0 requer C,56,3; H,5,4; N,15,4%.

EXEMPLO 20

Benzoato de 6-f luor o-2,3 , 4 , 5-t e t r a-hidr ο-5-met i 1-2 -/~( 5-me t i 1 1H-imidazol-4-il )-metil7-1H-pirido/'4 , 3-b7indol-1-ona

Uma solução de 6-f 1 uor o-2,3 , 4 , 5 -t et r a-h i dr o-5 -me t i 1 -2 - 7( 5-m£ t i 1 - 1 H_-i m i d azol-4-il )me t i17 - 1 Η - p i r i d o /4 ,3-b7indol-1-ona( 170mg) em metanol (10ml) foi tratada com ácido benzóico (66mg). Adicionou-se éter (aprox.20ml) para precipitar um sólido que foi removido por filtração para dar o composto em título(220 mg), p.f. 169-171°.

Valores encontrados: c₁₇h₁₇fn₄o.c₇h₆o₂ requer

C , 6 6,3 ; Η , 5 , 4 ; N , 1 2,8 : 0,66,3; Η , 5 , 3 ; N,12,9%.

EXEMPLO 21

6-Fluoro-2,3 ,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2-f(5-tnetil-1H-imidazol

-4-11 )-metil7-1H-pirido/'4 ,3-b7indol-1-ona

Uma solução de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-1H-pirido f4,3-b7indol-1-ona (100mg) em [J-me t i 1 - pi r r ol i d inona (10ml) foi tratada com mono-hidrato de ácido 4-tolueno-sulfónico (17mg) e hidrocloreto de 4-hidroximetil-5-metilimidazol(37 mg) A mistura foi a seguir aquecida a 125° durante l8h e durante este período de tempo adicionou-se três outras porções de hidrocloreto 4-hidroximeti1-5-meti1imidazol (37mg) a 1,2 e 3 horas, respectivamente. A solução foi a seguir derramada numa solução de bicarbonato de sódio a 8% (100ml) e extraída com diclorometano (3x100ml). Os extractos combinados foram concentrados in vacuo e a N-metilpirrolidinona foi destilada a 100°. 0 resíduo foi purificado por elução em FCC com Sistema A (200:8:1) para dar o composto em título (100mg), t.l.c (Sistema A, 100:8:1) Rf. 0,3 ¹H-N.m.r. 2,36 (3H , s ) , 3,12 (2H,t), 3,67 (2H,t), 3,90 (3H,s)

4,66 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,95-7,2 (2H,m), 7,80 (1H,d) 8,80 (1H,s )

EXEMPLO 22

6-Fluoro-2 ,3,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2-f(5-metil-lH-imidazol -4-il )-metil7-1H-piridof4 ,3-b7indol-1-ona

Uma mistura de 6-Fluoro-2,5-di-hidro-5-metil-2-/‘(5-metil-1Himidazol-4-il )metilj-1H-pirido£4,3-bJindol-1-ona (150mg) e 10% de paládio em catalisador de carbono (50% de pasta aquosa; 75mg) em etanol absoluto (30ml) foi hidrogenada a 80° e 80 p.s.i. durante 24h. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado evaporado para dar um sólido (190mg) que foi purif/ cado por elução em HPLC (Spherisorb 55W, coluna de 25cmx20mm) com solução de hexano: etanol: diclorometano: amo'nia a 0,88

(65:25:10:1), para dar o composto em título (21mg),p.f. 231 -233°.

Os valores ^Hn.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

EXEMPLO 23

6-Fluoro-2,3 ,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2-Z'(5-metil-1H-imidazol

4-il )-metil-2H-piridoZ'4 ,3-b7indol-1-ona

4-f2-(2-Fluorofenil )-2-metil-hidrazino75(ó-di-hidro-l-ZUb-me t i 1-1 H_-imid azol-4-i 1 )met il_7-2 ( 1 H_)-pir id inona (65mg) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,5ml) e deixada em re pouso durante 5 minutos. A solução foi a seguir neutralizada com solução de bicarbonato de sódio a 8% (30ml) e extraída com diclorometano: etanol (5:1) (3x15ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram evaporados para dar um óleo (52 mg) que foi purificado por elução em FCC com Sistema A (200:10:1) para dar o composto em título (3mg ) , t.l.c.(Sist£ ma A, 200 :10:1) Rf. 0,28.

Os valores ^H-n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

EXEMPLO 24

6-Fluoro-2 , 3 ,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2-Z'(5-nietil-1H-imidazol 4-il)metiI_7-1H-pirido_<f4,3-b7indol-1-ona

Uma mistura de 6-F1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-meti1-2-L(4 metiloxazol-5-il ) met i17 - 1 ti- pi r ido 74,3-b7indol-1-ona(l80mg) e formamida (20ml) foi aquecida a 180° durante l8h. A solução foi a seguir arrefecida (0°), diluída com água (100ml) e ex traída cora diclorometano (3x100ml). Os extractos combinados foram concentrados in vacuo e purificados por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título(11Omg)

p.f. 230-233⁰.

Os valores ^H-n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

EXEMPLO 25

6-Fluoro-2,3 ,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2-Z~(5-metil-1H-imidazol4-il )-metil7-1H-piridoZ4 ,3-b7indol-1-ona

Uma solução agitada de 4 Z( 6-f luoro-2,3 , 4 , 5-tetra-hidr ο-5-metil-1-oxo-1H_-pirido/'4 ,3-b7indol-2-il )metilJ-N,N,5-trimetil1 fl-imid a zo 1 - 1-sul f on am i d a (92mg) em etanol absoluto (5ml) foi tratada com ácido clorídrico 2N (20ml) e agitada sob azoto a 100-110° durante 6 h, e a seguir arrefecida. Adicionou-se hidróxido de sódio 2N (60ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x75ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram concentrados in vacuo para dar um sólido (71 mg) que foi purificado por elução em FCC com o Sistema A (100: 8:1) para dar o composto em título (57mg), p.f. 233-234°.

Os valores de ¹H-n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

EXEMPLO 26

6-Fluoro-2,3,4,5,-tetra-hidro-5-metil-2/'(5-metil-1H-imidazol4-il )-metil7-lH-piridoZ'4 ,3-b7indol-1-ona

Adicionou-se gota a gota, uma solução de 2 , 3-dic1 oro-5 , 6-diciano-1 ,4-benzoquinona (133mg) em THF (4ml) a uma solução agitada de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-Z(5-metil1H_-pir ido 74,3-bJ indol (70mg) em THF (12ml) a - 10° sob azoto, e a agitação prosseguiu durante 4 horas. Adicionou-se a seguir água (20ml) e a solução resultante foi deixada em repou so de um dia para o outro. 0 excesso de THF foi removido in vacuo, e a solução aquosa resultante, foi extraída com acetato

de etilo (3x50ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram adsorvidos na sílica e purificados por elução em FCC com Sistema A (100:10:1) para dar o composto em título (15mg), p.f. 231,5-233°.

Os valores de ^H.n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

EXEMPLO 27

6-Fluoro-2,3 ,4 , 5-tetra-hldro-5-metil-2-í'(5-metil-1H-imidazol4-il)-metil7-1H-piridoi4,3-b?indol-1-ona

Uma solução agitada de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-2-fíó-metil-1-(trifenilmetil )-1H-imidazol-4-il7metil7-1H-piridoPl , 3 b7 indol-1-ona (100mg) em DMF seco (15ml) foi tratada com hidre. to de sódio (dispersão a 73,2% em óleo; 10,5mg) e agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicio. nou-se iodeto de metilo (solução a 2,3%, em volume, em DMF seco; 1ml) e a solução foi agitada durante mais de 20 minutos. A mistura de reacção foi a seguir adicionada a água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (2x50ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x100ml), secos e concentrados in vacuo para dar um sólido. Este sólido foi dissolvido em THF (10ml), água (10ml) e ácido acético glac_i al (10ml) e aquecido à temperatura de refluxo durante 3h.

THF foi removido in vacuo e a solução remanescente foi adi. cionada a hidróxido de sódio 2N (pH—>14) e extraída com acetato de etilo (3x50ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram adsorvidos na sílica e purificados por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar o composto em título (45mg), p.f. 234-235°.

Os dados de ^H-n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

-63EXEMPLO 28

6-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-2-7(5-metil-1H-imidazol4-11 )-metil7-1H-pirido74,3-b7indol-1-ona

Uma solução de 6-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-2-7/Ί-(metoximetil)-5-metil-1H-imidazol-4-il7metil75-metil-1 H_-pir ido 74, 3 - b7 indol-1-ona e 6-fluoro-2,3,4-5-tetra-hidro-2 [L1 -(metoximetil) 4-metil-1 H - imi d azo 1 - 5- il7metil7-5-metil-1 H_- p i r i d o 74 , 3-b7indol -1-ona (32mg) em 47% de ácido hidrobrómico aquoso (4ml) foi aquecida num banho de vapor durante aprox. 2h . Após arrefeci mento, a mistura da reacção foi adicionada a hidróxido de só dio 2N (50ml) e extraída com acetato de etilo (2x50ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram adsorvidos na sílica e purificados por elução em FCC com Sistema A(100:8: 1 ) para dar o composto em título (6,5mg), p.f. 229-232°.

Os valores de ^H-n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

EXEMPLO 29

6-Fluoro-2 ,3,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-2-/(5-metil-1H-imidazol4-il )-metil7-1H-pirido/~4 ,3-b_7indol-1-ona

Uma solução de 4-7(6-f1uoro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-meti1- 1-oxo -1í£-pirido74,3-b7indol-2-il )metil7-5-metil-1H-imidazol-1-ca£ boxilato de fenilmetilo (100mg) em etanol (20ml) e ácido cio rídrico 2N (10ml) foi aquecida num banho de vapor durante 10 minutos. A mistura de reacção arrefecida foi a seguir ad£ cionada a água (5ml) e hidróxido de sódio 2N (20ml) e extraí da com acetato de etilo (2x75ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram adsorvidos na sílica e purificados por elução em FCC com Sistema A (100:8:1) para dar um sólido que foi triturado com éter para dar o composto em título (50mg), p.f. 232-233°

Os valores de iH-n.m.r. obtidos para este material estavam de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 21.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES de compostos da

   1^a. - Processo para a preparação fórmula geral (I).

   (I) em que Im representa um grupo imidazolilo da fórmula ou

   R² ~^⁼⁼⁼⁼\^{X R3}\x

   R4

   R² _e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccio nado de C^ô alquilo, C₃_₆ alquenilo, C₃__1Q alquinilo, C₃__? cicloalquilo, cicloalquil, C -j _ 4 alquilo, fenilo, fenil ^c1_3 alquilo, -CC^R^, -COR^, -CONR3r6 ou -SOpR^ (em que R^ e r6, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo C-,_5 alquilo ou C3_y cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenil C _ 2j alquilo, em que o grupo fenilo é facultativamente substituído por um ou mais grupos C1 _ 2j alquilo, C -| _ alcoxi ou hidroxi ou' átomos de halogénio, com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio quando R¹ representa um grupo -CC^R^ ou -SOjR^); um dos grupos representados por R² , R^ e R²² é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-6 alquilo, C₃_y cicloalquilo, C₃_6 alquenilo, fenilo ou fenil C-)_₃ alquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_g alquilo;

   -65Y representa ο grupo CH=CH ou (CH₂)n, em que n representa 2 ou 3; Q representa um átomo de halogénio, ou um grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi, fenil alcoxi-, C₁ &

   alquilo, ciano, fenilo que não pode ser substituído ou pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo, C j alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, -NR^R®, -CONR?R® ou (CH₂)_pCONR⁷R⁸ ( em que R? e R®, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou C^_^ alquenilo, ou juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 5 a 7 membros, e p representa 1,2 ou 3), -(CH_?) NR^R^' q Q ( em que R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1 _alquilo, e R^ representa um grupo -COR 11 ou -SO₂r11, em que Rl1 representa um grupo C^^ alquilo; e q representa 0, 1,

   2 ou 3), ou -(CH₂)₂C0₂R11 (sendo Rl 1 como definido anteriormente); Q' representa um átomo de hidrogénio ou fluor; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por :

   (A) se fazer alquilar um composto da formula (II)

   X - Im (III) ou um seu derivado protegido, em que X representa um grupo -CH₂L e L representa um átomo ou grupo separável e a reacção se efectua na presença de uma base; ou X representa o grupo -CH₂0H e a reacção se efectua na presença de um ácido a uma temperatura elevada, se necessário, da remoção de quaisquer

   -66grupos protectores presentes; ou (B) se fazer a preparação de um composto da fórmula (I) em que Y representa (CH^)n, fazendo-se a ciclização de um composto da fórmula (IV) (IV) ou de um sal ou derivado protegido, seguida se necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores; ou (C) se fazer a preparação de um composto da fórmula (I), em que R^ representa um átomo de hidrogénio, fazendo-se reagir um composto de fórmula(V) ou um seu derivado protegido, com formamida, seguida, se necessário da remoção de quaisquer grupos protectores; ou(D) se fazer a preparação de um composto da fórmula (.1) , em que Y representa (CHg ) , fazendo-se reagir um composto da fórmula (VI ) (VI) ou um seu derivado protegido, com fosgénio na presença de um ácido Lewis, seguida se necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores presentes; ou (E) se fazer a preparação de um composto da formula (I) em que Y representa (CH₂)_n, fazendo-se a oxidação de um composto da formula (VII) (VII) ou um seu derivado protegido, seguida, se necessário da remo ção de quaisquer grupos protectores presentes ou (F) se fazer a conversão de um composto da formula geral (I) num outro composto da formula (I), utilizando-se técnicas convencionais ou (G) se fazer a remoção de grupo(s) protector(es ) de uma forma protegida de um composto da formula (I); e por, quando se obtém o composto da fórmula (I) como uma mistura de enan tiómeros, se fazer facultativamente a resolução da mistura para se obter o desejado enantiómero; e/ou quando o composto da fórmula (I) está na forma de uma base livre, se fazer facultativamente a conversão da base livre num sal.

   22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C-,_g alquilo, C^-4 alquinilo, cic1oalquilmeti1 o, ou alquisulf onilo.

   3^â- - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 , caracterizado por se preparar compostos em que R², R⁸ e R^, cada um e independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo C _2j alquilo

   43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar compostos em que Q representa um átomo de halogénio ou um grupo hidroxi, C -j _ jj alcoxi, fenil alcoxi, alqui^ lo, ciano fenilo, -CONH2, ou -(CH2 ) ^CO₂CH

   5^a- - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se pre parar compostos em que Q representa um átomo de halogénio, ou um grupo hidroxi, fenil alcoxi-, alquilo ou cia no .

   63. - Processo de acordo com qual_ quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se pre parar compostos em que Q representa um átomo de fluor.

   73. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos em que r1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1 _4 alquilo, C^-4 ^alQ^uiⁿii° ou C4-6 cicloalquilo metilo; R^ _e r3 ^4 representam cada um, um átomo dehidrogénio; Rr representa um grupo C-j _ 4 alquilo; e Q representa um átomo de halogénio ou um grupo hidroxi, fenil alquilo ou ciano.

   8§. - Processo de acordo com qual quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se pre parar compostos em que Y representa o grupo (CH^)^ e Q' é um átomo de hidrogénio.

   9^a- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto:

   6-fluoro-2 ,3 ,4 ,5-tetra-hidro-5-metil-27(5-metil-1 H_- pi rido 74 , 3-b7-indol- 1 -ona e seus sais e solvatos fisio1ogicamente aceitáveis.

   10^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de:

   2,3,4,5-tetrahidro-5,6-dimetil-2-Z'(5-metil-1H-imidazol-4-il)me t i 17 - 1 H - pi r i d o 74 ,3-b7indol-1-ona;6 ,9-difluoro-2 ,3 ,4 ,5-tetrahidro-5-metil-2-7(5-metil-111- im i dazol-4-il )metil7-1 H - pi rido 74,3-b7indol-1-ona ;

   6-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-7(5-metil-1H-imidazol-4-il) metil7 5-(2-propinil )-1H-pirido74,3-b7indol-1-ona;
2. 2 , 3 ,4 , 5-tetrahidro-5-metil-2-7(5-metil-1H.-imidazol-4-il )met i 17 - 1 - ox o - 111-pi r i d o 74,3 - b7 ind o 1 - 6-c ar bon i t r i 1 o ; e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

   11^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos em que Y representa o grupo Q’ representa um átomo de hidrogénio e Q representa um átomo de halogénio ou um grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi, fenil alcoxi-,

   C1_ g alquilo, —NR^R® ou - C 0 R 7 R 8 . sendo R , R 7, R® e Im como definidos na reivindicação 1.

   -70123. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos em que Y representa o grupo CH=CH, Q' representa um átomo de hidrogénio e Q representa um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado de hidroxi, C-j _ q alcoxi, fenil alcoxi-,

   C-|_g alquilo, -NR⁷R® ou -COR⁷R⁸; sendo rL R⁷, R® e Im como definido na reivindicação 1.

   13^a- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos em que Q' representa um átomo de hidrogénio e Q representa um grupo seleccionado de ciano, fenilo que pode não ser substituído ou pode ser substituído por um ou mais grupos

   C-|_í| alquilo, C^_^alcoxi ou hidroxi; ou átomos de halogénio;

   -(CH₂) CONR⁷R⁸ ou -(CH ) NR⁹R¹⁰; sendo R¹, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰’ P c. q ’

   Im, Y, p e q como definido na reivindicação 1

   Lisboa, 1 de Agosto de 1989