ES2240995T3 - Capsulas de liberacion dependiente del tiempo que contienen acidos polinsaturados omega-3 para el tratamientyo de la enfermedad inflamatoria del intestino. - Google Patents
Capsulas de liberacion dependiente del tiempo que contienen acidos polinsaturados omega-3 para el tratamientyo de la enfermedad inflamatoria del intestino.Info
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Abstract
LA ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA, ESPECIALMENTE LA ENFERMEDAD DE CROHN Y LA COLITIS ULCEROSA, SE TRATA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA FORMA DE DOSIFICACION ORAL QUE CONTIENE COMO PRINCIPIO ACTIVO UN ACIDO OMEGA BLE DEL MISMO, EL CUAL LIBERA EL ACIDO EN EL ILEON. PREFERENTEMENTE LA FORMA DE DOSIFICACION ORAL PREFERIDA ES UNA CAPSULA DE GELATINA RECUBIERTA CON UN POLI(ETILACRILATO ATO).
Description
Cápsulas de liberación dependiente del tiempo que
contienen ácidos poliinsaturados omega-3 para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
La presente invención se refiere a la
administración por vía oral de ácidos poliinsaturados
omega-3 especialmente, pero no exclusivamente, ácido
eicosapentaenoico 5,8,11-,14,17 ("EPA") y/o ácido
docosahexaenoico 4,7,10,13,16,19 ("DHA"). En particular, se
proporcionan formas de dosificación entéricas de los ácidos
poli-insaturados omega-3 para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino
especialmente, pero no exclusivamente, la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerosa.
Se conoce que el DHA, el EPA y otros ácidos
poliinsaturados omega-3 se usan en el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria del intestino (véase, por ejemplo, los
Documentos EP-A-0244832,
EP-A-0289204,
EP-A-0311091 y
WO-A-93/21912.
El Documento
EP-A-0244832 describe composiciones
farmacéuticas que contienen ciertos ácidos grasos insaturados con
ciertos estimuladores específicos. Las composiciones se usan en el
tratamiento de los trastornos asociados con la deficiencia de
prostaglandina, especialmente en las úlceras gastrointestinales. Los
ácidos grasos insaturados son aquellos que tienen 3 a 5 dobles
enlaces aislados y 18 a 22 átomos de carbono dispuestos en una
cadena lineal y que son capaces de ser sustituidos con metilo o con
etilo en uno o dos átomos de carbono en las posiciones 2, 3, 4, 16,
17, 18, 19 ó 20. El EPA está entre los ácidos que sirven de ejemplo.
Se hace referencia a las formulaciones de liberación retardada
dependientes del pH que contienen derivados de poliestireno o
poliacrílicos y a los productos entéricos revestidos.
El Documento
EP-A-0289204 describe composiciones
desinfectantes y farmacéuticas que comprenden la sal de litio de un
ácido graso poliinsaturado C_{18}-C_{22}. Los
ácidos grasos especificados incluyen el DHA y EPA. Las composiciones
farmacéuticas pueden ser para su administración por vía enteral,
parenteral y tópica y son para su uso en el tratamiento de las
afecciones que responden a la terapia con litio y/o ácidos grasos
poliinsaturados. Las afecciones especificadas que responden a la
terapia con ácidos poli-insaturados incluyen la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se hace referencia a
proveer un revestimiento entérico de, por ejemplo, un acrilato o un
aceto-ftalato de celulosa para retrasar la
liberación de la sal hasta el intestino.
El Documento
EP-A-0311091 describe emulsiones
grasas isotónicas fisiológicamente aceptables que contienen un ácido
o éster graso omega-3, un triglicérido de longitud
de cadena media, y un emulsificante. El componente de ácido ó éster
graso puede estar presente como un compuesto puro o en la forma de
un aceite de pescado y preferiblemente es EPA. La emulsión se
administra por vía parenteral en el tratamiento, entre otros de la
enfermedad inflamatoria del intestino crónica.
El Documento
WO-A-93/21912 describe el uso de
emulsiones que contienen un ácido o éster graso
omega-3 de cadena larga poliinsaturado para su
administración por vía parenteral para tratar los trastornos
inflamatorios que incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal. El
ácido o éster graso pueden estar presentes como aceite de pescado y
los ácidos grasos preferidos incluyen DHA y EPA.
Los productos entéricos revestidos que contienen
DHA o EPA se han informado que se usan en el tratamiento de otras
afecciones (véase los Documentos
EP-A-0336662,
GB-A-2090-529,
JP-A-62201823 y
WO-A-90/04391).
El Documento
EP-A-0336662 describe la
microencapsulación de ácidos de aceite de pescado dentro de un
revestimiento entérico para proporcionar una composición estable,
inodora e insípida para su incorporación en un producto alimenticio
para reducir los niveles de triglicéridos, lipoproteínas de baja
densidad y colesterol en plasma. Los materiales de revestimiento
especificados son la etil celulosa, el aceto-ftalato
de celulosa, y el aceto-trimelitato de celulosa. Se
hace referencia a la liberación del componente activo por debajo del
píloro en la parte superior del intestino pero no existe una
referencia específica para su liberación prescrita en el ileon.
El Documento
GB-A-2090529 describe la profilaxis
y el tratamiento de la trombosis usando DHA o los ésteres y amidas
del mismo. Se hace referencia en términos generales a los
comprimidos revestidos solubles en el intestino y a los comprimidos
revestidos con película.
El Documento
JP-A-62201823 describe cápsulas
revestidas entéricamente para el tratamiento para el tratamiento por
vía enteral de la fermentación o diarrea anormales que contienen
bacterias en un aceite. El aceite puede ser EPA y se especifican un
cierto número de materiales entéricos que incluyen goma laca,
carboximetil celulosa, aceto-ftalato de celulosa,
ftalato de hidroximetil propilcelulosa, y poli-(ftalato de alcohol
vinílico).
El Documento
WO-A-90/04391 (y el
GB-A-2223943 correspondiente)
describe que las formas de dosificación entéricas de EPA, DHA y
otros ácidos grasos poliinsaturados omega-3 superan
el problema del vómito y de la flatulencia asociados con la
administración por vía oral de estos ácidos. El revestimiento de
ejemplo es el aceto-ftalato de celulosa/ftalato de
etilo pero se hace referencia al uso de polimetacrilato como
material de revestimiento.
\newpage
Belluzzi y colaboradores (Dig. Dis. Sci.
39 (1994) 2589-2594) informan de un estudio
en el que cinco grupos de pacientes con la enfermedad de Crohn se
trataron con:
- Grupo A
- - cápsulas de gelatina sin revestir que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" {}\hskip0.15cm (que contiene 40% de EPA y 20% de DHA);
- Grupo B
- - cápsulas de gelatina que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y revestidas {}\hskip0.15cm con un revestimiento de aceto-trimelitato de celulosa ("CAT") de pH 5,5/120 minutos;
- Grupo C
- - cápsulas de gelatina que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y revestidas {}\hskip0.15cm con un revestimiento de CAT de pH 5,5/60 minutos;
- Grupo D
- - cápsulas de gelatina que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y revestidas {}\hskip0.15cm con un revestimiento de aceto-ftalato de celulosa ("CAP") de pH 6,9/120 minutos; y
- Grupo E
- - cápsulas de gelatina sin revestir que contienen 1000 mg de triglicéridos de aceite de pescado "Max-EPA" {}\hskip0.15cm (18% de EPA y 100% de DHA).
El CAP se disuelve a un pH de 6,8 y el CAT se
disuelve a un pH de 5,5. Todas las cápsulas revestidas se
desintegran dentro de 15 minutos al pH pertinente.
Los cuatro grupos que usan las cápsulas tipos A a
D tomaron 9 cápsulas (2,7 g de ácido poliinsaturado
omega-3) durante las comidas 3 veces al día durante
6 semanas y los que tomaron las cápsulas tipo E recibieron 12
cápsulas (3,4 mg de ácido poliinsaturado omega-3)
diariamente en dosis divididas durante las comidas durante el
período de 6 semanas.
Todos los cinco regímenes incrementaron la
incorporación del ácido poliinsaturado omega-3 tanto
en plasma como en las membranas fosfolipídicas de los glóbulos rojos
de la sangre mediante el desplazamiento del ácido araquidónico, el
ácido linoleico, y en una menor extensión del ácido oleico. Sin
embargo, mucho más de la mezcla de ácido graso poliinsaturado
omega-3 libre se absorbió usando las cápsulas que
contienen el concentrado de aceite de pescado "Purepa" que
cuando se usó la mezcla de triglicéridos
"Max-EPA". La incorporación era dependiente del
revestimiento y se especula que esté relacionada con el sitio de la
desintegración de la cápsula. Las cápsulas del Grupo C (que tienen
el revestimiento de pH 5,5/60 minutos) proporcionaron la mejor
incorporación de los ácidos grasos poliinsaturados
omega-3 en el plasma y en las membranas
fosfolipídicas de los glóbulos rojos de la sangre. Las cápsulas del
Grupo D (que tienen el revestimiento de pH 6,9) proporcionaron una
muy mala incorporación y el 70% de los pacientes de este Grupo
habían incrementado diariamente la deposición intestinal. Se
registró una mejor incorporación con las cápsulas del Grupo B (que
tienen el revestimiento de pH 5,5/120 minutos), pero el 50% de los 5
pacientes en el Grupo tuvieron diarreas.
Las cápsulas del Grupo C usadas por Belluzzi y
colaboradores combinaban tanto los mecanismos de liberación
dependientes del tiempo como del pH e hicieron posible evitar la
descomposición de la cápsula (pH 5,5) en el
estomago-duodeno, y consecuentemente anular los
efectos secundarios gastrointestinales superiores. Puesto que ellas
eran sólo gástrico-resistentes durante 60 minutos,
ellas permitieron una liberación rápida del concentrado de aceite de
pescado en el intestino delgado y su completa absorción.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la
combinación óptima de absorción y ausencia de efectos secundarios se
produce si la liberación del ácido graso poliinsaturado se controla
para que se produzca en el ileon, y especialmente en el ileon
medio.
Así, la presente invención proporciona una forma
de dosificación por vía oral que comprende una cápsula revestida,
que contiene como un principio activo un ácido poliinsaturado
omega-3 en forma de ácido libre o como una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque el
revestimiento de la cápsula es de un material que se disuelve de una
manera que depende del tiempo pero no del pH, siendo resistente el
revestimiento a su disolución durante un período de tiempo de 30 a
60 minutos a un pH de 5,5. Usualmente, el material del revestimiento
se disuelve de una manera que depende del tiempo de tal manera que
el ácido se libera en el ileon.
La presente invención proporciona también el uso
de un ácido poliinsaturado omega-3 en forma de ácido
libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento que libera el ácido en el ileon
durante el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del
intestino.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un material de revestimiento que se disuelve de una manera
que depende del tiempo pero no del pH y que es resistente durante un
período de tiempo de 30 a 60 minutos a un pH de 5,5 en la
fabricación de una cápsula revestida que contiene un ácido
poliinsaturado omega-3 por medio de la cual el ácido
se libera en el ileon en el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino.
Además, la presente invención proporciona el uso
de dichas formas de dosificación por vía oral en el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria del intestino.
Se prefiere que el ácido poliinsaturado
omega-3 sea el DHA, EPA o una mezcla de los mismos.
El está presente en la forma de ácido libre o como una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos y puede estar presente
como el único principio activo o con otros principios activos.
Adecuadamente, se usa un concentrado de aceite de pescado que
contiene al menos 60% en peso de DHA y EPA.
Los ácidos poliinsaturados
omega-3 se oxidan fácilmente y por lo tanto estará
presente usualmente un anti-oxidante. El
antioxidante actualmente preferido es el
gamma-tocoferol pero se pueden usar otros
antioxidantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo el hidroxi
anisol sustituido con butilo, hidroxi tolueno sustituido con butilo,
el galato de propilo o una quinona.
La forma de dosificación oral puede contener
también uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
dependiendo de la naturaleza exacta de la forma de dosificación.
Adecuadamente, la forma de dosificación por vía oral puede ser un
comprimido revestido que contiene el ácido
poli-insaturado omega-3 en una forma
micro-encapsulada o cargado sobre un absorbente
adecuado. Sin embargo, se prefiere que la forma de dosificación por
vía oral sea una cápsula revestida, especialmente una cápsula de
gelatina blanda o, más especialmente, dura.
El revestimiento es usualmente tal como para
liberar el ácido en el ileon, y preferiblemente en el ileon medio.
La disolución del revestimiento será totalmente dependiente del
tiempo siendo el revestimiento resistente durante un período de
tiempo de 30 a 60 minutos a pH 5,5. El revestimiento actualmente
preferido es un poliacrilato neutro tal como un poli(acrilato
de etilo-metacrilato de metilo), especialmente
Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH) que tiene un
peso molecular de aproximadamente 800.000.
Usualmente el ácido poliinsaturado
omega-3 se puede administrar en una dosificación
diaria de 20 a 50 mg/kg, y especialmente 30-40
mg/kg. La dosis real variará dependiendo entre otros factores de la
identidad del ácido poliinsaturado omega-3 y de la
naturaleza y grado del trastorno a ser tratado. Usualmente, cada
dosis unidad contendrá 250 a 1000 mg, y especialmente 400 a 800
mg.
Lo que sigue es una descripción por vía de
ejemplo sólo, de una realización actualmente preferida de la
invención.
Cápsulas de gelatina transparente dura (Elanco
Quali-caps tamaño 0, Lilly France SA) se llenaron
cada una con 500 mg de un concentrado de aceite de pescado que
contiene al menos 60% en peso de DHA y EPA (Incromega 3F60; Croda
Universal Ltd, UK). Las cápsulas de gelatina llenas se revistieron
con una película con Eudragit® NE 30-D para
proporcionar resistencia durante 30 a 60 minutos a pH 5,5 mediante
pulverización con una composición de revestimiento de película
(véase más adelante) a 35 ml/min usando una presión de 0,8 bares a
25ºC y secado al aire durante al menos 30 minutos a 25ºC.
La composición de revestimiento de película (para
50.000 cápsulas) se preparó mediante la adición lenta de una
emulsión anti-espuma de silicio (0,36 mg), óxido de
hierro pardo (E 172; 3,00 mg), dióxido de titanio (2,35 mg) y talco
(10 mg) unos tras otros en agua (75 mg) y agitación durante 1 a 2
horas para formar una dispersión muy fina. Una dispersión acuosa del
30% de un poli(acrilato de etilo-metacrilato
de metilo) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente
800.000 (Eudragit® NE 30-D; 60 mg) se añadió a un
polisorbato 80 (MO 55 F; 0,2 mg) en un poco de agua y la mezcla que
se obtiene se agitó. La emulsión anti-espuma de
silicio (2 ó 3 gotas) se añadió para destruir la espuma que se
obtiene y la dispersión antes mencionada se añadió lentamente. El
recipiente se lavó con agua (25 mg) y la dispersión se agitó durante
30 minutos antes de ser filtrada (150 \mum).
Se efectuó un estudio de distribución al azar
controlado con placebo doble ciego usando 78 pacientes con un
diagnóstico bien establecido de enfermedad de Crohn en remisión
clínica de acuerdo con el índice de actividad de la enfermedad de
Crohn (CDAI) y que satisfacen todos de los criterios siguientes:
- (a)
- CDAI < 150 durante al menos 3 meses pero menos de de 2 años;
- (b)
- al menos un valor anormal de la alfa-1 gluco-proteína ácida (> 130 mg/dl), y velocidad de sedimentación del eritrocito (ESR);
- (c)
- (> 40 mm/h) ó alfa-2-globulina (> 0,9 G/DL);
- (d)
- sin tratamiento con 5-aminosalicilato, sulfasalazina o corticosteroides en los 3 meses previos, o con terapia inmunosupresora en los 6 meses previos;
- (e)
- sin recesión previa del intestino > 1 m; y
- (f)
- edad de 18-75 años.
\newpage
Los pacientes se distribuyeron al azar de manera
anónima en dos grupos de 39 pacientes para recibir diariamente bien
9 cápsulas de gelatina dura revestidas entéricas que contienen 500
mg de un concentrado de aceite de pescado "Purepa"; véase la
Tabla 1) ó 9 cápsulas de gelatina dura revestidas entéricas de
aspecto idéntico que contienen 500 mg de un placebo (Miglyol®812).
El concentrado de aceite de pescado contenía 40% de EPA y 20% de
DHA. Ambos conjuntos de cápsulas estaban revestidos con Eudragit NE
30-D para resistir el ácido gástrico o el jugo
intestinal durante al menos 30 minutos y para desintegrarse dentro
de 60 minutos a pH 5,5, lo que permite la liberación del aceite de
pescado en el intestino delgado. Durante el tratamiento los
pacientes no tomaron ninguna otra medicación. Las características
clínicas de ambos grupos se muestran en la Tabla 2.
Cada paciente en el grupo de aceite de pescado
recibió 1,8 g de EPA y 0,9 g de DHA diariamente durante 12 meses.
Ellos fueron examinados a la entrada en el estudio y a los 3, 6 y 12
meses o antes si los síntomas empeoraban con un incremento del CDAI
o al menos 100 puntos del valor de referencia y por encima de 150
durante más de 2 semanas. Durante cada visita, se efectuaron pruebas
de laboratorio de la sangre, riñón, hígado, ESR,
alfa-1 glucoproteína ácida,
alfa-2-globulina y CRP
(c-AMP-Receptor-Pro-teína).
En tiempos de 0,6 meses y al final del estudio, se obtuvieron 2 ml
de glóbulos rojos y de leucocitos polimorfonucleares compactos
siguiendo el procedimiento descrito por
Popp-Snijders y colaboradores (Scan. J. Clin. Lab.
Invest 44 (1984) 39-46) y sus membranas
lipídicas se extrajeron según se describe por Dodge y Phillips (J.
Lipid Res. 8 (1967) 667-675) usando una
mezcla 2:1 de cloroformo y metanol que contiene 0,01% de
hidroxi-tolueno sustituido con butilo
(2,6-di-terc-butil-p-cresol)
como antioxidante. Las muestras se almacenaron bajo nitrógeno a
-20ºC durante menos de 2 semanas con anterioridad a la separación de
los fosfolípidos y el análisis de los ácidos grasos
poli-insaturados omega-3. Las
fracciones de fosfolípidos se obtuvieron de los lípidos extraídos
usando la cromatografía de capa fina dimensional 1. Las muestras se
aplicaron en forma de mancha en una esquina de una placa de sílice y
se desarrollaron con cloroformo/metanol/ácido acético/agua
(25:14:4:2). Los fosfolípidos separados se transmetilaron usando
hidróxido de potasio 1 N en metanol y trifluoruro de boro en 14% de
metanol durante 10 minutos a 80ºC. Los ésteres metílicos de los
ácidos grasos se extrajeron a continuación con hexano, se volvieron
a suspender en 100 \mul de benceno y se analizaron mediante
cromatografía de gas equipada con una columna capilar (0,32 mm de
diámetro interior x 25 m), usando helio como el gas vehículo (caudal
de 3 ml/min) y detección de ionización de llama. La temperatura de
la columna estaba programada entre 170ºC y 210ºC a 5º/min con
temperaturas del inyector y del detector de 220ºC y 250ºC,
respectivamente. Los ésteres metílicos de los ácidos grasos
individuales se identificaron mediante su comparación con los
patrones comerciales. Se usó el ácido heptadecanoico (17:0) como el
patrón interno (1 mg/ml en benceno) y los resultados se expresan
como porcentajes relativos.
La diferencia en la velocidad de recaída en los
grupos de aceite de pescado y de placebo se analizó usando el método
de chi-cuadrado sobre una base de "conformidad
sólo" y de "con intención de tratar". Las diferencias entre
las características de los pacientes en el grupo activo y el del
placebo se analizaron usando el ensayo en U de
Mann-Whitney y los resultados de laboratorio se
analizaron con el ensayo en t de Student para datos apareados (ambos
ensayos de 2 colas). Las curvas de tabla de vida
Kaplan-Maier para los pacientes en remisión se
calcularon de acuerdo con el tratamiento asignado. Las diferencias
en las curvas se ensayaron mediante el análisis de rango
logarítmico. El análisis de regresión múltiple se efectuó entre
algunas variables (tratamiento de prueba, sexo, edad, cirugía
previa, duración de la enfermedad) y las recaídas clínicas; el
procedimiento directo se usó para seleccionar un modelo más
representativo.
En el grupo de aceite de pescado, 1 paciente se
retiró (se marchó fuera) y 4 lo interrumpieron por causa de la
diarrea. En el grupo del placebo, se retiró un paciente (no asistió
al tratamiento no hospitalizado) y 1 lo interrumpió a causa de la
diarrea. La diarrea comenzó en todos 5 casos dentro del primer mes
del tratamiento y los síntomas no mejoraron cuando se redujo la
ingesta de la cápsula diaria. Esta diarrea podría haber sido debida
al suministro de los contenidos de la cápsula en la parte distal del
intestino. El revestimiento es dependiente del tiempo
(30-60 minutos a pH 5,5) de tal manera que si el
tiempo de tránsito es corto, las cápsulas permanecerían intactas más
allá a lo largo del intestino.
La velocidad de recaída se redujo
significativamente mediante el aceite de pescado en comparación con
el grupo del placebo: chi-cuadrado 11,75; p = 0,0004
(diferencia 41%, intervalo de confianza (CI) del 95%,
16-66). Esta diferencia era significativa también en
un análisis de intención de tratar: chi-cuadrado
9,05; p = 0,0026 (diferencia 32%, (CI) del 95%,
12-52).
La Tabla 3 resume los resultados clínicos y la
Tabla 4 resume las variables de laboratorio de la inflamación a la
entrada y a los 12 meses en los pacientes que recibieron el aceite
de pescado y estaban todavía en remisión al final del estudio.
Ninguna disminución significativa en cualquiera de los hallazgos de
laboratorio de la actividad de la enfermedad se produjo en el grupo
del placebo. La Tabla 5 muestra la incorporación de los principales
ácidos grasos en las membranas fosfolipídicas (AA = ácido
araquidónico y LA = ácido linoleico). El análisis por regresión
múltiple indicó que sólo las cápsulas de aceite de pescado afectaron
significativamente a la recaída clínica (t = 3,16; p = 0,002;
relación F = 10; p = 0,002).
Durante un período de 12 meses las cápsulas de
aceite de pescado usadas en el estudio redujeron la recaída clínica
de la enfermedad de Crohn en comparación con el placebo en un 50%.
Es importante advertir que los pacientes en el estudio estuvieron en
remisión clínica durante menos de 24 meses con anterioridad a la
entrada, y presentaron evidencia de laboratorio de inflamación. Los
pacientes de este tipo tienen un riesgo aproximadamente 75% más
elevado de recaída en comparación con los pacientes con remisión
previa prolongada con pruebas de laboratorio normales.
Los resultados indican que las cápsulas de aceite
de pescado son el tratamiento más eficaz y seguro disponible para la
prevención de las recaídas clínicas en la enfermedad de Crohn, con
relativamente pocos efectos secundarios.
Claims (13)
1. Una forma de dosificación oral que comprende
una cápsula revestida que contiene como un principio activo un ácido
poliinsaturado omega-3 en la forma de ácido libre o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada
porque el revestimiento de la cápsula es de un material que se
disuelve de una manera que depende del tiempo pero no del pH, siendo
el revestimiento resistente a su disolución durante un período de 30
a 60 minutos a un pH de 5,5.
2. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que el material del revestimiento se
disuelve de una manera que depende del tiempo de tal modo que el
ácido se libera en el ileon.
3. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el
revestimiento es un poliacrilato neutro.
4. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
la reivindicación 3, en la que el revestimiento es un poli-(acrilato
de etilo-metacrilato de metilo).
5. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
ácido es DHA, EPA o una mezcla de los mismos.
6. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
la reivindicación 5, en la que el DHA, EPA o la mezcla de los mismos
está presente en al menos 60% en peso/peso.
7. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
ácido está presente como el único principio activo.
8. Una forma de dosificación oral de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un
método de tratamiento del cuerpo humano o animal por vía de
diagnosis o de terapia.
9. El uso de un ácido poliinsaturado
omega-3 en la forma de ácido libre o como una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento que libera el ácido en el ileon para el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria del intestino.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el medicamento es una forma de dosificación oral de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 ó
la reivindicación 10, en el que el medicamento es para el
mantenimiento o la remisión de la enfermedad de Crohn.
12. Uso de un material de revestimiento que se
disuelve de una manera que depende del tiempo pero no del pH y que
es resistente durante un período de 30 a 60 minutos a un pH de 5,5
en la fabricación de una cápsula revestida que contiene un ácido
poliinsaturado omega-3 por medio de lo cual el ácido
se libera en el ileon para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria del intestino.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que la cápsula revestida se produce de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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