PL184085B1 - Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL184085B1
PL184085B1 PL96323362A PL32336296A PL184085B1 PL 184085 B1 PL184085 B1 PL 184085B1 PL 96323362 A PL96323362 A PL 96323362A PL 32336296 A PL32336296 A PL 32336296A PL 184085 B1 PL184085 B1 PL 184085B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
omega
polyunsaturated
treatment
epa
Prior art date
Application number
PL96323362A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323362A1 (en
Inventor
Thomas Buser
Emilio P. Camporesi
Original Assignee
Tillotts Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tillotts Pharma Ag filed Critical Tillotts Pharma Ag
Publication of PL323362A1 publication Critical patent/PL323362A1/xx
Publication of PL184085B1 publication Critical patent/PL184085B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit w postaci kapsulki powlekanej do poda- wania doustnego zawierajacej jako substancje czynna kwas omega-3 wielonienasycony w po- staci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, ze substancje powlekajaca stanowi obojetny poliakrylan, taki jak poli(etyloakrylano-metylo- metakrylan), rozpuszczalny w zaleznosci od czasu i niezaleznie od odczynu pH i wykazujacy przez 30-60 minut opornosc na rozpuszczanie w pH 5,5, uwalniajacy w jelicie kretym kwas omega-3 wielonienasycony stanowiacy substancje czynna. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat do leczenia zapalnych chorób jelit w postaci kapsułki powlekanej do podawania doustnego zawierającej jako substancję czynną kwas omega-3 wielonienasycony w postaci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i sposób jego wytwarzania. Preparat ten korzystnie zawiera kwas eikozapenta-5,8,11,14,17-enowy (EPA) lub kwas dokozaheksa-4,7,10,13,16,19-enowy (DHA) lub ich mieszaninę. W szczególności przedmiotem wynalazku jest preparat dojelitowy kwasów omega-3 wielonienasyconych przeznaczony do leczenia zapalnych chorób jelit, zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
Wiadomo, że DHA, EPA i inne kwasy omega-3 wielonienasycone są skuteczne w leczeniu zapalnych chorób jelit (na przykład: EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 i WO-A-93/21912).
W europejskim opisie zgłoszeniowym EP-A-0244832 ujawniono preparaty farmaceutyczne zawierające pewne nienasycone kwasy tłuszczowe i pewne szczególne substancje pobudzające. Preparaty te są skuteczne w leczeniu zaburzeń związanych z niedoborami prostaglandyn, zwłaszcza w leczeniu owrzodzeń żołądka i jelit. Nienasycone kwasy tłuszczowe są to kwasy zawierające 3-5 izolowanych wiązań podwójnych i 18-22 atomów węgla ułożonych w nierozgałęziony łańcuch, i mogące ulegać metylacji lub etylacji przy jednym lub dwóch atomach węgla w pozycjach 2,3,4, 16,17,18,191ub20. EPA stanowijeden z przedstawionych kwasów. Autorzy publi184 085 kacji wspominają o pH zależnych preparatach o opóźnionym uwalnianiu, zawierających pochodne polistyrenowe lub poliakrylowe i o preparatach z powłoką dojelitową.
W europejskim opisie zgłoszeniowym EP-A-0289204 ujawniono środki odkażające i preparaty farmaceutyczne, zawierające sól litowy C18-C22- wielonienasyconego kwasu tłuszczowego. Do opisanych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych należą DHA i EPA. Takie preparaty farmaceutyczne są przeznaczone do podawania dojelitowego, pozajelitowego i miejscowego, i są korzystne w leczeniu chorób, w których skuteczne jest leczenie litem i/lub wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi. Do chorób, w których skuteczne jest leczenie wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi, należą: choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Autorzy wspominają o zastosowaniu powłoki do jelitowe j wytworzonej np. z akrylanu lub octanoftalanu celulozy w celu opóźnienia uwalniania soli i -uzyskania w związku z tym uwalniania soli wj elicie.
W europejskim opisie zgłoszeniowym EP-A-0311091 ujawniono fizjologicznie dopuszczalne izotoniczne emulsje tłuszczowe zawierające omega-3 wielonienasycony kwas tłuszczowy lub ester, trój gliceryd o średniej długości łańcucha i emulgator. Kwas tłuszczowy lub ester, stanowiący składnik tego preparatu, może być obecny w postaci czystego związku lub w postaci tranu rybiego; korzystnie stanowi go EPA. Emulsję podaje się pozajelitowo, między innymi w leczeniu przewlekłych zapalnych chorób jelit.
W międzynarodowe j publikacji WO 93/21912 ujawniono zastosowanie emulsji zawierających omega-3 wielonienasycony długołańcuchowy kwas tłuszczowy lub ester do podawania pozajelitowego w leczeniu chorób zapalnych, w tym zapalnych chorób jelit. Kwas tłuszczowy lub ester może być obecny w postaci tranu rybiego; do korzystnych kwasów tłuszczowych należą DHA i EPA.
Opisywano zastosowanie środków zawierających DHA lub EPA, w powłoce dojelitowej, w leczeniu innych chorób (na przykład: EP-A-0336662, GB-A-2090529, JP-A-62201823 i WO-A-90/04391).
W europejskim opisie EP-A-0336662 opisano wytwarzanie, poprzez umieszczanie mikrokapsułek zawierających kwasy tranu rybiego w powłoce dojelitowej, stabilnych, pozbawionych smaku i zapachu preparatów do dodawania do produktów żywnościowych w celu obniżenia poziomu trójglicerydów, lipoprotein o małej gęstości i cholesterolu w osoczu. Opisano zastosowanie etylocelulozy, octanoftalanu celulozy i trójmelitanu octanu celulozy do wytwarzania powłoki. Autorzy wspominajjio uwalnianiu środka czynnego poniżej odźwiemika, w górnej częścijelita, jednakże w opisie tym brak jest wzmianki o ukierunkowaniu uwalniania na jelito kręte.
W brytyjskim opisie zgłoszeniowym GB-A-2090529 ujawniono zapobieganie i leczenie zakrzepicy z zastosowaniem DHA lub jego estrów lub amidów. W publikacji tej ogólnie opisano tabletki powlekane, rozpuszczające się w jelitach, oraz tabletki lakierowane.
Wjapońskim opisie zgłoszeniowym JP-A-62201823 opisane kapsułki w powłoce dojelitowej do leczenia nieprawidłowej fermentacjijelitowej lub biegunki, przy czym kapsułki te zawierają bakterie w oleju. Olej może stanowić EPA; opisano kilka materiałów nadających się na powłoki dojelitowe, m. in. szelak, karboksymetylocelulozę, octanoftalan celulozy, ftalan hydroksymetylopropylocelulozy i ftalan alkoholu poliwinylowego.
W mię<dzyiarowdowej publikacji WO 90/04391 (odpowiadającej GB-A-223943) stwierdzono, że zastosowanie dojelitowych postaci EPA, DHA i innych kwasów omega-3 wielonienasyconych pozwala przezwyciężyć problem odbijania i wzdęcia, związany z doustnym podawaniem tych kwasów. Opisano powłokę wytworzoną z octanoftalanu celulozy/ftalanu etylowego, wspomniano jednak również o zastosowaniu polimetakrylanu jako materiału powlekającego.
Beluzzi i wsp. (Dig. Dis. Sci. 39 (1994) 2589-2594) opisali badanie, w którym pięć grup chorych z chorobą Crohna leczono w następujący sposób:
Grupa A - niepowlekane kapsułki żelatynowe, zawierające 500 mg koncentratu tranu rybiego „Purepa“ (zawierającego 40% EPA i 20% DHA);
Grupa B - kapsułki żelatynowe, zawierające 500 mg koncentratu tranu rybiego „Purepa“, powlekane powłoką z trójmelitanu octanu celulozy („CAT“), pH 5,5/120 minut;
184 085
Grupa C - kapsułki żelatynowe, zawierające 500 mg koncentratu tranu rybiego „Purepa“, powlekane powłoką CAT, pH 5,5/60 minut;
Grupa D - kapsułki żelatynowe, zawierające 500 mg koncentratu tranu rybiego „Purepa“, powlekane powłoką z octanoftalanu celulozy („CAP“), pH 6/9/120 minut; oraz
Grupa E - niepowlekane kapsułki żelatynowe, zawierające 1000 mg trójglicerydów tranu rybiego „Max-EPA“ (18% EPA i 10% DHA);
przy czym CAP ulega rozpuszczeniu przy pH 6,8, a CAT ulega rozpuszczeniu przy pH 5,5. Wszystkie kapsułki powlekane rozpadają się w czasie 15 minut w odpowiednim pH.
Cztery grupy, przyjmujące kapsułki typu A-D, przyjmowały 9 kapsułek (2,7 g kwasu omega-3 wielonienasyconego) w czasie posiłków 3 razy dziennie przez 6 tygodni, natomiast chorzy przyjmujący kapsułki typu E przyjmowali 12 kapsułek (3,4 g kwasu omega-3 wielonienasyconego) dziennie w dawkach podzielonych w czasie posiłków przez 6 tygodni.
Zastosowanie wszystkich pięciu sposobów leczenia powodowało zwiększenie włączania kwasu omega-3 wielonienasyconego do błon fosfolipidowych zarówno osocza, jak i erytrocytów, poprzez przemieszczenie kwasu arachidonowego, kwasu linoleinowego i, w mniejszym stopniu, kwasu oleinowego. Jednakże przy stosowaniu kapsułek zawierających koncentrat tranu rybiego „Purepa“, absorpcja wolnego kwasu tłuszczowego omega-3 wielonienasyconego była znacznie większa, niż przy zastosowaniu mieszaniny trój glicerydów „Max-EPA“. Przyłączanie było zależne od powłoki; sądzi się, że jest to związane z miejscem rozpadu kapsułek. Najlepsze włączanie kwasów tłuszczowych omega-3 wielonienasyconych do błon fosfolipidowych osocza i erytrocytów uzyskano przy zastosowaniu kapsułek grupy C (o powłoce pH 5,5/60 minut). Przy stosowaniu kapsułek grupy D (powłoka pH 6,9) uzyskano bardzo słabe włączanie; u 70% chorych z tej grupy obserwowano przyspieszenie perystaltyki jelitowej i częstsze oddawanie stolca. Włączanie było nieco lepsze przy stosowaniu kapsułek grupy B (powłoka pH 5,5/120 minut), jednakże u 50% z 5 chorych z tej grupie obserwowano biegunkę.
Kapsułki grupy C, stosowane przez Beluzziego i wsp., łączyły w sobie mechanizmy uwalniania zależne od pH z mechanizmami zależnymi od czasu, umożliwiając uniknięcie rozpadu kapsułek (pH 5,5) w żołądku i dwunastnicy, co pozwalało w następstwie uniknąć objawów niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ponieważ kapsułki wykazywały oporność na rozpad w żołądku tylko przez 60 minut, umożliwiały one szybkie uwolnienie koncentratu tranu rybiego w jelicie cienkim i jego całkowite wchłanianie.
Stwierdzono, że optymalne połączenie dobrego wchłaniania i braku objawów niepożądanych uzyskuje się wtedy, gdy uwalnianie wielonienasyconego kwasu tłuszczowego ma miejsce w jelicie krętym, szczególnie w jego środkowym odcinku.
Tak więc, celem niniejszego wynalazku było uzyskanie preparatu do podawania doustnego, zawierającyjako składnik czynny kwas omega-3 wielonienasycony w postaci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który uwalniałby ten kwas w jelicie krętym.
Według wynalazku preparat do leczenia zapalnych chorób jelit w postaci kapsułki powlekanej do podawania doustnego zawierającej jako substancję czynną kwas omega-3 wielonienasycony w postaci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzuje się tym, że substancję powlekającą stanowi obojętny poliakrylan, taki jak poli(etyloakrylano-metylometakrylan), rozpuszczalny w zależności od czasu i niezależnie od odczynu pH i wykazujący przez 30-60 minut oporność na rozpuszczanie w pH 5,5, uwalniający w jelicie krętym kwas omega-3 wielonienasycony stanowiący substancję czynną. Preparat ten zawiera kwas dokozaheksa-4, 7, 10, 13, 16, 19-enowy (DHA), kwas eikozapenta-5, 8, 11, 14, 17-enowy (EPA) lub ich mieszaninę jako substancję czynną. Korzystnie zawiera on co najmniej 60% wagowych kwasu dokozaheksa-4,7,10,13,16,19-enowego (DHA), kwasu eikozapenta-5, 8,1114, 17-enowego (EPA) lub ich mieszaniny. Korzystnie preparat ten zawiera kwas omega-3 wielonienasycony jako jedyną substancję czynną.
184 085
Według wynalazku sposób wytwarzania preparatu do leczenia zapalnych choróbjelit polega na powlekaniu kapsułki, w której jako substancję czynną stosuje się kwas omega-3 wielonienasycony w postaci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i charaktryzuje się tym, że jako substancję powlekającą stosuję się obojętny poliakrylan, taki jak poli(etyloakrylano-metylometakrylan), rozpuszczalny w zależności od czasu i niezależnie od odczynu pH i wykazujący przez 30-60 minut oporność na rozpuszczanie w pH 5,5, uwalniający w jelicie krętym kwas omega-3 wielonienasycony stanowiący substancję czynną.
Kwas omega-3 wielonienasycony może być też jednym z kilku składników czynnych preparatu według wynalazku. Korzystnie, stosuje się koncentrat tranu rybiego, zawierający co najmniej 60% wagowo DHA i EPA.
Kwasy omega-3 wielonienasycone łatwo ulegają utlenieniu, tak więc do preparatów dodaje się zwykle środek przeciwutleniający. W preparacie według wynalazku korzystny środek przeciwutleniający stanowi gamma-tokoferol, jednakże można stosować inne farmakologicznie dopuszczalne środki przeciwutleniające, np. butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, propylgalusal lub chinon.
Preparat według wynalazku może zawierać również jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek, w zależności od konkretnego rodzaju preparatu. Korzystnie preparat ten może stanowić tabletka powlekana, zawierająca kwas omega-3 wielonienasycony w postaci mikrokapsułek lub osadzony na odpowiednim absorbencie. Jednakże korzystne jest, aby preparat według wynalazku stanowił kapsułkę powlekany korzystnie miękką, lub korzystniej twardą kapsułkę żelatynową.
Powłoka preparatu według wynalazku musi być taka, aby do uwalniania kwasu omega-3 wielonienasyconego (substancji czynnej) dochodziło wjelicie krętym, korzystnie wjego środkowym odcinku. Na ogół rozpuszczanie powłoki będzie całkowicie zależne od czasu, można jednak stosować powłoki zależne od czasu i od pH. Korzystnie powłoka wykazuje oporność przez 30-60 minut przy pH 5,5. Według wynalazku korzystną powłokę stanowi powłoka z obojętnego poliakrylanu, takiego jak poli(etyloakrylano-metylometakrylan), korzystnie Eudragit nE 30-D (Rohm Pharma GmbH) o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 800000.
Kwas omega-3 wielonienasycony będzie zwykle podawany w dawce dziennej 20-50 mg/kg, korzystnie, 30-40 mg/kg, zastosowana dawka będzie zależeć m.in. od konkretnego zastosowanego kwasu omega-3 wielonienasyconego i od rodzaju i nasilenia choroby. Pojedyncza dawka będzie generalnie zawierać 250-100 mg, korzystnie, 400-800 mg.
Poniżej przedstawiono opis obecnie korzystnych wykonań wynalazku, które służąjedynie jako przykład.
Przykład 1
Każdą z przezroczystych kapsułek żelatynowych twardych (Elanco Qualicaps, rozmiar 0, Lilly Francja SA) napełniono 500 mg koncentratu tranu rybiego, zawierającego co najmniej 60% wagowych DHA i EPA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, Wielka Brytania). Napełnione kapsułki żelatynowe powlekano Eudragit® NE 30-D w celu zapewnienia oporności przez 30-60 minut w pH 5,5 poprzez rozpylenie preparatu błonotwórczego (por. poniżej), w ilości 35 ml/min., stosując ciśnienie 80 kPa (0,8 bara) w temperaturze 25°C, i suszono w powietrzu przez co najmniej 30 minut w temperaturze 25°C.
Preparat powlekany (50000 kapsułek) wytwarzano poprzez powolne dodawanie silikonowej emulsji przeciwpieniącej (0,36 mg), tlenku limonitu (E 172; 3,00 mg), dwutlenku tytanu (2,35 mg) i talku (10 mg) na przemian z wodą (7 5 mg) i wstrząsanie przez 1 -2 godziny w celu wytworzenia bardzo drobnej dyspersji. Wytworzono 30% dyspersję wodną poli(etyloakrylanometylometakrylanu) o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 800000 (Eudrągit® NE 30-D, 60 mg) i dodano do polisorbatu 80 (MO 55 F, 0,2 mg) w niewielkiej ilości wody; powstałą mieszaninę wstrząsano. Dodano emulsję silikonowąprzcciwpieniąeą(2 lub 3 krople) w celu zniszczenia powstałej piany i powoli dodawano wyżej opisaną dyspersję. Naczynie przepłukano wodą (25 mg) i dyspersję mieszano przez 30 minut przed przefiltrowaniem (150 pm).
184 085
Przykład 2
Przeprowadzono podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo, randomizowaną próbę kliniczną na 78 chorych z ustalonym rozpoznaniem choroby Crohna, z remisją kliniczną ocenianą wskaźnikiem aktywności choroby Crohna (CDAI), spełniających wszystkie poniższe kryteria:
(a) CDAI < 150 przez czas dłuższy niż 3 miesiące, jednakże krótszy niż 2 lata;
(b) co najmniej jedna nieprawidłowa wartość spośród następujących: kwaśna glikoproteina alfa-1 O 130 mg/dl), opadanie krwinek (OB; >40 mm/h), alfa-2 globulina (> 0,9 g/dl) (d) chorzy nie leczeni 5-aminosalicylanem, sulfasalazyną ani kortykosteroidami w ciągu ostatnich 3 miesięcy, i nie leczeni immunosupresyjnie w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
(e) chorzy, którzy nie przebyli resekcji jelita > 1 m, i (f) wiek 18-75 lat,.
Chorych randomizowano (stosując metodykę próby podwójnie ślepej) do dwóch grup po 39 chorych; grupy otrzymywały dziennie po 9 twardych kapsułek żelatynowych w powłoce dojelitowej, zawierających po 500 mg koncentratu tranu rybiego („purepa”; por. tabela 1) lub po 9 kapsułek w powłoce dojelitowej, o identycznym wyglądzie, zawierających po 500 mg placebo (Miglyol® 812). Koncentrat tranu rybiego zawierał 40% wagowych EPA i 20% wagowych DHA. Kapsułki z subs^^^<cją czynną i kapsułki z placebo powlekano Eudragit NE 30D dla uzyskania oporności na działanie soku żołądkowego i soków jelitowych przez co najmniej 30 minut i rozpadu w czasie 60 minut w pH 5,5, co umożliwia uwalnianie tranu rybiego w jelicie cienkim. W czasie leczenia chorzy nie przyjmowali żadnych innych leków. Charakterystykę kliniczną obu grup chorych przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 1 Skład kapsułek
Purepa (tran rybi) Miglyol (placebo)
Profil lipidowy Wolne kwasy tłuszczowe (%) Olej obojętny
C 14:0 -
C 16:0 0,4
C 16:1 3,2
C 16:2 2,1
C 16:3 2,4
C 16:4 5,2
C 18:0 -
C 18:1 0,8
C 18:2 1,5
C 18:3 1,3
C 18:4 6,9
C 20:1 -
C 20:3 1,5
C 20:4 (AA) 1,7
C 20:5 (EPA) 42,4
C 21:5 1,6
C 22:5 0,5
C 22:6 (DHA) 19,9
184 085
Tabela 2
Charakterystyka kliniczna pacjentów
Purepa Placebo
Mężczyzn 20 19
Kobiet 19 20
Wiek (w latach; mediana - zakres) 34 (18-67) 39 (20-65)
Palący U4/39 13/39
Czas trwania choroby (w miesiącach; mediana - zakres) 68 (24-94) 66 (20-88)
Uprzednia operacja <1 m Umiejscowienie zmian chorobowych 14/39 13/39
Jelito kręte 25 24
Jelito kręte + okrężnica 14 15
Mediana CDAl (zakres) 78 (28-120) 82 (30-112)
OB (mm/h) 36,9 (SD 17 - min. 6; maks. 122 35,7 (SD 24-min. 12; maks. 90)
globuliny alfa-2 (g/l) 9,6 (SD 1,8 - min. 6,1; maks. 13,2) 9,2 (SD 1,3 - min. 6,5; maks. 11,9)
glikoproteina alfa-1 (g/l) 136,8 (SD 52-min. 53; maks. 257) 137,1 (SD 58 - min. 60; maks. 263)
Każdy z chorych z grupy otrzymującej tran rybi otrzymywał dziennie 1,8 g EPA i 0,9 g DHA przez 12 miesięcy. Chorych badano w momencie włączenia do badania oraz po 3, 6 i 12 miesiącach, lub wcześniej, jeżeli wystąpiło pogorszenie ze wzrostem wartości CDAl o co najmniej 100 punktów od wartości wyjściowej i o ponad 150 punktów przez ponad 2 tygodnie. W czasie każdej wizyty przeprowadzano badania krwi, wykonując próby czynnościowe nerek i wątroby, oznaczając OB, kwaśnąglikoproteinę alfa-1, alfa-2-globulinę i CRP (białko receptora c-AMP). W momencie rozpoczęcia badania, po 6 miesiącach i przy zakończeniu badania pobierano po 2 ml erytrocytów i leukocytów wielojądrzastych sposobem opisanym przez Popp-Snijders i wsp. (Scan. J. Clin. Lab. Invest. 44 (1984) 39-46) i dokonywano ekstrakcji lipidów ich błony komórkowej sposobem opisanym przez Dodge i Phillips (J. Lipid Res. 8 (1967) 667-675), stosując mieszaninę chloroformu i metanolu, w stosunku 2:1, zawierającą0,01 % butylowany hydroksytoluen (2,6-di-tert-butylo-p-krezol) jako środek przeciwutleniający. Próbki przechowywano w azocie w temperaturze -20°C nie dłużej niż 2 tygodnie przed oddzieleniem fosfolipidów i analizą omega-3 wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Frakcje fosfolipidów z wyekstrahowanych lipidów uzyskiwano, stosując jednowymiarową chromatografię cienkowarstwową. Próbki naniesiono na jeden róg płytki silikonowej i rozwijano, stosując mieszaninę chloroform/metanol/kwas octowy/woda (25:14:4:2). Rozdzielone fosfolipidy poddano transmetylacji z użyciem IN wodorotlenku potasowego w metanolu i trójfluorku boru w 14°% metanolu przez 10 minut w temperaturze 80°C. Estry metylowe kwasów tłuszczowych ekstrahowano następnie w heksanie, ponownie zawieszano w 100 μΐ benzenu i analizowano metodą chromatografii gazowej z użyciem kolumny kapilarnej (0,32 mm i.d. x 25 m), stosując hel jako gaz nośnikowy (prędkość przepływu 3 ml/min.) i detekcję jonizacji płomienia. Temperaturę kolumny ustawiono na wartości między 170°C a 210°C przy 5°/min, przy czym temperatura wtryskiwacza i detektora wynosiła, odpowiednio, 220°C i 250°C. Poszczególne estry metylowe kwasów tłuszczowych identyfikowano poprzez porównanie ze standardowymi, dostępnymi w handlu. Jako standard wewnętrzny stosowano kwas heptadekanowy (17:0; 1 mg/ml w benzenie); wyniki wyrażono w odsetku względnym.
184 085
Analizowano różnicę częstości nawrotu w grupach otrzymujących tran rybi i placebo, stosując test chi-kwadrat na podstawie „tylko wskaźnika stosowania się do zaleceń lekarza“ i „wskaźnika zamiaru leczenia (intent to treat)“. Różnice charakterystyki chorych w grupach otrzymujących substancję czynną i placebo analizowano testem Mann-Whitney-U, a wyniki badań laboratoryjnych analizowano testem t-Studenta dla danych parowanych (oba testy dwuczęściowe). Krzywe tabel życia Kaplana-Maiera dla chorych pozostających w remisji obliczono w zależności od rodzaju leczenia. Różnice między krzywymi badano analizą „log rank“. Przeprowadzono wielokrotną analizę regresji pomiędzy pewnymi wartościami (rodzaj leczenie w próbie klinicznej, płeć, wiek, przebyte zabiegi operacyjne, czas trwania choroby) a nawrotami klinicznymi; procedurę tę zastosowano w celu dobrania bardziej reprezentatywnego modelu. Z grupy otrzymującej tran rybi wycofał się 1 chory (przeprowadził się); 4 zostało wykluczonych z badania z powodu biegunki. W grupie otrzymującej placebo wycofał się 1 chory (nie zgłaszał się na wizyty ambulatoryjne), a 1 wykluczono z powodu biegunki. We wszystkich 5 przypadkach biegunka rozpoczęła się w pierwszym miesiącu leczenia i objawy nie zmniejszyły się po zmniejszeniu dziennej dawki kapsułek. Biegunka być może była zależna od uwalniania zawartości kapsułki do dystalnej częścijelita. Powłokajest zależna od czasu (30-60 minut przy pH 5,5), tak więc przy krótkim czasie pasażu kapsułki pozostałyby nienaruszone przy przechodzeniu przez dalszą częśćjelita.
Częstość nawrotów była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej tran rybi w porównaniu z grupą placebo; chi-kwadrat 11,75, p = 0,0004 (różnica 41%, 95% przedział ufności (CI) 16-66). W analizie zamiaru leczenia różnica była również znamienna statystycznie: chi-kwadrat 9,05; p = 0,0026 (różnica 32%, 95% CI 12-52).
W tabeli 3 podsumowano wyniki kliniczne, a w tabeli 4 podsumowano laboratoryjnych wskaźników zapalenia w momencie włączenia do badania i po 12 miesiącach, u chorych, którzy otrzymywali tran rybi, u których remisja utrzymywała się w momencie zakończenia badania. W grupie placebo nie zaobserwowano znamiennego spadku żadnych laboratoryjnych wskaźników aktywności choroby. Tabela 5 ukazuje włączanie głównych kwasów tłuszczowych do błon fosfolipidowych (AA = kwas arachidonowy, LA = kwas linolowy). Wielokrotna analiza regresji wskazuje, że jedynie kapsułki z tranem rybim mająznamienny wpływ na nawrót objawów klinicznych (t = 3,16; p = 0,002; stosunek F = 10; p = 0,002).
Przez okres 12 miesięcy kapsułki z tranem rybiem, stosowane w badaniu, spowodowały zmniejszenie częstości nawrotu choroby Crohna o 50% w porównaniu z placebo. Należy zauważyć, że chorzy badani pozostawali w stanie remisji klinicznej przez 24 miesiące przed włączeniem do badania i były u nich obecne laboratoryjne wskaźniki zapalenia. Ryzyko wystąpienia nawrotu u takich chorych jest o 75% wyższe w porównaniu z chorymi z długotrwałą uprzednią remisją i prawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych.
Wyniki wskazują, że kapsułki tranu rybiego są najskuteczniejszym i bezpiecznym dostępnym sposobem zapobiegania nawrotom objawów klinicznych choroby Crohna, wykazującym stosunkowo niewiele działań niepożądanych.
Tabela 3
Wyniki kliniczne po 12 miesiącach leczenia
Tran rybi (n = 39) Placebo (n = 39)
1 2 3
Wycofali się 1 1
Remisja 23/38 10/38
Wykluczeni z badania 4 1
Nawroty (analiza „zamiaru leczenia“ włączając chorych wykluczonych) 15/38 (39,5%)' 28/38 (73,7%)
chi-kwadrat 9,05; p=0,0026
184 085 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3
Wyłączając chorych wykluczonych z badania 11/34 =32,4% 27/37 = 73,0%
chi-kwadrat 11,75; p=0,0004
Tabela 4 chorych otrzymujących Purepa, u których remisja utrzymywała się po 12 miesiącach
Początek badania Po 12 miesiącach
OB (mm/h) 37,8 (6-122) SD 25 19,5 (3-40) SD 11,2
p=0,0002
CRP (mg/dl) 3,6 (0,2-9,9) SD 3,4 1,0 (0,2-3,5) SD 0,9
p=0,001
Alfa-2-globulina (g/dl) 0,91 (0,64-1,32) SD 0,15 0,74 (0,56-0,91) SD 0,1
p=0,001
Alfa-1-glikoproteina (mg/dl) 137(57-248) SD 49 111 (69-180) SD 33
p=0,002
Albumina (g/dl) 3,7 (3,0-4,4) SD 0,4 4,0 (3,1-4,7) SD 0,35
p=0,004
Leukocyty 8780 (4000-11700) SD 2093 7400 (3310-11550) SD 2634
p=0,01
Tabela 5
Odsetek głównych kwasów tłuszczowych włączonych do erytrocytów
Purepa Miglyol
Początek badania 1 miesięcy Początek badania 6 miesięcy
18:2n-6 LA 10,2± 1 7,0±0,0 0,4±8,1 10, 210,1 9, 8±2 11,2±0, 5
20:4-6 AA 13, 9±1,1 8,4±2,2 7,1±1,2 13,5±0,1 12,3±1,8 1^4, 2:10,2
10:5n-3 EPA 0,2±0,1 4,010, 3 5, 8+0, (5 0, 3±(0 1 0,1±0,l 0,22011
22:6m-3 2 , 9±0 , 6 7,042,0 11,4±1,2 3,2±0,5 2,820,7 3, 0±0, 6
DHA
184 085
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit w postaci kapsułki powlekanej do podawania doustnego zawierającej jako substancję czynną kwas omega-3 wielonienasycony w postaci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że substancję powlekającą stanowi obojętny poliakrylan, taki jak poli(etyloakrylano-metylometakrylan), rozpuszczalny w zależności od czasu i niezależnie od odczynu pH i wykazujący przez 30-60 minut oporność na rozpuszczanie w pH 5,5, uwalniający w jelicie krętym kwas omega-3 wielonienasycony stanowiący substancję czynną.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kwas dokozaheksa-4,7,10,13, 16,19-enowy (DHA), kwas eikozapenta-5,8,11,14,17-enowy (EPA) lub ich mieszaninęjako substancję czynną.
  3. 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera co najmniej 60% wagowych kwasu dokozaheksa-4,7,10,13,16,19-enowego (DHA), kwasu eikozapenta-5,8,11,14,17-enowego (EPA) lub ich mieszaniny.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kwas omega-3 wielonienasycony j ako j edyną substancj ę czynną.
  5. 5. Sposób wytwarzania preparatu do leczenia zapalnych chorób jelit polegający na powlekaniu kapsułki zawierającej jako substancję czynną kwas omega-3 wielonienasycony w postaci wolnego kwasu lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że jako substancję powlekającą stosuje się obojętny poliakrylan, taki jak poli(etyloakrylano-metylometakrylan), rozpuszczalny w zależności od czasu i niezależnie od odczynu pH i wykazujący przez 30-60 minut oporność na rozpuszczanie w pH 5,5, uwalniający w jelicie krętym kwas omega-3 wielonienasycony stanowiący substancję czynną.
PL96323362A 1995-05-15 1996-05-13 Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit i sposób jego wytwarzania PL184085B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9509764.8A GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-05-15 Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
PCT/EP1996/002038 WO1996036329A1 (en) 1995-05-15 1996-05-13 Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323362A1 PL323362A1 (en) 1998-03-30
PL184085B1 true PL184085B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=10774461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323362A PL184085B1 (pl) 1995-05-15 1996-05-13 Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit i sposób jego wytwarzania

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5792795A (pl)
EP (1) EP0825858B1 (pl)
JP (1) JPH11509523A (pl)
KR (1) KR100427112B1 (pl)
CN (1) CN1104237C (pl)
AT (1) ATE294575T1 (pl)
AU (1) AU702692B2 (pl)
BR (1) BR9608785A (pl)
CA (1) CA2221356C (pl)
CZ (1) CZ288560B6 (pl)
DE (1) DE69634693T2 (pl)
DK (1) DK0825858T3 (pl)
ES (1) ES2240995T3 (pl)
GB (1) GB9509764D0 (pl)
HU (1) HU227282B1 (pl)
IL (1) IL118240A (pl)
NO (1) NO320780B1 (pl)
PL (1) PL184085B1 (pl)
PT (1) PT825858E (pl)
SK (1) SK282062B6 (pl)
TW (1) TW397683B (pl)
WO (1) WO1996036329A1 (pl)
ZA (1) ZA963854B (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166024A (en) 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
GB9509764D0 (en) * 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
WO1999022719A1 (fr) * 1997-10-30 1999-05-14 Morishita Jintan Co., Ltd. Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
ES2201673T3 (es) * 1998-02-11 2004-03-16 Rtp Pharma Corporation Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios.
US6191154B1 (en) * 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
DE19930030B4 (de) * 1999-06-30 2004-02-19 Meduna Arzneimittel Gmbh CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform
US6989377B2 (en) 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US6358939B1 (en) 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
CA2429727A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Justin Slagel Solid polyunsaturated fatty acid compositions
US6548646B1 (en) * 2001-08-23 2003-04-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. Reference control for high-sensitivity C-reactive protein testing
AU2002352726A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20030118329A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Pere Obrador Video indexing using high resolution still images
EP2295529B2 (en) * 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
AU2002951913A0 (en) * 2002-10-08 2002-10-24 Chevis Agriservices & Consulting Pty. Limited Method of treatment
US20050152969A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
PT1706424E (pt) 2004-01-12 2009-10-01 Applied Molecular Evolution Variantes da região fc
US7417037B2 (en) * 2004-01-20 2008-08-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
GB0403247D0 (en) * 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
GB0413729D0 (en) * 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) * 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
US8758814B2 (en) 2004-10-08 2014-06-24 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable enteric coated aspirin tablets
CA2692394A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Seth J. Baum Fatty acid compositions and methods of use
US8343753B2 (en) * 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
US20100130608A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
WO2010042933A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Northwestern University Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis
BRPI1009431A2 (pt) 2009-03-09 2016-03-01 Pronova Biopharma Norge As pré-concentrados farmacêuticos e de suplemento alimentar, sistemas de liberação de droga, método de tratamento de pelo menos um problema de saúde em sujeito em necessidade do mesmo e método e sistema
US9901551B2 (en) * 2009-04-20 2018-02-27 Ambra Bioscience Llc Chemosensory receptor ligand-based therapies
CN104042617A (zh) 2009-04-29 2014-09-17 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
SG10201912687WA (en) 2009-04-29 2020-02-27 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable Pharmaceutical Composition And Methods Of Using Same
EP3698781A1 (en) 2009-06-15 2020-08-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid for treating myocardial infarction in a subject on concomitant statin therapy
RU2758369C2 (ru) 2009-09-23 2021-10-28 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения
KR102073938B1 (ko) * 2009-10-23 2020-02-05 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
SG189444A1 (en) 2010-10-19 2013-05-31 Elcelyx Therapeutics Inc Chemosensory receptor ligand-based therapies
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
KR101310710B1 (ko) * 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
RS57777B1 (sr) 2012-01-06 2018-12-31 Omthera Pharmaceuticals Inc Dpa-obogaćene kompozicije omega-3 polinezasićenih masnih kiselina u obliku slobodne kiseline
US9827219B2 (en) 2012-01-06 2017-11-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity C-reactive protein (HS-CRP) in a subject
US8551551B2 (en) 2012-01-06 2013-10-08 Perlman Consulting, Llc Stabilization of omega-3 fatty acids in saturated fat microparticles having low linoleic acid content
HK1206248A1 (en) 2012-05-07 2016-01-08 Omthera Pharmaceuticals Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
LT4338805T (lt) 2012-06-29 2025-09-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Eikozapentaeno rūgšties etilo esteris, skirtas panaudoti mažinant nemirtino miokardo infarkto riziką subjektui, gydomam statinais
GB201216385D0 (en) 2012-09-13 2012-10-31 Chrysalis Pharma Ag A pharmaceutical composition
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
EP2745709A1 (en) * 2012-12-24 2014-06-25 Abbott Laboratories, Inc. Nutritional compositions with reduced beta-casein a1 and related methods
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2016073897A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Northwestern University Inhibition of cancer cell motility
MA41611A (fr) 2015-02-23 2018-01-02 Omthera Pharmaceuticals Inc Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
FR3061019B1 (fr) * 2016-12-26 2019-05-24 Belles Feuilles Procede et systeme pour conditionner des composes lipidiques pour alicaments ou medicaments.
FR3061151B1 (fr) * 2016-12-26 2019-05-24 Belles Feuilles Procede et systeme pour conditionner un compose lipidique en doses, capsules de compose lipidique ainsi obtenues et applications de ces capsules.
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
EP3750535B1 (en) 2018-09-24 2025-12-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS FOR REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS IN A SUBJECT
KR200490037Y1 (ko) 2019-04-17 2019-09-11 트랜드 주식회사 원터치 작동방식 욕실 청소용 물분사 헤드
US12342842B2 (en) 2019-05-23 2025-07-01 Evonik Operations Gmbh Preparation for use in enhancing formation of short-chain fatty acids (SCFAs)
BR112022009189A2 (pt) 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial
AU2022263358A1 (en) 2021-04-21 2023-11-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8505569D0 (sv) * 1985-11-25 1985-11-25 Aco Laekemedel Ab Enteralt preparat
EP0289204B1 (en) * 1987-04-27 1991-07-17 Efamol Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5252333A (en) * 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
GB2223943A (en) * 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
CA2150019C (en) * 1992-11-30 1999-01-05 Scott M. Herbig Supported liquid membrane delivery devices
US5411988A (en) * 1993-10-27 1995-05-02 Bockow; Barry I. Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation
GB9509764D0 (en) * 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990014767A (ko) 1999-02-25
JPH11509523A (ja) 1999-08-24
DK0825858T3 (da) 2005-08-15
HUP9900337A2 (hu) 1999-06-28
NO975218L (no) 1997-11-13
DE69634693T2 (de) 2006-05-04
MX9708758A (es) 1998-03-31
AU702692B2 (en) 1999-03-04
CZ360797A3 (cs) 1998-06-17
WO1996036329A1 (en) 1996-11-21
SK282062B6 (sk) 2001-10-08
CN1104237C (zh) 2003-04-02
US5948818A (en) 1999-09-07
CZ288560B6 (cs) 2001-07-11
EP0825858B1 (en) 2005-05-04
DE69634693D1 (de) 2005-06-09
US5792795A (en) 1998-08-11
ES2240995T3 (es) 2005-10-16
TW397683B (en) 2000-07-11
CN1184421A (zh) 1998-06-10
IL118240A (en) 2001-01-28
EP0825858A1 (en) 1998-03-04
NO975218D0 (no) 1997-11-13
SK152397A3 (en) 1998-05-06
ZA963854B (en) 1997-11-17
KR100427112B1 (ko) 2004-09-16
PT825858E (pt) 2005-08-31
HUP9900337A3 (en) 2001-12-28
AU5895596A (en) 1996-11-29
PL323362A1 (en) 1998-03-30
CA2221356A1 (en) 1996-11-21
IL118240A0 (en) 1996-09-12
HU227282B1 (en) 2011-01-28
BR9608785A (pt) 1999-07-06
GB9509764D0 (en) 1995-07-05
ATE294575T1 (de) 2005-05-15
CA2221356C (en) 2003-12-30
NO320780B1 (no) 2006-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184085B1 (pl) Preparat do leczenia zapalnych chorób jelit i sposób jego wytwarzania
Seidner et al. An oral supplement enriched with fish oil, soluble fiber, and antioxidants for corticosteroid sparing in ulcerative colitis: a randomized, controlled trial
AU2010309517B2 (en) Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture
AU2003229993B2 (en) Use of EPA and DHA in secondary prevention
AU718971B2 (en) Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
EA011637B1 (ru) Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт
US20090203655A1 (en) Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
AU595276B2 (en) Use of a hydrophobic substance for preparing an enteric preparation for treatment of obesity and an enteric preparation
AU2021201865A1 (en) Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
KR20170020514A (ko) 중증 고중성지방혈증의 치료
GB2300807A (en) Oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease
JP2010229099A (ja) 脂質異常症の改善または治療薬
EP2049098A2 (en) Omega-3 fatty acids for use in treating resistant hypertension
MXPA97008758A (en) Treatment of inflammatory bowel disease using formats of oral dose of acids 3-omega-poliinsatura
AU2005244483B2 (en) Essential fatty acids in the prevention and/or treatment of depression in patients with coronary heart or artery disease
CN1149828A (zh) 过敏性鼻炎的治疗方法