KR100427112B1 - 염증성장질환을치료하는오메가-3다불포화산의경구제형 - Google Patents

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Abstract

염증성 장질환, 특히 크론 질환 및 궤양성 대장염은 유리산 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 오메가-3 다수 불포화된 산을 활성 성분으로 함유하여, 회장에서 상기 산을 방출시키는 경구 제형을 투여함으로써 치료된다. 바람직하게는, 경구제형은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸-메타크릴레이트)로 피복된 젤라틴 캡슐이다.

Description

염증성 장질환을 치료하는 오메가-3 다불포화 산의 경구 제형{TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING ORAL DOSAGE FORMS OF OMEGA-3 POLYUNSATURATED ACIDS}
DHA, EPA 및 그밖의 오메가-3 다불포화 산은 염증성 장질환의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다[참조예: EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 및 WO-A-93/21912].
EP-A-0244832호에는 어떠한 특정 자극제와 함께 특정 불포화 지방산을 함유하는 약제 조성물이 공지되어 있다. 상기 조성물은 프로스타글란딘(prostaglandin) 결핍과 관련된 질환, 특히 위장 궤양에 유용하다. 불포화 지방산은 직쇄내에 3 내지 5개의 분리된 이중결합 및 18 내지 22개의 탄소원자를 지니며, 위치 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 또는 20중 하나 또는 두개의 탄소원자에서 메틸화되거나 에틸화될수 있는 불포화 지방산이다. EPA는 상기 예시된 산중의 하나이다. 상기 참조된 특허원에서는 폴리스티렌 또는 폴리아크릴산 유도체를 함유하는 pH 의존성 서방성 제형 및 장용 코우팅된 생성물을 제공하고 있다.
EP-A-0289204호에는 C18내지 C22다불포화 지방산의 리튬염을 함유하는 살균제 및 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 특정 다불포화 지방산에는 DHA 및 EPA가 포함된다. 약제학적 조성물은 장내, 비경구 및 국소 투여용이며, 리튬 및/또는 다불포화 지방산 치료에 반응하는 질환의 치료에 유용하다. 다불포화 지방산 치료에 반응하는 특정의 질환에는 크론병 및 궤양성 대장염이 포함된다. 상기 참조된 특허원에서는 예를 들어 아크릴레이트 또는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트의 장용 코우팅을 제공하여 장까지 염의 방출을 지연시킨다.
EP-A-0311091호에는 오메가-3-지방산 또는 에스테르, 중쇄(medium-chain) 길이의 트리글리세라이드 및 유화제를 함유하는 생리학적으로 허용되는 등장성 지방 에멀션이 기재되어 있다. 지방산 또는 에스테르 성분은 순수한 화합물로 존재하거나, 어유의 형태로서 존재하며, 바람직하게는 EPA이다. 에멀션은 특히 만성의 염증성 장 질환의 치료용으로 비경구적으로 투여된다.
WO-A-93/21912호에는 비경구 투여용으로 다불포화 장쇄 오메가-3-지방산 또는 에스테르를 함유하여 염증성 장질환을 포함한 염증성 질환을 치료하는 에멀션의 용도가 기재되어 있다. 지방산 또는 에스테르는 어유로서 존재할 수 있으며, 바람직한 지방산에는 DHA 및 EPA가 포함된다.
DHA 또는 EFA를 함유하는 장용 코우팅된 생성물은 그밖의 질환을 치료하는데 사용되는 것으로 보고되었다[참조예: EP-A-0336662, GB-A-2090529, JP-A-62201823, 및 WO-A-90/04391].
EP-A-0336662호에는 어유산을 장용 코우팅에 미세 캡슐화하여 안정한 무향무미의 조성물을 식품에 혼입시켜 혈장 트리글리세라이드, 저밀도 리포 단백질 및 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법이 기재되어 있다. 특정의 코우팅 재료에는 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트가 있다. 상기 특허원에서는 장의 상부 유문 아래에서 활성 물질이 방출하게 된다. 그러나, 회장으로 방출시키는 것에 대한 특정의 참조예가 없다.
GB-A-2090529호에는 DHA 또는 이의 에스테르 또는 아미드를 사용하여 혈전을 예방하고 치료하는 방법이 기재되어 있다. 상기 특허원에서는 일반적인 용어로 장내 가용성의 코우팅된 정제 및 막 코우팅된 정제를 제공한다.
JP-A-62201823호에서는 오일 중에 박테리아를 함유하는 장내 비정상적인 발효 또는 설사를 치료하는 장용으로 코우팅된 캡슐을 기재하고 있다. 오일은 EPA일 수 있으며 셸락(shellac), 카르복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시메틸 프로필셀룰로오즈 프탈레이트, 및 폴리비닐 알콜 프탈레이트를 포함한 다수의 장용 물질이 특정되어 있다.
WO-A-90/04391호(및 대응출원 GB-A-2223943호)에는 EPA, DHA 및 그밖의 오메가-3 다불포화 지방산의 장용 제형이 경구 투여와 관련된 트림 및 고창의 문제를 극복하는 것으로 기재하고 있다. 예시된 코우팅은 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트/에틸 프탈레이트이지만, 상기 특허원에서는 코우팅 재료로서 폴리메타크릴레이트를 사용하고 있다.
벨루지(Belluzzi)등의 문헌[Dig. Dis. Sci. 39 (1994) 2589-2594]에는 크론병을 앓고 있는 5 그룹의 환자를 하기된 바와 같이 치료하는 연구가 보고되어 있다:
그룹 A - 500mg "푸레파(Purepa)" 어유 농축물(EPA 40% 및 DHA 20% 함유)을 함유하는 코우팅되지 않은 젤라틴 캡슐;
그룹 B - 500mg "푸레파" 어유 농축물을 함유하고 pH 5.5/120 분 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜레이트 ("CAT") 코우팅으로 코우팅된 젤라틴 캡슐;
그룹 C - 500mg "푸레파" 어유 농축물을 함유하고 pH 5.5/60 분 CAT 코우팅으로 코우팅된 젤라틴 캡슐;
그룹 D - 500mg "푸레파" 어유 농축물을 함유하고 pH 6.9/120 분 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 ("CAP") 코우팅으로 코우팅된 젤라틴 캡슐;및
그룹 E - 1000 mg "Max-EPA" 트리글리세라이드 어유(EPA 18% 및 DHA 10%)를 함유하는 코우팅되지 않은 젤라틴 캡슐.
CAP는 pH 6.8에서 용해되며, CAT는 pH 5.5에서 용해된다. 모든 코우팅된 캡슐은 적절한 pH에서 15분 이내에 분해된다.
캡슐 A형 내지 D형이 투여되는 네개의 그룹에는 일일 3회 식사중에 9개의 캡슐(2.7g의 오메가-3 다불포화 산)을 6주 동안 투여하였고, 캡슐 E형이 투여되는 그룹에는 식사중에 분할된 용량으로 일일 12개의 캡슐(3.4g의 오메가-3 다불포화 산)을 6주 동안 투여하였다.
다섯가지 모든 섭생법은 혈장 및 적혈구 인지질막 모두에서 아라키돈산, 리놀레산, 및 보다 적은 범위의 올레산을 치환시킴으로써 오메가-3 다불포화 산의 혼입을 증가시켰다. 그러나, 유리 오메가-3 다불포화 지방산 혼합물은 "Max-EPA" 트리글리세라이드 혼합물을 사용하기 보다는 "푸레파" 어유 농축물을 함유한 캡슐을 사용하는 경우에 보다 많이 흡수되었다. 혼입은 코우팅 의존적이며, 이러한 의존은 캡슐이 분해되는 부위와 관련이 있는 것으로 사료된다. 그룹 C 캡슐(pH 5.5/60분 코우팅)은 혈장 및 적혈구 인지질막에서 오메가-3 다불포화 지방산이 최상으로 혼입되게 한다. 그룹 D 캡슐(pH 6.9 코우팅)은 매우 불량하게 혼입되게 하며, 이 그룹중의 70%의 환자는 일일 장 운동에 증가를 보였다. 약간 우수한 혼입이 그룹 B 캡슐(pH 5.5/120분 코우팅)에서 기록되었지만, 이 그룹 중에서 50%의 5명의 환자가 설사를 나타냈다.
벨루지 등이 사용한 그룹 C 캡슐은 pH 및 시간 의존성 방출 메카니즘을 복합한 것이고 위십이지장에서의 캡슐 분해(pH 5.5)를 피할 수 있게 하며, 그 결과 상부 위장의 부작용을 피할 수 있게 한다. 이들 캡슐은 단지 60분 동안 위장에서 내성을 나타내므로, 소장에서 어유 농축물이 신속하게 방출되게 하고 완전히 흡수되게 한다.
놀랍게도, 흡수와 부작용 방지는 다불포화 지방산이 회장, 특히, 중간 회장에서 방출되도록 조절되는 경우에 최적으로 조화된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 오메가-3 다불포화 산을 유리산 형태 또는 약제학적으로허용되는 염으로서 활성 성분으로 함유하여 회장에서 상기 산을 방출시키는 경구 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장질환을 치료하도록 회장에서 오메가-3 다불포화 산을 방출하는 약제를 제조하는데 사용되는 유리산 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 오메가-3 다불포화 산의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 장질환을 치료하는 경구 제형의 용도를 제공한다.
오메가-3 다불포화 산은 DHA, EPA 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 이러한 산들은 유리산 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 존재하며, 단독의 활성 성분으로 존재하거나 그밖의 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 적합하게는, 60중량%이상의 DHA 및 EPA를 함유하는 어유 농축물이 사용된다.
오메가-3 다불포화 산은 용이하게 산화되며, 그로 인해 일반적으로 항산화제가 사용될 수 있다. 본 발명에 바람직한 항산화제는 감마-토코페롤이지만, 그밖의 약리학적으로 허용되는 항산화제가 사용될 수 있으며, 그러한 항산화제의 예로는 부틸화된 히드록시 아니솔, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트 또는 퀴논이 있다.
경구 제형은 제형의 정확성에 따라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 적합하게는, 경구 제형은 미세 캡슐화된 형태 또는 적합한 흡수제상에 부하된 형태로 오메가-3 다불포화 산을 함유하는 코우팅된 정제일 수 있다. 그러나, 경구 제형은 코우팅된 캡슐, 특히 연질 또는 더욱 특히 경질 젤라틴 캡슐인 것이 바람직하다.
코우팅은 회장, 바람직하게는 회장 중간에서 산을 방출하도록 되어야 한다. 일반적으로, 코우팅의 용해는 전적으로 시간 의존적이지만, 시간과 pH 의존성의 조합에 좌우되는 코우팅이 사용될 수 있다. 적합하게는, 코우팅은 pH 5.5에서 30 내지 60분 동안 내성이 있다. 본 발명에 바람직한 코우팅은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)와 같은 중성의 폴리아크릴레이트이며, 특히 평균 분자량이 약 800,000인 유드라지트 NE 30-D(Eudragit NE 30-D: Roehm Pharma GmbH)이다.
일반적으로, 오메가-3 다불포화 산은 20 내지 50mg/kg, 특히 30 내지 40mg/kg의 일일 용량으로 투여될 수 있다. 실질적인 용량은 특히 오메가-3 다불포화 산 및 치료되는 질환의 특성 및 중증도에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 각각의 단위 용량은 250 내지 1000mg, 특히, 400 내지 800mg을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명하고자 하는 것이다.
실시예 1
투명한 경질 젤라틴 캡슐(Elanco Qualicaps size 0; Lilly France SA)에 약 60중량% 이상의 DHA 및 EPA(Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK)를 함유하는 500mg의 어유 농축물을 충전시켰다. 충전된 젤라틴 캡슐은 pH 5.5에서 30 내지 60분 동안의 내성을 나타내도록 25℃에서 0.8bar의 압력하에 막 코우팅 조성물(하기 참조)을 35ml/분으로 분무하고 25℃에서 30분 이상 동안 공기 건조시킴으로써 유드라지트(등록상표) NE 30-D로 막 코우팅시켰다.
막 코우팅 조성물(50,000 캡슐)은 물(75mg)에 실리콘 기포 방지 에멀션(silicon anti-foam emulsion)(0.36mg), 갈색 산화철(E 172; 3.00mg), 이산화티탄(2.35mg 및 탈크(10mg)를 차례로 서서히 가하고, 1 내지 2시간 동안 교반시켜 아주 미세한 분산액을 형성시킴으로써 제조하였다. 평균 분자량이 약 800,000인 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)(유드라지트(등록상표) NE 30D; 60mg)의 30% 수성 분산액을 약간의 물중의 폴리소르베이트 80(polysorbate 80: MO 55F; 0.2mg)에 가하고, 생성 혼합물을 교반하였다. 실리콘 기포 방지 에멀션(2 또는 3방울)을 가하여 생성된 기포를 파괴시키고, 상기된 분산액을 서서히 가하였다. 용기를 물(25mg)로 세척하고, 분산액을 30분 동안 교반한 다음 여과하였다(150㎛).
실시예 2
크론병 활성 지수(CDAI)에 따르고 하기 기준을 만족시키는 크론병 진단된 78명의 환자에서 임상적인 완화에 대하여, 이중 맹검(double-blind) 플라시보 조절된 무작위 시험을 수행하였다:
(a) 3개월 이상 2년 미만 동안 CDAI <150;
(b) 알파-1 산 당단백질 (>130mg/dl), 적혈구 침강율(ESR)중의 하나 이상의 비정상 값;
(c) (>40mm/h), 또는 알파-2 글로불린 (>0.9g/dl);
(d) 이전 3개월 이내에 5-아미노살리실레이트, 수이파살라진(suiphasalazine) 또는 코르티코스테로이드로 처리되지 않았거나, 이전 6개월 이내에 면역억제 치료법으로 치료되지 않음;
(e) 이전에 1m 이상의 장절제술을 받은 적이 없음;
(f) 연령 18 내지 75세.
환자를 무작위로 39명의 두 그룹으로 나누어 500 mg의 어유 농축물("푸레파"; 표 1 참조)을 함유하는 9개의 장용 코우팅된 경질 젤라틴 캡슐 또는 500mg의 플라시보 (미글리올(등록상표) 812: Miglyol 812)를 함유하는 9개의 장용 코우팅된 경질 젤라틴 캡슐을 매일 투여하였다. 어유 농축물은 40% EPA 및 20% DHA를 함유하였다. 두 세트의 캡슐을 유드라지트 NE 30D로 코우팅하여 30분 이상동안 염산 또는 소화액에 내성을 지니게 하고, pH 5.5에서 60분 이내에 분해되게 하여, 소장 내에서 어유가 방출되게 하였다. 치료동안, 환자에게 다른 어떠한 약제를 투여하지 않았다. 두 그룹의 환자의 임상특성을 표 2에 기재한다.
[표 1]
캡슐 조성물의 함량
Figure pct00001
[표 2]
환자의 임상 특성
Figure pct00002
어유 그룹중의 각각의 환자에게 12 개월 동안 하루에 1.8g의 EPA 및 0.9g의 DHA를 투여하였다. 이들 환자는 투여 개시시에 및 3, 6 및 12개월 째에, 또는 CDAI가 기준선으로부터 100 포인트 이상 증가되면서 증상이 악화되기 전에 및 2주 이상동안 150 포인트 이상으로 증가되는 경우에 시험되었다. 각각의 시험동안에, 실험실 시험은 혈액, 신장, 간, ESR, 알파-1 산 당단백질, 알파-2 글로불린 및 CRP(c-AMP-수용체-단백질)로 수행된다. 0 개월, 6개월 및 시험의 종료시에, 2ml의 충전된 적혈구 및 다형핵 백혈구를 문헌[Popp-Snijders et al., Scan, J. Clin. Lab. Invest 44 (1984) 39-46]에 기재된 방법에 따라 얻었으며, 이들의 막 지질은 항산화제로서 0.01%의 부틸화된 히드록시톨루엔 (2,6 디-tert-부틸-p-크레졸)을 함유하는 클로로포름과 메탄올의 2:1 혼합물을 사용하여 문헌[Dodge and Phillips, J. Lipid Res. 8 (1967) 667-675]에 기재된 바와 같이 추출하였다. 인지질을 분리하고 오메가-3 다불포화 지방산을 분석하기 전에 샘플을 2주 미만으로 -20℃에서 질소하에 저장하였다. 인지질 분획은 1-차원 박층 크로마토그래피를 이용하여 추출된 지질로부터 수득하였다. 샘플을 실리카판의 한 모서리에 점적하여 클로로포름/메탄올/아세트산/물(25:14:4:2)로 용리시켰다. 분리된 인지질을 80℃에서 10분 동안 메탄올중의 1N 수산화칼륨 및 14% 메탄올중의 삼플루오르화붕소를 사용하여 트랜스 메틸화시켰다. 이어서, 지방산 메틸 에스테르를 헥산중에 추출하고, 100μℓ의 벤젠중에 재현탁시켜, 담체 가스로서 헬륨(유속 3ml/분)을 사용하는 모세관(0.32mm i.d. x 25m)이 장착된 가스 크로마토그래피법 및 불꽃 이온화 검출법으로 분석하였다. 관의 온도는 5°/분에서 170℃ 내지 210℃로 설정하고, 주입기 및 검출기 온도는 각각 220℃ 및 250℃로 설정하였다. 각각의 지방산 메틸 에스테르는 시판 표준과 비교하여 동정된다. 헵타데카노산(17:0)이 내부표준(벤젠중의 1mg/ml)으로 사용되며 결과를 비교 백분율로 나타내었다.
어유와 플라시보 그룹에서의 재발율의 차이는 '단지 컴플라이언스(compliance only)' 및 '처리 의향(intention to treat)' 기준에 대한 카이제곱 시험(chi-squared test)을 이용하여 분석하였다. 활성 그룹과 플라시보 그룹에서의 환자의 특징 사이의 차이는 만-휘트니 U-시험(Mann-Whitney U-test)을 이용하여 분석하였고, 실험결과는 스튜던트 t-시험(Student's t-test)으로 분석하여 쌍을 이룬 데이터를 얻었다(두 시험 모두 2회 반복). 완화가 유지되는 환자에대한 카플레오-메이어 라이프-테이블 곡선(Kaplan-Maier life-table curve)을 할당된 치료에 따라 계산하였다. 곡선에서의 차이를 로그 랭크 분석으로 시험하였다. 다중 퇴행 분석은 어떠한 변수(시험처리, 성별, 연령, 수술경력, 병령)와 임상 재발을 고려하여 수행되며; 상기 방법을 이용하여 보다 전형적인 모델을 선별하였다.
어유 그룹에서, 1 명의 환자가 포기하였고, 4 명은 설사로 인해 중단되었다. 플라시보 그룹에서, 1 명의 환자가 포기(외래환자 클리닉에 불참)하였고, 1명은 설사로 인해 중단되었다. 설사는 치료 첫 번째달 이내에 모두 5 명에서 시작되었고, 일일 캡슐 투여량을 감소시켜도 증상은 호전되지 않았다. 이러한 설사는 소화관의 말단부로 캡슐 함유물이 전달되는 것에 기인되는 것일 수 있다. 코우팅은 시간 의존적(pH 5.5에서 30 내지 60분)이며, 이동 시간이 짧은 만큼 캡슐은 장을 따라 변하지 않고 그대로 더 유지될 것이다.
재발율은 플라시보 그룹에 비해 어유에 의해 현저하게 감소되었다: 카이 제곱 11.75; p=0.0004(차이 41%, 95% 신뢰구간 (Cl) 16-66). 이러한 차이는 분석 처리 의향의 경우에 아주 현저하였다: 카이 제곱 9.05; p=0.0026(차이 32%, 95% (Cl) 12-25).
표 3은 임상결과를 요약한 것이고, 표 4는 어유가 투여되고 시험의 종료시에 여전히 호전되고 있는 환자에서 시험 개시시에 및 12개월에 염증화의 다양성을 요약한 것이다. 질환 활성의 어떠한 실험적인 결과에서의 현저한 감소가 플라시보 그룹에서는 나타나지 않았다. 표 5는 주요 지방산이 인지질막으로 혼입됨을 나타내고 있다(AA=아라키돈산 및 LA=리놀레산). 다중 퇴행 분석에서는 단지 어유 캡슐이 임상적인 재발에 영향을 미침을 나타내고 있다(t=3.16; p=0.002; F 비율=10; p=0.002).
12개월에 걸쳐, 시험에 사용된 어유 캡슐은 플라시보에 비해 50%까지 크론병의 임상적인 재발을 감소시켰다. 시험에서 환자는 시험 시작전에 24개월 미만동안 임상적인 완화 상태에 있었으며, 염증화의 실험적 증후를 나타내었음을 주지하는 것이 중요하다. 이러한 증상을 보이는 환자는 정상의 실험 결과를 보이면서 이전의 장기간의 완화를 보이는 환자에 비해 약 75% 더 큰 재발위험이 있다.
이러한 결과는 어유 캡슐이 크론병의 임상적인 재발을 방지하는데 있어서 비교적 부작용이 없으면서 가장 효과적이며 안정한 치료방법이라는 것을 나타낸다.
[표 3]
치료 12개월 후의 임상 결과
Figure pct00003
[표 4]
12개월 후에 완화된 상태에서 푸레파 투여된 23명의 환자
Figure pct00004
[표 5]
RBC내로 혼입된 주요 지방산의 백분율
Figure pct00005
본 발명은 오메가-3 다불포화 산, 특히 이로 한정되는 것은 아니지만, 에이코사펜타-5,8,11,14,17-에노산("EPA") 및/또는 도코사헥사-4,7,10,13,16,19-에노산("DHA")의 경구 투여방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 염증성 장질환, 특히, 이로 한정되는 것은 아니지만, 크론병 및 궤양성 대장염 치료용의 오메가-3 다불포화 산의 장내 제형에 관한 것이다.

Claims (7)

  1. 유리산 형태의 오메가-3 다불포화 산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 코우팅된 캡슐을 포함하는 염증성 장 질환 치료용 경구 제형에 있어서, 캡슐의 코우팅이 pH 의존적 방식이 아니라 시간 의존적 방식으로 용해되며, pH 5.5에서 30 내지 60분 동안 용해에 대해 내성을 나타내는 중성 폴리아크릴레이트임을 특징으로 하는 경구 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 중성 폴리아크릴레이트가 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)임을 특징으로 하는 경구 제형.
  3. 제 1항에 있어서, 산이 DHA, EPA 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 경구 제형.
  4. 제 3항에 있어서, DHA, EPA 또는 이들의 혼합물이 60중량% 이상으로 함유됨을 특징으로 하는 경구 제형.
  5. 제 1항에 있어서, 산이 단독의 활성 성분으로서 함유됨을 특징으로 하는 경구 제형.
  6. 제 1항에 있어서, 크론병의 완화를 지속시키는데 사용됨을 특징으로 하는 경구 제형.
  7. 제 1항에 있어서, 코우팅이 시간 의존적 방식으로 용해되어 산이 소장에 방출됨을 특징으로 하는 경구 제형.
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