ES2241066T3

ES2241066T3 - Procedimiento de prodouccion de tetrazolilbenzopiranos.

Info

Publication number: ES2241066T3
Application number: ES97954830T
Authority: ES
Inventors: Robert Gordon Smithkline Beecham Pharma. Giles; Norman John Smithkline Beecham Pharma. Lewis; Paul Smithkline Beecham Pharmaceuticals Oxley; John Kirby Smithkline Beecham Pharma. Quick
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1997-01-09
Filing date: 1997-12-30
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2017-12-30
Also published as: CA2276310A1; US6069257A; EP0964861B1; DE69733152D1; WO1998030559A1; JP2009143931A; EP0964861A1; JP2001507711A; CA2276310C; GB9700331D0; DE69733152T2

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN COMPUESTO DE ESTRUCTURA (I), EL CUAL CONSISTE EN LA REDUCCION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II), EN EL CUAL A, R 1 , R 2 Y R 3 SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LAS REIVINDICACIONES.

Description

Procedimiento de producción de tetrazolilbenzopiranos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de benzopirano sustituidos conocidos en la técnica como agentes terapéuticos y a una nueva preparación de compuestos intermedios útiles en el procedimiento. La presente invención también se refiere a nuevos compuestos útiles como agentes terapéuticos.

Los compuestos de benzopirano sustituidos se conocen en la técnica. El documento EP0173516-A, por ejemplo, describe un tipo de compuestos de benzopirano sustituidos que se describen como compuestos que tienen actividad como antagonistas del leucotrieno y como inhibidores de la 5-a-reductasa y que son útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades causadas o agravadas por la actividad de los leucotrienos o de la 5-a-reductasa.

En particular, el compuesto 4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano que tiene el pranlukast DCI se está desarrollando como un agente anti-asma. En la técnica se conocen diversos procedimientos de preparación de dichos compuestos, sin embargo algunos procedimientos adolecen de ciertas desventajas cuando se tienen en consideración para su aplicación comercial a gran escala. En particular, los procedimientos conocidos en la técnica son las síntesis multi-etapa y por consiguiente hay una necesidad de una ruta mejorada que proporcione los compuestos deseados con un buen rendimiento y con relativamente pocas etapas de procedimiento.

Por consiguiente, en un primer aspecto se proporciona un procedimiento parala preparación de un compuesto de estructura (I):

1

en el que R^{1} es alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, alquinilo C_{2-20} o un grupo de estructura:

2

cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20} o alquinilo C_{2-20}, en los que hasta 5 átomo(s) de carbono de los mismos se pueden reemplazar opcionalmente por átomo(s) de oxígeno, átomo(s) de azufre, átomo(s) de halógeno, átomo(s) de nitrógeno, anillo(s) de benceno, anillo(s) de tiofeno, anillo(s) de naftaleno, anillo(s) carbocíclico de entre 4 y 7 átomo(s) de carbono, grupo(s) carbonilo, grupo(s) carboniloxi, grupo(s) hidroxi, grupo(s) carboxi, grupo(s) azido y/o grupo(s) nitro;

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, un grupo de fórmula general -COOR^{6} (en la que R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}), alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};

A es un enlace sencillo o un grupo vinileno, propenil-1-eno, butenil-1-eno, butadienil-1-eno o etinileno que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupo(s) alquilo C_{1-10} y/o fenilo; a condición de que el grupo formado por R^{1} y A proporcione un doble o un triple enlace adyacente al grupo carbonilo del compuesto de fórmula (I); que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II):

3

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son tal como se definen en la fórmula (I) y que después forma opcionalmente una sal, hidrato u N-óxido farmacéuticamente aceptable.

La reducción de los compuestos de fórmula (II) se lleva a cabo de forma adecuada usando un agente reductor tal como hidruro de tributilestaño + AIBN (Azodiisobutil nitrilo, 2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo)), DMSO + ácido sulfúrico, tricloruro de titanio + CO_{2} + HCl, Fe en polvo en ácido acético, paladio + ácido acético y anhídrido acético, trifenilfosfina, trietilfosfito, 3-sulfoleno, sulfoxilato de di-n-propilo y titanio (0). Preferentemente el agente reductor es titanio (0). Preferentemente, el titanio (0) se genera in situ, por ejemplo a partir de tetracloruro de titanio e hidruro de aluminio y litio. La reducción se lleva a cabo de forma adecuada en un disolvente inerte a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Preferentemente, la reducción se lleva a cabo en THF a temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo.

En particular, las reacciones reivindicadas en esta invención son útiles en la preparación de compuestos (I) en los que R^{1} y A forman un grupo de fórmula (ii):

4

Preferentemente, R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno.

Lo más preferentemente, el procedimiento de la presente invención se puede usar para preparar el compuesto pranlukast, es decir el compuesto 4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o la sal, hidrato o N-óxido del mismo.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III):

5

en la que R^{4} es alquilo C_{1-6} y R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o un ión de metal alcalino con un compuesto de fórmula (IV):

6

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son tal como se definen en la fórmula (I), usando la química conocida en la técnica, por ejemplo usando los procedimientos descritos en el documento WO94/12492. De forma adecuada, R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o un ión de metal alcalino tal como sodio o potasio. Preferentemente, R^{7} es hidrógeno. Preferentemente, esta reacción se usa para preparar compuestos de fórmula (II) que sean 4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano.

El compuesto hidroxitetrazol N-1 de fórmula (III) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía tal como se ejemplifica en esta invención. La preparación regioespecífica del compuesto hidroxitetrazol N-2 de fórmula (III) se puede llevar a cabo mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (V):

7

en la que R^{4} es tal como se define en la fórmula (III). Un compuesto de fórmula (V) se trata de forma adecuada con oxona (peroximonosulfato de potasio, 2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}) a pH alcalino. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a pH 7,5 - 8,0 en acetona acuosa. Preferentemente R^{4} es un grupo etilo.

En particular, el procedimiento de la presente invención se puede usar para preparar los compuestos de fórmula (II) 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano que son los compuestos intermedios preferidos usados para preparar el compuesto 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)-benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o una sal, hidrato o N-óxido del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona por consiguiente 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)-benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o una sal, hidrato o N-óxido del mismo preparado usando los procedimientos descritos en la presente invención y en particular siempre que se prepare a partir de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano.

Por tanto, la presente invención proporciona el uso de un procedimiento tal como se define en esta invención para la preparación de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o de una sal, hidrato o N-óxido del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica,que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de la presente invención, que se puede preparar mediante mezcla, de forma adecuada a temperatura ambiente y a presión atmosférica, por lo general se adapta para su administración por vía oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en la forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos para administración por vía oral, polvos, gránulos, grageas, polvos reconstituibles, disoluciones inyectables o de infusión o suspensiones o supositorios. En general, se prefieren las composiciones administrables por vía oral.

Los comprimidos y las cápsulas para administración por vía oral pueden estar en formas farmacéuticas unitarias y pueden contener excipientes convencionales, tales como aglutinantes, cargas, lubricantes para comprimidos, desintegrantes y humectantes aceptables. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.

Los preparados líquidos para administración por vía oral pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichos preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, potenciadores del sabor o colorantes convencionales.

Para administración por vía parenteral, las formas farmacéuticas unitarias de fluido se preparan utilizando un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, se puede poner en suspensión o disolver en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de llenar y sellar un vial o una ampolla adecuados. De forma ventajosa, en el vehículo se disuelven adyuvantes tales como anestésico local, conservantes y tampones. Para potenciar la estabilidad, se puede congelar la composición después de rellenar el vial y de eliminar el agua a vacío. Las suspensiones para administración por vía parenteral se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que, en lugar de disolverse, el compuesto se pone en suspensión en el vehículo y la esterilización no se puede llevar a cabo mediante filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante la exposición a óxido de etileno antes de la preparación de la suspensión en un vehículo estéril. De forma ventajosa, en la composición se incluye un tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano

Se añadió gota a gota 1-hidroxitetrazol-5-carboxilato de etilo [preparado usando el procedimiento de la bibliografía, O.A. Luk'yanov y N.l. Shlykova, Izv. An. CCCP Cep. Xim., (1984), 181, Chem. Abstr. 100, 191795d, (1984); Izv. An. CCCP Cep. Xim., 2540, (1987), Chem. Abstr. 109, 92884m, (1988).] (1,18 g, 6,3 mmol) en DMF (2 ml) durante aproximadamente 15 minutos a una mezcla de 3-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-hidroxiacetofenona (1,96 g) y t-butóxido de potasio (3,82 g, 34 mmol) en DMF (8 ml) a 0 - 5ºC. La mezcla se agitó en este intervalo de temperatura durante 1 hora. Se añadió metanol (25 ml) a la mezcla, seguido de ácido clorhídrico concentrado y la suspensión de color amarillo resultante se calentó a reflujo durante una hora y media. Se añadió agua (25 ml) y se enfrió la mezcla a 30ºC. El producto se filtró, se lavó con agua-metanol 1:1 y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,42 g, 98% de rendimiento), punto de fusión 238-40ºC.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \delta 9,44 (1H, s, NH), 8,56 (1H, dd, Ar-H), 7,95 (2H, d, Ar-H), 7,78, (1H, dd, Ar-H), 7,44 (1H, t, Ar-H), 7,30- 7,14 (5H, m, Ar-H), 7,18 (1H, s, C(3)H), 6,93 (2H, d, Ar-H), 4,02 (2H, br. t CH_{2}-O), 1,75-1,85 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 2,69 (2H, br. t, ArCH_{2}) ppm; RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \deltac 176,0 (C=O, q), 164,1 (amida C=O, q), 161,6 (Ar-O, q), 149,9 (q), 146,2 (q), 141,7 (q), 138,7 (tet C-5, q), 129,0, 128,2 (q), 128,0, 127,9, 125,4, 125,2 (q), 125,0, 123,6 (q), 119,0, 113,9, 109,6, 67,4, 34,8, 28,1, 27,2 ppm; EM: ión positivo por electrospray m/z 498 [M+H]^{+}.

Preparación de 2-hidroxitetrazol-5-carboxilato de etilo

A una disolución de la sal de sodio de tetrazol-5-carboxilato de etilo (6,56 g, 40 mmol) en agua (100 ml) se añadió acetona (3 ml, 40 mmol) y bicarbonato de sodio sólido (8,4 g, 50 mmol). Se añadió oxona (30,74 g, 50 mmol) por partes durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 44 horas. El pH se reajustó a 5,82 con bicarbonato de sodio sólido y se hizo una carga adicional de oxona (3,1 g, 5 mmol) durante dos minutos seguida de acetona (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 35º durante 16 horas adicionales. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6,5 usando bicarbonato de sodio sólido y se enfrió a 10ºC. Se añadió metabisulfito de sodio, asegurándose de que el pH se mantenía a 5,5 - 6,5 mediante la adición ocasional de bicarbonato de sodio, hasta que se obtuvo un resultado negativo usando el papel indicador de peróxido merckoquant.

Cuando se había destruido todo el peróxido, se ajustó el pH de la fase acuosa a 1,0 usando ácido clorhídrico concentrado y la suspensión resultante se lavó con acetato de isopropilo (40 ml x 2, 20 ml x 4) y los extractos orgánicos se desecharon. El pH de la fase acuosa se ajustó a 0,3 usando ácido clorhídrico concentrado en presencia de acetato de isopropilo (40 ml). A continuación, se saturó la fase acuosa con cloruro de sodio y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo usando acetato de isopropilo (40 ml, 20 ml x 4). A continuación, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad a vacío para proporcionar un aceite que cristalizó en ausencia de movimiento (4,45 g). El análisis mediante HPLC mostró que este era el compuesto del título con una pureza > 95%. El rendimiento total fueron 5,71 g (88% de rendimiento), punto de fusión 75-8ºC.

RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-acetona) \delta 1,36 (3H, t, 4,42, CH_{2}CH_{3}), (2H, q, CH_{2}CH_{3}) ppm; RMN ^{13}C (100 MHz, d_{6}-acetona) \deltac 157,9 (q), 154,7 (q), 62,74, 14,28 ppm; HRMS: Encontrado 159,0515, C_{4}H_{7}N_{4}O_{3} requiere 159,0512.

Ejemplo 2 Preparación de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano

A una suspensión de 3-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-hidroxiacetofenona (10,2 g, 25 mmol) y 2-hidroxitetrazol-5-carboxilato de etilo (4 g, 25,3 mmol) en THF (30 moles), se añadió una disolución de t-butóxido de potasio (17,34 g, con una riqueza del 98,3%, 152 mmol) en THF (70 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, punto en el que se llevó a cabo la destilación atmosférica y se recogieron 50 ml de destilado. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml), se enfrió y la suspensión resultante se añadió a una disolución de ácido clorhídrico concentrado (19 ml, 217,6 mmol) en metanol (85 ml) con agitación rápida. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos, después de lo cual se hizo una carga adicional de ácido clorhídrico concentrado (8,8 ml, 100 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas adicionales. La suspensión de color blanco resultante se enfrió a temperatura ambiente y el producto se filtró y se lavó con metanol (50 ml x 2). El producto bruto se agitó en agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (50 ml x 3) y se secó a 50ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del título (9,92 g, 79% de rendimiento), punto de fusión 192ºC (descomp.).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \delta 9,89 (1H, s, NH), 8,22 (1H, dd, Ar-H), 8,04 (2H, d, Ar-H), 7,91 (1H, dd, Ar-H), 7,49 (1H, t, Ar-H), 7,27-7,16 (5H, m, Ar-H), 7,03 (2H, d, Ar-H), 7,01 (1H, s, C(3)H), 4,08 (2H, br. t, CH_{2}O), 2,69 (2H, br. t, Ar CH_{2}), 1,85-1,75 (4H, m, CH_{2}CH_{2}) ppm; RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \delta 176,1 (C=O, q), 164,6 (amida C=O, q), 161,5 (q), 153,7 (q), 152,1 (tet C(5), q), 148,1 (q), 141,5 (q), 129,3, 128,5, 127,9, 127,8 (q), 127,8, 125,6 (q), 125,3, 124,9, 124,0 (q), 120,4, 113,8, 108,8, 67,4, 34,7, 28,0, 27,1 ppm; HRMS; Encontrado 498,1765, C_{27}H_{24}N_{5}O_{5} requiere 498,1770 (M+H)^{+}.

Preparación de pranlukast a partir de o 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano.

A una suspensión de tetracloruro de titanio (0,49 ml, 1,8 equivalentes mol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (123 mg, 1,3 equivalentes mol) para producir una suspensión de titanio (0) de color negro que se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-oxo-8-[4-(4- fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano (1,24, 1 equivalente mol), junto con tetrahidrofurano adicional (5 ml). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 90 minutos para proporcionar pranlukast en una disolución con un 71% de rendimiento.

Se obtuvo el mismo rendimiento usando 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano bajo las condiciones anteriores, aunque sólo se requirió una mezcla de reacción de sólo 30 minutos a temperatura ambiente.

Datos farmacológicos Procedimiento experimental para estudios de afinidad en pulmones de cobayas con Pranlukast y metabolitos

Los estudios de afinidad, usando [^{3}H]-LTD_{4}, se llevaron a cabo en pleuras de cobayas tal como se describió anteriormente (1). Las pleuras (5,0 - 20 \mug de proteína), preparadas a partir de tejidos obtenidos de cobayas Hartley macho (Hazelton Research Animals, Denver, PA, EE.UU.; 450-650 g de peso corporal), se incubaron en un volumen de 200 \mul que contenía tampón PIPES (pH, 6,5; Sigma chemical Co., St, Louis, MO, EE.UU.), CaCl_{2} 10 mM, MgCl_{2} 10 mM, glicina 10 mM (Sigma), cisteína 10 mM (Sigma) y [^{3}H]-LTD_{4} 0,5 nM (140 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, MA, EE.UU.) durante 30 min a 25ºC. Se determinó unión no específica en presencia de LTD_{4} 0,5 \muM frío. Las membranas con unión de ligando se capturaron en filtros Whatman GF/C usando filtración a vacío y un recolector de células Brandel, a continuación se lavaron con Tris-HCl 25 mM helado, pH 7,4. Los filtros se colocaron en viales para contador de centelleo líquido con 10 ml de Ready Protein (Beckman, Fullerton, CA, EE.UU.) y se determinó la radiactividad mediante espectrometría de centelleo.

Análisis de datos

Todos los datos se presentan como Media \pm EEM. Las curvas concentración-respuesta (0,3 - 10.000 nM) para cada compuesto se examinaron en al menos 2 ensayos y se probaron por duplicado. La radiactividad unida a las células se determinó para cada muestra y se estableció unión no específica en presencia de LTD_{4} 1 \muM sin marcar y se restó de las muestras de control y de las tratadas con el fármaco. Para cada concentración se determinó el porcentaje de inhibición de unión específica de [^{3}H]-LTD_{4} y se determinó la CI_{50}, definida como la concentración del compuesto de ensayo requerida para inhibir el 50% de unión específica de [^{3}H]-LTD_{4}. Los valores se representan como K_{i}, que se calcularon a partir de la CI_{50} tal como describen Cheng y Prusoff (2) usando la ecuación:

K_{i} = CI_{50}/[1 + [L]/K_{d}]

en la que [L] es la concentración de ligando añadido y K_{d} es la constante de disociación del ligando (a partir de estudios de saturación se determinó que es 0,2 nM).

Bibliografía

1. Sarau, H.M., Mong, S., Foley, J.J., Wu, H.-L. Y Crooke, S.T. Identification and characterization of leukotriene D_{4} receptors and signal transduction processes in rat basophilic leukemia cells. J. Biol. Chem., 262: 4034-4041, 1987.

2. Cheng, Y.-C. Y Prusoff, W.H. Relationship between the inhibition constant (K_{i}) and the concentration of inhibitors which cause 50 percent inhibition (IC_{50}) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973.

Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 tenían unos valores de K_{i}, en [nM], de 0,22 - 0,53, respectivamente.

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura (I):

8

en la que

R^{1} es alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, alquinilo C_{2-20} o un grupo de estructura:

9

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

A es un enlace sencillo o un grupo vinileno, propenil-1-eno, butenil-1-eno, butadienil-1-eno o etinileno que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupo(s) alquilo C_{1-10} y/o fenilo; con la condición de que el grupo formado por R^{1} y A proporcione un doble o un triple enlace adyacente al grupo carbonilo del compuesto de fórmula (I); que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II):

10

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son tal como se definen en la fórmula (I) y que después forma opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R^{1} y A forman un grupo de fórmula (ii):

11

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es hidrógeno.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es hidrógeno.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente reductor es hidruro de tributilestaño + 2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo), DMSO + ácido sulfúrico, tricloruro de titanio + CO_{2} + HCl, Fe en polvo en ácido acético, paladio + ácido acético y anhídrido acético, trifenilfosfina, trietilfosfito, 3-sulfoleno, sulfoxilato de di-n-propilo y titanio (0).

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente reductor es titanio (0).

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente reductor es titanio (0) generado in situ a partir de tetracloruro de titanio y de hidruro de aluminio y litio.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto preparado es 4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)-benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o una sal, hidrato o N-óxido del mismo.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (II) es predominantemente el derivado 1-hidroxitetrazol.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (II) es predominantemente el derivado 2-hidroxitetrazol.

11. Un compuesto de fórmula (II) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:

12

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son tal como se definen en la fórmula (I).

12. Un compuesto de fórmula (II) que es:

4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano, o

4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.