ES2344836T3 - Indoles utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor androgenico. - Google Patents
Indoles utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor androgenico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2344836T3 ES2344836T3 ES03810458T ES03810458T ES2344836T3 ES 2344836 T3 ES2344836 T3 ES 2344836T3 ES 03810458 T ES03810458 T ES 03810458T ES 03810458 T ES03810458 T ES 03810458T ES 2344836 T3 ES2344836 T3 ES 2344836T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- baselineskip
- pyridin
- indole
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 20
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title abstract description 6
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title abstract description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 5
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 46
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 31
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethenone Chemical group FC(F)=C=O OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 8
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 4
- CYGNIOSCNBMMPL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(C=C11)C#N)=CN1CC1=CC=CC=N1 CYGNIOSCNBMMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- RXFGGYKXNAHITQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-n-methyl-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole-6-carboxamide Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RXFGGYKXNAHITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFXYTMOMUUWEBO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(C=C11)C#N)=CN1CC1=CC=CC=N1 KFXYTMOMUUWEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUMIXRNDZXPSFU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyrimidin-5-ylmethyl)indole Chemical compound C=1N(CC=2C=NC=NC=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SUMIXRNDZXPSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKUPIZSRHVLUBC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindol-6-yl]-2-fluoroacetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(NC(=O)CF)C=C11)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 UKUPIZSRHVLUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCPZHBYTEZDNIA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyrimidin-5-ylmethyl)indol-6-yl]formamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(NC=O)C=C11)=CN1CC1=CN=CN=C1 LCPZHBYTEZDNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- ZZHPJNNPSAMSCW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyl-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole-6-carboxamide Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZZHPJNNPSAMSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 3
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C[C@@H]1CCNC1=O CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 abstract 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SCl NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 7
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSZRGGVLXVPXQP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]indol-6-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CSZRGGVLXVPXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKEIRTILOAZJBN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindol-6-amine Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(N)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HKEIRTILOAZJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARXBGRULZDYQEF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ARXBGRULZDYQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWIPIYXFHAQWHN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-nitroindole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CWIPIYXFHAQWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNQVDTTWHQKRGP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QNQVDTTWHQKRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEBTUDFLAJRPOK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindol-3-yl]sulfanylbenzamide Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1C(N)=O YEBTUDFLAJRPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPPZRAXFGLPSDA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole Chemical compound C=1N(CC=2N=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UPPZRAXFGLPSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRLZGNCFBMAOJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(OC)C=C11)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 VRLZGNCFBMAOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GOCXYSDFKVBWJI-UHFFFAOYSA-N 1-(pyrimidin-5-ylmethyl)indol-6-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C=CN1CC1=CN=CN=C1 GOCXYSDFKVBWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- JLWCYQWRNIQWAK-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole-6-carboxamide Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(C(=O)N)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JLWCYQWRNIQWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNHPENLUWPDFJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole-6-carboxylic acid Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MNHPENLUWPDFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CNC2=C1 MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCHWUWKFZLCFA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1C(O)=O AXCHWUWKFZLCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- JJNGUCBDZSXGNT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound C=1N(CC=2N=CC=CC=2)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JJNGUCBDZSXGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYTCKDBWHRUNKK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(C#N)=CC=C12 VYTCKDBWHRUNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2C=CNC2=C1 QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNLZMZRDMYJNPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UNLZMZRDMYJNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTAGWIISHTXAII-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1-(pyrimidin-5-ylmethyl)indole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=CN1CC1=CN=CN=C1 HTAGWIISHTXAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- FINZRHIQORIVNS-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindol-3-yl]sulfanylphenyl]methanol Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1CO FINZRHIQORIVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- GVSUPYXNEINADL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole-6-carboxylate Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GVSUPYXNEINADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQSDHOILIGGKRI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]indole-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZQSDHOILIGGKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEMQACRMGSFQDG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound C=1N(CC=2N=CC=CC=2)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SEMQACRMGSFQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYNHCVJNRYJXKA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindol-6-yl]acetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FYNHCVJNRYJXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJVUQCGAXDEGPI-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]indol-6-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CN2C3=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C3C=C2)=C1 RJVUQCGAXDEGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDVWABSWAWXCSL-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]indol-6-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 KDVWABSWAWXCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRFCYIQZLKSNU-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)O)=CC=C2C=CN1CC1=CC=CC=N1 VHRFCYIQZLKSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPWNVJYSLQNMV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindol-6-ol Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(O)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ITPWNVJYSLQNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQNLJBNRDMWLF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindole-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(C=C11)C#N)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 RUQNLJBNRDMWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDBVRSJXCZJNG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfinylindole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C(S(=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 BKDBVRSJXCZJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNPMEYBBADMCW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfonylindole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 GJNPMEYBBADMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCIQWBURLPGMV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxy-3-pyridin-2-ylsulfanylindole Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=N1 NVCIQWBURLPGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- SZSZDBFJCQKTRG-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=CNC2=C1 SZSZDBFJCQKTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJNPATVNZTYPO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;6-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 JKJNPATVNZTYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSZJEVGCBNUOU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindol-3-yl]sulfanyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(OC)C=C11)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 PZSZJEVGCBNUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTBRSTXYXITKD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methoxyindol-3-yl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1C#N JHTBRSTXYXITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XOMIRZLBADSOLS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyrimidin-4-ylmethyl)indole-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(C=C11)C#N)=CN1CC1=CC=NC=N1 XOMIRZLBADSOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002173 5α-dihydrotestosterone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVLFTLWZJHFYFP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1N(CC=2N=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BVLFTLWZJHFYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LEKZXNXIXMOAMP-UHFFFAOYSA-K [B+3].CSC.[F-].[F-].[F-] Chemical compound [B+3].CSC.[F-].[F-].[F-] LEKZXNXIXMOAMP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N fluoroacetyl chloride Chemical compound FCC(Cl)=O ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJUBPGUJQAPDI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=CN1CC1=CC=CC=N1 FUJUBPGUJQAPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- FHHWCUFJNRBVPA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(2-nitrophenyl)sulfanyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)indole-6-carboxamide Chemical compound C=1N(CC=2N=CC=CC=2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FHHWCUFJNRBVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUWQTOPBQTZIV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindol-6-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC(C1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C11)=CN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 SYUWQTOPBQTZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNBDSPDXGLEJP-UHFFFAOYSA-N n-fluoroacetamide Chemical compound CC(=O)NF QGNBDSPDXGLEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CN=C1 TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FDXBMIJEVWPNKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-(2-nitrophenyl)sulfanylindol-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N(CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)C2=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FDXBMIJEVWPNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la que X es S, SO o SO2; R1 es una estructura de anillo monocíclica, hetero- u homocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, fluoroalquilo (1C-4C), nitro, alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C) o fluoroalcoxi (1C-4C); R2 es 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, piridin-2-ilo, N-óxido de piridin-2-ilo, 2-benzamida, éster metílico del ácido 2-benzoico o 2-metoxifenilo; R3 es H, halógeno o alquilo (1C-4C); R4 es H, OH, alcoxi (1C-4C) o halógeno; R5 es H, OH, alcoxi (1C-4C), NH2, CN, halógeno, fluoroalquilo (1C-4C), NO2, hidroxialquilo (1C-4C), CO2H, CO2alquilo (1C-6C), o R5 es NHR6, en la que R6 es acilo (1C-6C) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, S(O)2alquilo (1C-4C) o S(O)2arilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C) o uno o más halógenos, o R5 es C(O)N(R8R9), en la que cada uno de R8 y R9 es independientemente H, cicloalquilo (3C-6C) o CH2R10, en la que R10 es H, alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C), alquil (1C-4C)éster de carboxialquilo (1C-4C), alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C), (mono- o dialquil (1C-4C))amino- metilo, (mono- o dialquil (1C-4C))aminocarbonilo, o un anillo monocíclico, homo- o heterocíclico aromático o no aromático de 3, 4, 5 ó 6 miembros, o R8 y R9 forman junto con el N un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C); o una forma de sal o hidrato del mismo.
Description
Indoles útiles en el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor androgénico.
La invención se refiere a derivados de indol, su
preparación y su uso para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de afecciones, trastornos y enfermedades relacionadas
con el receptor androgénico y otros tratamientos relacionados con
andrógenos.
El documento US 5 767 139 se refiere a derivados
de indol y su uso como inhibidores de
testosterona-5\alpha-reductasa.
Los compuestos que poseen actividad androgénica
son útiles en el tratamiento de hombres con hormonas androgénicas
circulantes de bajos niveles endógenos u hombres con efectos
androgénicos suprimidos. Dichos tratamientos se prescriben a
hombres mayores, a hombres hipogonadales u hombres tratados con
progestágenos para anticoncepción masculina. Además, los andrógenos
potentes suprimen la espermatogénesis y pueden usarse como
anticonceptivos masculinos.
Por lo tanto, es importante obtener compuestos
con alta afinidad para el receptor androgénico. Los compuestos no
esteroideos con alta afinidad para el receptor androgénico son
particularmente útiles ya que pueden tener características de
distribución tisular diferentes a las de los andrógenos esteroideos
y pueden diseñarse mediante la elección apropiada de sustituyentes
para ser más o menos selectivos para ciertos tejidos. Por ejemplo,
normalmente se evita una acción en el cerebro cuando los compuestos
son fuertemente hidrófilos o portan una carga iónica.
La invención objeto proporciona compuestos no
esteroideos con afinidad para el receptor androgénico. Estos
compuestos son potencialmente útiles para el tratamiento de
trastornos relacionados con el receptor de andrógenos o trastornos
que pueden tratarse con andrógenos. Los compuestos de la invención
objeto tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I:
en la
que
- X es S, SO o SO_{2};
- R^{1} es una estructura de anillos monocíclica, hetero- u homocíclica saturada o insaturada de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, fluoroalquilo (1C-4C), nitro, alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C) o fluoroalcoxi (1C-4C);
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, piridin-2-ilo, N-óxido de piridin-2-ilo, 2-benzamida, éster metílico del ácido 2-benzoico o 2-metoxifenilo;
- R^{3} es H, halógeno o alquilo (1C-4C);
- R^{4} es H, OH, alcoxi (1C-4C) o halógeno;
- R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-4C), NH_{2}, CN, halógeno, fluoroalquilo (1C-4C), NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}H, CO_{2}alquilo (1C-6C), o R^{5} es NHR^{6}, en la que R^{6} es acilo (1C-6C) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, S(O)_{2}alquilo (1C-4C), o S(O)_{2}arilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C) o uno o más halógenos, o R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de R^{8} y R^{9} son independientemente H, cicloalquilo (3C-6C) o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C), alquil (1C-4C)éster de carboxialquilo (1C-4C), alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C), (mono- o dialquil (1C-4C))aminometilo, (mono- o dialquil (1C-4C))aminocarbonilo, o un anillo monocíclico, homo- o heterocíclico aromático o no aromático de 3, 4, 5 ó 6 miembros, o
- R^{8} y R^{9} forman junto con el N un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C);
o una forma sal o hidrato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización R^{1} es una estructura de
anillos monocíclico, hetero- u homocíclico, saturado o insaturado
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
halógeno, CN, CF_{3}, nitro, metoxi, trifluorometoxi o metilo;
R^{2} es 2-nitrofenilo,
2-cianofenilo,
2-hidroximetil-fenilo,
piridin-2-ilo, N-óxido de
piridin-2-ilo,
2-benzamida, éster metílico del ácido
2-benzoico o 2-metoxifenilo;
R^{3} es H, halógeno o alquilo (1C-2C); R^{4} es
H o F.
En otra realización R^{5} es H, OH, alcoxi
(1C-4C), CN, halógeno, fluoroalquilo
(1C-4C), NO_{2}, hidroxialquilo
(1C-4C), CO_{2}alquilo (1C-6C), o
R^{5} es NHR^{6}, en la que R^{6} es acilo
(1C-6C) opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, S(O)_{2}alquilo (1C-4C),
o S(O)_{2}arilo opcionalmente sustituido con
alquilo (1C-4C) o uno o más halógenos, o R^{5} es
C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de
R^{8} y R^{9} es independientemente H, cicloalquilo
(3C-6C) o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H,
alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C),
hidroxialquilo (1C-3C), alquil
(1C-4C)éster de carboxialquilo
(1C-4C), alcoxi
(1C-3C)-alquilo
(1C-3C), (mono- o dialquil
(1C-4C))aminometilo, (mono- o dialquil
(1C-4C))-aminocarbonilo, o un
anillo monocíclico, homo- o heterocíclico, aromático o no aromático
de 3, 4, 5 ó 6 miembros, o R^{8} y R^{9} forman junto con el N
un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C).
En otra realización más R^{3} es H o halógeno;
R^{4} es H; R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-4C), CN,
F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C),
CO_{2}alquilo (1C-6C), o R^{5} es NHR^{6}, en
la que R^{6} es acilo (1C-3C) opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos o R^{5} es
C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de
R^{8} y R^{9} son independientemente H, cicloalquilo
(3C-5C) o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es
H, alquilo (1C-5C), alquenilo
(1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C),
alquil (1C-2C)éster de carboxialquilo
(1C-2C), alcoxi
(1C-3C)-alquilo
(1C-3C), (mono- o dialquil
(1C-4C))aminometilo, (mono- o dialquil
(1C-4C))aminocarbonilo, cicloalquilo
(3C-5C) o un anillo heterocíclico de 5 miembros.
En otra realización más X es S o SO_{2};
R^{2} es 2-nitrofenilo,
2-hidroximetil-fenilo,
2-benzamida, 2-metoxifenilo,
2-cianofenilo o
piridin-2-ilo; R^{3} es H o F;
R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-2C), CN, F, Cl,
CF_{3}, NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C),
CO_{2}alquilo (1C-4C), o R^{5} es NHR^{6}, en
la que R^{6} es formilo, acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo
o trifluoroacetilo, o R^{5} es
C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que R^{8} es
H, y R^{9} es H, ciclopropilo o R^{9} es CH_{2}R^{10}, en la
que R^{10} es H, alquilo (1C-2C), hidroxialquilo
(1C-2C), metoxialquilo (1C-2C) o
ciclopropilo.
En otra realización más X es S; R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
pirimidin-5-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirazin-2-ilo,
3-fluorofenilo, 3-cianofenilo o
3-nitrofenilo; R^{2} es
2-nitrofenilo,
2-hidroximetil-fenilo,
2-metoxifenilo, 2-cianofenilo o
piridin-2-ilo; R^{3} es H; R^{5}
es OH, alcoxi (1C-2C), CN, CF_{3}, NO_{2},
hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}alquilo
(1C-4C) o NHR^{6}, en la que R^{6} es formilo,
acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o trifluoroacetilo.
En otra realización más R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
pirimidin-5-ilo,
pirimidin-4-ilo o
pirazin-2-ilo; R^{2} es
2-nitrofenilo o
2-hidroximetil-fenilo; R^{5} es
OH, alcoxi (1C-2C), CN, hidroxialquilo
(1C-4C) o NHR^{6}, en la que R^{6} es formilo,
acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o trifluoroacetilo.
En otra realización más R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
pirimidin-5-ilo o
pirimidin-4-ilo; R^{2} es
2-nitrofenilo; R^{5} es OH, alcoxi
(1C-2C), CN o NHR^{6}, en la que R^{6} es
formilo, acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o
trifluoroacetilo.
En una realización específica la invención
objeto proporciona los compuestos
6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol,
3-(2-nitrofenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
clorhidrato de
3-(2-nitrofenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
3-(2-nitrofenilsulfanil)-1-pirimidin-5-il-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
3-(2-nitrofenilsulfanil)-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
fluoro-acetamida de
N-[1-(3,5-difluorobencil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1H-indolo-6-il]-2
y formamida de
N-[3-(2-nitrofenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indolo-6-il].
En otra realización X es S; R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
3-fluorofenilo, 3-cianofenilo o
3-nitrofenilo; R^{2} es
2-nitrofenilo,
2-hidroximetil-fenilo,
2-metoxifenilo, 2-cianofenilo o
piridin-2-ilo; R^{3} es H;
R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que
R^{8} es H, y R^{9} es H o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10}
es H, alquilo (1C-2C), hidroxialquilo
(1C-2C) o metoxialquilo (1C-2C).
En otra realización más, R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo; R^{2} es
2-nitrofenilo o
2-hidroximetil-fenilo; R^{5} es
C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que R^{8} es H,
y R^{9} es CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H o alquilo
(1C-2C).
En una realización específica, la invención
objeto proporciona el compuesto metilamida del ácido carboxílico
1-(3,5-difluorobencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6.
En otra realización más, X es S; R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
3-fluorofenilo, 3-cianofenilo o
3-nitrofenilo; R^{2} es
2-nitrofenilo,
2-hidroximetil-fenilo,
2-metoxifenilo, 2-cianofenilo o
piridin-2-ilo; R^{3} es H; R^{5}
es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno
de R^{8} y R^{9} es independientemente H o CH_{2}R^{10}, en
la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), alquenilo
(1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C),
alcoxi (1C-3C) alquilo (1C-3C) o
(mono- o dialquil (1C-4C))aminometilo.
En otra realización más R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo; R^{2} es
2-nitrofenilo o
2-hidroximetil-fenilo; R^{5} es
C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de
R^{8} y R^{9} es independientemente H o CH_{2}R^{10}, en la
que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), hidroxialquilo
(1C-3C) o alcoxi
(1C-3C)-alquilo
(1C-3C).
En una realización específica, la invención
objeto proporciona el compuesto dimetilamida del ácido carboxílico
1-(3,5-difluorobencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6.
En los casos en los que un compuesto de la
invención contiene una función amina básica, el compuesto puede
usarse en forma de una base libre o una sal farmacéuticamente
aceptable tal como clorhidrato, acetato, oxalato, tartrato,
citrato, fosfato, maleato o fumarato.
Un compuesto de acuerdo con la invención es un
compuesto como se ha definido anteriormente, una sal del mismo, un
hidrato del mismo o un profármaco del mismo.
Los términos usados en esta descripción tienen
los siguientes significados:
- alquilo es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, hexilo y similares;
- fluoroalquilo es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor;
- cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico no ramificado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares;
- alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar, tal como etenilo, 2-butenilo, etc.;
- alcoxi es un grupo alquiloxi ramificado o sin ramificar, por ejemplo metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi y similares; fluoroalcoxi es un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de flúor;
- arilo es un sistema de anillos mono- o policíclico, homo- o heterocíclico aromático, tal como fenilo, naftilo o piridilo; se usa preferiblemente un anillo monocíclico con 6 átomos;
- acilo es un grupo (sustituyente-)carbonilo, tal como un aroílo o alcanoílo;
- aroílo es arilcarbonilo tal como un grupo benzoílo;
- alcanoílo significa un grupo formilo o alquilocarbonilo tal como formilo, acetilo y propanoílo; carboxi es un sustituyente -COOH, que convierte el compuesto en un ácido orgánico;
- carboxilato es un una sal de un sustituyente carboxilo.
Los sufijos (1C-4C),
(2C-4C), etc., tienen el significado habitual para
limitar el significado del grupo indicado a aquellos con 1 a 4, 2 a
4 etc. átomos de carbono; halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo
y yodo.
La afinidad y eficacia del receptor androgénico
de los compuestos de a acuerdo con la invención les hace adecuados
para su uso en el tratamiento de los trastornos relacionados con el
receptor androgénico, trastornos que pueden tratarse con andrógenos
y en métodos de diagnóstico centrados en la cantidad y/o
localización de receptores androgénicos en diversos tejidos. Como
último propósito puede ser preferible elaborar variantes marcadas de
los compuestos de acuerdo con la invención. Los tratamientos
relacionados con el receptor androgénico típicos son aquellos para
la anticoncepción masculina o terapia de reemplazo hormonal
masculina o femenina.
La invención objeto también consiste en el uso
de cualquiera de sus compuestos para la preparación de un
medicamento para tratar la insuficiencia androgénica. En el
contexto de la invención, se entiende que la expresión
"insuficiencia androgénica" pertenece a todos los tipos de
enfermedades, trastornos y síntomas en los que un hombre o una
mujer padecen de un nivel de testosterona demasiado bajo, tal como
en hombres o niños hipogonadales. En particular, la insuficiencia
andrógena que se trata por un compuesto de la invención es la
reducción del nivel de testosterona que aparece en un hombre adulto
como resultado de la edad (después, el compuesto de la invención se
usa para la terapia de reemplazo hormonal masculina), o cuando se
somete a anticoncepción masculina. En el contexto de la
anticoncepción masculina, el compuesto de la invención sirve
especialmente para neutralizar el efecto de los regímenes de la
anticoncepción hormonal masculina en la que un agente esterilizante
tal como un progestágeno o LHRH (hormona liberadora de hormona
luteinizante) se administra regularmente, por ejemplo diariamente, o
se usa como la única sustancia anticonceptiva masculina.
Por lo tanto, la invención objeto proporciona
uno cualquiera de los compuestos de la invención objeto para su uso
en terapia.
La invención objeto incluye adicionalmente una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención
objeto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización
de la invención objeto, la composición farmacéutica sirve para el
tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que
consiste en un trastorno relacionado con el receptor androgénico,
un trastorno relacionado con andrógenos e insuficiencia
androgénica.
La invención objeto proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con el
receptor androgénico, trastornos relacionados con andrógenos e
insuficiencia androgénica.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
adicionalmente para el tratamiento de osteoporosis, así como otros
trastornos óseos, reparación de fracturas óseas, sarcopenia,
debilidad, envejecimiento de la piel, hipogonadismo masculino,
disfunción sexual femenina, síntomas
post-menopausia, aterosclerosis, anemia aplásica,
atrofia muscular, lipodistrofia, resistencia y función muscular
reducida, efectos secundarios de la quimioterapia, síndrome de
fatiga crónica, hiperplasia prostática benigna (BPH), caquexia,
estado catabólico crónico, deterioro cognitivo, anticoncepción
masculina y otros.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse junto con estrógenos, progestógenos y otros
andrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden producirse
por diversos métodos conocidos en la técnica de la química orgánica
en general. Más específicamente pueden usarse las rutas de síntesis
según se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos. En los
esquemas y ejemplos se usaron las siguientes abreviaturas:
DMF = dimetilformamida
mCPBA = ácido meta cloro perbenzoico
THF = tetrahidrofurano
TBTU = tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DIPEA = diisopropiletilamina
EDCl = clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
NMM = N-metilmorfolina
SPE = extracción de fase sólida
RP-SPE = fase
inversa-extracción de fase sólida
DMSO = dimetilsulfóxido
DCM = diclorometano
DHT =
5\alpha-dihidrotestosterona
NMP =
1-metil-2-pirrolidinona
DMS = sulfuro de dimetilo
\vskip1.000000\baselineskip
En respecto a la nomenclatura, los siguientes
nombres triviales se usan de forma intercambiable por los
sustituyentes R^{1} y R^{2}:
etc.
En cada uno de los Esquemas
I-VII los significados de los símbolos corresponden
a las definiciones proporcionadas en los párrafos previos.
Los compuestos sustituidos con indol de la
estructura 3 se prepararon en dos etapas a partir de los indoles
sustituidos correctamente de la estructura 1, por dos rutas
diferentes. En la primera ruta, un indol sustituido correctamente
de la estructura 1 se N-alquila con un haluro de
tipo R^{1}CH_{2}Y, en el que Y es un halógeno, mesilato o
tosilato, con NaH o Cs_{2}CO_{3} en forma de una base en DMF o
NMP de 0ºC a temperatura ambiente, para dar un compuesto de la
estructura 2. Después, la estructura 2 se sometió a sulfanilación en
la posición C-3 del anillo indol por reacción con
un cloruro de sulfenilo en CH_{2}Cl_{2} o éter dietílico a
temperatura ambiente, para dar la estructura 3. En la segunda ruta
las dos etapas de la primera ruta se invierten: en primer lugar, el
indol sustituido correctamente de la estructura 1 se sometió a
sulfanilación en la posición C-3 del indol para dar
la estructura 4, seguido de la N-alquilación con
R^{1}CH_{2}Y para dar la estructura 3 (Esquema I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Los sulfóxidos de la estructura 5 pueden
obtenerse por oxidación del sulfuro correspondiente (Estructura 3)
por reacción con por ejemplo, 0,9 equivalentes de mCPBA. Las
sulfonas de la estructura 6 pueden obtenerse por oxidación del
sulfuro correspondiente (Estructura 3) por reacción con por ejemplo,
3 equivalentes de mCPBA (Esquema II).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
El Esquema III describe la síntesis de los
compuestos de la estructura 3, en la que el grupo R^{2} es un
anillo fenilo sustituido en la posición 2 con CO_{2}Me (Estructura
7), CH_{2}OH (Estructura 8), CO_{2}H (Estructura 9), CONHMe
(Estructura 10), CONH_{2} (Estructura 11) o CN (Estructura
12).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la primera etapa un indol sustituido de la
estructura 6 se sulfanila en la posición 3 con cloruro de
2-(carboxime-
til)-fenilsulfenilo, que se preparó a partir de tiosalicilato de metilo y gas cloro, para dar un compuesto de la estructura 7. La reducción del resto de éster metílico de compuestos de la estructura 7 con LiAlH_{4} proporcionó los compuestos de hidroximetilo de estructura 8 correspondientes. La saponificación del resto de éster metílico de compuestos de la estructura 7 con hidróxido de litio proporcionó los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de la estructura 9. El residuo de ácido carboxílico de compuestos de la estructura 9 puede convertirse en la carboxamida correspondiente por reacción con una amina, TBTU y DIPEA en DMF a temperatura ambiente. Por este método, se obtuvo la estructura 10 cuando se usó metilamina en forma de la amina y se obtuvo la estructura 11 cuando se usó NH_{3} en forma de la amina. La deshidratación del resto de benzamida de la estructura 11 con Tf_{2}O y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} produjo el compuesto de benzonitrilo correspondiente de la estructura 12 (Esquema III).
til)-fenilsulfenilo, que se preparó a partir de tiosalicilato de metilo y gas cloro, para dar un compuesto de la estructura 7. La reducción del resto de éster metílico de compuestos de la estructura 7 con LiAlH_{4} proporcionó los compuestos de hidroximetilo de estructura 8 correspondientes. La saponificación del resto de éster metílico de compuestos de la estructura 7 con hidróxido de litio proporcionó los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de la estructura 9. El residuo de ácido carboxílico de compuestos de la estructura 9 puede convertirse en la carboxamida correspondiente por reacción con una amina, TBTU y DIPEA en DMF a temperatura ambiente. Por este método, se obtuvo la estructura 10 cuando se usó metilamina en forma de la amina y se obtuvo la estructura 11 cuando se usó NH_{3} en forma de la amina. La deshidratación del resto de benzamida de la estructura 11 con Tf_{2}O y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} produjo el compuesto de benzonitrilo correspondiente de la estructura 12 (Esquema III).
\newpage
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema IV describe la síntesis de los
compuestos de la estructura 3, en los que el anillo indol está
sustituido en la posición 6 con CO_{2}Me (Estructura 13),
CO_{2}H (Estructura 14), CONR^{8}R^{9} (Estructura 15),
CONH_{2} (Estructura 16) o CN (Estructura 17). La saponificación
del residuo de éster metílico de la estructura 13 con hidróxido de
litio produjo el ácido carboxílico correspondiente de la estructura
14. El resto de ácido carboxílico de la estructura 14 puede
convertirse en las carboxamidas correspondientes de las estructuras
15 y 16 por reacción con una amina o sal amina, en presencia de EDCl
y HOBt en una mezcla de NMM y DMF o en presencia de TBTU y DIPEA en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. La deshidratación del resto
de benzamida de la estructura 16 con Tf_{2}O y trietilamina en
CH_{2}Cl_{2} produjo el compuesto de benzonitrilo
correspondiente de la estructura 17 (Esquema IV).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
El Esquema V describe la síntesis de compuestos
de la estructura 22 que contienen una funcionalidad amina acilada
en la posición 6 del anillo indol. Estos compuestos pueden
sintetizarse a partir de 6-nitro indoles de la
estructura 18 en 4 etapas. En la primera etapa, el indol de la
estructura 18 se alquila en el átomo de nitrógeno por reacción de
un haluro de tipo R^{1}CH_{2}Y, en el que Y es halógeno,
mesilato o tosilato, con NaH en forma de una base en DMF para dar
los compuestos de la estructura 19. En la segunda etapa, el grupo
nitro de la estructura 19 se reduce para dar un grupo amina por
SnCl_{2} para dar la estructura 20. La acilación posterior del
grupo amina con un cloruro de ácido de tipo ZCOCl produjo la
estructura 21, que después se sulfaniló en la posición del anillo
indol por reacción con un cloruro de sulfenilo en CH_{2}Cl_{2} o
Et_{2}O en forma de un disolvente, a temperatura ambiente, para
dar los compuestos de la estructura 22. La sulfanilación directa de
un compuesto de la estructura 20 con un cloruro de sulfenilo produjo
la estructura 23.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema VI se describe cómo pueden
escindirse los éteres metílicos de la estructura 24 con por ejemplo,
BF_{3}\cdotDMS en THF a temperatura ambiente para dar los
compuestos hidroxi de la estructura 25.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema VII describe la síntesis de
compuestos que contienen una funcionalidad amina acilada (Estructura
28) o una funcionalidad sulfonamida (Estructura 29) en la posición
6 del anillo indol. Estos compuestos pueden prepararse a partir de
6-nitro indoles de la estructura 18 en 6 etapas. En
la primera etapa, el indol de la estructura 18 se alquila en
N-1 por reacción de un haluro de tipo
R^{1}CH_{2}Y, en el que Y es un halógeno, mesilato o tosilato,
con NaH o Cs_{2}CO_{3} en forma de una base en NMP o DMF para
dar los compuestos de la estructura 19. En la segunda etapa el
grupo de la estructura 19 se reduce para dar un grupo amina con Fe
y NH_{4}Cl en una mezcla etanol/agua para dar la estructura 20. La
acilación posterior del grupo amina con dicarbonato de
di-terc-butilo produjo la estructura 26 que después se
sulfaniló en la posición 3 del anillo indol por reacción con un
cloruro de sulfenilo en CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O para dar los
compuestos de la estructura 27. Después, la funcionalidad amida en
la posición 6 del indol se escindió con ácido trifluoroacético o
HCOOH para dar aminas de la estructura 23. Estas aminas pueden
convertirse en amidas de la estructura 28 por reacción con
trietilamina y un cloruro ácido en CH_{2}Cl_{2} (método a) o un
ácido, TBTU y DIPEA en CH_{2}Cl_{2} (método b). Las
sulfonamidas de la estructura 29 pueden prepararse por reacción de
aminas de la estructura 23 con cloruros de sulfonilo (método
c).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
VII
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende el compuesto no esteroideo
de acuerdo con la invención mezclado con un auxiliar
farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en la referencia
convencional Gennaro et al, Remmington: The Science and
Practice of Pharmacy, (20ª ed., Lippincott Williams & Wilkins,
2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing).
Los auxiliares adecuados están disponibles en por ejemplo, the
Handbook of Pharmaceutical Excipients (2ª Edición, Editors A. Wade y
P.J. Weller; American Pharmaceutical Association; Washington; The
Pharmaceutical Press; Londres, 1994). La mezcla de un compuesto de
acuerdo con la invención y un auxiliar farmacéuticamente aceptable
puede comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como
píldoras, comprimidos, o puede procesarse en cápsulas o
supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados,
los compuestos también pueden aplicarse en forma de una preparación
de inyección en forma de una solución, suspensión, emulsión o en
forma de un pulverizador, por ejemplo, pulverizador nasal. Para
preparar unidades de dosificación, por ejemplo, comprimidos, se
contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede
usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con la función de los compuestos activos. Los compuestos
de la invención también pueden incluirse en un implante, un anillo
vaginal un gel y cualquier otra preparación de liberación
sostenía.
Los vehículos adecuados con los que pueden
administrarse las composiciones incluyen derivados de lactosa,
almidón, celulosa y similares, o mezclas de los mismos usadas en
cantidades adecuadas.
Las cantidades de dosificación de los compuestos
de la presente invención serán del orden normal para compuestos
farmacéuticamente activos, por ejemplo, del orden de 0,001 a 50
mg/kg de peso corporal del sujeto para administración. El receptor
puede ser un ser humano o un animal que necesite de un tratamiento
relacionado con el receptor androgénico o un tratamiento
androgénico.
La invención se ilustró mediante los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método general 1: N-alquilación
de un indol sin sustituir o sustituido de la estructura 1 para dar
indol N-alquilado de la estructura 2, seguido de
3-sulfanilación para dar indoles sustituidos de la
estructura 3 (Esquema I).
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol
(Estructura 2 del Esquema I, en la que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5}
= OMe)
En una atmósfera de nitrógeno: A una solución
enfriada (0ºC) de 6-metoxiindol (863 mg, 5,86 mmol)
en DMF (40 ml) se le añadió NaH (al 60% en aceite; 281 mg, 7,03
mmol) en pequeñas porciones durante un periodo de 3 minutos. La
suspensión de color verde resultante se agitó a 0ºC durante 10 min.
Después, se añadió bromuro de 3,5-difluorobencilo
(0,91 ml, 7,03 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después
a temperatura ambiente durante 21 h más. Se añadió acetato de etilo
(50 ml) y la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso al 3% (3 x 50
ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío para dar un aceite de color verde (1,43 g). El
producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice SPE de 20
g (1:9 de acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (1,23 g, rendimiento = 77%).
LCMS: 4,01 min (96,3%, MH+ = 274); TLC (1:4 de acetato de
etilo/heptano): R_{f} = 0,46;^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 5,24 (s, 2H, NCH_{2}Ar), 6,51 (dd, 1H,
J_{1} = 3,5 Hz, J_{2} = 0,8 Hz), 6,57-6,60 (m,
2H), 6,65 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,66-6,72 (m, 1H),
6,81 (dd, 1H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 3,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J =
3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol
(Compuestos 63, Estructura 3 del Esquema I, en la que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{2} =
2-nitrofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5} =
OMe)
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol
(900 mg, 3,29 mmol) en éter dietílico (20 ml) se le añadió gota a
gota a temperatura ambiente una suspensión de cloruro de
2-nitrobencenosulfenilo (627 mg, 3,31 mmol) en éter
dietílico (10 ml) durante un periodo de 2 min. Después de la
agitación a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió acetato de
etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar un aceite de color
naranja-rojo (1,54 g). El producto en bruto se
cristalizó en tolueno/acetona para dar el compuesto del título en
forma de un sólido cristalino de color naranja-rojo
(900 mg, rendimiento = 64%).
LCMS: 4,25 min (100%, MH+ = 427); HPLC: 4,86 min
(98,7%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,82 (s, 3H,
OCH_{3}), 5,32 (s, 2H, NCH_{2}Ar), 6,63-6,69 (m,
2H), 6,72-6,79 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz),
6,85 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 6,98 (dd, 1H,
J_{1} = 6,7 Hz, J_{2} = 1,2 Hz), 7,16-7,20 (m,
1H), 7,26-7,30 (m, 1H) 7,34 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,6 Hz).
\newpage
De acuerdo con el Método general 1 se prepararon
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Éster metílico del ácido
1H-indolo-6-carboxílico
(Estructura 1 del Esquema 1, en el que R^{3} = R^{4} = H,
R^{5} = CO_{2}Me)
A una solución de ácido
1H-indol-6-carboxílico (1,500
g, 9,31 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió H_{2}SO_{4}
concentrado (550 \mul, 10,24 mmol). La mezcla se agitó durante una
noche a la temperatura de reflujo. Después, la mezcla se neutralizó
a pH 7 mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron al vacío para dar un polvo de color amarillo. El
producto recristalizó en heptano/acetato de etilo para dar el
compuesto del título en forma de cristales de color verde/amarillo
(688 mg, rendimiento = 53%) ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,94
(s, 3H, CH_{3}OCO), 6,60 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,66
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,82 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,0
Hz), 8,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H, NH)
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Éster metílico del ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indolo-6-carboxílico
(Estructura 2 del Esquema I, en la que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5} =
CO_{2}Me)
En una atmósfera de nitrógeno: A una solución de
éster metílico del ácido
1H-indol-6-carboxílico (367
mg, 2,09 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (al 60% en aceite, 10
mg, 2,52 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15
min, se añadió
1-bromometil-3,5-difluorobenceno
(325 \mul, 2,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. La reacción se interrumpió con ácido cítrico acuoso al
3% (10 ml) y se añadió acetato de etilo (30 ml). La mezcla se lavó
con ácido cítrico acuoso al 3% (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar
un aceite de color amarillo (702 mg). El producto en bruto se
purificó sobre un cartucho de sílice SPE de 20 g (1:9 de acetato de
etilo/heptano) para dar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro, que cristalizó lentamente en reposo (530 mg,
rendimiento = 84%).
LCMS: 4,08 min (99%, MH+ = 302); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 3,92 (3, 3H, CO_{2}CH_{3}), 5,37 (s, 2H,
NCH_{2}Ar), 6,54-6,60 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J =
3,1 Hz), 6,67-6,74 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 3,1
Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,01 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Éster metílico del ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6-carboxílico
(Compuesto 31, Estructura 3 de Esquema I, en el que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{2} =
2-nitrofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5} =
CO_{2}Me)
A una solución de éster metílico del ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-carboxílico
(330 mg, 1,10 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió a
temperatura ambiente una solución de cloruro de
2-nitrobencenosulfenilo (210 mg, 1,11 mmol) en
diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y el producto en
bruto se purificó sobre un cartucho de sílice SPE de 20 g (de 1:5 a
1:2 de acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo (392 mg, rendimiento =
78%).
HPLC: 4,60 min (97,8%); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 3,93 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 5,45 (s, 2H,
NCH_{2}Ar), 6,63-6,69 (m, 2H),
6,74-6,80 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz,
J_{2} = 1,2 Hz), 7,18-7,23 (m, 1H),
7,26-7,30 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58
(s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,2 Hz), 8,12
(s, 1H), 8,28 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6-carboxílico
(150,0 mg, 0,33 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (15 ml) se le
añadió LiOH-H_{2}O (83,1 mg, 2,0 mmol) en 5 ml de
agua. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC.
Después, la mezcla se acidificó a pH 4 mediante la adición de HCl
acuoso al 15% y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron al vacío para dar un polvo de color amarillo. El
producto recristalizó en heptano/acetato de etilo para dar el
compuesto del título en forma de cristales de color
amarillo/naranja (129,3 mg, r = 89%).
^{1}H RMN (DMSO): 55,62 (s, 2H, CH_{2}Ar),
6,85 (dd, 1H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = a), 7,05 (m, 2H, a), 7,20
(m, 1H, a), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H, J_{1} = 8,6
Hz, J_{2} = a), 7,97 (s, 1H, COOH), 8,20 (s, 1H), 8,26 (s, 1H),
8,28 (d, 1H, J = 8,2).
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método general 2: La amidación de
6-carboxil indoles de la estructura 14 para dar
6-carboxamida indoles de la estructura 15 (Esquema
IV).
En atmósfera de nitrógeno: A una solución de
ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1H-indol-6-carboxílico
(25,1 mg, 57,0 \mumol) en DMF seca (10 ml) se le añadió NMM (1
ml), HOBt (9,60 mg, 62,7 \mumol), EDCl (12,1 mg, 62,7 \mumol) y
cloruro de metilamonio (19,2 mg, 285 \mumol). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y
después se vertió en hielo-agua. El precipitado
resultante se filtró y el residuo se lavó con agua en exceso
seguido de un poco de heptano. El producto se secó al vacío a 40ºC
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo (15,2 mg, r = 60%).
LCMS: 4,31 min (100,0%, MH^{+} = 454); ^{1}H
RMN (DMSO): \delta 2,80 (d, 3H, J = 4,3, CH_{3}NHCO), 5,63 (s,
2H, CH_{2}Ar), 6,86 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,0 Hz),
7,04 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,41
(d, 1H, 8,6 Hz), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H,
J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,25 (s, 1H),
8,27 (dd, 1H, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 1,0 Hz), 8,40 (m, 1H,
MeNHCO).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el Método general 2, se
prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método general 2, usando 51,1 mg (116 \mumol) de ácido
carboxílico, 19,5 mg (128 \mumol) de HOBt, 24,6 mg (128 \mumol)
de EDCl y 31,1 mg (581 \mumol) de cloruro de amonio. El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (9,0
mg; al 18%).
LCMS: 4,16 min (100,0%, MH^{+} = 440); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 5,46 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,65 (m, 2H),
6,77 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,0 Hz),
7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2}
= 1,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (s, 1H), 8,05 (s,
1H), 8,29 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método general 3: La
3-sulfanilación de un indol sin sustituir o
sustituido de la estructura 1 para dar indoles sustituidos de la
estructura 4 seguido de indolo-N-alquilación para dar indol
N-alquilado de la estructura 3 (Esquema I).
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
6-Metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol
(Estructura 4 del Esquema I, en la que R^{2} =
2-nitrofenilo, R^{1} = R^{3} = R^{4} = H,
R^{5} = OMe)
A una solución de 6-metoxiindol
(1,5 g, 10,2 mmol) en Et_{2}O (100 ml) se le añadió gota a gota
una solución de cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo
(1,93 g, 10,2 mmol) en 50 ml de Et_{2}O durante un periodo de 4
minutos. La solución de color amarillo resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el
producto en bruto se purificó sobre una columna de sílice (9:1 de
heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,054
g, rendimiento = 97%).
HPLC: 3,72 min. Pureza al 96,7%, TLC (1:1 de
heptano/acetato de etilo): R_{f} = 0,6;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,87 (s, 3H,
OCH_{3}), 6,84 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 3,13 Hz),
6,97 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J
= 7,8 Hz), 8,45 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
6-Metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol
(Compuesto 9, Estructura 3 del Esquema I, en la que R^{1} =
2-piridilo, R^{2} = 2-nitrofenilo,
R^{3} = R^{4} = H, R^{5} = OMe
A una solución de
6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol
(1,5 g, 5 mmol) en DMF (150 ml) se le añadió NaH (al 60% en aceite;
500 mg, 12,5 mmol) en pequeñas porciones, durante un periodo de 4
minutos. La solución de color oscuro resultante se agitó durante 5
min a temperatura ambiente. Después, se añadió en pequeñas porciones
clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (984 mg, 6
mmol) durante un periodo de 2 minutos. Durante la agitación a
temperatura ambiente (2 h), el color de la solución cambió
ligeramente de oscuro a amarillo. Se añadió acetato de etilo (100
ml) y la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso al 2% (2 x 100 ml)
y agua (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por
cristalización (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del
título (1,437 g, rendimiento = 74%).
HPLC: 10,3 min, pureza al 99,6%, TLC (1:1 de
heptano/acetato de etilo): E_{f} = 0,3;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,80 (s, 3H,
OCH_{3}), 5,47 (s, 2H, NCH_{2}), 6,82 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,6 Hz),
7,15-7,19 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,26 (dd, 1H, J_{1} =
7,8 Hz, J_{2} = 1,6 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,88 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el Método General 3 se prepararon
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
7
En una atmósfera de nitrógeno: A una solución
enfriada (-10ºC) de 2-mercaptopiridina (25 mg, 0,22
mmol) en CCl_{4} (2 ml) se pasó gas Cl_{2} durante un periodo
de 1 minuto. El disolvente se evaporó y se añadió gota a gota una
solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol
(25 mg, 0,09 mmol) en Et_{2}O (2 ml). La mezcla de reacción se
concentró y el producto en bruto se purificó por LCMS preparativa
para dar el compuesto del título (7,77 mg, rendimiento = 23%).
LCMS: 3,95 min (100%, MH+ 383); TLC (1:1 de heptano/acetato de
etilo): R_{f} = 0,6;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 2,23 (s, 1H, NH), 3,82 (s, 1H, OCH_{3}), 6,65 (m, 2H),
6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,73 -6,78 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 6,87 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,6 Hz), 7,00 (ddd,
1H, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} = 4,7 Hz, J_{3} = 0,8 Hz), 7,35 (s,
1H), 7,42 (ddd, 1H, J_{1} = J_{2} = 7,8 Hz, J_{3} = 1, 6 Hz),
7,50 (d, 1H, 8,6 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se burbujeó gas cloro a través de CCl_{4} (5
ml) a -10ºC durante 3 min. Después, se añadió una solución de
tiosalicilato de metilo (91 \mul, 0,66 mmol) en CCl_{4} (2 ml).
La mezcla se agitó a -10ºC durante 5 min y después a temperatura
ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró y se disolvió de
nuevo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). A esta solución se le añadió gota
a gota una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol
(121 mg, 0,443 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna (1:9 de acetato de
etilo/heptano) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (161 mg, rendimiento del 83%). LCMS: 4,72
min (MH+ = 440); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
3,82 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,99 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 5,30 (s,
2H, CH_{2}Ar), 6,62-6,69 (m, 2H),
6,71-6,77 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J_{1} = 8,6 Hz,
J_{2} = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,2
Hz), 7,06-7,11 (m, 1H, 7,15-7,20 (m,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,02 (dd, 1H, J_{1}
= 8,0 Hz, J_{2} = 1,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
b)
{2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-fenil}-metanol
(Compuesto 16, Estructura 8 del Esquema III, en la que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5} =
OMe)
En una atmósfera de nitrógeno: A una solución de
éster metílico del ácido
2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico
(13,5 mg, 0,031 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LiAIH_{4} (1,0 M
en THF, 0,040 ml, 0,040 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. Después, se añadió acetato de etilo (25 ml) y
la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso al 3% (2 x 25 ml) y
salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para dar un aceite incoloro (15 mg). El producto en bruto
se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (5,6 mg, rendimiento del 44%).
LCMS: 4,47 min (95,6%, MH^{+} = 412);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,49 (s, 1H, OH),
3,81 (3, 3H, OCH_{3}), 4,92 (s, 2H, CH_{2}OH), 5,28 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 6,62-6,66 (m, 2H),
6,70-6,77 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J_{1} = 8,8 Hz,
J_{2} = 2,4 Hz), 6,89 (dd, 1H, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 1,2
Hz), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,08-7,13
(m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 1,2
Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
a) Ácido
2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico
(Estructura 9 del Esquema III, en la que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5} =
OMe)
A una solución de éster metílico del ácido
2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico
(97 mg, 0,221 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución de
LiOH\cdotH_{2}O (71 mg, 1,69 mmol) en agua (10 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, después a 60ºC durante
24 h y después se acidificó con ácido cítrico acuoso al 3%. Se
añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con ácido
cítrico acuoso al 3% (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un sólido de
color amarillo (104 mg). El producto en bruto se recristalizó en
acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título en forma
de un polvo de color amarillo (49 mg, rendimiento del 52%).
LCMS: 4,37 min (MH^{+} = 426);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,77 (s, 3H,
OCH_{3}), 5,51 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
6,76 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,4 Hz),
6,98-7,04 (m, 2H), 7,11 -7,15 (m, 1H),
7,16-7,25 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H,
J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 1,6 Hz).
Método general 4: Reacción de una amina con un
ácido carboxílico de la estructura 9, con TBTU y DIPEA, para dar
amidas de la estructura 3, en la que R^{2} =
fenil-2-carboxamida, que se ilustra
por compuestos de la estructura 10 y 11 (Esquema III).
\vskip1.000000\baselineskip
b)
2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzamida
(Compuesto 18, Estructura 11 del Esquema III, en la que R^{1} =
3,5-difluorofenilo, R^{3} = R^{4} = H, R^{5} =
OMe)
A través de una solución de ácido
2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico
(36 mg, 0,085 mmol), TBTU (28 mg, 0,087 mmol) y DIPEA (30 \mul,
0,172 mmol) en DMF (1 ml) se burbujeó gas NH_{3} durante 10 min.
Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
Después, se añadió ácido cítrico acuoso al 3% (0,4 ml) y la mezcla
de reacción en bruto se purificó sobre un cartucho
RP-SPE (2 g de sorbente; metanol acuoso al 25% a
metanol al 100%) para dar un sólido de color blanco (34 mg). El
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato
de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro, que solidifica en reposo (31 mg, rendimiento: 86%).
LCMS: 4,20 min (MH+ = 425);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,81 (s, 3H,
OCH_{3}), 5,39 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,05 (s, a, 1H, NH), 6,28 (s,
a, 1H, NH), 6,61 -6,67 (m, 2H), 6,70-6,72 (m, 1H),
6,73-6,77 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H, J_{1} = 8,8 Hz,
J_{2} = 2,0 Hz), 6,92 (dd, 1H, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 1,2
Hz), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 1,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general 4 se sintetizó
el compuesto 17 a partir de metilamina. LCMS: 4,07 min (MH^{+} =
439).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de
2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzamida
(8 mg, 0,019 mmol) y Et_{3}N (10 \mul, 0,072 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se le añadió Tf_{2}O (6 \mul, 0,036
mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar
un aceite de color pardo (25 mg). El producto en bruto se purificó
por cromatografía en columna (1:2 de acetato de etilo/heptano) para
dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rosa
pálido (3 mg, rendimiento: 39%).
LCMS: 4,57 min (MH+ = 407);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,82 (s, 3H.
OCH_{3}), 5,30 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,62-6,67 (m,
2H), 6,71 -6,73 (m, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 6,86
(dd, 1H, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,26-7,30
(m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,57-7,60 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada (0ºC) de amida del
ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6-carboxílico
(15 mg, 0,034 mmol) y Et_{3}N (10 \mul, 0,072 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se le añadió Tf_{2}O (13 \mul, 0,077
mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante 20 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (13
mg, rendimiento: 91%).
LCMS: 4,55 min (MH^{+} = no detectable);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,42 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 6,63-6,69 (m, 2H),
6,78-6,85 (m, 2H), 7,21 -7,25 (m, 1H),
7,28-7,33 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz,
J_{2} = 1,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,29
(dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-7H-indol
(40 mg, 0,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (14,5, 0,08 mmol). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se
evaporó y el producto en bruto se purificó por LC-MS
prep. para dar el compuesto del título (14,3 mg, rendimiento =
34%).
HPLC: 4,13 min, pureza al 100%; TLC (1:1 de
heptano/acetato de etilo): Rf = 0,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 5,12 (s, 2H), 6,57 (m, 3H), 6,75
(m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (s, 1H),
7,66-7,70 (m, 1H), 8,28-8,32 (m,
1H), 8,23 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,9 Hz), 8,80 (dd,
1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 3,1 Hz).
\newpage
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol
(40 mg, 0,09 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió ácido meta-cloroperbenzoico (46,5 mg, 0,27 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por LC-MS para dar el compuesto del título (14,5 mg, rendimiento = 34%).
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió ácido meta-cloroperbenzoico (46,5 mg, 0,27 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por LC-MS para dar el compuesto del título (14,5 mg, rendimiento = 34%).
HPLC: 4,38 min, pureza al 100%; TLC (1:1 de
heptano/acetato de etilo): Rf = 0,6; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 5,25 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J =
3,1), 6,62 (m, 1H), 6,07-6,11 (m, 1H), 6,88 (dd,
1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 3,1 Hz), 7,63 (m, 4H), 7,72 (d, 1H,
J = 7,8 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2}
= 1,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una solución de
6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol
en cloruro de metileno se pasó gas HCl hasta que la sal orgánica
cristalizó. El compuesto del título se aisló por filtración.
LC-MS: 4,04 min (MH+ = 392);
^{1}H RMN (DMSO): \delta 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 5,78 (s, 2H,
NCH_{2}), 6,77 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 6,93
(dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 0,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,34 (m, 2H),
7,48-7,52 (m, 1H), 7,59 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,96
(s, 1H), 8,08 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz,
J_{2} = 1,6 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 6,7 Hz).
\newpage
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6-nitroindol
(162 mg, 1,0 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60%
en aceite; 80 mg, 2,0 mmol). La solución de color oscuro resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutes. Se añadió
bromuro de 3,5-difluorobencilo (129 \mul, 1,1
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se vertió
en agua acidificada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron al vacío.
El producto se purificó sobre una columna de
SiO_{2} (9:1 de heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo (270 mg,
rendimiento = 94%).
LCMS: 5,54 min (100,0%, MH+ = 289); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,40 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,58 (m, 2H), 6,71
(d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,75 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J =
3,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, J_{1} = 8,3 Hz,
J_{2} = 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-nitro-1H-indol
(144 mg, 0,5 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió ácido clorhídrico
al 37% (80 \mul) y SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (600 mg). La mezcla
de reacción se agitó a 60ºC durante 40 h y después se concentró al
vacío. El resto se vertió en acetato de etilo y se añadió una
solución concentrada de NaHCO_{3}. El sistema de fase de dos capas
se filtró sobre decalite para eliminar las sales de estaño y el
filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron al vacío. El producto se purificó sobre una
columna de SiO_{2} (9:1 de heptano/acetato de etilo) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (89 mg,
rendimiento = 69%). LCMS: 3,20 min (97,7%, MH^{+} = 259); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 5,12 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,52 (m, 2H),
6,56 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,63 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H, J_{1} = 8,3
Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,17 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-ilamina
(25 mg, 0,1 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió cloruro de
2-nitrobencenosulfenilo. La solución de color
amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se concentró al vacío y se purificó sobre una columna de
SiO_{2} (9:1 de heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color naranja (11,6 mg,
rendimiento = 28%).
LCMS: 5,11 min (100,0%, MH^{+} = 412); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 5,22 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,56 (m, 2H),
6,65 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,2 Hz),
7,00 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,2 Hz), 7,19 (m, 1H),
7,3 0 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz)
7,49 (m, 1H), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,2
Hz).
\newpage
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método general 5: Reacción de un anhídrido de
ácido con un 6-aminoindol de la estructura 20 para
dar los compuestos de la estructura 21, seguido por sulfanilación
de la posición 3 del indol para dar los compuestos de la estructura
22 (Esquema V).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-ilamina
(25 mg, 0,1 mmol) en DCM (4 ml) se le añadieron piridina (25
\mul) y anhídrido acético (9,8 \mul, 0,11 mmol) y se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en 10 ml de agua, se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo
dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar el compuesto
en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (23,3 mg,
rendimiento = 84%). El producto se usó sin purificación
adicional.
LCMS: 4,10 min (97,4%, MH^{+} = 301); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 2,18 (s, 3H, CH_{3}CON), 5,28 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 6,53 (d, 1H, J = 3,1), 6,58 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,87
(dd, 1H, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2} = 1,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 3,1
Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-acetamida
(23,3 mg, 0,08 mmol) en éster dietílico (4 ml) se le añadió cloruro
de 2-nitrobencenosulfenilo (14,7 mg, 0,09 mmol). La
solución de color amarillo resultante agitó durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó
sobre una columna de SiO_{2} (9:1 de heptano/acetato de etilo)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo (35,0 mg, rendimiento = 96%). LCMS: 4,26 min (98,6%,
MH^{+} = 454); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 2,03 (s, 3H,
CH_{3}CON), 5,51 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,89 (dd, 1H, J = 8,3 Hz,
J_{2} = 1,2 Hz), 6,95 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J_{1} = 8,3 Hz,
J_{2} = 2,0 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (m,
1H), 7,49 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,02 (s, 1H), 8,27 (dd,
1H, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2} = 1,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
18
De acuerdo con el Método general 5, etapa a): Se
preparó
N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida
usando
1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-ilamina
(17,7 mg, 69 \mumol), piridina (17 \mul) y anhídrido
trifluoroacético (9,68 \mul, 70 \mumol). El compuesto se
purificó sobre una columna de SiO_{2} (9:1 de heptano/acetato de
etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (10,9 mg, rendimiento = 61%).
LCMS: 4,41 min (82,1%, MH^{+} = 355).
De acuerdo con el Método general 5, etapa b): Se
preparó
N-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida
usando
N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida
(10,9 mg, 31 \mumol) y cloruro de
2-nitrobencenosulfenilo (5,7 mg, 37 \mumol). El
compuesto se purificó sobre una columna de HPLC (MeCN/H_{2}O)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo (10,2 mg, rendimiento = 65%).
LCMS: 4,65 min (89,0%, MH^{+} = 508); ^{1}H
RMN (DMSO): \delta 5,56 (s, 2H, CH_{2}Ar), 6,87 (dd, 1H, J =
8,3 Hz, J_{2} = 1,2 Hz), 7,01 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 1H),
7,37 (dd, 1H, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,28
(dd, 1H, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2} = 2,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una solución de
6-nitro-1H-indol (19,5 g, 120
mmol) en NMP (500 ml) se le añadió a 0ºC carbonato de cesio (39,1
g, 120 mmol). Después de agitar durante 30 min a 0ºC, se añadió
bromuro de 3,5-difluorobencilo (30,0 g, 144 mmol) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
18 h. La mezcla se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (1
l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 500 ml) y salmuera
(500 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar
el compuesto del título (65 g, sólido de color amarillo) que se usó
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EtOH al 96% (1 l) a
1-(3,5-difluoro-bencil)-6-nitro-1H-indol
y la mezcla se agitó a 60ºC hasta que todo el material se disolvió.
Se añadió HCl al 37% (37 ml) seguido de cloruro de estaño (II)
dihidrato (268 g, 1,19 mol) y la agitación continuó a 60ºC durante
18 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el
disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo
(800 ml), la mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (1 l)
y se filtró sobre kieselguhr. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 500 ml) y salmuera (500 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el compuesto
del título (54 g, aceite/sólido de color pardo) que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-ilamina
en NMP (1 l) y se añadió trietilamina (34 ml, 242 mmol) seguido por
dicarbonato de di-terc-butilo (53 g, 242 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. la mezcla se vertió en
NaHCO_{3} acuoso saturado (1,5 l) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 750 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O (1 l) y salmuera (1 l), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía
en columna (4:1 de heptano/acetato de etilo) para proporcionar el
compuesto del título (39 g, 109 mmol, al 91% (tres etapas), sólido
de color blanco).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
[1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico
(39 g, 109 mmol) en éter dietílico (750 ml) se le añadió cloruro de
2-nitrobencenosulfenilo (20,4 g, 109 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La
mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (1 l) y se extrajo
con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con H_{2}O (400 ml) y salmuera (400 ml), se secaron y se
concentraron para proporcionar el compuesto del título (56 g,
sólido de color amarillo) que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico
en CH_{2}Cl_{2} (1 l) y se añadió gota a gota ácido
trifluoroacético (48 ml, 24 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se añadió una
porción más de ácido trifluoroacético (48 ml, 624 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante una hora más. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y H_{2}O (1 l) y se añadió una solución
de NaOH 3 N hasta que el pH de la mezcla fue de
11-12. Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con H_{2}O (500 ml) y salmuera (500 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el producto en
bruto. El producto se purificó usando cromatografía en columna (1:1
de heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (28 g,
68 mmol, al 63% (dos etapas), sólido rojo/pardo).
Método general 6: Reacción de un cloruro de
ácido (método a), ácido carboxílico (método b) o cloruro de
sulfonilo (método c) con un 6-aminoindol de la
estructura 23 para dar los compuestos de la estructura 28 y 29
(Esquema VII).
Los métodos a, b y c pueden realizarse usando el
mismo procedimiento que se ilustra a continuación para el método
a.
A una solución de
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina
(300 mg, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se le añadió a 0ºC
trietilamina (0,12 ml, 0,87 mmol). Posteriormente se añadió cloruro
de monofluoroacetilo (50 \mul, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró y se
purificó usando cromatografía ultrarrápida en columna (99:1 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir el compuesto 97 (317 mg, 0,67
mmol, al 92%, sólido de color amarillo).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 4,82 (s, 1H), 5,03
(s, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H, J_{1} = 7,6 Hz, J_{2} =
1,1 Hz), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,20 (tt, 1H, J_{1} =
9,5 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 7,28-7,32 (m, 2H),
7,33-7,37 (m, 1H), 7,46-7,51 (m,
1H), 7,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 7,6 Hz,
J_{2} = 1,1 Hz), 10,15 (s, 1H).
\newpage
De acuerdo con el método general 6 se prepararon
los siguientes compuestos:
\newpage
Ejemplo
20
De acuerdo con el método general 3 se prepararon
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 63 (240 mg, 0,56
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió a 0ºC complejo de
trifluoruro de boro-sulfuro de metilo (2,37 ml, 22,5
mmol). Después de agitar durante 2 h a 0ºC, la mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó
durante 4 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y
después de la adición de acetato de etilo (10 ml) las capas se
separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
concentración dio el producto en bruto que se purificó usando
cromatografía ultrarrápida (3:2 de heptano/acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto 61 en forma de un aceite de color amarillo
(87 mg, 0,21 mmol, 38%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,75 (2, 1H),
5,29 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 3H), 6,98
(dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,5 Hz),
7,17-7,21 (m, 1H), 7,27-7,31 (m,
1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 8,4
Hz, J_{2} = 1,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno: A una solución de
éster metílico del ácido
1H-indolo-6-carboxílico (para
una síntesis, véase el ejemplo 2a), 2,47 g, 14,1 mmol) en NMP (140
ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (10,1 mg, 31 mmol) a 0ºC. Después
de agitar durante 15 min, se añadió clorhidrato de cloruro de
2-picolilo (2,77 g, 16,9 mmol) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió acetato de etilo (200
ml) y la mezcla se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (3 x
150 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto en bruto se purificó
usando cromatografía en columna (1:3 de acetato de etilo/heptano)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que
cristalizó lentamente en reposo (2,72 g, 10,2 mmol,
72%).
72%).
\newpage
A una solución de éster metílico del ácido
1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carboxílico
(2,72 g, 10,2 mmol) en diclorometano (75 ml) se le añadió a
temperatura ambiente una solución de cloruro de
2-nitrobencenosulfenilo (1,93 g, 10,2 mmol) en
diclorometano (75 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en
bruto se purificó usando cromatografía en columna (de 1:5 a 1:2 de
acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo (3,21 g, 7,65 mmol,
75%).
75%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de éster metílico del ácido
3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carboxílico
(3,0 g, 6,58 mmol) en dioxano (65 ml) se le añadió una solución de
LiOH\cdotH_{2}O (1,66 g, 39,6 mmol) en agua (65 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. Después, la mezcla se
acidificó a pH 6 mediante la adición de HCl acuoso al 15% y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron para dar un polvo de color amarillo. El producto se
recristalizó en heptano/acetato de etilo para dar el compuesto del
título en forma de cristales de color amarillo/naranja (2,47 g,
6,09 mmol,
93%).
93%).
Método general 7: amidación de
6-carboxil indoles de la estructura 14 para dar
6-carboxamida indoles de la estructura 15 (Esquema
IV).
En una atmósfera de nitrógeno: A una solución de
ácido
3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carboxílico
(700 mg, 1,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (70 ml) se le
añadieron DIPEA (0,9 ml, 5,2 mmol), TBTU (840 mg, 2,6 mmol) y
clorhidrato de dimetilamina (420 mg, 5,1 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y
después se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en
columna (95:5 de acetato de etilo/MeOH) para producir el compuesto
109 (540 mg, 1,25 mmol, 72%, sólido de color
amarillo).
amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 2,97(s, 3H), 3,11 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,90 (dd,
1H, J_{1} = 7,6 Hz, J_{2} = 1,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
7,17-7,28 (m, 4H), 7,51 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54
(s, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 8,28 (dd, 1H, J 1 = 8,4
Hz, J_{2} = 1,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 4,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento general 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se disolvió 5-(hidroximetil)pirimidina
(16,2 g, 147 mmol) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a
-40ºC. Se añadió MsCl (16,0 g, 140 mmol) a -40ºC. La mezcla se
agitó durante 1 hora dejándola alcanzar -20ºC. La solución se usó
como tal.
Se disolvió
6-nitroindolo-1H-indol (35,6
g, 220 mmol) en 750 ml de DMF, se añadió en porciones NaH (al 50%,
12 g, 250 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se
enfrió a -40ºC y la solución del mesilato se añadió gota a gota. Se
dejó que mezcla se dejó alcanzara la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato
de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua
(2 x) y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
concentración al vacío, el material se purificó por medio de
cromatografía en columna (sílice, heptano/acetato de etilo (1:1)
\rightarrow (1:4)) produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo (14 g, 55 mmol, 39%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-nitro-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol
(4,1 g, 16,1 mmol) en 100 ml de THF y 100 ml de isopropanol. Se
añadió Pd/C (2 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de H_{2}
(globo) durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó
con acetato de etilo produciendo el compuesto del título después de
la concentración (3,5 g, 15,6 mmol, 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol-6-ilamina
(5,5 g, 24,6 mmol) en 100 ml de NMP y se añadieron trietilamina
(3,5 g, 35 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (7,0 g, 32
mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se inactivó con
NaHCO_{3} sat. y se extrajo con tolueno (3 x). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (4 x) y salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La concentración de las capas proporcionó el
compuesto del título (3,1 g, 39%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol-6-il)-carbámico
(3,1 g, 9,6 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió
sulfenilcloruro de 2-nitrobenceno (1,86 g, 9,8
mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas, se inactivó con
NaHCO_{3} sat. y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por medio de
cromatografía en columna (sílice, heptano/acetato de etilo (1:1) que
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo (3,8 g, 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico
(3,8 g, 8,0 mmol) en 150 ml de ácido fórmico y se agitó durante 4
horas. La solución se concentró al vacío. Se añadió
NaHCO_{3} sat. y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x)
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se dejó en reposo durante una
noche. El sólido formado se filtró produciendo una mezcla del
compuesto 118 y la estructura 23 del Esquema VII, en la que R^{1}
= 3,5-pirimidilo, R^{2} =
2-nitrofenilo, R^{3} = R^{4} = H (2,4 g).
Compuesto 118: ^{1}H RMN (CDCl_{3} + gota de
MeOD) \delta 5,47 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz,
J_{2} = 1,1 Hz), 6,99 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,9
Hz), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,27-7,31
(m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,22
(d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,1
Hz), 8,66 (s, 2H), 9,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
- a)
- A una solución de 1H-indolo-6-carbonitrilo (1,00 g, 7,04 mmol) en éter dietílico (50 ml) se le añadió a ta cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (1,34 g, 7,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla se concentró y el producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (1:4 \rightarrow 4:1 de acetato de etilo/heptano) para proporcionar 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6-carbonitrilo (1,62 g, 5,49 mmol, al 78%).
- b)
- A una solución de 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indolo-6-carbonitrilo (200 mg, 0,68 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió a 0ºC Cs_{2}CO_{3} (442 mg, 1,36 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Posteriormente, se añadió clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (112 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para producir el compuesto 119 (223 mg, 0,58 mmol, 85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,54 (s, 2H),
6,86 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,1 Hz), 7,04 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 7,19-7,23 (m, 1H),
7,26-7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz,
J_{2} = 1,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (td, 1H, J_{1}
= 8,4 Hz, J_{2} = 1,9 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,29 (dd,
1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 3,0
Hz).
De acuerdo con el método general 3 se prepararon
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,0225
ml) a una solución del compuesto 119 (0,093 g) en dioxano. La
mezcla se agitó durante 20 min y después se concentró a presión
reducida para dar el compuesto 120 (0,096 g). ^{1}H RMN (MeOD)
\delta 6,01 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H.J_{1} = 7,6 Hz, J_{2} = 1,1
Hz), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36-7,41
(m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J 1 = 7,6 Hz, J_{2} = 1,1 Hz), 7,53 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 6,1 Hz),
8,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2}
= 1,1 Hz), 8,44 (td, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,1 Hz), 8,85
(dd, 1H, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 1,9 Hz).
Los compuestos se ensayaron por su actividad del
Receptor Androgénico en un ensayo de transactivación y en un ensayo
de unión.
La actividad (anti-)androgénica de los
compuestos de ensayo (CE_{50} y actividad intrínseca) se determinó
en un bioensayo in vitro de células de ovario de hámster
chino (CHO) transfectado de forma estable con el plásmido de
expresión del receptor androgénico humano y un plásmido indicado en
el que el promotor MMTV está unido al gen indicador de luciferasa.
La línea celular
CHO-AR-pMMTV-LUC
1G12-AS-CA se describe en Schoonen
et al., (2000), Journal of Steroid Biochemistry and Molecular
Biology 74(4): 213-222. La actividad
antiandrogénica de un compuesto de ensayo se determinó por la
inhibición de la transactivación a través del receptor de andrógenos
de la enzima luciferasa en presencia de DHT 1 nM
(5\alpha-dihidrotestosterona,
17\beta-hidroxi-5\alpha-androstan-3-ona).
La actividad intrínseca de la actividad antiandrogénica se
determinó en presencia del antiandrógeno
2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-propionamida
(Hidroxiflutamida) de referencia y se ajustó al 100%. Para la
actividad androgénica, la actividad intrínseca máxima en presencia
de DHT 100 nM se ajustó al 100%. Los resultados se indican en
la
Tabla 4.
Tabla 4.
La actividad androgénica (CE_{50}, potencia y
eficacia) de los compuestos en la Tabla 5 se determinó en un
bioensayo in vitro de células ovario de hámster chino (CHO)
transfectadas de forma estable con el plásmido de expresión del
receptor de andrógenos humanos y un plásmido indicador en el que el
promotor MMTV está unido al gen indicador de luciferasa. La línea
celular
CHO-AR-pMMTV-LUC
1G12-A5-CA se describe en Schoonen
et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2002; 74:
213-222). La actividad del receptor androgénico de
los compuestos de determinó en presencia de 0,1 \mumol/l de
onapristona. La eficacia máxima en presencia de 100 nmol/l de DHT
se ajustó al 100%. Las potencias se expresan como porcentaje de
actividad de DHT.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de unión competitiva al
receptor citoplasmático de andrógenos humano a partir de células
CHO recombinantes se usa para estimar la afinidad de unión relativa
(RBA) de un compuesto de ensayo para los receptores androgénicos
presentes en el citosol preparados de la línea celular CHO
recombinante,
CHO-AR-pMMTV-LUC
1G12-A5-CA.
El compuesto 63 y el compuesto 92 se ensayaron
en este ensayo de unión y se descubrió que ambos compuestos tenían
una afinidad de unión relativa del >1% con respecto a DHT.
Claims (19)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
en la
que
- X es S, SO o SO_{2};
- R^{1} es una estructura de anillo monocíclica, hetero- u homocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, fluoroalquilo (1C-4C), nitro, alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C) o fluoroalcoxi (1C-4C);
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, piridin-2-ilo, N-óxido de piridin-2-ilo, 2-benzamida, éster metílico del ácido 2-benzoico o 2-metoxifenilo;
- R^{3} es H, halógeno o alquilo (1C-4C);
- R^{4} es H, OH, alcoxi (1C-4C) o halógeno;
- R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-4C), NH_{2}, CN, halógeno, fluoroalquilo (1C-4C), NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}H, CO_{2}alquilo (1C-6C), o
- R^{5} es NHR^{6}, en la que R^{6} es acilo (1C-6C) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, S(O)_{2}alquilo (1C-4C) o S(O)_{2}arilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C) o uno o más halógenos, o
- R^{5} es C(O)N(R^{8}R^{9}), en la que cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, cicloalquilo (3C-6C) o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C), alquil (1C-4C)éster de carboxialquilo (1C-4C), alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C), (mono- o dialquil (1C-4C))amino- metilo, (mono- o dialquil (1C-4C))aminocarbonilo, o un anillo monocíclico, homo- o heterocíclico aromático o no aromático de 3, 4, 5 ó 6 miembros, o R^{8} y R^{9} forman junto con el N un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C);
o una forma de sal o hidrato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por que
- R^{1} es una estructura de anillo monocíclico, hetero- u homocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, CF_{3}, nitro, metoxi, trifluorometoxi o metilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, piridin-2-ilo, N-óxido de piridin-2-ilo, 2-benzamida, éster metílico del ácido 2-benzoico o 2-metoxifenilo;
- R^{3} es H, halógeno o alquilo (1C-2C);
- R^{4} es H o F.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado por que
- R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-4C), CN, halógeno, fluoroalquilo (1C-4C), NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}alquilo (1C-6C), o
- R^{5} es NHR^{6}, en la que R^{6} es acilo (1C-6C) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, S(O)_{2}alquilo (1C-4C) o S(O)_{2}arilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C) o uno o más halógenos, o
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, cicloalquilo (3C-6C), o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C), alquil (1C-4C)éster de carboxialquilo (1C-4C), alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C), (mono- o dialquil (1C-4C))aminometilo, (mono- o dialquil (1C-4C))-aminocarbonilo, o un anillo monocíclico, homo- o heterocíclico, aromático o no aromático de 3, 4, 5 ó 6 miembros, o R^{8} y R^{9} forman junto con el N un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C).
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizado por que
- R^{3} es H o halógeno;
- R^{4} es H;
- R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-4C), CN, F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}alquilo (1C-6C), o
- R^{5} es NHR^{6}, en la que R^{6} es acilo (1C-3C) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, cicloalquilo (3C-5C), o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C), alquil (1C-2C)éster de carboxialquilo (1C-2C), alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C), (mono- o dialquil (1C-4C))amino- metilo, (mono- o dialquil (1C-4C))aminocarbonilo, cicloalquilo (3C-5C) o un anillo heterocíclico de 5 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizado por que
- X es S o SO_{2};
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-benzamida, 2-metoxifenilo, 2-cianofenilo o piridin-2-ilo;
- R^{3} es H o F;
- R^{5} es H, OH, alcoxi (1C-2C), CN, F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}alquilo 1C-4C), o
- R^{5} es NHR^{6}, en la que R^{6} es formilo, acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o trifluoroacetilo, o
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que R^{8} es H, y R^{9} es H, ciclopropilo o
- R^{9} es CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-2C), hidroxialquilo (1C-2C), metoxialquilo (1C-2C), ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizado por que
- X es S;
- R^{1} es 3,5-difluorofenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 3-fluorofenilo, 3-cianofenilo o 3-nitrofenilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoarilfenilo, 2-cianofenilo o piridin-2-ilo;
- R^{3} es H;
- R^{5} es OH, alcoxi (1C-2C), CN, CF_{3}, NO_{2}, hidroxialquilo (1C-4C), CO_{2}alquilo (1C-4C), o NHR^{6}, en la que R^{6} es formilo, acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o trifluoroacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado por que
- R^{1} es 3,5-difluorofenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo o pirazin-2-ilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo o 2-hidroximetil-fenilo;
\newpage
- R^{5} es OH, alcoxi (1C-2C), CN, hidroxialquilo (1C-4C), o NHR^{6}, en la que R^{6} es formilo, acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o trifluoroacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado por que R^{1} es
3,5-difluorofenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
pirimidin-5-ilo o
pirimidin-4-ilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo;
- R^{5} es OH, alcoxi (1C-2C), CN o NHR^{6}, en la que R^{6} es formilo, acetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo o trifluoroacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 seleccionado entre el grupo que consiste en
6-metoxi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol,
3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
clorhidrato de
3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-indolo-6-carbonitrilo,
N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-2-fluoroacetamida
y
N-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol-6-il]-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado por que
- X es S;
- R^{1} es 3,5-difluorofenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 3-fluorofenilo, 3-cianofenilo o 3-nitrofenilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxifenilo, 2-cianofenilo o piridin-2-ilo;
- R^{3} es H;
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que R^{8} es H, y R^{9} es H o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-2C), hidroxialquilo (1C-2C) o metoxialquilo (1C-2C).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, caracterizado por que
- R^{1} es 3,5-difluorofenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo o 2-hidroximetil-fenilo;
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que R^{8} es H, y R^{9} es CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, o alquilo (1C-2C).
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11 que es metilamida del ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1H-indolo-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado por que
- X es S;
- R^{1} es 3,5-difluorofenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 3-fluorofenilo, 3-cianofenilo o 3-nitrofenilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxifenilo, 2-cianofenilo o piridin-2-ilo;
- R^{3} es H;
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), alquenilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C), alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C) o (mono- o dialquil (1C-4C))aminometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado por que
- R^{1} es 3,5-difluorofenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo;
- R^{2} es 2-nitrofenilo o 2-hidroximetil-fenilo;
- R^{5} es C(O)N(R^{8},R^{9}), en la que cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, o CH_{2}R^{10}, en la que R^{10} es H, alquilo (1C-5C), hidroxialquilo (1C-3C) o alcoxi (1C-3C)-alquilo (1C-3C).
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14 que es dimetilamida del ácido
1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1H-indolo-6-carboxílico.
16. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 para su uso en terapia.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17 para el tratamiento de un trastorno
seleccionado entre el grupo que consiste en un trastorno
relacionado con el receptor androgénico, un trastorno relacionado
con andrógenos e insuficiencia androgénica.
19. Un uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
relacionados con el receptor androgénico, trastornos relacionados
con andrógenos e insuficiencia androgénica.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42457902P | 2002-11-07 | 2002-11-07 | |
| EP02079648 | 2002-11-07 | ||
| US424579P | 2002-11-07 | ||
| EP02079648 | 2002-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2344836T3 true ES2344836T3 (es) | 2010-09-08 |
Family
ID=42635437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03810458T Expired - Lifetime ES2344836T3 (es) | 2002-11-07 | 2003-11-03 | Indoles utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor androgenico. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1585727B1 (es) |
| JP (1) | JP4643989B2 (es) |
| CN (1) | CN100391944C (es) |
| AT (1) | ATE469128T1 (es) |
| AU (1) | AU2003301853B2 (es) |
| BR (1) | BR0316020A (es) |
| CA (1) | CA2504907C (es) |
| ES (1) | ES2344836T3 (es) |
| NZ (1) | NZ539657A (es) |
| PL (1) | PL376728A1 (es) |
| RS (1) | RS20050340A (es) |
| RU (1) | RU2328484C2 (es) |
| TW (1) | TWI310032B (es) |
| UA (1) | UA79504C2 (es) |
| WO (1) | WO2004041782A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200602317A (en) * | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
| DE102004047272A1 (de) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Schering Ag | Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase |
| DE102005027274A1 (de) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Schering Ag | Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase |
| US7417066B2 (en) | 2005-06-08 | 2008-08-26 | Schering Ag | Inhibitors of soluble adenylate cyclase |
| MX2007015905A (es) * | 2005-06-24 | 2008-03-06 | Lilly Co Eli | Derivados de tetrahidrocarbazol utiles como moduladores de receptor de androgeno (sarm). |
| WO2007073231A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Victor Lvovoch Limonov | Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases |
| DE102006014324B4 (de) | 2006-03-23 | 2009-01-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase |
| ES2689292T3 (es) | 2006-03-27 | 2018-11-13 | The Regents Of The University Of California | Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos |
| WO2008042571A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indole compounds |
| MX2010009162A (es) | 2008-02-22 | 2010-12-21 | Radius Health Inc | Moduladores selectivos del receptor de androgeno. |
| US8268872B2 (en) | 2008-02-22 | 2012-09-18 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| RU2408592C2 (ru) * | 2008-12-31 | 2011-01-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" (ЮФУ) | Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью |
| CA2788907A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| PT2568806T (pt) | 2010-05-12 | 2016-08-05 | Radius Health Inc | Regimes terapêuticos |
| US8642632B2 (en) | 2010-07-02 | 2014-02-04 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| ES2550319T3 (es) | 2010-09-28 | 2015-11-06 | Radius Health, Inc | Moduladores selectivos del receptor de andrógenos |
| CN115737643A (zh) | 2012-09-26 | 2023-03-07 | 阿拉贡药品公司 | 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素 |
| US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| RS67458B1 (sr) | 2014-03-28 | 2025-12-31 | Univ Duke | Lečenje kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena |
| RS63311B1 (sr) | 2016-06-22 | 2022-07-29 | Ellipses Pharma Ltd | Ar+ metode lečenja raka dojke |
| KR102881465B1 (ko) | 2017-01-05 | 2025-11-04 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
| CN113861186B (zh) * | 2021-09-10 | 2023-08-25 | 浙江师范大学 | 基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ179580A (en) * | 1974-12-30 | 1978-04-03 | Mcneilab Inc | 2-or 3-(w-tertiaryaminoalkyl)-thioindoles and the corresponding sulfinyl and sulfonyl analogs |
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
| GB9204365D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Pfizer Ltd | Indoles |
| EP1501826B1 (en) * | 2002-02-01 | 2006-09-27 | F. Hoffman-la Roche AG | Substituted indoles as alpha-1 agonists |
| TW200401641A (en) * | 2002-07-18 | 2004-02-01 | Wyeth Corp | 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
-
2003
- 2003-03-11 UA UAA200503773A patent/UA79504C2/uk unknown
- 2003-10-30 TW TW092130277A patent/TWI310032B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 JP JP2004549180A patent/JP4643989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 AU AU2003301853A patent/AU2003301853B2/en not_active Ceased
- 2003-11-03 CN CNB2003801039507A patent/CN100391944C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 PL PL376728A patent/PL376728A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-11-03 WO PCT/EP2003/050783 patent/WO2004041782A1/en not_active Ceased
- 2003-11-03 RU RU2005117374/04A patent/RU2328484C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 EP EP03810458A patent/EP1585727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 NZ NZ539657A patent/NZ539657A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 RS YUP-2005/0340A patent/RS20050340A/sr unknown
- 2003-11-03 CA CA2504907A patent/CA2504907C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 ES ES03810458T patent/ES2344836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 BR BR0316020-3A patent/BR0316020A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 AT AT03810458T patent/ATE469128T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005117374A (ru) | 2006-01-20 |
| WO2004041782A1 (en) | 2004-05-21 |
| RS20050340A (sr) | 2007-06-04 |
| AU2003301853A1 (en) | 2004-06-07 |
| PL376728A1 (pl) | 2006-01-09 |
| CN100391944C (zh) | 2008-06-04 |
| CN1714078A (zh) | 2005-12-28 |
| JP4643989B2 (ja) | 2011-03-02 |
| TW200418793A (en) | 2004-10-01 |
| ATE469128T1 (de) | 2010-06-15 |
| RU2328484C2 (ru) | 2008-07-10 |
| AU2003301853B2 (en) | 2010-02-18 |
| CA2504907A1 (en) | 2004-05-21 |
| CA2504907C (en) | 2011-10-11 |
| JP2006507293A (ja) | 2006-03-02 |
| TWI310032B (en) | 2009-05-21 |
| EP1585727A1 (en) | 2005-10-19 |
| BR0316020A (pt) | 2005-09-20 |
| UA79504C2 (en) | 2007-06-25 |
| NZ539657A (en) | 2008-04-30 |
| EP1585727B1 (en) | 2010-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4643989B2 (ja) | アンドロゲン受容体関連障害の治療に有用なインドール | |
| ES2880151T3 (es) | Derivados de pirano como inhibidores de CYP11A1 (citocromo P450 monooxigenasa 11A1) | |
| ES2314690T3 (es) | Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhibidores de la map quinasa p38. | |
| JPH07224034A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬理組成物 | |
| NZ249158A (en) | N-sulphonyl-2-oxindole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU198685B (en) | Process for production of new derivatives of indoline | |
| ES2398917T3 (es) | Derivado heterocíclico condensado, composición medicinal que contiene el mismo, y uso medicinal del mismo | |
| CN102066372A (zh) | 含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂 | |
| AU706818B2 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| US8124647B2 (en) | Non-steroidal androgens compounds | |
| ES2353309T3 (es) | Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa. | |
| ES2291958T3 (es) | Indazol-3-onas y analogos y derivados de las mismas que modulan la funcion del receptor vainilloide-1 (vr1). | |
| ES2324173T3 (es) | Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico. | |
| JP4418683B2 (ja) | 非ステロイド性プロゲステロン受容体調節薬 | |
| JP2017525734A (ja) | 癌の治療において有用なイソキノリノン誘導体 | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JP2007501196A (ja) | Ｐｐａｒ−デルタ調節因子としてのインドリンスルファニル酸アミド化合物 | |
| JP2007534733A (ja) | 血管損傷剤として使用する３，４−ジ置換マレイミド | |
| HK1078875B (en) | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases | |
| Gabrielli et al. | Synthesis of small molecules active on tumor relevant cellular signaling pathways |