ES2241172T3 - 1-(2-naftil) y 1-(2-azanaftil)-4-(1-fenilmetil)piperazinas que son ligandos del subtipo de receptor de dopamina d4. - Google Patents
1-(2-naftil) y 1-(2-azanaftil)-4-(1-fenilmetil)piperazinas que son ligandos del subtipo de receptor de dopamina d4.Info
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Abstract
Un compuesto de las fórmulas generales II, III o V: o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, donde: Rc representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi o SO2NH2, con la condición de que, cuando en la fórmula II, Rc, R3 y R4 son todos hidrógeno, R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno; o R1 y R2 juntos representan un grupo alquilendioxi C1-C2 o un grupo alquilenoxi C1-C3; R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, alquiltio, hidroxi, amino, mono- o dialquil-amino en donde cada alquilo es alquilo C1-C6, ciano o trifluorometilo; A representa alquileno C1-C4; y R5, R6, y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
Description
1-(2-naftil) y
1-(2-azanaftil)-4-(1-fenilmetil)piperazinas
que son ligandos del subtipo de receptor de dopamina D_{4}.
Esta invención se refiere a ciertas
1-(2-naftil) y
1-(2-azanaftil)-4-(1-fenilmetil)piperazinas
y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
También se refiere al uso de tales compuestos para la preparación
de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de
trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia y otras
enfermedades del sistema nervioso central.
Se cree generalmente que el efecto terapéutico de
los antipsicóticos convencionales, conocidos como neurolépticos, es
ejercido por medio del bloqueo de los receptores de la dopamina.
Sin embargo, los neurolépticos frecuentemente son responsables de
los efectos secundarios nocivos extrapiramidales (EPS) y las
discinesias tardías, que se atribuyen al bloqueo de los receptores
D_{2} en la región del cuerpo estriado del cerebro. El subtipo de
receptor D_{4} de la dopamina ha sido recientemente identificado
(Nature, 347: 146 (Sokoloff et al., 1990)). Su singular
ubicación en las áreas límbicas del cerebro y su reconocimiento
diferenciado de diversos antipsicóticos sugieren que el receptor
D_{4} puede desempeñar una función de importancia en la etiología
de la esquizofrenia. Se considera que los antagonistas selectivos de
D_{4} son antipsicóticos eficaces carentes de los efectos
secundarios neurológicos provocados por los neurolépticos
convencionales.
Se han descrito diversas
4-bencilpiperazinas. Véase, por ejemplo, Arch.
Med. Res., 25: 435 - 440 (Terron et al., 1994) y Toxicol. Appl.
Pharmacol., 7: 257 - 267 (Schmidt and Martin, 1965).
Regnier et al. (J. Med. Chem., 11,
1968, 1151-1155) describen la síntesis y
actividad vasodilatora de piperazinas
1,4-disustituuidas.
Hori et al. (Chem. Pharm. Bull., 38,
1990, 681-687) describen
4-fenoxi-2-(1-piperazinil)quinazolinas
como potentes agentes anticonvulsivos y antihipóxicos.
Sekiya et al. (Chem. Pharm. Bull, 31,
1983, 2254-2261) describen la síntesis de
derivados de
2-(1-piperazinil)-5,6-polimetilenpirimidina
y la determinación de su actividad hipoglicémica.
Glennon et al. (J. Med. Chem., 29,
1986, 2375-2380) describen las características
de unión de 5-HT_{1} y 5-HT_{2}
de analógos de quipazina.
Cervená et al. (Coll. Czech. Chem. Commun.,
40, 1975, 1612-1622) describen la
síntesis y propiedades farmacológicas de naftilpiperazinas y
tetralilpiperazinas.
Boyfield et al. (Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 6, 1996, 1227-1232)
describen N-(fenilo sustituido)piperazinas como antagonistas
con elevada unión y selectividad funcional para los receptores
D_{4} dedopamina.
Hadley (Medicinal Research Reviews, 16,
1996, 507-526) y Kulagowski et al (Curr. Pharm.
Des., 3, 1997, 355-366) describen
receptores D_{4} y sus antagonistas, en particular compuestos de
piperazina que tienen heteroanillos unidos al átomo de N del grupo
piperazinilo.
Seeman et al. (Advanced in the Biosciences,
37, 1982,61-70) describen varios
receptores de dopamina y sus características.
La solicitud de patente
EP-A-0574313 describe piperazinas
1,4-disustituidas con alta selectividad para el
receptor 5HT_{1A} de serotonina.
La solicitud
WO-A-98/39301 describe
1-(isoquinolin-1-il)-4-(1-fenilmetil)-piperazinas
con alta afinidad y selectividad en la unión al subtipo D4 del
receptor de dopamina.
Esta invención proporciona nuevos compuestos que
interactúan con subtipos de dopamina. En consecuencia, en un
aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de las fórmulas
II, III o V:
o sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables,
donde:
- R_{c}
- representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{1} y R_{2} representan
independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
SO_{2}NH_{2},
- \quad
- con la condición de que, cuando en la fórmula II, R_{c}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno, R_{1} y R_{2} no son simultáneamente hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} juntos
representan un grupo alquilendioxi C_{1}-C_{2}
o un grupo alquilenoxi
C_{1}-C_{3};
R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino, mono- o
di-alquilamino donde cada alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano o
trifluorometilo;
A representa alquileno
C_{1}-C_{4}
y
R_{5}, R_{6} y R_{7}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
Los receptores D_{4} de la dopamina están
concentrados en el sistema límbico (Science, 265: 1034 (Taubes,
1994)) que controla la cognición y la emoción. Por lo tanto,
los compuestos que interactúan con estos receptores son útiles en
el tratamiento de los trastornos cognitivos. Tales trastornos
incluyen los déficits cognitivos que constituyen un componente
importante de los síntomas negativos (aislamiento social e
indiferencia) de la esquizofrenia. Otros trastornos incluyen los
que implican deterioro de la memoria o trastornos de déficit de
atención.
Los compuestos de la presente invención
demuestran gran afinidad y selectividad para unirse al subtipo de
receptores D_{4}. Estos compuestos, por lo tanto, son útiles en
el tratamiento de una variedad de trastornos neuropsicológicos,
tales como, por ejemplo, esquizofrenia, depresión psicótica y manía.
Otras enfermedades mediadas por la dopamina, tales como la
enfermedad de Parkinson y las discinesias tardías también pueden
ser directa o indirectamente tratadas mediante la modulación de los
receptores D_{4}.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención
proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para
la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento
y/o prevención de trastornos neuropsicológicos o afectivos,
incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, manía, demencia, depresión,
ansiedad, comportamiento compulsivo, abuso de sustancias, deterioro
de la memoria, déficits cognitivos, trastornos del movimiento
similares a los de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo
Parkinsonismo y distonía, y trastornos motores relacionados con el
uso de agentes neurolépticos. Además, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de depresión, deterioro de
la memoria o enfermedad de Alzheimer por modulación de los
receptores D_{4} que existen selectivamente en el área límbica,
que se sabe que controla la emoción y las funciones cognitivas. Por
otra parte, los compuestos de la presente invención son útiles para
el tratamiento de otros trastornos que responden al bloqueo
dopaminérgico, por ejemplo el abuso de sustancias y el trastorno
obsesivo-compulsivo. Estos compuestos también sirven
para tratar los efectos secundarios extrapiramidales asociados con
el uso de agentes neurolépticos convencionales.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas constituidas por los compuestos de las
fórmulas II, III ó V.
Como se mencionó anteriormente, la invención
abarca 1-(2-naftil) y
1-(2-azanaftil)-4-(1-fenilmetil)piperazinas
sustituidas de las fórmulas II, III ó V.
Los compuestos preferidos de la fórmula II son
aquellos en los que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es
halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o donde
R_{1} y R_{2} juntos representan
3,4-metilendioxi. Otros compuestos preferidos de la
fórmula II son aquellos en los que tanto R_{3} como R_{4} son
hidrógeno, o la sustitución de R_{c}, R_{3} y R_{4} en el
anillo de quinolina proporciona un compuesto de
4-alquilquinolinilo,
4,6-dialquilquinolinilo,
4,7-dialquilquinolinilo,
4,8-dialquilquinolinilo,
4-haloquinolinilo o
4-alquil-6-alcoxiquinolinilo.
Los compuestos más preferidos de la fórmula II son aquellos en los
que A es metileno y por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es cloro,
flúor, metilo, etilo, butilo, isopropilo,
n-propilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o donde
R_{1} y R_{2} juntos representan
3,4-metilendioxi. Los compuestos particularmente
preferidos de la fórmula II son aquellos en los que R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, A es metileno, R_{2} es hidrógeno y
R_{1} es metilo o cloro.
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula II son derivados
quinolin-2-ilo, en los que R_{3} y
R_{4} son hidrógeno. Otros compuestos particularmente preferidos
de la fórmula II son derivados de
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo
en los que R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula III son
aquellos en los que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es
halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o donde
R_{1} y R_{2} juntos representan
3,4-metilendioxi. Los compuestos más preferidos de
la fórmula III son aquellos en los que A es metileno y por lo menos
uno de R_{1} y R_{2} es cloro, flúor, metilo, etilo, butilo,
isopropilo, n-propilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, o donde R_{1} y R_{2} juntos representan
3,4-metilendioxi. Los compuestos particularmente
preferidos de la fórmula III son aquellos en los que R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, A es metileno, R_{2} es hidrógeno y R_{1}
es metilo ó cloro.
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula III son derivados de
quinoxalin-2-ilo en los que R_{3}
y R_{4} son hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula V son
aquellos en los que R_{c} es hidrógeno, y por lo menos uno de
R_{1} y R_{2} es halógeno, alquilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, o donde R_{1} y R_{2} juntos representan
3,4-metilendioxi. Los compuestos más preferidos de
la fórmula V son aquellos en los que R_{c} es hidrógeno, A es
metileno y por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es cloro, flúor,
metilo, etilo, butilo, isopropilo, n-propilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, o donde R_{1} y R_{2} juntos
representan 3,4-metilendioxi. Los compuestos
particularmente preferidos de la fórmula V son aquellos en los que
R_{3} y R_{4} son hidrógeno, A es metileno, R_{2} es
hidrógeno y R_{1} es metilo o cloro.
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula V son derivados naft-2-ilo
en los cuales R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
Los compuestos particularmente preferidos de las
fórmulas II, III y V son aquellos en los cuales R_{5}, R_{6} y
R_{7} son hidrógeno.
En ciertas situaciones, los compuestos de la
presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono
asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en
diferentes formas estereoisómeras. Estos compuestos pueden ser, por
ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estos casos, se
pueden obtener los enantiómeros individuales, es decir las formas
ópticamente activas, por síntesis asimétrica o por resolución de
los racematos. La resolución de los racematos se puede obtener, por
ejemplo, por métodos convencionales, tales como cristalización en
presencia de un agente de resolución o cromatografía empleando, por
ejemplo, una columna de HPLC quiral.
Los compuestos representativos de la presente
invención, que están abarcados por las fórmulas II, III y V,
incluyen, aunque sin limitación, los compuestos expuestos en la
Tabla I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables. Además, si se obtiene el compuesto en forma de sal de
adición de ácido, se puede obtener la base libre basificando una
solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una
base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente
una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base
libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con
un ácido de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar
sales de adición de ácido a partir de los compuestos básicos.
Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen las
sales de ácidos, tales como el ácido clorhídrico, fosfórico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico,
metansulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico,
yodhídrico, alcanoico, tales como acético,
HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es
0-4, y similares. Los expertos en la técnica
reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención abarca asimismo los
profármacos acilados de los compuestos de las fórmulas II, III y V.
Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías de
síntesis que se pueden emplear para preparar sales de adición no
tóxicas farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados de los
compuestos abarcados por las fórmulas II, III y V.
Mediante el uso en la presente memoria, de líneas
de rayas en las representaciones estructurales de los compuestos de
la presente invención se quiere decir que los átomos de carbono
conectados por la línea de rayas están enlazados por enlaces
carbono-carbono sencillos o dobles.
El uso en la presente memoria de la siguiente
estructura:
en la que A representa alquileno
C_{1}-C_{4}, y R_{5} es hidrógeno o alquilo
inferior ("el grupo AR_{5}") significa grupos alquileno que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior. Los
ejemplos de este tipo de estructuras son metileno, etileno,
propileno y butileno. Un grupo AR_{5} particularmente preferido
de acuerdo con la presente invención es metileno, es decir,
-CH_{2}-.
En la presente invención, alquilo o alquilo
inferior indica alquilo C_{1}-C_{6}, es decir,
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen
1-6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
2-hexilo, 3-hexilo y
3-metilpentilo.
En la presente invención, alcoxi o alcoxi
inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6}, es
decir, grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen
1-6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi,
2-hexoxi, 3-hexoxi y
3-metilpentoxi.
En la presente invención, cicloalcoxi significa
grupos cicloalquilalcoxi que tienen 3-7 átomos de
carbono, en los que cicloalquilo es como se definió
anteriormente.
Grupo alquilendioxi
C_{1}-C_{2} significa un grupo de la
fórmula:
donde n es 1 ó
2
Grupo alquilenoxi C_{1}-C_{3}
significa un grupo de la fórmula:
donde n es 1, 2 ó
3.
En la presente invención, halógeno significa
flúor, bromo, cloro y yodo.
Los compuestos representativos de la invención se
muestran a continuación, en la Tabla 1
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de trastornos neurosicológicos; la
utilidad farmacéutica de los compuestos de la presente invención
está indicada por los ensayos para determinar la afinidad por
subtipos del receptor de dopamina descritos más adelante en los
Ejemplos. La interacción de las 1-(2-naftil) y
1-(2-azanaftil)-4-(1-fenilmetil)-piperazinas
de la presente invención con los subtipos del receptor de la
dopamina es lo que da como resultado las actividades farmacológicas
de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmulas generales II, III y
V pueden ser administrados por vía oral, tópica, parenteral, por
inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones de
unidades de dosificación, que contienen excipientes, coadyuvantes y
vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales. El
término parenteral, tal como se emplea en la presente incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraesternales o técnicas de infusión. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas
generales II, III o V y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se
puede presentar uno o más compuestos de las fórmulas generales II,
III y V en combinación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o
coadyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables y, si se
desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas
que contienen compuestos de las fórmulas generales II, y V pueden
presentarse en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo en
forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, suspensiones
acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones,
cápsulas blandas o duras, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas al uso oral se
pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la
técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes,
agentes colorantes y agentes conservantes para producir
preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Los
comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes
no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la
preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes de granulación o disgregación, tales como almidón de maíz o
ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina
o goma acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no
revestidos o pueden estar revestidos por técnicas conocidas para
retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal
y de esa manera producir una acción sostenida durante un período
más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material
retardante, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo.
Las formulaciones para uso oral se pueden
presentar asimismo como cápsulas de gelatina dura en las cuales el
ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo carbonato de calcio, fosfato cálcico o caolín, o en
forma de cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente
activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite
de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales
activos mezclados con excipientes adecuados para la preparación de
suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o
humectantes pueden consistir en un fosfátido de origen natural, por
ejemplo lecitina, o productos de la condensación de un óxido de
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de
oxietileno), o productos de la condensación de un óxido de etileno
con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas pueden
contener además uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como
sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden preparar
suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida.
Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
agregar agentes edulcorantes, tales como los mencionados
anteriormente, así como agentes saborizantes, para producir
preparaciones orales de sabor agradable. Estas composiciones pueden
ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como el
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los
agentes de suspensión están ejemplificados por los que ya fueron
mencionados anteriormente. También puede estar presentes otros
excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden presentarse asimismo en forma de emulsiones del
tipo aceite en agua. La fase oleosa puede consistir en un agente
vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un
aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los
mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de
origen natural, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto,
fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres
o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol,
anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de la
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden
contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales preparaciones pueden contener asimismo
un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de
suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se
puede preparar de acuerdo con la técnica conocida empleando los
agentes dispersantes o humectantes adecuados y también los agentes
de suspensión anteriormente mencionados. La preparación inyectable
estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para la
vía parenteral, por ejemplo en forma de solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se
emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o
medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier
aceite fijo, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, es
posible el uso de ácidos grasos, tales como ácido oleico en la
preparación de inyectables.
Los compuestos de las fórmulas generales II, III
y V pueden administrarse asimismo en forma de supositorios para la
administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden
preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante
adecuado que sea sólido a temperaturas normales, pero líquido a la
temperatura rectal, y por lo tanto se funde en el recto para liberar
el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Los compuestos de las fórmulas generales I, III y
V se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El
fármaco, según el vehículo y la concentración empleados, puede
estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, se
pueden disolver en el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos
locales, conservantes y agentes tamponantes.
En el tratamiento de los estados anteriormente
indicados son útiles niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg pro kilogramo de
peso corporal por día (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g
por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que se
puede combinar con los materiales vehículos para producir una forma
de dosis única varía según el hospedante tratado y el modo de
administración específico. Las formas de dosis unitarias
generalmente contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente
500 mg del ingrediente activo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de
dosificación específico para cualquier paciente determinado
dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad
del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, estado
general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de
administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y
gravedad de la enfermedad específica sometida a terapia.
En los siguientes Esquemas se presentan
ilustraciones representativas de los métodos adecuados para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Las
personas expertas en la técnica reconocerán que se pueden modificar
los materiales de partida y emplear etapas adicionales para producir
los compuestos abarcados por la presente invención. Por ejemplo, en
ciertos casos, también es necesaria la protección de los restos
reactivos, tales como los grupos amino.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un proceso para preparar un compuesto de azanaftilo de la fórmula I
como se ilustra en el Esquema 1.
Esquema
1
En el Esquema 1, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y y Z se definen como
sigue.
X, Y y Z son iguales y diferentes representan
CR_{c} o nitrógeno;
R_{c} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{1} y R_{2} independientemente representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
SO_{2}NH_{2},
- con la condición de que, cuando Y y Z representan CH, y R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno, R_{1} y R_{2} no son simultáneamente hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} juntos representan un grupo
alquilendioxi C_{1}-C_{2} o un grupo
alquilenoxi C_{1}-C_{3};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino, mono- o
dialquil-amino en donde cada alquilo es
C_{1}-C_{6}, ciano o trifluorometilo;
A representa alquileno
C_{1}-C_{4}; y
R_{5}, R_{6}, y R_{7} representan
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}).
Como se muestra en el Esquema, un compuesto de
azanaftilo de la estructura general VI, que tiene un grupo
eliminable apropiado L en la posición indicada, se condensa con un
compuesto de piperazina de la estructura general VII para producir
una 1-azanaftil-piperazina de la
estructura general VIII. A continuación, se pueden condensar el
compuesto VIII con un compuesto bencílico de la estructura general
IX que tiene un grupo bencílico eliminable apropiado L_{2} para
producir una
1-azanaftil-4-(1-fenilmetil)-piperazina
de la fórmula I. Los grupos eliminables L y L_{2} pueden ser
haluros, ésteres sulfonato o similares. Los expertos en la técnica
reconocerán que se pueden variar los materiales de partida y emplear
etapas adicionales para producir los compuestos abarcados por la
presente invención.
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de azanaftilo de la presente invención de acuerdo con el Esquema
2
Esquema
2
En el Esquema 2, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y y Z son como se definieran
anteriormente para la fórmula I.
Como se muestra en el Esquema, un compuesto de
azanaftilo de la estructura general X, que tiene un grupo
eliminable apropiado L en la posición indicada, se condensa con un
compuesto de piperazina 1-sustituida de la
estructura general XI para producir una
1-azanaftil-4-(1-fenilmetil)-piperazina
de la fórmula I. El grupo eliminable L puede ser un haluro, éster
sulfonato o similar. Los expertos en la técnica reconocerán que se
pueden variar los materiales de partida y emplear etapas
adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente
invención.
Los compuestos de naftilo de la presente
invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} R_{5}, R_{6} y R_{7} tienen las mismas definiciones
expuestas anteriormente para la fórmula I.
Como se muestra en el Esquema, un compuesto
2-naftilpiperazina de la estructura general XII se
condensa con un compuesto bencílico de la estructura general IX que
tiene un grupo bencílico eliminable apropiado L_{2} para producir
una
1-naftil-4-(1-fenilmetil)-piperazina
de la fórmula V'. El grupo eliminable L_{2} puede ser un haluro,
éster sulfonato o similar. Los materiales de partida se pueden
obtener en el comercio o se pueden preparar utilizando métodos de
síntesis comunes descritos en la bibliografía química.
Los expertos en la técnica reconocerán que se
pueden variar los materiales de partida y emplear etapas
adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente
invención, como se demuestra en los siguientes ejemplos. En algunos
casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funciones
reactivas para obtener algunas de las transformaciones antes
descritas. En general, la necesidad de tales grupos protectores
será evidente para los expertos en la técnica de la síntesis
orgánica, del mismo modo que las condiciones necesarias para unir y
eliminar dichos grupos.
Las descripciones de todos los artículos y
referencias citados en esta solicitud, incluyendo patentes, se
incorporan a la presente como referencia.
La invención se ilustra con más detalle mediante
los siguientes ejemplos que no han de ser interpretados como
limitativos de la invención en su alcance o espíritu a los
procedimientos específicos descritos en los mismos.
\newpage
Ejemplo
comparativo
Se mantuvo a reflujo durante 4 días una solución
de 25 g de benzoilenurea y 12 ml de dietilanilina en 200 ml de
oxicloruro de fósforo, período tras el cual se eliminó el exceso de
oxicloruro de fósforo en un rotovapor y se vertió el residuo
restante sobre hielo. Luego se extrajo la mezcla con acetato de
etilo y se lavaron los extractos orgánicos reunidos con agua, una
solución de NaOH 1N, se secó y se concentró. Se recristalizó el
residuo en isopropanol para dar 11 g de la dicloroquinazolina en
forma de agujas blancuzcas (p.f. 64 - 66ºC).
Se trató una mezcla de dos fases de una solución
de 2,4-dicloroquinazolina (5 g) en cloruro de
metileno (100 ml) cubierta con 100 ml de salmuera saturada que
contenía NH_{4}OH al 9% con zinc en polvo (5 g) y luego la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se
filtró a través de Celite. Se retiró la capa orgánica, se diluyó
con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una solución de HCl 1N,
se secó y se concentró.
Se añadió gota a gota una solución de
2-cloroquinazolina (5 g) en 20 ml de tolueno a una
solución a reflujo de piperazina (20 g) en 150 ml de tolueno y se
mantuvo la solución resultante a reflujo durante 24 horas más.
Después de enfriar a 0ºC durante 0,5 horas, la solución se filtró
y se extrajo el filtrado con ácido acético al 10%. Se lavaron los
extractos acuosos con éter, se basificó y se extrajo con tolueno. A
continuación se lavó la capa de tolueno con agua, se secó y se
concentró. Por último, se colocó el material bajo vacío durante la
noche (6,8 g, p.f. 188 - 121ºC).
Se agitó y calentó a 60ºC durante 4 horas una
solución de
1-quinazolin-2-ilpiperazina
(250 mg, 1,2 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (220
mg) en acetonitrilo (10 ml) que contenía carbonato de potasio (500
mg). Después de enfriar, se la mezcla de reacción se sometió a
reparto entre éter y agua y se extrajo la capa orgánica con HCl 1N.
Luego se basificó el extracto ácido, se extrajo con cloroformo, y
se secó y se concentró la capa orgánica para producir el producto,
que puede designarse también hidrocloruro de
1-(quinazolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
en forma de aceite incoloro (310 mg, 87%). Se preparó la sal de
oxalato en isopropanol. ^{1}H RMN (DMSO) 9,2 (s, 1H), 7,82 (d, J =
4 Hz, 1H), 7,72 (T, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 6H), 3,9 (m, 4H), 3,75 (s,
2H), 2,75 (m, 4H).
Se calentó 2-hidroxiquinoxalina
(1,5 g) en oxicloruro de fósforo (10 mL) durante 12 horas, tras lo
cual la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a
reparto entre cloruro de metileno y NaOH 1N. Se recogió el cloruro
crudo resultante en tolueno (10 mL) y luego esta solución se añadió
gota a gota a una solución a reflujo de piperazina (5 g) en tolueno
(40 mL). La solución resultante te mantuvo a reflujo durante 24
horas más, se enfrió a 0ºC durante 0,5 horas, se filtró y se
concentró. Se extrajo el producto filtrado con ácido acético al 10%
y se lavaron los extractos acuosos con éter, se basificó y extrajo
con tolueno. Se lavó la capa de tolueno con agua, se secó y se
concentró. El material concentrado, que alternativamente se denomina
quinoxalin-2-ilpiperazina, se
colocó bajo vacío durante la noche (1,2 g, 77%, p.f. 74 - 76ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,6 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H),
7,68 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,39
(ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 5
Hz, 4H).
Se agitó y calentó a 60ºC durante 4 horas una
solución de
quinoxalin-2-ilpiperazina (325 mg,
1,53 mmol) y bromuro de 4-metilbencilo (340 mg) en
acetonitrilo (10 ml) que contenía carbonato de potasio (500 mg).
Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se sometió a reparto
entre éter y agua y la capa orgánica se extrajo con HCl 1N. Luego se
basificó el extracto ácido y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se concentró para dar el producto en forma de un aceite
incoloro (320 mg, 66%). Se preparó la sal de oxalato en
isopropanol.
Se prepararon los siguientes compuestos
esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente en los Ejemplos 1 y 2:
(a) Oxalato de
1-(quinazolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)piperazina
(p.f. 207 - 209ºC) (compuesto comparativo).
(b) Oxalato de
1-(quinoxalin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)piperazina
(p.f. 209 - 212ºC).
(c) Hidrobromuro de
1-(3-metilquinoxalin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)-piperazina
(p.f. 293 - 295ºC).
(d) Hidrocloruro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-metilfenil]-metil)piperazina
(p.f. 278 - 280ºC).
(e)
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-etilfenil]-metil)piperazina.
(f) Hidrocloruro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-isopropilfenil]-metil)piperazina
(p.f. 270 - 271ºC).
(g) Hidrocloruro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-terc-butilfenil]-metil)piperazina
(p.f. 285 - 287ºC).
(h)
1-(Quinolin-2-il)-4-(1-[4-fluorofenil]-metil)piperazina.
(i) Hidrobromuro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)piperazina
(p.f. 268 - 271ºC)
(j) Hidrobromuro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[3,4-diclorofenil]-metil)piperazina
(p.f. 285 - 287ºC).
(k) Hidrobromuro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-trifluorometilfenil]-metil)piperazina
(p.f. 271 - 273ºC).
(l)
1-(Quinolin-2-il)-4-(1-[4-trifluorometoxifenil]-metil)piperazina
(p.f. 109 - 110ºC).
(m) Hidrobromuro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[3,4-metilendioxifenil]-metil)-piperazina
(p.f. 279 - 280ºC).
(n) Hidrobromuro de
1-(4-metilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)-
piperazina (p.f. 215 - 217ºC).
(o) Hidrobromuro de
1-(4,6-dimetilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)-piperazina.
(p) Hidrobromuro de
1-(4,7-dimetilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)-piperazina
(p.f. 295 - 296ºC).
(q) Hidrobromuro de
1-(4,8-dimetilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-metil)-piperazina
(p.f. 262 - 264ºC).
(r) Hidrobromuro de
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]-etil)piperazina
(p.f. 285 - 287ºC).
(s) Oxalato de
1-(4-fluoroquinolin-2-il)-4-(fenilmetil)piperazina
(p.f. 186 - 187ºC).
(t) Oxalato de
1-(4-fluoroquinolin-2-il)-4-(1-[4-fluorofenil]-metil)piperazina
(p.f. 191 - 193ºC).
Ejemplo
comparativo
Se disolvió dihidroxiquinazolina (10 g) en
oxicloruro de fósforo (100 ml) y dietilanilina (15 g). La solución
oscura resultante se llevó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y
se concentró. Se recogió el residuo en cloroformo, se lavó con una
solución de hielo frío de NaOH 1N, se secó y se concentró. Se
recristalizó el sólido resultante con acetato de etilo para dar el
compuesto diclorado (9,2 g, 76%).
Se disolvió
2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(4 g) en 50 ml de cloruro de metileno y se cubrió la solución
resultante con NH_{4}OH al 9% en salmuera saturada. Se añadió
zinc (4 g) y se mantuvo la mezcla resultante a reflujo suave
durante la noche. Tras la filtración a través de Celite, se lavó la
capa orgánica con agua, se secó y se
concentró.
concentró.
Se mantuvo a reflujo durante 2 horas una
solución de 1 g de
2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
y 0,1 g de dietilanilina en 10 ml de oxicloruro de fósforo, y luego
se enfrió y se concentró. Se recogió el residuo en cloroformo y se
lavó con una solución de NaOH 3N en exceso. Se secó la capa
orgánica y se concentró para dar
2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(1,1 g) en forma de sólido naranja.
Se mezcló una porción de este material (200 mg,
1,2 mmol) puro con una cantidad equivalente de
1-(4-clorobencil)piperazina (250 mg) y la
mezcla resultante se calentó a 150ºC bajo nitrógeno durante 30
minutos. Al enfriar, la mezcla homogénea resultante se sometió a
reparto entre cloroformo y una solución de NH_{4}OH al 10%. Se
secó y se concentró la capa orgánica. A continuación se recogió el
residuo en isopropanol caliente (3 ml) y se trató con ácido oxálico
(108 mg) en una cantidad mínima de isopropanol caliente para dar el
producto deseado, que alternativamente se denomina sal con ácido
oxálico de
2-((4-(4-clorofenil)-piperazinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(213 mg, 41%, p.f. 210 - 212ºC).
Se mantuvo a reflujo durante 2 horas una solución
de 0,7 g de
2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(preparada de acuerdo con los métodos descritos por Meyers et
al., J. Org. Chem., 29: 1435 - 1438, 1964) y 0,1 g de
dietilanilina en 7 ml de oxicloruro de fósforo, se enfrió y se
concentró. Se recogió el residuo en cloroformo, se lavó con una
solución de NaOH 3N en exceso y se secó y se concentró la capa
orgánica para dar
2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
(0,45 g) en forma de un aceite.
Se mezcló una porción de este material (150 mg,
0,9 mmol) puro con una cantidad equivalente de
1-(4-clorobencil)piperazina (189 mg) y la
mezcla resultante se calentó a 150ºC bajo nitrógeno durante 20
minutos. Tras enfriarse, la mezcla homogénea resultante se trituró
con isopropanol para dar el producto deseado, que alternativamente
se denomina sal hidrobromuro de
4-(4-clorofenil)-1-(2-5,6,7,8-tetra-hidroquinolilmetil)piperazina,
en forma de un sólido blancuzco (274 mg, 81%, p.f. 281 - 283ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,31 (s, 4H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,42
(d, J = 4 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,6
(m, 6H), 1,7 - 1,85 (m, 4H).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente
de acuerdo con los procedimientos expuestos anteriormente en los
Ejemplos 4 y 5:
(a) Hidrocloruro de
1-(6-metoxi-4-metilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina
(p.f. 250 – 253ºC).
Se calentó una mezcla de pentóxido de fósforo (17
g) y hidrocloruro de trietilamina (16,5 g) y se agitó bajo
nitrógeno hasta que fundió (240ºC). A esta mezcla se añadió
posteriormente 2-aminonaftaleno (5,72 g) y
dietanolamina (4,2 g) y se mantuvo la temperatura durante 0,5 h.
Después de enfriar a aproximadamente 100ºC, la mezcla se vertió
sobre hielo, se neutralizó con NaOH 1N y se extrajo con cloroformo.
Se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se concentró. Se
preparó la sal hidrocloruro en etanol (8,1 g, p.f. 265 -
266ºC).
Se agitó durante 48 horas una solución de
1-(naft-2-il)piperazina (212
mg, 1 mmol) y bromuro de 4-metilbencilo (185 mg, 1
mmol) en acetonitrilo (10 ml) sobre carbonato de potasio (500 mg).
Después de repartir entre éter y agua, se extrajo la capa orgánica
con una solución de HCl 1N y luego se neutralizó con hidróxido de
sodio 6N y se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo
reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El
aceite resultante se recogió en isopropanol y se trató con una
solución saturada de HCl (g) en acetato de etilo para dar el
producto en forma de sólido blanco cristalino. (374 mg, 86%).
Los siguientes compuestos se prepararon
esencialmente de acuerdo con los procedimientos expuestos
anteriormente en el Ejemplo 6:
(a) Hidrocloruro de
1-(naft-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina
(p.f. 216 - 218ºC).
(b) Hidrobromuro de
1-(naft-2-il)-4-(1-[4-metilfenil]metil)piperazina
(p.f. 222 - 223ºC).
(c) Hidrobromuro de
1-(naft-2-il)-4-(1-[4-fluorofenil]metil)piperazina
(p.f. 244 - 246ºC)
(d) Hidrobromuro de
1-(naft-2-il)-4-(1-[3-fluorofenil]metil)piperazina
(p.f. 253 - 255ºC)
(e) Hidrobromuro de
1-(naft-2-il)-4-(1-[2-fluorofenil]metil)piperazina
(p.f. 239 – 240ºC).
La utilidad farmacéutica de los compuestos de la
presente invención está indicada por los ensayos para determinar la
afinidad por los subtipos de receptores de dopamina descritos más
adelante.
Para estos ensayos se utilizaron sedimentos de
células COS que contenían receptores D_{2} y D_{4} de mono
verde africano producidos por medios recombinantes. La muestra se
homogeneizó en 100 volúmenes (p/v) de tampón Tris HCl 0,05 M a 4ºC
y pH 7,4. Luego la muestra se centrifugó a 30.000 x g y se
resuspendió y volvió a homogeneizar. La muestra se volvió a
centrifugar en la forma descrita y la muestra de tejido final se
congeló hasta el momento de usarla. Se resuspendió el tejido 1:20
(p/v) en tampón Tris HCl 0,05 M que contenía 100 mM de NaCl.
Se llevaron a cabo incubaciones a 48ºC y
contenían 0,4 ml de muestra de tejido, ^{3}H-YM
09151-2 0,5 nM (Nemonapride,
cis-5-cloro-2-metoxi-4-(metilamino)-N-
(2-metil-2-(fenilmetil)-3-pirrolidinil)benzamida)
y el compuesto de interés en una incubación total de 1,0 ml. La
unión no específica se define como la unión observada en presencia
de espiperona 1 mM; sin más adiciones, la unión no específica es
inferior a 20% de la unión total. Las características de unión para
ejemplos de compuestos abarcados por las fórmulas II, III y V para
los subtipos D_{2} y D_{4} de receptores se muestran en la
Tabla 2 para homogeneizados de cuerpo estriado de ratas.
| Compuesto | K_{i} D_{4}(nM) | K_{i} D_{2}(nM) |
| número | ||
| 2 | 9 | > 4000 |
| 3 | 11 | > 4000 |
| 6 | 9 | > 4000 |
| 7 | 7 | 1927 |
Los números de los compuestos de la Tabla 2 se
refieren a los compuestos expuestos en la Tabla 1.
Las características de unión de los compuestos de
las fórmulas II, III y V para el receptor D_{4}, expresadas en
nM, oscilan generalmente entre aproximadamente 0,5 nanomolar (nM) y
aproximadamente 25 nanomolar (nM). Estos compuestos tienen
típicamente constantes de unión con el receptor D_{2} de
aproximadamente 200 nM hasta más de 1000 nM. Por consiguiente, los
compuestos de la presente invención son generalmente
aproximadamente 10 veces más selectivos para el receptor D_{4} que
para el receptor D_{2}. De preferencia, estos compuestos son al
menos 20, y más preferentemente 25 - 50 veces más selectivos para
el receptor D_{4} que para el receptor D_{2}. Muy
preferentemente, estos compuestos son al menos 100 veces más
selectivos para el receptor D_{4} que para el receptor
D_{2}.
Se evaluó un compuesto descrito en Arch. Med.
Res., 25: 435 - 440 (Terron et al., 1994),
1-(quinolin-2-il)-4-bencilpiperazina
(Compuesto comparativo B) en los ensayos anteriormente descritos.
El Compuesto comparativo B demostró una interacción relativamente
pobre con el subtipo de receptor D_{4} (CI_{50} = 194 nM).
Se evaluó un compuesto descrito en Toxicol.
Appl. Pharmacol., 7: 257 - 267 (Schmidt and Martin, 1965),
1-(naft-2-il)-4-bencilpiperazina
(Compuesto comparativo A) en los ensayos anteriormente descritos.
El Compuesto comparativo A demostró una interacción relativamente
pobre con el subtipo de receptor D_{4} (CI_{50} = 33 nM).
A continuación se describe la invención y la
manera y procedimientos para prepararla y utilizarla en términos
tan completos, claros, concisos y precisos que permitan que
cualquier persona experta en la técnica a la que pertenece pueda
reproducir y usar la misma. Debe entenderse que lo que antecede
describe realizaciones preferidas de la presente invención y que se
pueden efectuar modificaciones en la misma sin apartarse del
alcance de la presente invención de conformidad con lo expuesto en
las reivindicaciones. Para señalar y reivindicar en forma
distintiva el objeto de la invención, las siguientes
reivindicaciones son la conclusión de esta descripción.
Claims (10)
1. Un compuesto de las fórmulas generales II, III
o V:
o sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables,
donde:
R_{c} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{1} y R_{2} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
SO_{2}NH_{2},
- con la condición de que, cuando en la fórmula II, R_{c}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno, R_{1} y R_{2} no son simultáneamente hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} juntos representan un grupo
alquilendioxi C_{1}-C_{2} o un grupo
alquilenoxi C_{1}-C_{3};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino, mono- o
dialquil-amino en donde cada alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano o trifluorometilo;
A representa alquileno
C_{1}-C_{4}; y
R_{5}, R_{6}, y R_{7} representan
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es halógeno,
alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o R_{1} y R_{2}
juntos representan 3,4-metilendioxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es cloro, flúor,
metilo, etilo, butilo, isopropilo, n-propilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, o donde R_{1} y R_{2} juntos
representan 3,4-metilendioxi.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, A es metileno, R_{2}
es hidrógeno y R_{1} es metilo o cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde:
representa
4-alquilquinolinilo,
4,6-dialquilquinolinilo,
4,7-dialquilquinolinilo,
4,8-dialquilquinolinilo,
4-haloquinolinilo o
4-alquil-6-alcoxiquinolinilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona del grupo que consiste en:
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-metilfenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-etilfenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-terc-butilfenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-fluorofenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[3,4-diclorofenil]metil)piperazina.
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-trifluorometilfenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-trifluorometoxifenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[3,4-metilendioxifenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-sulfonamidofenil]metil)piperazina,
1-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(4-metilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(4,6-dimetilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(4,7-dimetilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(4,8-dimetilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(6-metoxi-4-metilquinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(quinolin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]etil)piperazina,
1-(4-fluoroquinolin-2-il)-4-(1-fenilmetil)piperazina,
1-(4-fluoroquinolin-2-il)-4-(1-[4-fluorofenil]metil)piperazina,
1-(quinoxalin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(3-metilquinoxalin-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(naft-2-il)-4-(1-[4-clorofenil]metil)piperazina,
1-(naft-2-il)-4-(1-[4-metilfenil]metil)piperazina
y
1-(naft-2-il)-4-(1-[4-fluorofenil]metil)piperazina,
1-(naft-2-il)-4-(1-[3-fluorofenil]metil)piperazina,
y
1-(naft-2-il)-4-(1-[2-fluorofenil]metil)piperazina.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos
neurofisiológicos o afectivos.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
donde los trastornos neurofisiológicos o afectivos incluyen
esquizofrenia, manía, demencia, depresión, ansiedad, comportamiento
compulsivo, abuso de sustancias, deterioro de la memoria, déficits
cognitivos, trastornos motores similares a los de la enfermedad de
Parkinson, y trastornos motores relacionados con el uso de agentes
neurolépticos.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la Fórmula general I
en
donde:
X, Y y Z son iguales o diferentes
y representan R_{c} o
nitrógeno:
- R_{c}
- representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{1} y R_{2} representan
independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
SO_{2}NH_{2},
- \quad
- con la condición de que, cuando Y y Z representan CH, y R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno, R_{1} y R_{2} no son simultáneamente hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} juntos
representan un grupo alquilendioxi C_{1}-C_{2}
o un grupo alquilenoxi
C_{1}-C_{3};
R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino, mono- o
di-alquilamino donde cada alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano o
trifluorometilo;
A representa alquileno
C_{1}-C_{4}, y
R_{5},R_{6} y R_{7}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
que
comprende:
(a) condensar un compuesto de azanaftilo de la
fórmula general:
en la que X, Y, Z, R_{3} y
R_{4} son como se han definido antes y L es un grupo eliminable
seleccionado del grupo que consiste en haluros y ésteres
sulfonato,
con un compuesto de piperazina de la fórmula
general:
en donde R_{6} y R_{7} se
definen como antes;
y
(b) condensar el producto resultante con un
compuesto bencílico de la fórmula general:
en donde R_{1}, R_{2} y R_{5}
son como se han definido anteriormente y L_{2} es un grupo
eliminable seleccionado del grupo que consiste en haluros y ésteres
sulfonato.
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