ES2241902T3 - Compuestos antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I): la cual es: 2-(2, 4-diclorofenil)-1-{1- [(dimetilamino)metil](1, 2, 3, 4-tetrahidrobeta-carbolin-2- il)}etan-1-ona; 3, 4-diclorofenil-1-[(dimetilamino)metil]-6- cloro(1, 2, 3, 4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; 3, 4-diclorofenil-1-[(dimetilamino)metil]-6- metil(1, 2, 3, 4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; 1-(4-fluorofenil)(1, 2, 3, 4-tetrahidrobeta-carbolin-2- il)-4-hidroxifenil cetona; 3-cloro-4-hidroxifenil-1-(4-fluorofenil)(1, 2, 3, 4- tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; 4-{2-[(4-hidroxifenil)carbonil]-1, 2, 3, 4- tetrahidrobeta-carbolin-2-il]}benzoato de metilo; 4-hidroxi-3-metilfenil-1-(4-hidroxifenil)(1, 2, 3, 4- tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; o 4-hidroxifenil-1-(4-hidroxifenil)(1, 2, 3, 4- tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos antibacterianos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente activos que son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Antecedentes de la invención

La aparición de patógenos resistentes a conocidas terapias antibióticas está convirtiéndose en un problema sanitario global de envergadura (Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874). Por tanto, existe necesidad de descubrir nuevos antibióticos de amplio espectro útiles para combatir organismos resistentes a multifármacos.

Siddiqui, et al. (1990) Proc. Pakistan Acad. Sci, 27: 139-152; Siddiqui, et al. (1992) Proc. Pakistan Acad. Sci, 29: 285-298; y documento WO 00/72846 A disclose tetrahidrocarbolines of antibacterial activity.

Por consiguiente, se ha descubierto actualmente que determinados compuestos poseen actividad antibacteriana, y, por consiguiente, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas en mamíferos, particularmente en el hombre.

Compendio de la invención

Esta invención comprende compuestos de formula (I), como los descritos aquí más adelante, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Esta invención es también una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, esta invención es un método de tratamiento de infecciones bacterianas que utiliza compuestos de fórmula (I).

Descripción detallada

Esta invención comprende compuestos de fórmula (I):

1

la cual es:

2-(2,4-diclorofenil)-1-{1-[(dimetilamino)metil](1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il)}etan-1-ona;

3,4-diclorofenil 1-[(dimetilamino)metil]-6-cloro(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

3,4-diclorofenil 1-[(dimetilamino)metil]-6-metil(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

1-(4-fluorofenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il)-4-hidroxifenil cetona;

3-cloro-4-hidroxifenil 2-(4-fluorofenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

4-{2-[(4-hidroxifenil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il)}benzoato de metilo;

4-hidroxi-3-metilfenil 1-(4-hidroxifenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; o

4-hidroxifenil 1-(4-hidroxifenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En los casos en los que los compuestos de esta invención puedan tener uno o más centros quirales, a menos que se especifique, esta invención comprende cada compuesto racémico único, así como cada compuesto no racémico único.

Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Así mismo, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como tratamientos antimicóticos. Además, los compuestos pueden ser útiles en combinación con antibióticos conocidos.

En esta memoria se utilizan abreviaturas y símbolos normalmente utilizados en las técnicas de péptidos y químicas para describir los compuestos de esta invención. En general, las abreviaturas de aminoácidos siguen la IUPAC-IUB Joint Commission sobre Nomenclatura Bioquímica descrita en Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).

Alquilo C_{1-4} tal como se aplica en esta memoria significa un grupo alquilo opcionalmente sustituido de 1 a 4 átomos de carbono, y comprende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. Alquilo C_{1-6} comprende además pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo y sus isomeros alifáticos sencillos. Alquilo C_{0-4} y alquilo C_{0-6} indica además que no necesita estar presente ningún grupo alquilo (p.ej., que está presente un enlace covalente).

Cualquier alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustitutido con el grupo R^{x}, el cual puede estar en cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable y esté disponible mediante técnicas de síntesis convencionales. Grupos adecuados para R^{x}son alquilo C_{1-4}, OR', SR', alquilsulfonilo C_{1-4}, alquilsulfoxilo C_{1-4}, arilsulfonilo, arilsulfoxilo, alquil sulfonamidas C_{1-4}, aril sulfonamidas, -CN, N(R')_{2},CH_{2}N(R')_{2},-NO_{2}, -CF_{3}, -CO_{2}R'-CON(R')_{2}, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I, o CF_{3}S(O)_{r}-, donde R' y r son como se definieron para los compuestos de fórmula (I).

Halógeno o halo significa F, Cl, Br e I.

Ar, o arilo, como se aplica en esta memoria, significa fenilo o naftilo, o fenilo o naftilo sustituidos por uno a tres sustituyentes, tal como los definidos anteriormente para alquilo, o sustituidos por metilendioxi.

Het, o heterociclo, indica un anillo monocíclico de cinco o seis elementos opcionalmente sustituido o un anillo bicíclico de nueve o diez elementos que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, que son estables y están disponibles por síntesis química convencional. Ejemplos de heterociclos son benzofurilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tetra- y perhidro- quinolinilo e isoquinolinilo. Cualquier combinación accesible de hasta tres sustituyentes en el anillo Het, tales como las definidas anteriormente para alquilo, que estén disponibles mediante síntesis química y sean estables, están comprendidas dentro del alcance de esta invención.

Determinados grupos radicales están abreviados en la presente memoria. t-Bu se refiere al radical butilo tertiario, Boc se refiere al radical t-butiloxicarbonilo, Fmoc se refiere al radical fluorenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, Cbz se refiere al radical benciloxicarbonilo, Bn se refiere al radical bencilo, Me se refiere al metilo, Et se refiere al etilo, Ac se refiere al acetilo, Alk se refiere al alquilo C_{1-4}, Nph se refiere al 1- or 2-naftilo y cHex se refiere al ciclohexilo. Tet se refiere al 5-tetrazolilo.

Determinados reactivos están abreviados en la presente memoria. DCC se refiere a la diciclohexilcarbodiimida, DMAP se refiere a la dimetilaminopiridina, EDC se refiere al hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida, HOBt se refiere al 1-hidroxibenzotriazol, THF se refiere al tetrahidrofurano, DIEA se refiere a la diisopropiletilamina, DEAD se refiere al azodicarboxilato de dietilo, PPh_{3} se refiere a la trifenilfosfina, DIAD se refiere al azodicarboxilato de diisopropilo, DME se refiere al dimetoxietano, DMF se refiere a la dimetilformamida, NBS se refiere a la N-bromo-succinimida, Pd/C se refiere a un catalizador de paladio en carbono, PPA se refiere al ácido polifosfórico, DPPA se refiere a la difenilfosforilazida, BOP se refiere al hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetil-amino)fosfonio, HF se refiere al ácido fluorhídrico, TEA se refiere a la trietilamina, TFA se refiere al ácido trifluoroacético, PCC se refiere al clorocromato de apiridinio.

Generalmente, los compuestos de fórmula (I) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):

2

donde R^{1}, R^{2} y X son como se definieron en la fórmula (I), con cualquiera de los grupos funcionales reactivos protegidos, en presencia de EDC y HOBT;

y a continuación eliminando cualquier grupo protector, y opcionalmente formando una sal farmacéuticamente aceptable.

En particular, los compuestos de fórmula (I) se preparan por los métodos generales descritos en el Esquema I.

Esquema I

3

Reactivos y condiciones: (a) 4-hidroxibenzaldehído, ácido trifluoroacético, diclorometano; (b) ácido 4-hidroxibenzoico, EDC, HOBt \bullet H_{2}O, (i-Pr)_{2}NEt, DMF.

Se trata triptamina (I-1) disponible en el mercado con un ácido anhidro tal como ácido trifluoroacético, en presencia de un aldehído o de un aldehído ácido lábil equivalente, por ejemplo un acetal, para dar I-2. La utilización de grupos protectores para enmascarar el grupo funcional reactivo es bien conocida por los expertos en la técnica, y otros grupos protectores se enumeran en volumenes de referencia estándar, tal como Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (publicado por Wiley-Interscience). El derivado amínico I-2 se transforma a continuación en la amida I-3 mediante reacción con un derivado activado de un ácido carboxílico adecuado. Por ejemplo, el ácido 4-hidroxibenzoico se transforma en una forma activada mediante reacción con EDC y HOBt, y la forma activada se hace reaccionar posteriormente con una amina I-2 en un disolvente adecuado tal como DMF, CH_{2}Cl_{2}, o CH_{3}CN. Dependiendo de si se necesita neutralización con ácido, se puede utilizar una base añadida, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina ((i-Pr)_{2}NEt), o piridina. Se conocen muchos métodos adicionales para transformar un ácido carboxilico en una amida, y se pueden encontrar en libros de referencia estándar, tales como "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I - VI (publicado por Wiley-Interscience), o Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (publicado por SpringerVerlag).

Los reactivos de acoplamiento de amida tal como se utilizan en esta memoria, indican reactivos que se pueden utilizar para formar enlaces peptídicos. Los métodos de acoplamiento típicos emplean carbodiimidas, anhídridos y ésteres activados y haluros de acilo. Son típicos los reactivos tales como EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP, HOBt, N-hidroxisuccinimida y cloruro de oxalilo.

Típicamente, la amina se acopla mediante su grupo amino libre con un sustrato de ácido carboxilico apropiado utilizando un agente de acoplamiento de carbodiimida adecuado, tal como N,N' diciclohexil carbodiimida (DCC), opcionalmente en presencia de catalizadores tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y dimetilamino piridina (DMAP). Son también adecuados otros métodos, tales como la formación de ésteres, anhídridos o haluros ácidos activados, del carboxilo libre de un sustrato ácido adecuadamente protegido, y posterior reacción con la amina libre, opcionalmente en presencia de una base. Se trata por ejemplo, un ácido benzoico en un disolvente anhidro, tal como cloruro de metileno o tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina, DMAP o una trialquilamina, con cloroformato de isobutilo para formar el "anhídrido activado", que se hace reaccionar posteriormente con la amina libre.

Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan de la forma habitual en un disolvente adecuado a partir del compuesto precursor y un exceso de un ácido, tales como clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, succínico o metansulfónico. Determinados compuestos forman sales internas o aniones bipolares que pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se preparan tratando el compuesto precursor con un exceso de un reactivo alcalino, tal como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado; o con una amina orgánica apropiada. Los cationes tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++} y NH_{4}^{+} son ejemplos específicos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en la preparación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula (I) preparadas tal como se describió en esta memoria anteriormente pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden redisolverse mediante adición de un diluyente adecuado u otro excipiente farmacéuticamente aceptable antes de su uso. La formulación líquida puede ser una solución acuosa, tamponada e isotónica. Ejemplos de diluyentes adecuados son la solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua o la solución tamponada de acetato de sodio o de amonio. Dicha formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero puede utilizarse también para administración oral o contenida en un inhalador o nebulizador dosificador para inhalación. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro sódico o citrato sódico.

Por otra parte, estos compuestos pueden estar encapsulados, en comprimidos o preparados en una emulsión o jarabe para administración oral. Se pueden añadir excipientes sólidos o líquidos farmacéuticalmente aceptables para mejorar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la composición. Los excipientes sólidos comprenden almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidratado, terra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar-agar o gelatina. Los excipientes líquidos comprenden jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El excipiente puede también comprender un material de liberación lenta tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de excipiente sólido varía pero, preferiblemente, estará comprendida entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo técnicas convencionales de farmacia que comportan molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas en comprimidos; o molienda, mezclado y relleno para formas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un excipiente líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión o de suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente por vía oral o rellenarse en una cápsula de gelatina blanda.

Para administración rectal, los compuestos de esta invención también pueden combinarse con excipientes, tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles, y moldearse en un supositorio.

Para administración tópica, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diluyentes para tomar la forma de pomadas, geles, pastas, cremas, polvos o atomizadores. Las composiciones consistentes en pomadas, geles, pastas o cremas contienen diluyentes, por ejemplo, grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de estas sustancias. Las composiciones consistentes en polvos o atomizadores contienen diluyentes, por ejemplo, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Además, para administración oftalmológica tópica, los excipientes típicos son agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tal como alcanoles inferiores o aceites vegetales y polímeros no tóxicos solubles en agua, por ejemplo derivados de celulosa, tal como metilcelulosa.

Los compuestos descritos en esta memoria son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. Por ejemplo, estos compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas, tales como, por ejemplo, infecciones del aparato respiratorio superior (p.ej. otitis media, traqueitis bacteriana, epiglotitis aguda y tiroiditis), respiratorio inferior (p.ej. empirreuma y absceso pulmonar), cardíaco (p. ej. endocarditis infecciosa), gastrointestinal (p.ej. diarrea secretora, absceso esplénico, absceso retroperitoneal), SNC (p.ej. absceso cerebral), ojos (p.ej. blefaritis, conjuntivitis, queratitis, endoftalmitis, celulitis antes del tabique y orbital, darcriocistitis), sistema renal y urinario (p.ej. epididimitis, absceso intrarrenal y perinefrítico, choque tóxico y síndrome), piel (p.ej. impétigo, foliculitis, abscesos cutáneos, celulitis, infección de la herida, miositis bacteriana), y óseo y articular (p.ej. artritis séptica y osteomielitis). Así mismo, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como tratamientos antimicóticos. Además, los compuestos pueden ser útiles en combinación con antibióticos conocidos.

Los compuestos de esta invención se administran al paciente, de tal manera que la concentración de fármaco sea suficiente para tratar infecciones bacterianas. La composición farmacéutica que contiene el compuesto se administra a una dosis oral de entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, tomada una o varias veces al día, de manera coherente con la afección del paciente. Preferiblemente, la dosis oral sería aproximadamente de 50 mg a aproximadamente 500 mg, aunque la dosis puede variarse dependiendo de la edad, peso corporal y síntomas del paciente. Para la terapia aguda, se prefiere administración parenteral. Una infusión intravenosa del compuesto de fórmula (I) en dextrosa al 5% en agua o una solución salina normal, o una formulación similar con excipientes adecuados, es la más eficaz, aunque una inyección intramuscular en embolada es así mismo útil. El nivel y el método exactos mediante los cuales se administran los compuestos son determinados fácilmente por un experto en la
técnica.

Los compuestos se pueden analizar por uno de varios análisis biológicos para determinar la concentración de compuesto que se necesita para tener un efecto farmacológico dado.

Análisis de actividad antimicrobiana

Se determinó la actividad antimicrobiana de todas las células por microdilución del caldo de cultivo utilizando el procedimiento recomendado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". El compuesto se analizó en dos diluciones en serie que variaban de 0,06 a 64 mcg/ml. Los organismos para análisis se seleccionaron de las siguientes cepas de laboratorio: Oxford de Staphylococcus aureus, WCUH29 de Staphylococcus aureus, ERY2 de Streptococcus pneumoniae, 1629 de Streptococcus pneumoniae, N1387 de Streptococcus pneumoniae, I de Enterococcus faecalis, 7 de Enterococcus faecalis, Q1 de Haemophilus influenzae, NEMCI de Haemophilus influenzae, 1502 de Moraxella Catarrhalis, 7623 AcrABEFD+ de Escherichia coli, 120 AcrAB- de Escherichia coli, MG1655 de Escherichia coli y MG1658 de Escherichia coli. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más pequeña de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.

Un experto en la técnica consideraría que cualquier compuesto con una MIC menor de 256 \mug/ml era un compuesto potential de plomo. Preferiblemente, los compuestos utilizados en los análisis antimicrobianos de la presente invención presentan un valor de MIC menor de 128 \mug/ml. Más preferiblemente, dichos compuestos presentan un valor de MIC menor de 64 \mug/ml.

Los ejemplos que siguen no pretenden en modo alguno limitar el alcance de esta invención, pero se proporcionan para ilustrar cómo preparar y utilizar los compuestos de esta invención. Los expertos en la técnica pondrán de manifiesto muchas otras realizaciones.

Ejemplos Generalidades

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) se registraron a 300 MHz, y los desplazamientos químicos (\delta) se expresaron en partes por millón campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas de los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete,
m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = aparente, br = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hercios. CDCl_{3} es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es sulfóxido de hexadeuteriodimetilo y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol. Se obtuvieron espectros de masas utilizando técnicas de ionización por electroatomización (ES). Se realizaron análisis elementales mediante Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ. Se obtuvieron puntos de fusión en un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover y no se corrigieron. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Se utilizaron placas de capa fina Silica Gel GF de Analtech y Silica Gel 60 F-254 de E. Merck para cromatografía en capa fina. Se realizó cromatografía de flash en gel de sílice Kieselgel 60 (230 a 400 mallas) de E. Merck. Se realizó HPLC analítica en sistemas cromatográficos de Beckman. Se realizó HPLC de preparación utilizando sistemas cromatográficos Gilson. ODS se refiere a un soporte cromatográfico de gel de sílice modificado con octadecilsililo. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico de ODS y es una marca comercial registrada de YMC Co. Ltd., Kyoto, Japón. PRP-1® es un soporte cromatográfico polimérico (estireno-divinilbenceno) y es una marca comercial registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® es un auxiliar de filtración compuesto de sílice de diatomeas lavada al ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver,
Colorado.

Preparación 1

Preparación de 4-(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)fenol

A una solución agitada de triptamina (5,0 g, 31,2 mmoles) en seco CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-hidroxibenzaldehído (3,81 g, 31,2 mmoles) seguido de adición gota a gota de ácido trifluoroacético (7,11 g, 62,4 mmoles). Después de 12 h, se lavó la solución de reacción con NaHCO_{3} acuoso al 10% (100 ml), H_{2}O (100 ml) y salmuera. Se secó la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se lavó el residuo amarillo con hexanos y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (7,74 g, 94%) como un sólido amarillo claro: MS (ES) m/e 265 (M + H)^{+}.

Preparación 2

Preparación de 4-(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)benzoato de metilo

Se preparó el compuesto del título (1,45 g, 95%) como un sólido amarillo claro, según el procedimiento de Preparación 1, excepto que se sustituyó 4-carboxymetil benzaldehído (0,82 g, 5,0 mmoles) por 4-hidroxibenzaldehído: MS (ES) m/e 307 (M + H)^{+}.

Preparación 3

Preparación de 1-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolina

Se preparó el compuesto del título (1,29 g, 97%) como un sólido amarillo claro según el procedimiento de Preparación 1, excepto que se sustituyó 4-fluoro-benzaldehído (0,62 g, 5,0 mmoles) por 4-hidroxibenzaldehído,: MS (ES) m/e 267 (M + H)^{+}.

Preparación 4

Preparación del dihidrocloruro de [(6-metil(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil]dimetil-amina

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 6-metiltriptamina (2,00 g, 9,5 mmoles) y dimetilaminoacetaldehído dietil acetal (1,53 g, 9,5 mmoles) en n-butanol seco (45 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico concentratado (1,6 ml, 19,0 mmoles). Se calentó a reflujo la solución de reacción en atmósfera de nitrógeno. Después de 6 h, se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente sin agitación durante 12 h. Se filtró el precipitado y a continuación se lavó sucesivamente con n-butanol y éter dietílico. El secado a alto vacío dio el compuesto del título (0,74 g, 25%) como un sólido amarillo claro: MS (ES) m/e 244 (M + H-2HCl)^{+}.

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Preparación 5

Preparación del dihidrocloruro de [(6-cloro(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil)dimetil-amina

Se preparó el compuesto del título (1,00 g, 30%) como un sólido amarillo claro según el procedimiento de Preparación 4, excepto que se sustituyó hidrocloruro de 6-clorotriptamina (2,30 g, 10,0 mmoles) por hidrocloruro de 6-metiltriptamina: MS (ES) m/e 337 (M + H)^{+}.

Preparación 6

Preparación del dihidrocloruro de [(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil]dimetilamina

Se preparó el compuesto del título (0,85 g, 28%) como un sólido amarillo claro según el procedimiento de Preparación 4, excepto que se sustituyó hidrocloruro de triptamina (1,96 g, 10,0 mmoles) por hidrocloruro de 6-metiltriptamina: MS (ES) m/e 303 (M + H)^{+}.

Los ejemplos siguientes ilustran métodos para la preparación de compuestos biológicamente activos de esta invención a partir de compuestos intermedios tales como los descritos en las Preparaciones anteriores.

Ejemplo 1 Preparación de 2-(2,4-diclorofenil)-1-{1-[(dimetilamino)metil](1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin- 2-il)}etan-1-ona

A una solución agitada de dihidrocloruro de [(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil]dimetilamina (0,85 g, 2,80 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido 2,4-diclorofenilacético (0,63 g, 3,08 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,42 g, 3,08 mmoles) y diisopropiletilamina (1,19 g, 9,24 mmoles). Después de 10 min, se añadió EDC (0,59 g, 3,08 mmoles) y se dejó agitar la reacción durante 12 h. Se vertió el contenido de la reacción en H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con H_{2}O y salmuera. El secado de la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y la concentración a presión reducida dio un aceite amarillo. La purificación en sílice [(CHCl_{3}/CH_{3}OH, 95:5 (que contenía 5% de NH_{4}OH)] dio el compuesto del título (1,05 g, 90%) como un sólido amarillo: MS (ES) m/e 417 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2 Preparación 3,4-diclorofenil-1-[(dimetilamino)metil]-6-cloro-(1,2,3,4-tetra-hidrobeta- carbolin-2-il)}cetona

Se preparó el compuesto del título (1,30 g, 89%) como un sólido amarillo claro según el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se sustituyó el dihidrocloruro de [6-cloro(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil]dimetilamina (1,00 g, 2,98 mmoles) por dihidrocloruro de [(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil]dimetilamina y que se sustituyó el ácido 3,4-dicloroacético (0,42 g, 3,27 mmoles) por el ácido 2,4-diclorofenilacético: MS (ES) m/e 437 (M + H)^{+}.

Ejemplo 3 Preparación de 3,4-diclorofenil-1-[(dimetilamino)metil]-6-metil-(1,2,3,4- tetra-hidrobeta-carbolin-2-il)}cetona

Se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 el compuesto del título (1,05 g, 90%) como un sólido amarillo claro, excepto que se sustituyó el dihidrocloruro de [6-metil(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil) metil]dimetilamine (0,85 g, 2,81 mmoles) por el dihidrocloruro de[(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)metil]dimetilamina y que se sustituyó el ácido 3,4-dicloroacético (0,40 g, 3,10 mmoles) por el ácido 2,4-diclorofenilacético: MS (ES) m/e 417
(M+H)^{+}.

Ejemplo 4 Preparación de 1-(4-fluorofenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il)-4-hidroxifenil cetona

A una solución agitada de 1-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolina (0,70 g, 2,63 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido 4-hidroxibenzoico (0,40 g, 2,89 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,39 g, 2,89 mmoles) y diisopropiletilamina (0,36 g, 2,89 mmoles). Después de 10 min, se añadió EDC (0,55 g, 2,89 mmoles) y se dejó agitar la reacción durante 12 h. Se vertió el contenido de la reacción en H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con H_{2}O y salmuera, a continuación se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a presión reducida dio un sólido amarillo. La purificación en sílice (hexanos/EtOAc, 1:2) dio el compuesto del título (0,94 g, 93%) como un sólido amarillo claro: MS (ES) m/e 387 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5 Preparación de 3-cloro-4-hidroxifenil-1-(4-fluorofenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta- carbolin-2-il)cetona

Se preparó el compuesto del título (0,78 g, 95%) como un amarillo sólido claro según el procedimiento del Ejemplo 4, excepto que se sustituyó el ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico hemihidratado (0,39 g, 2,15 mmoles) por el ácido 4-hidroxibenzoico: MS (ES) m/e 420 (M + H)^{+}.

Ejemplo 6 Preparación de benzoato de metil-4-{2-[(hidroxifenil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil}

Se preparó según el procedimiento del Ejemplo 4 el compuesto del título (0,65 g, 94%) como un sólido amarillo claro, excepto que se sustituyó el 4-(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil) benzoato de metilo (0,50 g, 1,63 mmoles) por 1-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolina: MS (ES) m/e 427 (M + H)^{+}.

Ejemplo 7 Preparación 4-hidroxi-3-metilfenil-1-(4-hidroxifenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona)

Se preparó según el procedimiento del Ejemplo 4 el compuesto del título (0,70 g, 93%) como un sólido amarillo claro, excepto que se sustituyó 4-(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)fenol (0,50 g, 1,89 mmoles) por 1-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolina y se sustituyó el ácido 4-hidroxi-3-metilbenzoico (0,32 g, 2,08 mmoles) por el ácido 4-hidroxibenzoico: MS (ES) m/e 399 (M + H)^{+}.

Ejemplo 8 Preparación de 4-hidroxifenil-1-(4-hidroxifenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona

Se preparó según el procedimiento del Ejemplo 4 el compuesto del título (0,66 g, 91%) como un sólido amarillo claro, excepto que se substituyó 4-(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolinil)fenol (0,50 g, 1,89 mmoles) por 1-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolina: MS (ES) m/e 385 (M + H)^{+}.

Ejemplo 9 Composición de la unidad de dosificación parenteral

Se preparó una preparación que contenía 20 mg del compuesto del Ejemplo 1 como un polvo anhidro esterilizado de la forma siguiente: Se disuelven 20 mg del compuesto en 15 ml de agua destilada. Se filtra la solución en condiciones estériles dentro de una ampolla multidosis de 25 ml y se liofiliza. Se redisuelve el polvo mediante adición de 20 ml de dextrosa al 5% en agua (D5W) para inyección intravenosa o intramuscular. Se determina de este modo la dosificación mediante el volumen de inyección. La dilución posterior puede realizarse por adición de un volumen medido de esta unidad de dosificación a otro volumen de D5W para inyección o se puede añadir una dosis medida a otro mecanismo para dispensar el fármaco, tal como a una botella o bolsa para infusión intravenosa por goteo u otro sistema de inyección por infusión.

Ejemplo 10 Composición de la unidad de dosificación oral

Se prepara una cápsula para administración oral mezclando y moliendo 50 mg del compuesto del Ejemplo 1 con 75 mg de lactosa y 5 mg de estearato de magnesio. El polvo resultante se tamiza y se rellena en una cápsula de gelatina dura.

Ejemplo 11 Composición de la unidad de dosificación oral

Se preparó un comprimido para administración oral mezclando y granulando 20 mg de sacarosa, 150 mg de sulfato cálcico dihidratado y 50 mg del compuesto del Ejemplo 1 con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se tamizaron, se secaron, se mezclaron con 10 mg de almidón, 5 mg de talco y 3 mg de ácido esteárico y se prensaron en un comprimido.

La descripción anterior describe completamente cómo preparar y utilizar la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las realizaciones particulares descritas anteriormente en esta memoria, sino que incluye todas sus modificaciones comprendidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Varias referencias a publicaciones, patentes y otras publicaciones que se citan en esta memoria comprenden el estado de la técnica y se incorporan en la presente memoria por referencia como sin embargo se indica totalmente.

Claims (5)

1. Un compuesto según la fórmula (I):

4

la cual es:

2-(2,4-diclorofenil)-1-{1-[(dimetilamino)metil](1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il)}etan-1-ona;

3,4-diclorofenil-1-[(dimetilamino)metil]-6-cloro(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

3,4-diclorofenil-1-[(dimetilamino)metil]-6-metil(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

1-(4-fluorofenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il)-4-hidroxifenil cetona;

3-cloro-4-hidroxifenil-1-(4-fluorofenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

4-{2-[(4-hidroxifenil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il]}benzoato de metilo;

4-hidroxi-3-metilfenil-1-(4-hidroxifenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

o 4-hidroxifenil-1-(4-hidroxifenil)(1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-2-il) cetona;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como medicamento.

4. La utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones bacterianas.

5. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como los definidos en la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):

5

donde R^{1}, R^{2} y X son tal como se definieron para los compuestos de la reivindicación 1, con algunos grupos funcionales reactivos protegidos, en presencia de EDC y HOBT;

y a continuación eliminando cualquier grupo protector, y opcionalmente formando una sal farmacéuticamente aceptable.