JPH0633281B2 - 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌活性を有する新規セ
ファロスポリン化合物、更に詳しくは７位に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−置
換オキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
アルコキシイミノアセトアミド基を有する新規セファロ
スポリン誘導体に関するものであり、人並びに動物の病
原菌による疾病に対して優れた治療効果を有し、医療用
及び動物薬として有用である。

〔従来の技術〕

セファロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治
療に広く使用されているが、抗菌力や抗菌スペクトル、
また臨床上の治療効果等充分とは言い難い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは特願昭62-108229号において、７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）アルコキシイ
ミノアセトアミド基を有する新規セファロスポリン誘導
体が広範囲の病原菌に対して強い活性を有することを見
出した。これら誘導体は特に緑膿菌に対し優れた抗菌力
を有するが、今回更に、１，５−ジヒドロキシ−４−ピ
リドン構造に着目し、研究を発展させ種々検討を加えた
結果、後記の式（Ｉ）で示される新規セファロスポリン
化合物が、グラム陽性及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に
対し幅広い抗菌活性を有し、種々のβ−ラクタマーゼ産
生菌に対しても強い活性を有することを見出し本発明を
完成させた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は抗菌剤として有用な一般式（I） 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい水素原子
又は、炭素数１〜５の低級アルキル基、Ｒ³は炭素数３
〜５の低級アルキル基で、ハゲロン原子を有してもよ
い、又はアルケニル基、又は炭素数３〜６のシクロアル
キルメチル基、Ａは水素原子、炭素数２〜５のアルカノ
イルオキシ基もしくは、置換基として炭素数１〜３のア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オキ
ソ基、カルボキシアルキル基を有するか有しないＮ及び
Ｓから選ばれた１〜４個の異種原子を有する５〜６員複
素環チオ基を示す。〕で表される新規セファロスポリン
化合物及びその薬理上許容される塩及びこれを有効成分
とする抗菌剤に関する。

一般式（I）の化合物はシン−異性体であり７位側鎖に
不整炭素が存在する場合には、Ｄ体とＬ体の存在が可能
であるが、本発明はその両者及びＤＬ体を包含する。

本発明の式〔Ｉ〕を有する化合物の薬理上許容される塩
としては、医学上許容される塩類、特に慣用の非毒性
塩、例えばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩，アンモニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩
類、例えばトリエチルアミン塩，ピリジン塩，エタノー
ルアミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘキシ
ルアミン塩等の有機アミン塩及びリジン，アルギニンの
ような塩基性アミノ酸塩が挙げられる。

一般式（I）の化合物のＲ³で示される置換基としては、
例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，n-
ブチル，iso-ブチル，t-ブチル等の直鎖又は分岐のアル
キル基，ジフロロメチル，トリフロロメチル，２−フロ
ロエチル等のこれらの基にハロゲン原子が置換した基、
及びビニル，アリル等のアルケニル基及びシクロプロピ
ルメチル，シクロペンチルメチル等のシクロアルキルメ
チル基が挙げられる。

一般式（I）の化合物のＡで示される基としては、例え
ば、（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ、
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕チオ、（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオ、（１−カルボキシメチルピ
リジニウム−４−イル）チオ、（１−カルボキシメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ、（３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−
１，２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオ、ア
セトキシ、（２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−３−イ
ル）チオ、（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオ等が挙げられる。

７位置換基の構成成分の一つである２−ヒドロキシメチ
ル−１−置換オキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドンの
保護体（IV）の合成は次の方法により行った。

すなわち、コウジ酸の保護体（II）にピリジン等の存在
下ヒドロキシアミン塩酸塩を反応させて得られる（II
I）に、Ｒ³Ｘ（Ｒ³は前記の意味、Ｘはハロゲン原子を
示す。）を反応させることにより得ることができる。

（式中、Ｒ⁹は、ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ｏ−
ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ベンズヒドリ
ル基等の脱離可能な保護基、Ｒ³は前記の意味）。

本発明の一般式（I）のセファロスポリン化合物は以下
のＡ，Ｂの方法により製造することができる。

Ａ）一般式（Ｖ） （式中，Ｒ¹⁰は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ¹，
Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁹は前記の意味）で示される化合物又はそ
のカルボン酸の反応性誘導体に一般式（VI） （式中、Ｒ¹¹は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
Ａは前記の意味）で示される化合物又はその塩ないしは
シリル化物を反応せしめた後、保護基を除去することに
より製造する。

Ｂ）一般式（VII） （式中Ｙは、アセトキシ基又はハロゲン原子、Ｒ⁹′は
水素原子又はＲ⁹を示し、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，
Ｒ¹¹は前記の意味）で示される化合物に求核性化合物を
反応せしめ、後必要があれば保護基を除去することによ
り一般式（I）の化合物を製造する。ここで求核性化合
物とは、一般式（I）のＡに対応する化合物である。

上記一般式におけるアミノ基，カルボキシル基の保護基
としてはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの目
的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては例えばフタロイル，ホルミ
ル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，トリクロ
ロアセチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニル，トリクロロエトキシカル
ボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル，メトキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては例えば、ｔ−ブチル，ｔ−アミル，アリル，
ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジ
ル，ベンズヒドリル，フェニル，ｐ−ニトロフェニル，
メトキシメチル，エトキシメチル，ベンジルオキシメチ
ル，アセトキシメチル，メチルチオメチル，トリチル，
トリクロロエチル，トリメチルシリル，ジメチルシリル
等が例示される。

製造法Ａにおける一般式（Ｖ）と（VI）との縮合反応
は、ペニシリン，セファロスポリンで用いられるアシン
化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては例えば、酸ハロゲン化物，酸無水
物，活性アミド，活性エステル等が挙げられる。好まし
い例としては、酸塩化物，酸臭化物，酢酸，ピバリン
酸，イソ吉草酸，トリクロル酢酸等の混合酸無水物，ピ
ラゾール，イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド，ｐ−ニトロフェニルエ
ステル，２，４−ジニトロフェニルエステル，トリクロ
ロフェニルエステル，１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリド
ン，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との
活性エステルが挙げられる。

またこの反応において、一般式（Ｖ）の化合物を遊離酸
の形で使用する場合には縮合剤の存在下で反応を行うの
が好ましく、縮合剤の例としては、例えばＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド等のカルボジイミド化合物，Ｎ−メチル
ホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等とのア
ミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化リン，ホスゲン
などのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（い
わゆるビルズマイヤー試薬）などの存在下に行うことが
できる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸結合剤の存在が必要
で、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン，トリ
メチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン等の
有機塩基，ナトリウム，カリウム又はカルシウムの水酸
化物，炭酸塩，重炭酸塩、並びにエチレンオキサイド、
プロピレンオキサイド等のオキシランが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水，アセトン，アセトニトリル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，塩化メチレ
ン，クロロホルム，ジクロルエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチ
ルスルホキシド，又はこれらの混合溶媒が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で行わ
れ、反応時間は30分から10時間で反応の完了に到る。

かくして得られたアシル化生成物の保護基を除去する方
法としては、その保護基の種類に応じて酸による方法、
塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ、こ
れらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用いられ
る常法を適宜選択して行うことができる。

一般式（Ｖ）の化合物は、 一般式（VIII） （式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は前記の意味） で示される化合物又はその塩に、一般式（IX） （式中、Ｚは、ハロゲン原子又は、メシルオキシ，トシ
ルオキシ，トリフロロメシルオキシ基等のスルホネート
基を示す） で表される化合物を反応せしめたのち、必要があればカ
ルボン酸の保護基を除去することにより得られる。

本縮合反応は、必要により塩基の存在下、溶媒中−50〜
70℃の範囲内で行うことができる。本反応に用いられる
塩基及び溶媒は、Ａ法のアシン化反応に用いられる塩基
及び溶媒類が用いられる。製造法（Ｂ）における一般式
（VII）と求核性化合物との反応は通常セファロスポリ
ンの化学で常用される方法がとられる。すなわち、一般
式（VII）において、Ｙがアセトキシ基である場合の反
応は、通常、水，リン酸緩衝液，アセトン，アセトニト
リル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホ
キサイド，ジオキサン，メタノール，エタノール等の極
性溶媒あるいは水との混合溶媒中で行うことが好まし
い。

反応は中性付近で行うのが好ましく、反応温度は特に限
定されないが、通常は室温から80℃前後で行うのが好適
である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜10時間である。

また、本反応はヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等の
アリカリ金属ハロゲン化物の存在下が行うことにより促
進される。

また、一般式（VII）のＹがハロゲンの化合物より目的
とする化合物を生成せしめる場合は、アセトン，ジオキ
サン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，アセトニトリ
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、非水
条件下で反応させることが好ましい。反応は通常０〜50
℃が好ましく１〜５時間で反応は終了する。

以上の如くして得られた一般式（I）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。

例えばアンバーライトXAD-2〔ローム アンドハース（R
ohm and Haas）社製〕、ダイアイオンHP-20（三菱化成
（株）製）等の吸着製レジンによる精製，沈澱法，結晶
化法等を適宜組合わせることにより達成される。

一般式（I）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注，筋注等の注射剤，カプ
セル剤，錠剤，散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤，油脂
性座剤，水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。これ
らの各種製剤は通常用いられている賦形剤，増量剤，結
合剤，湿潤化剤，崩壊剤，表面活性剤，潤沢剤，分散
剤，緩衝剤，保存剤，溶解補助剤，防腐剤，矯味矯臭
剤，無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細
に説明する。

投与量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり250〜300
0mgであり、これを１日１〜４回に別けて投与する。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは400ＭHzＮＭＲを用
い、重水中の場合には、水のピークをδ値4.82とした時
のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、ＴＭＳを基準
とした時のδ値を示した。

参考例１ ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−４−ピリドン (a)コウジ酸42.6ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド350
ｍに溶解し、これに無水炭酸カリウム82.8ｇ及びｐ−
メトキシベンジルクロライド55ｇを加え、70〜75℃で1.
5時間反応させる。反応終了後反応液を約半量まで濃縮
し、これを氷冷下水700ｍに滴加する。生成する沈澱
を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄後乾燥して、５−ｐ
−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４
−ピロン59.9ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.80(3H,s),4.43(2H,s),4.96(2H,s),6.50(1H,s),6.88(2
H,d),7.30(2H,d),7.51(1H,s) (b)５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロキシ
メチル−４−ピロン39.3ｇをピリジン600ｍに溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩52.2ｇを加え、70〜75℃
下、2.5時間反応させる。反応終了後反応液を約100ｍ
迄濃縮しこれに水100ｍを加え、氷冷下塩酸75ｍ及
び水225ｍの混液中に加える。pHを２〜2.5に調整した
のち、同温で30分撹拌する。生成する結晶を濾取し、水
洗後乾燥して標記化合物16.6ｇを得る。

NMR(DMSO-d₆)δ； 3.76(3H,s),4.46(2H,s),5.03(2H,s),6.86(1H,s),6.93(2
H,d),7.37(2H,d),7.97(1H,s) 参考例２ １−メトキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−
ヒドロキシメチル−４−ピリドン ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−４−ピリドン5.54ｇをDMF 80ｍ
に懸濁し、室温下、これに無水炭酸カリウムを加え溶解
する。ヨウ化メチル1.5ｍを加え、１時間反応させた
のち、反応液を減圧下濃縮する。残渣に水50ｍを加
え、ジクロルメタンで抽出（100ｍ×２）し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。

残渣にジクロルメタン25ｍ及び酢酸エチル50ｍを加
え、生成する結晶を濾取し、乾燥して標記化合物4.39ｇ
を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.77(3H,s),4.00(3H,s),4.45(2H,bs),4.92(2H,s),5.60
(1H,t),6.13(1H,s),6.93(2H,d),7.35(2H,d),7.90(1H,s) 参考例３ １−エトキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−
ヒドロキシメチル−４−ピリドン 参考例２のヨウ化メチルにかえて、ヨウ化エチルを用い
る他は、同様の方法により処理することにより標記化合
物を得る。

NMR(CDCl₃)δ； 1.27(3H,t),3.78(3H,s),4.15(2H,q),4.57(2H,s),5.01(2
H,s),6.60(1H,s),6.83(2H,d),7.22(1H,s),7.29(2H,d) 実施例１ (6R,7R)７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)１−メトキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−
２−ヒドロキシメチル−４−ピリドン2.91ｇをジクロル
メタン70ｍに懸濁し、−15℃下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド0.1ｍ及びチオニルクロライド2.5ｍを加
え、同温で２時間反応させる。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液140ｍ及びジ
クロルメタン70ｍを加える。ジクロルメタン層を水洗
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
乾固する。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ｍ
に溶解し、これに、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ア
リルエステル4.22ｇ及び無水炭酸カリウム2.5ｇを加
え、室温で15時間反応させる。

反応液にクロロホルム300ｍを加え、水，希塩酸水及
び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮する。

残渣をジクロルメタン15ｍに溶解し、これに酢酸エチ
ル15ｍ及びイソプロピルエーテル30ｍを加え、生成
する結晶を濾取し、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ｐ
−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）
メトキシイミノ酢酸アリルエステル5.7ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.80(3H,s),3.87(3H,s),4.77(2H,d),5.10(2H,s),5.15(2
H,s),5.26(1H,d),5.38(1H,d),5.90(1H,m),6.46(1H,s),
6.54(1H,s),6.88(2H,d),6.95(1H,s),7.13(1H,s),7.30(1
7H,m) (b)(a)で得られたアリルエステル体5.57ｇをジクロルメ
タン75ｍに溶解し、２−エチル−ヘキサン酸ナトリウ
ム1.56ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム105mgを加え、室温で1.5時間反応させる。反応液に
クロロホルム50ｍ及び水50ｍ、Ｉ１塩酸15ｍを加
える。ジクロルメタン層を水洗後無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮する。これをジクロルメタン−酢
酸エチルより結晶化し、（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシ−５
−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メトキシイミノ酢酸4.48ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.74(3H,s),4.02(3H,s),4.98(2H,s),5.16(2H,s),6.64(1
H,s),6.82(2H,d),6.88(1H,s),7.30(18H,m),7.50(1H,s) (c)このうち、１．４ｇをジクロルメタン40ｍに溶解
し、−５℃下、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−クロ
ルメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩、1.08
ｇ及びピリジン0.8ｍを加える。溶液が均一になった
後、−10〜−15℃下、オキシ塩化リン0.2ｍを加え、3
0分反応させる。反応終了後ジクロルメタン100ｍを加
え、15％食塩水50ｍで２回洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、(6R,7R)−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メトキシ−５−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノア
セトアミド〕−３−クロルメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの粗粉末2.
4ｇを得る。

更に必要に応じて、シリカゲルカラムクロマト（クロロ
ホルム−メタノール＝50：１）にて精製することができ
る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.47(2H,ABq),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.96(3H,s),4.43
(2H,ABq),5.00(1H,d),5.05(2H,s),5.18(2H,ABq),5.20(2
H,s),5.87(1H,q),6.40(1H,s),6.80(5H,m),7.15(1H,s),
7.30(20H,m) (d)(c)で得られた３−クロルメチル体300mgをジメチル
スルホキシド0.5ｍに溶解し、これに、５−メルカプ
ト−１，２，３−チアジアゾールのナトリウム塩45mgを
加え、室温で１時間反応させる。反応液にジクロルメタ
ン50ｍを加え、15％食塩水20ｍで２回洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固する。残
渣をアニソール0.54ｍに溶解し、氷冷下、トリフロロ
酢酸1.54ｍを加え、１時間反応させる。

反応液にイソプロピルエーテル10ｍを加え、生成する
沈澱を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥す
る。得られた沈澱185mgを水に懸濁させ、これに飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶解する（pH 7.
5）。これをHP-20カラムクロマト（５〜10％アセトン水
溶離）にて精製し、標記目的化合物をナトリウム塩とし
て75mg得る。

NMR(D₂O)δ； 3.48(2H,ABq),4.15(2H,ABq),4.17(3H,s),5.12(1H,d),5.
33(2H,s),5.72(1H,d),6.69(1H,s),7.10(1H,s),7.95(1H,
s),8.72(1H,s) 実施例１の(d)において、５−メルカプト−１，２，３
−チアジアゾールにかえて各々〔Ａ〕の試薬を用いる他
は同様の方法により処理することにより、実施例２〜実
施例６の化合物を得る。

実施例２ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル〕チオメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−（２−ヒドロキシエチル）
−1H−テトラゾール NMR(D₂O)δ； 3.50(2H,ABq),4.03(2H,m),4.13(3H,s),4.21(2H,ABq),4.
54(2H,m),5.11(1H,d),5.30(2H,bs),5.73(1H,d),6.66(1
H,s),7.05(1H,s),7.96(1H,s) 実施例３ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール NMR(D₂O)δ； 2.73(3H,s),3.52(2H,ABq),4.14(3H,s),4.21(2H,ABq),5.
11(1H,d),5.30(2H,s),5.72(1H,d),6.65(1H,s),7.06(1H,
s),7.85(1H,s) 実施例４ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート 〔Ａ〕１−カルボキシメチル−４−チオピリドン NMR(D₂O)δ； 3.51(2H,ABq),4.17(3H,s),4.33(2H,ABq),5.08(2H,s),5.
17(1H,d),5.34(2H,s),5.78(1H,d),6.71(1H,s),7.10(1H,
s),7.85(2H,d),8.02(1H,s),8.41(2H,d) 実施例５ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−カルボキシメチル−1H−テ
トラゾール NMR(D₂O)δ； 3.59(2H,ABq),4,23(3H,s),4.31(2H,ABq),5.14(2H,s),5.
22(1H,d),5.39(2H,ABq),5.82(1H,d),6.76(1H,s),7.17(1
H,s),8.07(1H,s) 実施例６ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，１，
３−トリオキソ−2H−１，２，４，６−チアトリアジン
−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸 〔Ａ〕３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−
１，１，３−トリオキソ−2H−１，２，４，６−チアト
リアジン−５−チオン NMR(D₂O)δ； 3.56(2H,ABq),3.41(3H,s),4.14(2H,ABq),4.18(3H,s),5.
19(1H,d),5.29(2H,s),5.79(1H,d),6.70(1H,s),7.11(1H,
s),8.00(1H,s) 実施例７ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸 (a)（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−メトキシ−５−ｐ−メトキシベン
ジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ
酢酸700mg及び７−アミノセファロスポラン酸ベンズヒ
ドリルエステル440mgをジクロルメタン20ｍに溶解
し、−10〜−15℃下ピリジン0.4ｍ及びオキシ塩化リ
ン0.1ｍを加え、30分反応させる。反応終了後、ジク
ロルメタン50ｍ及び15％食塩水30ｍを加える。有機
層を更に15％食塩水20ｍで２回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（クロロホルム−メタノール＝50：１）に
て精製し、(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシ
−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２
−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル500mgを得る。

NMR(CDCl₃)δ： 2.00(3H,s),3.40(2H,ABq),3.77(3H,s),3.95(3H,s),4.70
(1H,d),4.95〜5.20(6H,m),5.90(1H,q),6.41(1H,s),6.84
(2H,d),6.88(1H,s),6.93(1H,s),7.13(1H,s),7.25〜7.45
(28H,m) (b)次いで、これをアニソール１ｍに溶解し、氷冷
下、トリフロロ酢酸2.8ｍを加え、１時間反応させ
る。反応液にイソプロピルエーテル15ｍを加え生成す
る沈澱を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥
する。これを、水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水
を加え溶解（pH7.5）し、HP-20カラムクロマト（10％ア
セトン水溶離）にて精製し、標記目的化合物をナトリウ
ム塩として180mg得る。

NMR(D₂O)δ： 2.14(3H,s),3.45(2H,ABq),4.16(3H,s),4.86(2H,ABq),5.
18(1H,d),5.34(2H,s),5.81(1H,d),6.71(1H,s),7.10(1H,
s),8.02(1H,s) 実施例８ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 実施例１）の(d)で得られる３−クロルメチル体120mgを
アニソール0.26ｍに溶解し、氷冷下トリフロロ酢酸0.
74ｍを加え、１時間攪拌する。反応液にイソプロピル
エーテル４mlを加えて、生成する沈澱を濾取し、乾燥す
る。

これをジメチルスルホキシド１ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム36mg及び３−メルカプト−２，５−ジヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，４
−トリアジンのナトリウム塩33mgを加え、室温で１時間
反応させる。反応液に酢酸エチルを加え沈澱させ、生成
する沈澱をアセトンで洗浄後、乾燥する。これをHP-20
カラムクロマト（水〜５％アセトン水溶離）にて精製
し、標記目的化合物をナトリウム塩として37mg得る。

NMR(D₂O)δ； 3.57(2H,ABq),3.74(3H,s),4.22(3H,s),4.28(2H,ABq),5.
22(1H,d),5.38(2H,s),5.82(1H,s),6.74(1H,s),7.16(1H,
s),8.03(1H,s) 実施例９ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−エトキシ−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)実施例１の(a)及び(b)の方法により、１−エトキシ
−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロキシメ
チル−４−ピリドン1.15ｇを用い（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−エト
キシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン
−２−イル）メトキシイミノ酢酸1.65ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 1.28(3H,t),3.78(3H,s),4.21(2H,q),5.00(2H,s),5.16(2
H,s),6.64(1H,s),6.85(2H,d),6.87(1H,s),7.2〜7.35(19
H,m) (b)このうち、180mgをジクロルメタン５ｍに溶解し、
これに、(6R,7R)−７−アミノ−３−（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル115mg
を加えた後、−10〜−15℃下、ピリジン0.1ｍ及びオ
キシ塩化リン25ｕを加え、１時間反応させる。反応液
にジクロルメタル30ｍを加え、15％食塩水10ｍで２
回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃
縮乾固する。

残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタ
ノール＝50：１）にて精製し、(6R,7R)−７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−エトキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ
−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル120mgを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 1.27(3H,t),3.44(2H,ABq),3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.12
(2H,ABq),4.15(2H,q),4.95(1H,d),5.05(2H,s),5.11(2H,
ABq),5.16(2H,s),5.81(1H,q),6.48(1H,s),6.82(1H,s),
6.87(4H,d),7.05(1H,s),7.16(1H,s),7.30(20H,m),8.41
(1H,s) (c)(b)で得られた化合物120mgをアニソール0.23ｍに
溶解し、氷冷下トリフロロ酢酸0.65ｍを加え、１時間
反応させる。反応液にイソプロピルエーテル４ｍを加
え、生成する沈澱を濾取する。

これを水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え溶解(pH7.5)し、HP-20カラムクロマトにて精製（10％
アセトン水溶離）し、標記目的化合物をナトリウム塩と
して50mg得る。

NMR(D₂O)δ； 1.38(3H,t),3.49(2H,ABq),4.14(2H,ABq),4.42(2H,q),5.
13(1H,d),5.32(2H,ABq),5.74(1H,d),6.71(1H,s),7.09(1
H,s),7.97(1H,s),8.73(1H,s) 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩類は新規化合物で
あり、グラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。

目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化
合物（Ｉ）の中のいくつかについて測定した抗菌活性を
以下の第１表に示す。

本発明の化合物は次の毒性試験によって毒性を確認し
た。

本発明の化合物の４化合物について、マウス１群１匹と
し投与量１ｇ／１kgを静脈内投与で全例生存した。

供試化合物 ａ．(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸（実
施例１の化合物） ｂ．(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−エトキシ−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸（実
施例９の化合物） ｃ．(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（実施例４の化合物） ｄ．(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（実施例５の化合物）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 隆 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 鶴岡 崇士 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい水素原子
   又は、炭素数１〜５の低級アルキル基、Ｒ³は、炭素数
   ３〜５の低級アルキル基でハゲロン原子を有してもよ
   い、又は、アルケニル基、又は炭素数３〜６のシクロア
   ルキルメチル基、Ａは水素原子、炭素数２〜５のアルカ
   ノイルオキシ基もしくは、置換基として炭素数１〜３の
   アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オ
   キソ基、カルボキシアルキル基を有するか有しないＮ及
   びＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含有する５〜６
   員複素環チオ基を示す、〕で表される新規セファロスポ
   リン化合物及びその薬理上で許容される塩。
2. 【請求項２】式 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい水素原子
   又は、炭素数１〜５の低級アルキル基、Ｒ³は、炭素数
   ３〜５の低級アルキル基でハゲロン原子を有してもよ
   い、又は、アルケニル基、又は炭素数３〜６のシクロア
   ルキルメチル基、Ａは水素原子、炭素数２〜５のアルカ
   ノイル基もしくは、置換基として炭素数１〜３のアルキ
   ル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ
   基、カルボキシアルキル基を有するか有しないＮ及びＳ
   から選ばれた１〜４個の異種原子を含有する５〜６員複
   素環チオ基を示す、〕で表される新規セファロスポリン
   化合物及びその薬理上で許容される塩を有効成分として
   含有する抗菌剤。