ES2241933T3 - Formulacion farmaceutica que contiene un derivado de la pteridina. - Google Patents
Formulacion farmaceutica que contiene un derivado de la pteridina.Info
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Abstract
Formulación farmacéutica utilizable en el rescate de metotrexato en humanos en una dosis diaria de 25 a 150 mg del diasteroisómero 6S de leucovorina o de una sal o éster del mismo, en la que la pureza del diasteroisómero es de más de un 75%, estando la formulación dividida en dosis.
Description
Formulación farmacéutica que contiene un derivado
de la pteridina.
La presente invención se refiere a la formulación
farmacéutica utilizable en el rescate de metotrexato en humanos.
El metotrexato (ácido
N-(4-((2,4-diamino-6-pteridinil)metil)metilamino)benzoil)-L-glutámico)
es un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) el cual
impide la conversión de desoxiuridilato en timidilato. Dicho
inhibidor impide así la biosíntesis de DNA (DNA = ácido
desoxirribonucleico) y es comúnmente usado en la quimioterapia del
cáncer. Sin embargo, al igual como los de la mayoría de los agentes
anticáncer éste es tóxico para las células normales además de serlo
para las cancerosas, y por consiguiente a menudo es administrado con
una alta dosis de metotrexato un "agente de rescate" tras haber
transcurrido poco más o menos de 12 a 24 horas después del
tratamiento. La leucovorina (ácido
5-formiltetrahidrofólico) es el agente de rescate
que es comúnmente usado para el metotrexato.
La leucovorina tiene dos centros quirales, y el
producto que está disponible comercialmente (Wellcovorin® de la
Wellcome Foundation Ltd.) se compone de cantidades iguales de los
compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) (en forma de sus sales
cálcicas), teniendo dichos compuestos la estereoquímica (R) y (S)
respectivamente en C-6.
donde
Se ha informado (Montgomery et al., Cancer
Treatament Reports, 1981, 65, 1117-1119) de que
solamente el diasteroisómero (6S) (Ib), que es el diasteroisómero
natural, es eficaz para restaurar el metabolismo de los compuestos
de un solo carbono, y es por consiguiente útil en el rescate para
metotrexato.
Hay ciertamente informes (Leary et al.,
Biochem., Biophys. Res. Commun., 1973, 56, 484) que indican que la
timidilato sintasa de L. casei es inhibida por el
diasteroisómero no natural de 5,10-metileno
tetrahidrofolato, y que la 5,10-metileno
tetrahidrofolato deshidrogenasa de E. coli es también
inhibida por el mismo diasteroisómero (Scott y Donaldson, Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1964, 14, 523). Además, el diasteroisómero no
natural de 10-formiltetrahidrofolato es un potente
inhibidor competitivo de glicinamida ribonucleótido (GAR)
formil-transferasa de hígado de pollo (Smith,
Benkovic y Benkovic, Biochemistry, 1981, 20, 4034).
Estos resultados implican una inhibición de la
biosíntesis tanto de pirimidina como de purina, y por consiguiente
también de la biosíntesis de DNA, por parte de los diasteroisómeros
no naturales de derivados de un solo carbono de tetrahidrofolato. Si
esta inhibición está también presente en los sistemas de los
mamíferos, hay una potencial necesidad clínica del diasteroisómero
(6S) natural de la leucovorina.
La separación de los dos diasteroisómeros de
leucovorina ha sido llevada a cabo mediante cristalización
fraccional (Cosulich et al., J Amer. Chem. Soc., 1952, 74,
4215) y mediante cromatografía (Feeney et al., Biochemistry,
1981, 20, 1837), y el diasteroisómero (6S) ha sido obtenido mediante
la reducción catalizada por enzimas de dihidrofolato seguida por una
formilación (Rees, Valente, Suckling y Wood, Tetrahedron, 1986, 42,
117), pero los rendimientos son bajos en el último caso, y los
isómeros son difíciles de obtener con una pureza razonable en el
primer caso. Es un objetivo de la presente invención evitar o
minimizar una o varias de las desventajas anteriormente
mencionadas.
La presente invención aporta una formulación
farmacéutica utilizable en el rescate de metotrexato en humanos en
una dosis diaria de 25 a 150 mg del diasteroisómero 6S de
leucovorina o de una sal o éster del mismo, en la que la pureza del
diasteroisómero es de más de un 75%, estando la formulación dividida
en dosis.
Para evitar dudas, se señala que la presente
invención se hace extensiva tanto a las sales como a los ésteres de
la leucovorina 6S. Son particularmente preferidas las sales
fisiológicamente aceptables, incluyendo las sales cálcicas. Los
ésteres adecuados incluyen los ésteres alquílicos inferiores.
En la producción de la leucovorina 6S, los grupos
auxiliares quirales pueden ser introducidos mediante métodos
estándar de los que son conocidos en la técnica, y por ejemplo
mediante los métodos que son usados para la protección de grupos
amino en la química de los péptidos. Son adecuados grupos auxiliares
quirales aquéllos que pueden ser retirados tras la separación de los
del par de nuevos diasteroisómeros. Se ha comprobado que son grupos
auxiliares particularmente convenientes los alcoholes quirales en
los cuales el grupo hidroxilo es derivatizado de forma tal que es
formado un uretano al tener lugar la reacción con tetrahidrofolato.
Son reactivos preferidos para unir un grupo auxiliar quiral en
N-5 de tetrahidrofolato ésteres de formiato
sustituido, y por ejemplo ésteres de cloroformiato, de alcoholes
quirales tales como (-) mentol, (-) borneol, (-) isoborneol (R) y
(S)-butan-2-ol,
(S)-2-metilbutan-1-ol,
(R)-1-fenilpropan-1-ol,
(R) y
(S)-2-metil-1-fenilpropan-1-ol,
(R) y
(S)-octan-2-ol, (R)
y
(S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftol,
(1S)-nopol, (1S,2S,5S)-mirtanol,
(1R)-mirtenol,
(S)-B-citronelol,
(-)-8-fenilmentol y (1S, 2R,
5R)-isomentol. Se ha comprobado que cuando
N-5 es insustituido la reacción tiene lugar en este
sitio, o de lo contrario la reacción tiene lugar en
N-10. Cuando la reacción tiene lugar en
N-10, el sustituyente en N-5 deberá
ser el grupo unido a N-5 en el deseado derivado de
tetrahidrofolato o deberá ser susceptible de ser convertido en tal
grupo. Los grupos preferidos en N-5 son formilo,
metilo o grupos que sean susceptibles de ser convertidos en formilo
o metilo.
La reacción de ésteres de cloroformiato de
alcoholes quirales con un ácido tetrahidrofólico tiene
convenientemente lugar en un disolvente polar, como por ejemplo una
solución acuosa de un alcohol tal como etanol y a pH aproximadamente
neutro. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo a una
temperatura no extrema, de por ejemplo entre -20 y 100ºC, y
adecuadamente a temperatura ambiente.
Los del par de nuevos diasteroisómeros así
creados pueden ser separados mediante técnicas estándar tales como
las de cristalización, cromatografía, extracción con disolvente y
métodos similares. Los disolventes con los cuales puede ser
efectuada la extracción y recristalización con disolvente incluyen
cualquier disolvente polar adecuado. Preferiblemente es usado un
alcohol. Así por ejemplo, en el caso del ácido 5-(-)
mentiloxicarbonil-tetrahidrofólico, los
diasteroisómeros pueden ser ventajosamente separados en virtud de
sus distintas características de solubilidad en
butan-1-ol. En el caso del ácido
5-(-) borniloxicarbonil-tetrahidrofólico, los
diasteroisómeros pueden ser ventajosamente separados en virtud de
sus distintas características de solubilidad en
butan-1-ol o
butan-2-ol. Cuando ello sea
apropiado, puede ser llevado a cabo a fin de mejorar la pureza más
de un paso de extracción o cristalización fraccional con disolvente.
Convenientemente, el paso puede ser repetido hasta que el nuevo
diasteroisómero recuperado tenga una pureza de más de un 90%.
La remoción del grupo auxiliar quiral de los
diasteroisómeros separados puede lograrse mediante tratamiento con
ácido siguiendo los métodos que son comúnmente usados en la síntesis
de péptidos. Los ácidos que pueden ser usados incluyen ácidos
minerales, como p. ej. ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, ácidos
orgánicos, como p. ej. ácido fórmico, acético o trifluoroacético, o
mezclas de los mismos. Así por ejemplo, los derivados de
5-(-)mentiloxicarbonilo o 5-(-)borniloxicarbonilo de
tetrahidrofolato pueden ser convenientemente tratados con una mezcla
de ácido fórmico y bromuro de hidrógeno en ácido acético. La
remoción del grupo auxiliar quiral efectuada de esta manera da lugar
a la formación de diasteroisómeros individuales de
5,10-meteniltetrahidrofolato que pueden ser entonces
adicionalmente convertidos en el deseado derivado de
tetrahidrofolato.
Así por ejemplo, diasteroisómeros individuales de
5,10-meteniltetrahidrofolato pueden ser fácilmente
convertidos en los diasteroisómeros puros de leucovorina a pH
neutro, usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo según se
describe en la Patente Británica Nº 1560372. Como alternativa, los
diasteroisómeros de 5,10-metiltetrahidrofolato
pueden ser convertidos en los diasteroisómeros individuales de
5-metiltetrahidrofolato por ejemplo por reducción
con borohidruro de sodio, p. ej., de manera similar a la descrita
por Chanarin y Perry, Biochem. J. 1967, 105, 633.
Los diasteroisómeros individuales de
5,10-metileno tetrahidrofolato pueden ser preparados
disociando el grupo auxiliar quiral de los diasteroisómeros
intermedios separados, por ejemplo en presencia de formaldehído. El
propio 5,10-metileno tetrahidrofolato puede ser
convertido en 5-metiltetrahidrofolato por reducción
p. ej. con borohidruro de sodio de manera similar a lo descrito por
Sakami, Biochem. Preparations, 1963, 10, 103 y White, Bailey
y Goldman, J. Biol. Chem., 1978, 253, 242.
En el sentido en el que se la utiliza en la
presente, la expresión "substancialmente puro" se refiere a la
pureza de un diasteroisómero de más de un 75%, y preferiblemente de
más de un 80% o de un 90%, y con la máxima preferencia, de más de un
95%. La pureza de los diasteroisómeros puede ser confirmada mediante
reacción con D-gliceraldehído en presencia de
cianoborohidruro de sodio y mediante examen de los espectros de
resonancia magnética nuclear de los nuevos diasteroisómeros que son
formados.
La formulación puede comprender un portador
farmacéuticamente aceptable. Entre los portadores adecuados se
incluyen aquellos conocidos en el estado de la técnica para la
preparación de composiciones farmacéuticas que contienen
leucovorina. En general, las formulaciones de la presente invención
pueden formularse de manera similar a las composiciones de
leucovorina anteriores conocidas, tales como aquellas disponibles en
el mercado bajo el nombre comercial Wellcovorin (ver por ejemplo
Physician's Desk Manual, 1986, p.769, y Martindale "The Extra
Pharmacopoeia" Edición 26, página 1948). En la presente
invención, el diasteroisómero 6S substancialmente puro de
leucovorina puede ser usado como agente de rescate para
contrarrestar la acción de inhibidores de DHFR tales como el
metotrexato. Dicho diasteroisómero puede ser también usado en el
tratamiento de la deficiencia de folato. El diasteroisómero puede
ser adicionalmente usado en combinación con
5-fluorouracilo en el tratamiento del cáncer
colorrectal (Machover et al, Cancer Treatment Reports,
1982, 66, 1803; Madajewicz et al, Cancer
Reasearch, 1984, 44, 4667), y puede ser usado en
la preparación de medicamentos para el tratamiento de tales
afecciones y a métodos de tratamiento de tales afecciones en
mamíferos. Dicho diasteroisómero es convenientemente usado en forma
de una sal, y especialmente en forma de la sal cálcica.
El diasteroisómero 6S substancialmente puro de
leucovorina puede ser convenientemente administrado por vía oral o
parenteral, y puede ser formulado de manera convencional. Las
formulaciones adecuadas incluyen soluciones inyectables; polvos para
inyección, que pueden ser reconstituidos poco antes de su uso
mediante la adición de Agua para Inyección; y tabletas. Cuando sea
usado como agente de rescate para metotrexato, la dosificación del
diasteroisómero 6S de leucovorina dependerá, inter alia, de
la cantidad de metotrexato administrada; si bien una dosis diaria
está situada dentro de la gama de dosis que va desde 25 hasta 150
mg, siendo dicha dosis convenientemente administrada en forma de
dosis divididas, y por ejemplo en forma de 2, 3 o 4 dosis en un
período de 24 horas. Para tratar la deficiencia de folato son
generalmente administradas dosis inferiores de leucovorina. Así, una
típica dosis diaria para un humano adulto está generalmente situada
dentro de la gama de dosis que va desde 2 hasta 25 mg, pudiendo ser
dicha dosis convenientemente administrada en forma de una sola
dosis, ventajosamente en forma de una tableta. Para tratar el cáncer
colorrectal una típica dosis diaria para un humano adulto está
generalmente situada dentro de la gama de dosis que va desde 200
hasta 2000 mg por día junto con una cantidad de 200 a 2000 mg de
5-fluorouracilo. El
5-metiltetrahidrofolato puede ser usado como
suplemento dietético.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
producción de la leucovorina 6S y están ilustrados en los Esquemas
adjuntos.
En los Ejemplos, las propiedades físicas fueron
medidas de la manera siguiente:
Registrada usando un espectrómetro Bruker
WH-250. Fue usado como patrón interno
tetrametilsilano.
Las rotaciones específicas fueron determinadas
usando un polarímetro Perkin Elmer 241 con una celda encamisada con
un trayecto de una longitud de 1 decímetro.
Ácido fólico (50 g) fue puesto en suspensión en
agua destilada (1050 ml) en un matraz de tres cuellos de 10 litros
equipado con un agitador mecánico, una boca de entrada de gas y una
boca de salida de borboteo para nitrógeno exento de oxígeno, y un
embudo de goteo igualador de presión. Todo el procedimiento que se
describe a continuación fue llevado a cabo bajo nitrógeno. El matraz
estaba rodeado por un baño de agua con hielo, y entonces fue añadido
hidróxido sódico acuoso (al 50%; 21 ml) seguido por borohidruro de
sodio (50 g) en agua (150 ml) añadido gota a gota durante 30
minutos. La mezcla de reacción fue agitada por espacio de 4,5 horas
a 0-5ºC, y entonces fue añadido por espacio de 30
minutos adicional borohidruro de sodio (50 g) en agua destilada (150
ml). La mezcla se tuvo en agitación bajo nitrógeno durante la noche.
La mezcla de reacción fue rodeada por un baño de agua con hielo, y
el borohidruro de sodio sobrante fue destruido mediante adición gota
a gota de ácido clorhídrico concentrado (175 ml) añadido por espacio
de 45 minutos. Fue añadido tampón de
Tris-hidrocloruro (50mM, pH 7, 1 litro) que había
sido desgasificado y saturado con nitrógeno, y el pH fue ajustado a
7. Una solución de (-) mentilcloroformiato (30 ml) en etanol (2,5
litros, desgasificado y saturado con nitrógeno) fue añadida en una
sola porción inmediatamente después de la preparación de la
solución, y el conjunto fue dejado en agitación a temperatura
ambiente por espacio de 21,5 horas.
Usando un evaporador rotativo, la mezcla de
reacción fue reducida a la mitad de su volumen, y fue filtrada. Se
mantuvo frío el filtrado en un baño de agua con hielo, y dicho
filtrado fue ajustado a pH 3. El producto bruto que se separó fue
recolectado por centrifugación y fue purificado mediante disolución
en hidróxido sódico acuoso (0,5M; 1,5 litros), filtración y nueva
precipitación ajustando a pH 3 igual como antes. La lechada fue
centrifugada, y el sólido fue lavado con un poco de agua y fue
separado por filtración. El sólido fue secado por aspiración y fue
finalmente secado bajo vacío con pentóxido de fósforo, siendo así
obtenidos los diasteroisómeros mixtos de ácido
5(-)mentiloxicarbonil-tetrahidrofólico (88
g).
La mezcla seca de diasteroisómeros (17 g) fue
agitada durante la noche con
butan-1-ol seco (1,5 litros). La
mezcla fue centrifugada para obtener una fracción soluble (I) y una
fracción insoluble (II).
Usando un evaporador rotativo, el volumen de la
fracción soluble (I) fue reducido hasta 400 ml a una temperatura de
50-60ºC. Esto redundó en la formación de un nuevo
precipitado (IV) que fue recogido por centrifugación. El
supernatante (III) fue evaporado hasta la sequedad, siendo así
obtenido el derivado mentiloxicarbonílico de ácido
tetrahidrofólico (6R) (5,5 g). El precipitado (IV) fue combinado
con una fracción soluble (V) obtenida como se describe a
continuación.
La fracción insoluble (II) fue agitada durante la
noche con butan-1-ol (1 litro) en
una segunda extracción con butanol. Con esto fueron obtenidos una
fracción soluble (V) que fue evaporada hasta la sequedad y usada
como se describe a continuación, y un material insoluble (VI) que
fue secado con pentóxido de fósforo in vacuo para así obtener
el derivado mentiloxicarbonílico de ácido tetrahidrofólico
(6S) (5,47 g). Las fracciones (IV) y (V) fueron combinadas y
agitadas con butan-1-ol (300 ml) por
espacio de 48 horas en una tercera extracción con butanol. Con esto
fueron de nuevo obtenidas una fracción soluble (VII) y una fracción
insoluble (VIII). La fracción soluble (VII) fue evaporada hasta la
sequedad usando un evaporador rotativo, y el residuo se tuvo en
agitación durante la noche con
butan-1-ol (35 ml). El material
soluble fue de nuevo evaporado hasta la sequedad, siendo así
obtenida una segunda recolección del derivado
mentiloxicarbonílico de ácido tetrahidrofólico (6R) (1,2 g).
La fracción insoluble (VIII) fue agitada durante
la noche con butan-1-ol (200 ml), y
el material insoluble resultante fue secado como se ha descrito
anteriormente, siendo así obtenida una segunda recolección del
derivado mentiloxicarbonílico de ácido tetrahidrofólico (6S)
(1,2 g).
En el Esquema 4 se da una representación
esquemática del proceso de separación.
Ácido
5-(-)mentiloxicarbonil-(6S)tetrahidrofólico (40 g,
isoméricamente puro en un 91%) fue disuelto en ácido fórmico (al
98%, 400 ml) en un matraz de tres cuellos y de 2 litros equipado con
una boca de entrada de gas y una salida de borboteo.
Fue añadido bromuro de hidrógeno en ácido acético
(al 45%, 800 ml). La mezcla de reacción fue mantenida a
55-60ºC (en baño) mientras se aportaba por burbujeo
lento a la solución bromuro de hidrógeno por espacio de 5 horas.
Fue añadido 2-mercaptoetanol (8
ml), y la mezcla de reacción fue evaporada casi hasta la sequedad
usando un evaporador rotativo a menos de 50ºC. Fue añadido ácido
clorhídrico (0,5M, 1200 ml que contenían un 0,1% de
2-mercaptoetanol), y la solución fue calentada hasta
una temperatura de 50ºC. La solución caliente fue filtrada, y el
volumen del filtrado fue reducido hasta aproximadamente la mitad
usando un evaporador rotativo a menos de 50ºC. La mezcla fue
refrigerada durante la noche, y el precipitado amarillo de
cloruro de ácido
5,10-metenil-(6R)tetrahidrofólico (12,9
g) fue recolectado por filtración y secado in vacuo con
pentóxido de fósforo. La evaporación de los líquidos madre
proporcionó adicionales recolecciones que totalizaron 1,1 g.
La preparación fue efectuada como se ha descrito
anteriormente para el diasteroisómero (6R) y usando ácido
5-(-)mentiloxicarbonil-(6R)tetrahidrofólico (30,4 g), siendo
así obtenido el compuesto del título (17,6 g).
Todo el procedimiento que se describe a
continuación fue llevado a cabo bajo nitrógeno exento de oxígeno.
Cloruro de ácido
5,10-metenil-(6R)tetrahidrofólico (17,5 g)
fue añadido a porciones a agua hirviendo en agitación (400 ml) que
había sido previamente desgasificada y saturada con nitrógeno.
Después de cada adición, el pH era ajustado a
6,5-7,0 con hidróxido sódico acuoso (3,7M) que había
sido también desgasificado y saturado con nitrógeno. La adición
llevó unos 45 minutos. La mezcla de reacción fue agitada bajo
reflujo, siendo el pH mantenido a un valor situado entre 6,5 y 7,0
mediante la adición de hidróxido sódico acuoso (3,7M) por espacio de
5 horas.
Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase
durante la noche, y el pH fue ajustado a 9. Una solución de cloruro
cálcico clarificada (22 ml de una solución preparada a base de
disolver 10 g de CaCl_{2} anhidro en 25 ml de agua) fue añadida y
fue seguida por etanol (200 ml). La mezcla fue enfriada, y el
producto de color crema fue separado por filtración, lavado con un
poco de etanol:agua (50:50) y entonces con etanol, y secado in
vacuo con pentóxido de fósforo, siendo así obtenido
5-formil-(6S)tetrahidrofolato de calcio
(7,2 g), [\alpha]_{D}^{20}-12,5.
Fue añadido etanol (500 ml) a los líquidos madre, siendo así
obtenidas adicionales recolecciones que totalizaron 3,2 g.
\newpage
La preparación fue efectuada como se ha descrito
anteriormente para el diasteroisómero (6S) y usando cloruro de ácido
5,10-metenil-(6S)tetrahidrofólico (17,5 g),
siendo así obtenido el compuesto del título (14 g),
[\alpha]_{D}^{20}-22,9.
(-)Borneol (4,92 g) en tolueno seco (30 ml) fue
añadido gota a gota por espacio de 1 hora a fosgeno en tolueno (32
ml, al 12,5%) en un matraz de fondo redondo que estaba rodeado por
un baño de agua con hielo. Se dejó que la mezcla de reacción llegase
a la temperatura ambiente, y dicha mezcla de reacción se dejó
herméticamente taponada durante la noche.
El tolueno fue retirado usando una bomba de
aceite, dejando un residuo diáfano que fue destilado (punto de
ebullición 70ºC a 0,5 mm). Fue obtenido (-)bornilcloroformiato en
forma de un sólido blanco que presentaba una pronunciada señal de
carbonilo a 1770 cm^{-1} y ninguna señal de hidroxilo en el
espectro de infrarrojos.
Ácido fólico (2,0 g) fue reducido a ácido
tetrahidrofóbico mediante el procedimiento usado anteriormente para
la preparación de ácido
mentiloxicarbonil-tetrahidrofólico.
La mezcla de reacción fue rodeada por un baño de
agua con hielo, y el borohidruro de sodio sobrante fue destruido
mediante adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (6
ml). Fue añadido tampón de Tris-hidrocloruro (50mM,
pH 7, 150 ml) que había sido desgasificado y saturado con nitrógeno,
y el pH fue ajustado a 7. Una solución de (-)bornilcloroformiato
(1,2 g) en etanol (200 ml, desgasificado y saturado con nitrógeno)
fue añadida en una sola porción inmediatamente después de la
preparación de la solución, y el conjunto fue dejado en agitación a
temperatura ambiente por espacio de 2,25 horas. Usando un evaporador
rotativo, la mezcla de reacción fue reducida a la mitad de su
volumen y filtrada. El filtrado fue mantenido a baja temperatura en
un baño de agua con hielo y ajustado a pH 3. El producto bruto que
se separó fue recolectado por centrifugación y fue purificado
mediante disolución en hidróxido sódico acuoso, filtración y nueva
precipitación ajustando el pH a 3 igual como antes. La lechada fue
centrifugada, y el sólido fue lavado con 100 ml de agua y separado
por filtración. El sólido fue secado por aspiración y fue finalmente
secado bajo vacío con pentóxido de fósforo, siendo así obtenidos los
diasteroisómeros mixtos de ácido
5(-)borniloxicarbonil-tetrahidrofólico (2,42
g).
Los diasteroisómeros fueron preparados como se ha
descrito anteriormente para los derivados mentiloxicarbonílicos
usando butan-1-ol o
butan-2-ol. Los diasteroisómeros
separados fueron convertidos en los diasteroisómeros de
5-formiltetrahidrofoliato de calcio (Ia) y (Ib) como
se ha descrito para los análogos mentiloxicarbonílicos.
Fue primeramente preparado el reactivo
consistente en hidruro de tri(terbutoxi)aluminio y
litio:
Hidruro de aluminio y litio (1,52 g) fue puesto
en suspensión en éter seco (50 ml) y agitado. Fue añadido gota a
gota por espacio de 40 minutos t-butanol seco (8,89
g) en éter seco (10 ml). La mezcla fue entonces tenida en reflujo
por espacio de 30 minutos. Alcanfor (3,0 g) en éter seco (10 ml) fue
añadido gota a gota a la mezcla de reacción en reflujo por espacio
de 30 minutos. La mezcla de reacción fue tenida en reflujo por
espacio de otras 2,25 horas. Fueron añadidos agua y ácido
clorhídrico acuoso para destruir el reactivo sobrante, y la capa
orgánica fue separada y lavada con agua. La solución etérea fue
secada con sulfato sódico anhidro y evaporada usando un evaporador
rotativo, con lo cual fue obtenido el producto sólido de color
blanco (2,9 g). Éste fue recristalizado a partir de éter de petróleo
(punto de ebullición 60-80ºC), siendo así obtenido
un sólido cristalino blanco,
[\alpha]_{D}^{20}-29,0.
El análisis por cromatografía
gas-líquido (columna F.F.A.P. a 120ºC) puso de
manifiesto que esta sustancia constaba de un 93,5% de (-)isoborneol
y un 6,5% de (+)borneol.
(-)Isoborneol (4,92 g) en tolueno seco (20 ml)
fue añadido gota a gota durante 1 hora a fosgeno en tolueno (51,2
ml, al 12,5%). La mezcla de reacción fue dejada durante la noche en
un matraz de fondo redondo que estaba equipado con un tubo de secado
de cloruro cálcico.
Un espectro de infrarrojos de una muestra tomada
de la mezcla de reacción puso de manifiesto que la reacción era
incompleta. Fue añadido en una sola porción fosgeno en tolueno (26
ml, al 12,5%), y el matraz fue taponado. La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante la noche. El tolueno fue
retirado bajo vacío dejando el producto en forma de un aceite espeso
que presentaba una pronunciada señal de carbonilo a 1770 cm^{-1} y
ninguna señal de hidroxilo en el espectro de infrarrojos.
Ácido fólico (2,0 g) fue reducido a ácido
tetrahidrofólico, y el borohidruro de sodio sobrante fue destruido
por el mismo procedimiento que fue usado para la preparación de
ácido mentiloxicarbonil-tetrahidrofólico. Fue
añadido tampón de Tris-hidrocloruro (50mM, pH 7, 150
ml) que había sido desgasificado y saturado con nitrógeno, y el pH
fue ajustado a 7. Una solución de (-)isobornilcloroformiato (1,2 ml)
en etanol (200 ml, desgasificado y saturado con nitrógeno) fue
añadida en una sola porción inmediatamente después de la preparación
de la solución, y el conjunto fue dejado en agitación a temperatura
ambiente.
El análisis por cromatografía de líquidos de gran
precisión puso de manifiesto que la reacción había sido concluida en
aproximadamente un 50% tras haber transcurrido 30 minutos. Tras
haber transcurrido otras 1,5 horas, el análisis por cromatografía de
líquidos de gran precisión puso de manifiesto pocos cambios. En este
momento fue efectuada una adicional adición de
(-)isobornilcloroformiato (1,2 ml), y una hora más tarde fue
efectuada otra adición. El conjunto fue dejado en agitación a
temperatura ambiente durante la noche. El producto, que era un
precipitado de color blancuzco, fue separado por filtración y fue
purificado mediante disolución en hidróxido sódico acuoso,
filtración y nueva precipitación ajustando el pH a 3. La lechada fue
centrifugada, y el sólido fue lavado con un poco de agua y fue
separado por filtración, siendo así obtenidos los diasteroisómeros
mixtos de ácido
5(-)isoborniloxicarbonil-tetrahidrofólico (1,45
g). Estos diasteroisómeros fueron separados por cromatografía
usando cromatografía de líquidos de gran precisión preparativa en
una columna de fase invertida, y la pureza de los diasteroisómeros
separados fue confirmada por cromatografía de líquidos de gran
precisión analítica.
Este ejemplo ilustra el uso de la separación
cromatográfica de los "nuevos" diasteroisómeros formados tras
la unión del grupo auxiliar quiral. Los "nuevos"
diasteroisómeros separados pueden ser entonces convertidos en los
correspondientes diasteroisómeros de ácido tetrahidrofólico mediante
el procedimiento del Ejemplo 1.
Todo el procedimiento que se describe a
continuación fue llevado a cabo bajo nitrógeno exento de oxígeno.
5-Formil-(6RS)tetrahidrofolato cálcico
("Wellcovorin", 0,1 g) fue disuelto en agua destilada (2 ml), y
fueron añadidos D(+) gliceraldehído (0,071 g) y
cianoborohidruro de sodio (0,015 g). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente y el pH fue mantenido al nivel de
aproximadamente 5 mediante adición de ácido clorhídrico (1M). Tras
24 horas y de nuevo tras 48 horas fueron efectuadas adicionales
adiciones de D(+) gliceraldehído (0,071 g) y cianoborohidruro
de sodio (0,015 g), siendo mantenido un pH de 5 igual como antes.
Tras haber transcurrido 70 horas, el pH fue ajustado a 3, y la
solución fue enfriada, siendo así obtenidos los diasteroisómeros
mixtos (0,016 g) en forma de un sólido de color claro. El
espectro de resonancia magnética nuclear de la mezcla presentaba
picos característicos para el grupo 5-formilo a 8,71
y a 8,80 ppm.
Fueron preparados de manera similar los
correspondientes derivados de ácido
5-formil-(6S)-tetrahidrofólico
(preparado como se ha descrito en el anterior Ejemplo I(V) y
a partir de una muestra de tetrahidrofolato preparado por reducción
enzímica de dihidrofolato) y del diasteroisómero (6R). Los derivados
podían ser distinguidos por sus espectros de resonancia magnética
nuclear como se indica a continuación:
(a) Derivado (5b) de diasteroisómero (6S)
- (I)
- Diasteroisómero preparado en el anterior Ejemplo 1(V). Señal a 8,71 ppm.
- (II)
- Diasteroisómero preparado enzimáticamente. Señal a 8,71 ppm.
(b) Derivado (5a) de diasteroisómero (6R)
preparado en el anterior Ejemplo 1(VI). Señal a 8,80 ppm.
Claims (7)
1. Formulación farmacéutica utilizable en el
rescate de metotrexato en humanos en una dosis diaria de 25 a 150 mg
del diasteroisómero 6S de leucovorina o de una sal o éster del
mismo, en la que la pureza del diasteroisómero es de más de un 75%,
estando la formulación dividida en dosis.
2. Formulación según la reivindicación 1,
dividida en 2, 3 ó 4 dosis.
3. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la pureza es de más de un
80%.
4. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la pureza es de más de un
90%.
5. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la pureza es de más de un
95%.
6. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, formulada como solución inyectable,
como polvos para reconstitución mediante agua para formar una
inyección, o como una tableta.
7. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la leucovorina 6S es en
forma de una sal cálcica.
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