ES2242124T3 - Derivados del acido piridin-3-carboxilico y su uso como productos intermedios. - Google Patents

Derivados del acido piridin-3-carboxilico y su uso como productos intermedios.

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ES2242124T3 ES03013988T ES03013988T ES2242124T3 ES 2242124 T3 ES2242124 T3 ES 2242124T3 ES 03013988 T ES03013988 T ES 03013988T ES 03013988 T ES03013988 T ES 03013988T ES 2242124 T3 ES2242124 T3 ES 2242124T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (X), donde: R13 es OR3, donde R3 es alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C1 a C4, benciloxi, NR5R6, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a C6; 1-(alquil C1 a C4)piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; R4 es SO2NR7R8; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 a C4, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4 y opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; y R10 es H; alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C4, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a C6; piridinilo o pirimidinilo o una sal de dicho compuesto, o un derivado de cloruro de ácido de dicho compuesto.

Description

Derivados del ácido piridin-3-carboxílico y su uso como productos intermedios.
Esta invención se refiere a una serie de pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas, que inhibenguanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE). Más notablemente, los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasa de tipo 5 (GMPc PDES) y, por lo tanto, tienen utilidad en diversas áreas terapéuticas.
En particular, los compuestos son valiosos en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (MED) y la disfunción sexual femenina (FSD) aunque, claramente, serán útiles también para tratar otros estados médicos para los que está indicado un inhibidor potente y selectivo de GMPc PDE5. Tales afecciones incluyen parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, instable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, afecciones de patencia reducida de los vasos sanguíneos, por ejemplo después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, apoplejía, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de motilidad intestinal, por ejemplo síndrome del intestino irritable (lBS).
Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, calvicie, esófago cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica.
Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
Por lo tanto, la invención proporciona compuestos de fórmula (IA) y (IB);
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o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad,
donde
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo, Het o un grupo heterocíclico unido mediante N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo; donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre alcoxi C_{1} a C_{4}; halo; CN; CF_{3}, OCF_{3} o alquilo C1 a C_{4} donde dicho grupo alquilo C_{1} a C_{4} está opcionalmente sustituido con haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, estando cualquiera de ellos sustituido con uno o más átomos de halo;
R^{2} es -alquilo C_{1} a C_{6}.
R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, OH, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; 1-(alquil C_{1} a C_{4})piperidinilo; tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo; y donde los grupos alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} pueden estar opcionalmente terminados en un grupo haloalquilo tal como CF_{3};
R_{4} es SO_{2}NR^{7}R^{8};
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo;
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido;
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C_{3} a C_{6}; piridinilo o pirimidinilo; y
Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido mediante C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido mediante C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, donde cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4} o NHR^{15}, donde R^{15} es H, alquilo C_{1} a C_{4} o alcanoílo C_{1} a C_{4}.
En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo, alcoxi y alquenilo que tienen tres o más átomo de carbono y los grupos alcanoílo que tienen cuatro o más átomo de carbono, pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. El término átomo de halo incluye, Cl, Br, F y I. Haloalquilo y haloalcoxi son preferiblemente CF_{3} y OCF_{3} respectivamente.
Los compuestos de fórmula (IA) y (IB) pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, es decir como enantiómeros o diastereoisómeros, así como mezclas de los mismos. La invención incluye estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) y cualquier mezcla de los mismos. La separación de diastereoisómeros se puede realizar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada o cromatografía (incluyendo HPLC) de una mezcla de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal o derivado adecuado del mismo. Puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) a partir del intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución por HPLC del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base adecuados ópticamente activos.
Los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) pueden existir también en formas tautoméricas y la invención incluye tanto mezclas de los mismos como los tautómeros individuales.
En la invención también se incluyen derivados radiomarcados de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que son adecuados para estudios biológicos.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos. Los compuestos de fórmulas (lA) y (IB) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular sales no tóxicas de metales alcalinos, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio y potasio.
Un grupo preferido de compuestos de fórmulas (IA) y (IB) es aquel en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{2} opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6};R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; tetrahidrofurano-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{2} opcionalmente sustituido con ciclopropilo o metoxi, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{10} es H, alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4 o pirimidin-2-ilo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; 6-metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmulas (IA) y (IB) es aquel en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{2} opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente monosustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofurano-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{10} es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente monosustituido con OH; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; 6-metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-il pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.
Los compuestos individuales particularmente preferidos de la invención incluyen 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-
2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[1-(piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (IA) y (IB) como se ha definido anteriormente en este documento pero en los que R^{1} es alquilo C_{1} sustituido; el sustituyente opcional en el grupo alquilo C_{1} de R^{1} no es un grupo fenilo sustituido o un grupo heterocíclico unido mediante N; el sustituyente opcional en el grupo alquilo C_{2} o C_{3} de R^{1} no es fenilo o Het; o donde R^{13} no es NR^{5}R^{6}; o donde el grupo alquilo de R^{3} no es C_{5} o C_{6}; o donde el sustituyente opcional en R^{3} no es cicloalquilo C_{3} a C_{5}; o donde ni el alquilo ni los sustituyentes alcoxi opcionales en R^{3} terminan en un grupo haloalquilo; o donde los grupos alquilo C_{1} a C_{4} de R^{5} y R^{6} no están sustituidos con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4}; o donde los grupos alquilo C_{1} a C_{4} de R^{5} y R^{6} no forman, junto con el grupo nitrógeno al que están unidos un grupo azetidinilo; o donde Het no es alcoxi C_{1} a C_{4} o un grupo HNR^{15}.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procesos para la preparación de compuestos de fórmulas (IA) y (1B), sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables y solvatos farmacéutica y veterinariamente aceptables de cualquier entidad, como se ilustra a continuación.
Los especialistas en la técnica entenderán que, en algunos de los procesos descritos, puede variarse el orden de las etapas de síntesis empleadas y dependerá, entre otros de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la estrategia de grupo protector (si la hubiera) a adoptar. Evidentemente, dichos factores influirán también en la elección del reactivo a usar en dichas etapas de síntesis.
Una estrategia de grupo protector ilustrativa es la ruta para el análogo de 2'-(2-hidroxietoxi) (Ejemplo 33), cuyo precursor (Ejemplo 32) contiene bencilo como grupo protector de alcohol.
Se entenderá también que diversas interconversiones y transformaciones convencionales de sustituyentes o grupos funcionales en ciertos compuestos de fórmulas (IA) y (IB) proporcionarán otros compuestos de fórmulas (IA) y (IB). Los ejemplos incluyen intercambio de alcóxido en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-ilo) (véanse las conversiones del Ejemplo 1 a los Ejemplos 4B, 9, 11, 13, 23, 24, 32 y 64, Ejemplo 2 a Ejemplo 14, Ejemplo 20 a Ejemplo 21, Ejemplo 26 a Ejemplos 29, 65, 66, 67 y 68, Ejemplo 35 a Ejemplo 36, Ejemplo,38 a Ejemplos 39 y 40 y Ejemplo 45 a Ejemplo 46), intercambio de amina en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-ilo) (véanse las conversiones del Ejemplo 78 a Ejemplos 148 y 154) y N-oxidación de piperazina y/o piridina (véanse las conversiones de Ejemplo 1 a Ejemplo 70, Ejemplo, 28 a Ejemplo 71 y Ejemplo 4 a Ejemplos 72 y 73).
Los siguientes procesos son ilustrativos de los procedimientos generales de síntesis que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención.
1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB), respectivamente:
2
en las que Y es halo, preferiblemente cloro y R^{1}, R^{2} y R^{13} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB), por reacción con un compuesto de fórmula (III):
(III)R^{7}R^{8}NH
en la que R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB).
La reacción se realiza generalmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un disolvente apropiado tal como un alcanol C_{1} a C_{3} o diclorometano, usando un exceso de (III) u otra base adecuada tal como trietilamina para eliminar el sub-producto ácido (HY).
Convenientemente, esta reacción se presta a "síntesis de análogos a gran velocidad" (HSAS), como se ilustra mediante los Ejemplos 203 a 212 en los que un compuesto particular de fórmula (IIB) se acopla con una serie de aminas fácilmente adquiribles de fórmula (III).
Un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) respectivamente:
3
en las que R^{1}, R^{2} y R^{13} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IIA) y (IIB), aplicando métodos conocidos para convertir amino en un grupo SO_{2}Y donde Y también es como se ha definido anteriormente para las fórmulas (IIA) y (IIB). Por ejemplo, cuando Y es cloro, por la acción de aproximadamente un exceso de dos veces de nitrito sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 0ºC, seguido de tratamiento con dióxido de azufre líquido en exceso y una solución de aproximadamente un exceso de tres veces de cloruro cúprico en ácido acético acuoso de aproximadamente -15ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Cuando R^{13} contiene un grupo amino primario o secundario, generalmente será ventajoso la protección de dicho grupo amino con un grupo estable al ácido tal como acetilo o bencilo.
Un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) puede prepararse por ciclación de un compuesto de fórmula (VA) o (VB) respectivamente:
4
en las que R^{1}, R^{2} y R^{13} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IVA) y (IVB). Preferiblemente, la ciclación se consigue con mediación de bases, usando una sal de metal alcalino de un alcohol o amina con impedimentos estéricos. Por ejemplo, la ciclación necesaria puede realizarse usando aproximadamente un exceso de 1,5 a 5, preferiblemente de 3 a 5 veces de t-butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, opcionalmente en presencia de tamices moleculares, en un disolvente adecuado a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción u, opcionalmente en un recipiente cerrado herméticamente a aproximadamente 100ºC. Cuando R^{3} es OR^{3} y se selecciona un alcohol como disolvente, debería emplearse el alcohol apropiado de fórmula R^{3}OH para evitar los problemas potenciales asociados con el intercambio de alcóxido en la posición 2 del anillo de piridina.
Un compuesto de fórmula (VA) o (VB) puede prepararse por reducción de un compuesto de fórmula (VIA) o (VIB) respectivamente:
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en las que R^{1}, R^{2} y R^{13} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (VA) y (VB), mediante procedimientos catalíticos convencionales o de hidrogenación por transferencia catalítica. Típicamente, la hidrogenación se realiza usando un catalizador de níquel Raney o un catalizador de paladio tal como Pd al 10% sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como etanol a una presión de hidrógeno de aproximadamente 345 kPa (50 psi) a aproximadamente 414 kPa (60 psi), de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC, preferiblemente de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 50ºC.
Un compuesto de fórmula (VIA) o (VIB) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VIIA) o (VIIB) respectivamente:
6
en las que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (VIA) y (VIB), con un compuesto de fórmula (VIII):
7
en la que R^{13} también es como se ha definido anteriormente para las fórmulas (VIA) y (VIB). De nuevo, como para (IVA) y (IVB), se prefiere una estrategia convencional de grupo protector de amina para (VIII) cuando R^{13} contiene un grupo amino primario o secundario.
La reacción de acoplamiento puede realizarse usando técnicas convencionales de formación de enlace amida, por ejemplo mediante el derivado de cloruro de acilo de (VIII) en presencia de un exceso de hasta aproximadamente cinco veces de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina para actuar como aceptor del sub-producto ácido (HY), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Por conveniencia, también puede usarse piridina como disolvente.
En particular, puede usarse cualquiera de una multitud de variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejemplo, el ácido de fórmula (VIII) o una sal adecuada (por ejemplo la sal sódica) del mismo puede activarse usando una carbodiimida tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il)carbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, o usando una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio o usando una sal de piridinio adecuada tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Cualquier tipo de acoplamiento se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo cuando cualquiera de los compuestos de fórmula (VIIA) o (VIIB), o el reactivo de activación, se presenta en forma de una sal de adición de ácidos), de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferiblemente, se emplean de 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente.
En una variación adicional, la función ácido carboxílico de (VIII) puede activarse en primer lugar usando hasta aproximadamente un exceso del 5% de un reactivo tal como N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o butan-2-ona, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC, seguido de reacción del intermedio imidazolida con cualquiera de (VIIA) o (VIIB) de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC.
2. Una ruta de síntesis alternativa, generalmente aplicable, a compuestos de fórmulas (IA) y (IB) implica la incorporación del sustituyente R^{4} en una etapa anterior de la síntesis.
Por lo tanto, puede prepararse un compuesto de fórmula (IA) o (IB) por ciclación de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente:
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en las que R^{1}, R^{2}, R^{13} y R^{4} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB), de forma análoga a la ciclación descrita anteriormente de los compuestos de fórmulas (VA) y (VB).
Son condiciones de reacción alternativas realizar la reacción con de aproximadamente 1,2 a 4 equivalentes moleculares de una base con impedimentos estéricos en un recipiente cerrado herméticamente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC o, en lugar de un alcohol de fórmula R^{3}OH, usar un alcohol con impedimentos estéricos, por ejemplo 3-metilpentan-3-ol, como disolvente con aproximadamente 1,5 a 4,5 equivalentes moleculares de una base con impedimentos estéricos, tal como t-butóxido potásico o KHMDS y opcionalmente en un recipiente cerrado herméticamente de aproximadamente 120ºC a aproximadamente 150ºC.
Un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VIIA) o (VIIB) respectivamente, donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IXA) y (IXB), con un compuesto de fórmula (X):
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en la que R^{13} y R^{4} son también como se han definido para las fórmulas (IXA) y (IXB), de forma análoga a las reacciones de (VIIA) o (VIIB) con los derivados de ácido nicotínico de fórmula (VIII) ya descritos. Los compuestos que tienen la fórmula general (X) pueden prepararse directamente a partir de compuestos que tienen la fórmula general (VIII) por reducción y conversión posterior a R^{4} como se ha detallado anteriormente en este documento.
3. Como se ha mencionado anteriormente, ciertos compuestos de fórmulas (lA) y (IB) pueden interconvertirse induciendo el intercambio de alcóxido o el desplazamiento en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-ilo).
(i)
Cuando R^{13} es OR^{3}, esto puede conseguirse, tratando el alcohol apropiado con una sal de metal alcalino de un alcohol o amina con impedimentos estéricos para generar el anión alcóxido requerido que después reacciona con el sustrato. Típicamente, en un procedimiento de dos etapas, se calienta una mezcla de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 equivalentes moleculares de bis(trimetilsilil)amida potásica y el alcohol necesario como disolvente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 0,5 a 1 hora, seguido de adición del compuesto de fórmula (IA) o (IB) y calentando la mezcla de reacción de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC. Como alternativa, en un procedimiento de una etapa, el sustrato puede tratarse directamente, en el alcohol necesario como disolvente, con de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 6, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes moleculares de, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida potásica o t-butóxido potásico de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 130ºC. Una variación adicional emplea el alcohol necesario como disolvente, saturado con amoniaco, a aproximadamente 100ºC en un recipiente cerrado herméticamente.
(ii)
Cuando R^{13} es NR^{5}R^{6}, el sustrato puede tratarse con un exceso de R^{5}R^{6}NH, o una sal de adición de ácidos adecuada del mismo, en presencia de un exceso de una amina con impedimentos estéricos en un disolvente adecuado. Típicamente, R^{5}R^{6}NH se usa como base libre con aproximadamente un exceso de 3 veces (respecto al sustrato) de bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS) en dimetilformamida (DMF) como disolvente a aproximadamente 100ºC. Como alternativa, puede usarse un exceso de R^{5}R^{6}NH como disolvente y la reacción puede realizarse en presencia de aproximadamente un exceso de 50% de sulfato de cobre (II) hasta la temperatura de reflujo del medio de reacción. Cuando el sustituyente de amino deseado del compuesto de la fórmula (IA) o (IB) es -NR^{5}R^{6} y uno de R^{5} o R^{6} es H, entonces la reacción de intercambio puede realizarse calentando a reflujo con la amina apropiada y sulfato de cobre (ll) penta- o hepta-hidrato o KHDMS en DMF. Típicamente, un intercambio del grupo OR^{3} por las aminas alternativas de la fórmula NHR^{5}R^{6}, tales como compuestos en los que R^{5} o R^{6} se seleccionan entre aminas alifáticas o cíclicas, que opcionalmente incluyen oxígeno y después la reacción se realiza preferiblemente tratando con la amina apropiada y aproximadamente 3 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida potásica en DMF durante aproximadamente 18 horas a 100ºC.
4. Evidentemente, para ciertos compuestos de fórmulas (IA) y (IB) donde R^{13} es OR^{3}, aprovechando metodología de ciclación y de intercambio de alcóxido descrita anteriormente en este documento, puede ser particularmente ventajoso para generar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) a partir de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente, donde el grupo 2-alcoxi del sustituyente 5-(piridin-3-ilo) en el primero es diferente de el del último, directamente en una "reacción de una sola etapa".
Cuando el alcohol que debe proporcionar el nuevo grupo 2-alcoxi es demasiado escaso o caro para emplearlo como disolvente de reacción, entonces será conveniente usar una alternativa adecuada tal como 1,4-dioxano.
5. Otra ruta de síntesis, generalmente aplicable, para compuestos de fórmula (IA) y (IB) implica la incorporación del sustituyente R^{1} en la etapa final de la síntesis.
Por lo tanto, un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) donde R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{13} y R^{4} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB), usando uno o más de una plétora de métodos bien conocidos, tales como:
(i)
reacción con un compuesto de fórmula R^{1} X, en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB) y X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo), alcanosulfoniloxi C_{1}-C_{4}, trifluorometanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi (tal como bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi), en presencia de una base apropiada, opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente la alquilación se realiza de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. Las combinaciones base-disolvente adecuadas pueden seleccionarse entre
(a)
carbonato sódico, potásico o de cesio, bicarbonato sódico o potásico, o una amina terciaria tal como trietilamina o piridina, junto con un alcanol C_{1} a C_{4}, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, piridina, dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;
(a)
hidróxido sódico o potásico, o un alcóxido C_{1} a C_{4} sódico o potásico, junto con un alcanol C_{1} a C_{4}, agua o mezclas de los mismos;
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(b)
hidruro de litio, sodio o potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, sodio o potasio, diisopropilamiduro de litio o butillitio, junto con tolueno, éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; o
(d)
en condiciones de catálisis de transferencia de fases, un haluro o hidróxido de tetraalquilamonio, junto con una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico y diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo;
(i)
reacción con un compuesto de fórmula R^{1}OH, en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB), usando metodología clásica de Mitsunobu. Las condiciones de reacción típicas implican tratar el sustrato con el alcanol en presencia de una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo (C_{1} a C_{4}), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, de aproximadamente -5ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.
Típicamente, se añade aproximadamente un exceso de 10% de hidruro sódico a una solución del sustrato en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano anhidro y el anión resultante se trata con aproximadamente un exceso de 10% del R^{1}X necesario.
Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{13} y R^{4} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente, donde R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{13} y R^{4} son como se han definido anteriormente para las fórmulas (IXA) y (IXB), en las mismas condiciones usadas para la conversión de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) en un compuesto de fórmula (IA) o (IB) respectivamente cuando R^{1} es distinto de hidrógeno, seguido de acidificación de la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 6.
Las aminas de fórmula (III), las 4-aminopirazol-5-carboxamidas de fórmulas (VIIA) y (VIIB), los ácidos carboxílicos de fórmulas (VIII) y (X), los nitrilos de fórmula (XIII) y los ésteres de fórmula (XVI), cuando no estén disponibles en el mercado ni se describan más adelante, pueden obtenerse de forma análoga a la empleada en los procesos descritos en la sección de Preparaciones o por procedimientos convencionales de síntesis, de acuerdo con libros de texto convencionales sobre química orgánica o la bibliografía precedente, a partir de materiales de partida fácilmente adquiribles usando los reactivos y las condiciones de reacción apropiados.
Además, los especialistas en la técnica son conscientes de que hay variaciones y alternativas a los procesos descritos posteriormente en este documento en las secciones de Ejemplos y Preparaciones que permiten obtener los compuestos definidos por las fórmulas (IA) y (IB).
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que contienen un centro básico pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, se trata una solución de la base libre con el ácido apropiado, puro o en un disolvente adecuado y la sal resultante se aísla por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una manera análoga tratando una solución de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) con la base apropiada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante los siguientes métodos de ensayo.
Actividad Inhibidora de fosfodiesterasa (PDE)
Se determinaron las actividades inhibidoras de PDE in vitro contra la guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) y la adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) fosfodiesterasas midiendo sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto requerida para conseguir una inhibición de la actividad enzimática de 50%).
Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el método de W.J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). En particular, la PDE específica de GMPc (PDE5) y la AMPc PDE inhibida por GMPc (PDE3) se obtuvieron a partir de tejido de cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por GMPc (PDE2) se obtuvo a partir de cuerpos cavernosos humanos; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1) a partir de ventrículo cardiaco; la PDE específica de AMPc (PDE4) a partir de músculo esquelético humano; y la PDE fotorreceptora (PDE6) a partir de retina bovina.
Los ensayos se realizaron usando una modificación del método "discontinuo" de W.J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5 específica de GMPc.
Actividad funcional
Se ensayó in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención para aumentar la relajación inducida por nitroprusiato sódico de tiras de tejido de cuerpos cavernosos de conejo pre-contraído, como se describe por S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstract 153P).
Actividad in vivo
Los compuestos se investigaron en perros anestesiados para determinar su capacidad y después de la administración i.v., para aumentar las elevaciones de presión en los cuerpos cavernosos del pene inducidas por la inyección intracavernosa de nitroprusiato sódico, usando un método basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurourol. y Urodyn., 1994, 13, 71).
En terapia humana, los compuestos de fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad, pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Preferiblemente, se administran por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. También pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, instramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se emplean del mejor modo en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales suficientes o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de una manera convencional. Los compuestos también pueden administrarse por vía intranasal o formularse para aplicación dérmica.
Para la administración oral, parenteral, bucal y sublingual a pacientes, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede ser de 10 a 500 mg (en una sola dosis o en dosis divididas). De esta manera, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas pueden contener de 5 a 250 mg de compuesto activo para su administración en dosis única o dos o más a la vez, como sea adecuado. Ante cualquier evento, el médico determinará la dosificación concreta que será la más adecuada para cualquier paciente individual y que variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o menores y estos intervalos están dentro del alcance de esta invención. La persona especialista también apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo MED y FSD), los compuestos de la invención pueden tomarse como una sola dosis o en una base de "cuando se necesite" (es decir, cuando se necesite o se desee).
Generalmente, en seres humanos, la vía preferida para la administración de los compuestos de la presente invención es la vía oral, siendo la más conveniente y, por ejemplo, en el caso de la MED, evitando los inconvenientes bien conocidos asociados con la administración intracavernosa (i.c.). Un régimen de dosificación oral preferido para la MED en el caso de un hombre típico es de 25 a 250 mg de compuesto cuando se requiera. En circunstancias en las que el receptor padece un trastorno para tragar o deterioro de la absorción del fármaco después de administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, oral o bucal.
Para uso veterinario, un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, se administra como una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal particular.
De esta manera, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además proporciona una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento para seres humanos.
También proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento para animales.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para seres humanos para el tratamiento curativo o profiláctico de un estado médico para el que está indicado un inhibidor de la GMPc PDE5. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal adecuada o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado médico en la que es deseable la inhibición de una GMPc PDE5.
También proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para animales para el tratamiento curativo o profiláctico de un estado médico para el que está indicado un inhibidor de la GMPc PDE5.
Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para seres humanos para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, instable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de patencia reducida de los vasos sanguíneos, (por ejemplo, después de una angioplastia coronaria transluminal (post-PTCA)), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome del intestino irritable (IBS)). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, calvicie, esófago cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
También proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para animales para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, instable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de patencia reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, post-PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, IBS). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, calvicie, esófago cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
Además, la invención proporciona un método para tratar o prevenir un estado médico para el que está indicado un inhibidor de la GMPc PDE5 en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores.
Además, la invención proporciona un método para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, instable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de patencia reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, post PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores.
La invención también incluye cualquiera de los nuevos intermedios descritos en este documento, por ejemplo, los de fórmulas (IIA), (IIB), (IVA), (IVB); (IXA), (IXB), (VA) y (VB).
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la presente invención se ilustran por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H se registraron usando un espectrómetro Varian Unity 300 o un espectrómetro Varian Inova 400 y en todos los casos fueron coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.
Los espectros de masas (m/z) se registraron usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización de termonebulización.
Temperatura ambiente se refiere a una temperatura de 20 a 25ºC.
Ejemplo 1 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Alternativa A
Se añadió una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (14,3 mg, 0,36 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 44 (150 mg, 0,325 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de 2-(clorometil)piridina (45,5 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 16 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (15 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se combinó con un extracto de diclorometano (20 ml) de la fase acuosa, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma amarilla residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, seguido de HPLC usando una columna de sílice Spherisorb de 5 \mum con agua:acetonitrilo:dietilamina (50:50:0,1) como eluyente a un caudal de 1 ml/min para dar el compuesto del título (30 mg, 17%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,05 (2H, c), 3,12 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M-1)^{+}.
Alternativa B
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 45B (17,4 g, 30,5 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (7,28 g, 36,5 mmol) en etanol (155 ml) a 120ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 10 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (200 ml), la suspensión se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente para dar una espuma de color amarillo pálido (11,2 g, 66%) que cristalizó en éter diisopropílico-metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Encontrado: C, 55,58; H, 5,90; N, 19,58. C_{26}H_{32}N_{8}O_{4}S: 0,50 H_{2}O necesita C, 55,60; H, 5,92; N, 19,95%.
Ejemplo 2 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota 1-metilpiperazina (0,2 ml, 1,8 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 63 (450 mg, 0,92 mmol) en etanol (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y acetato de etilo (90 ml) y después la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), seguido de cristalización en hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (340 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 55,90; H, 5,85; N, 20,04. C_{25}H_{32}N_{8}O_{4}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 55,60; H, 5,92; N, 19,95%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,69 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H,m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z
552 (M)^{+}.
Ejemplo 3 3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadieron trietilamina (83 \mul, 0,59 mmol) y 1-metilpiperazina (36 mg, 0,356 mmol) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 64 (150 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un sólido beige que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco (98::2 a 95:5:), para producir el compuesto del título (145 mg, 85%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54,53; H, 5,69; N, 19,38. C_{26}H_{32}N_{8}O_{5}S necesita C, 54,92; H, 5,67; N, 19,71%. (CD_{3}OD): 1,30 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo 4 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Alternativa A
Se añadió t-butóxido potásico (56 mg, 0,50 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 45A (200 mg, 0,35 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 ml) , seguido de agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (11 mg, 5%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,95 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Alternativa B
Se agitó una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (16,58 g, 83 mol) y 2-metoxietanol (250 ml) a 90ºC durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Después se añadió el compuesto del título del Ejemplo 1 (9,21 g, 16,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 6 horas. La mezcla resultante, fría, se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (300 ml) y la solución se neutralizó a pH 7 con ácido clorhídrico 2 M y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, seguido de trituración con éter, cristalización en acetato de etilo y recristalización en acetona para dar un solvato (con acetona) del compuesto del título (7,7 g, 79%) en forma de cristales incoloros, p.f. 171,5-173ºC. Encontrado: C, 55,59; H, 5,94; N, 18,78. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,125 C_{3}H_{6}O necesita C, 55,72; H, 5,94; N, 19,00%.
El producto se suspendió en agua (200 ml), se añadió suficiente ácido clorhídrico 2 M para conseguir la disolución y después la solución se lavó con éter (3 x 50 ml) y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a 80ºC para dar un hemihidrato del compuesto del título (5,99 g, 61,6%) en forma de un sólido blanco, p.f. 139-140ºC. Encontrado: C, 54,74; H, 5,92; N, 18,86. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 54,81; H, 5,96; N, 18,94%.
Ejemplo 5 3-Etil-5-{2-(2-metoxietoxi)-5-[4-(prop-1-il)piperazin-1-ilsulfonil]-piridin-3-il}-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (88%) a partir del compuesto del título de la Preparación 64 y di-hidrobromuro de 1-(prop-1-il)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 3. Encontrado: C, 56,12; H, 6,06; N, 18,62. C_{28}H_{35}N_{8}O_{5}S necesita C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. \delta (CDCl_{3}): 0,86 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,43 (2H, m),2,30 (2H, t),2,53 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 6 3-Etil-5-{2-(2-metoxietoxi)-5-[4-(prop-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]-piridin-3-il}-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un polvo blanco (78%) a partir del compuesto del título de la Preparación 64 y 1-(prop-2-il)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 3. Encontrado: C, 55,95; H, 6,06; N, 18,46. C_{28}H_{38}N_{8}O_{5}S necesita C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (6H,2xd), 1,30 (3H, t), 2,61 (4H, m), 2,68 (1H, m), 3,02 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,71 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 7 5-{5-[4-(2-Aminoetil)piperazin-1-ilsulfonil]-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il}-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la Preparación 64 (100 mg, 0,198 mmol) en diclorometano (10 ml) durante 1 hora a una solución agitada de 1-(2-aminoetil)piperazina (102 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un sólido beige, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:0 a 90:10:1), para producir el compuesto del título (104 mg, 88%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 1,29 (3H, t), 2,43 (2H, t), 2,54 (4H, m), 2,74 (2H, t), 3,04 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 8 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (104 mg, 0,97 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 53 (380 mg, 0,618 mmol) en 3-metilpentan-3-ol 30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y la goma amarilla residual se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 13%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,86 (2H, t),4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H,s), 8,97 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 9 5-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada de bis(trimetilsilil)amida potásica (434 mg, 2,2mmol) y 2-etoxietanol (2 ml) a 90ºC durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Se añadió una solución del compuesto del título del Ejemplo 1 (153 mg, 0,27 mmol) en 2-etoxietanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 68%) en forma de una espuma amarilla. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,31 (6H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,72 (2H, c), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,10(1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 10 5-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de t-butóxido potásico (110 mg, 0,98 mmol), el compuesto del título de la Preparación 54 (400 mg, 0,63 mmol) y 3-metilpentan-3-ol (5 ml) a 150ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 acuoso (99:1:0,5 a 98:2:0,5) para dar el compuesto del título (74 mg, 12%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 56,92: H, 6,33; N, 17,80, C_{29}H_{35}N_{8}O_{5}S necesita C, 57,21; H, 5,96; N, 18,41%. \delta (CDCl_{3}): 0,94(3H, t), 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,14 (4H, m), 3,72 (2H, c), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s),10,77 (1H, s).
Ejemplo 11 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)-piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (200 mg, 0,36 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (361 mg, 1,81 mmol) y 3-metoxipropan-1-ol (1,5 ml) a 90ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 95:5) para dar el compuesto del título (81 mg, 38%) en forma de una espuma. Encontrado: C, 55,36; H, 6,11;N, 18,18. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 55,52; H, 6,16; N, 18,50%. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,29 (3H, t), 2,19 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,76 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,93 (1H, s), 10,84 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 12 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (26%) a partir del compuesto del título de la Preparación 55, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 56,86; H, 6,47; N, 17,78. C_{29}H_{38}N_{8}O_{5}S necesita C, 57,04; H, 6,27; N, 18,35%. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,77 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61(1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,83 (1H, s). LRMS: m/z 611 (M+1)^{+}.
Ejemplo 13 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoxiprop-2(S)-oxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (33%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 y 1-metoxipropan-2(S)-ol (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1467), usando el procedimiento del Ejemplo 9, aunque con éter:metanol:amonia-
co 0,88 acuoso (97:3:1) como eluyente cromatográfico. Encontrado: C, 55,91; H, 6,17; N, 18,10. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 55,52; H, 6,16; N, 18,50%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 5,60 (1H, m), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 14 5-[2-(2-Metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (460 mg, 2,3 mmol) y 2-metoxietanol (40 ml) a 90ºC durante 30 minutos y después se dejó enfriar. El compuesto del título del Ejemplo 2 (270 mg, 0,46 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 5 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), seguido de cristalización en hexano-acetato de etilo, para producir el compuesto del título (200 mg, 75%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 54,83; H, 5,83; N, 18,90. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 54,81; H, 5,96; N, 18,94%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo 15 5-[2-(1,3-Dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihi-dro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona
Se agitó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 72 (70 mg, 0,10 mmol), t-butóxido potásico (23 mg, 0,20 mmol) y 3-metilpentan-3-ol (3 ml) durante 4 horas y después se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 9%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,50 (6H, s), 3,77 (2H, m), 3,86 (2H, m), 5,68 (3H, m), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,84 (1H, s). 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 641 (M+1)^{+}.
Ejemplo 16 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (50%) a partir del compuesto del título de la Preparación 65, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 55,45; H, 5,91; N, 18,94. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S necesita C, 55,66; H, 5,88; N, 19:23%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,95 (2H, s), 7,01 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 11,04 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo 17 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(S)-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (29%) a partir del compuesto del título de la Preparación 56, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 55,85; H, 5,98; N, 17,86. C_{28}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,20 H_{2}O; 0,10 CH_{2}Cl_{2} necesita C, 55,24; H, 5,73; N, 18,41%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,40 (4H, m), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,00 (2H, m) 4,16 (2H, m), 5,68 (2H, s), 5,86 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,42 (1H, s). LRMS: m/z 594 (M)^{+}.[\alpha]^{25}_{D} -13,8º (c = 0,10, CH_{3}OH).
Ejemplo 18 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(R)-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (24%) a partir del compuesto del título de la Preparación 75, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 55,32; H, 5,82; N, 17,70. C_{28}H_{34}N_{8}O_{5}S; H_{2}O necesita C, 54,88; H, 5,92; N, 18,29%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,40 (4H, m), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,00 (2H, m), 4,16 (2H, m), 5,68 (2H, s), 5,86 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,42 (1H, s). LRMS: m/z 595 (M+1)^{+} [\alpha]^{25}_{D} + 14,0º (c = 0,14, CH_{3}OH).
Ejemplo 19 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del título de la Preparación 76, usando el procedimiento del Ejemplo 10. 8 (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,40 (2H, c). 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,06 (2H, m), 5,60 (1H, m), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,55 (1H, s). LRMS: m/z 623 (M+1)^{+}.
Ejemplo 20 3-Etil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (540 mg, 4,8 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 52 (683 mg, 1,2 mmol) en n-propanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 44%) en forma de una espuma. Encontrado: C, 56,32; H, 6,04; N, 19,36. C_{26}H_{32}N_{8}O_{4}S necesita C, 56,50; H, 5,83; N, 20,27%. (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,98 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,64 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,30 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}.
Ejemplo 21 3-Etil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (290 mg, 2,60 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 20 (239 mg, 0,43 mmol) en propan-2-ol (7 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml).
Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (84 mg, 35%) en forma de una espuma. (CDCl_{3}): 1,28 (3H, t), 1,56 (6H, 2xd), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 5,68 (3H, m), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 45A (200 mg, 0,35 mmol), una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (400 mg, 10 mmol) y propan-2-ol (20 ml) durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y después los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (11 mg, 6%) en forma de una espuma. (CDCl_{3}) 1,04 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,56 (6H, 2xd), 2,1 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 5,68 (3H, m), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+1)^{+}.
Ejemplo 23 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il]metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (200 mg, 0,36 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (360 mg, 1,81 mmol) y n-butanol (5 ml) a 100ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y después las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, para producir el compuesto del título (145 mg, 69%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 57,43; H, 6,29; N, 18,82. C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S; 0,20 H_{2}O necesita C, 57,56; H, 6,28; N, 19,18%. \delta (CDCl_{3}) 1,03 (6H, 2xt), 1,30 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,67 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 24 5-[2-i-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 e i-butanol, usando el procedimiento del Ejemplo 23. Encontrado: C, 57,25; H, 6,24; N, 18,84. C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S; 0,20 H_{2}O necesita C, 57,56; H, 6,28; N, 19,18%. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,30 (3H, t), 2,30 (1H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,45 (2H, d), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 25 5-[2-Ciclobutoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 45A (200 mg, 0,35 mmol), ciclobutanol (144 mg, 2 mmol), t-butóxido potásico (80 mg, 0,70 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se vertió en una solución acuosa agitada de bicarbonato sódico (20 ml) y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 4%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,29 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,55 (6H, m), 3,04 (2H, c), 3,12 (4H, m), 5,48 (1H, m), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,60 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 579 (M+1)^{+}.
Ejemplo 26 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (2,38 g, 21,2 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 77 (3,1 g, 5,3 mmol) en etanol absoluto (95 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 40 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (20 ml) y la solución acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 2 M. La suspensión acuosa obtenida de esta manera se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3), para proporcionar el compuesto del título (1,39 g, 46%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,64 (1H, s).
Ejemplo 27 Trihidrocloruro de 5-{5-[4-(3-dimetilaminoprop-1-il) piperazin-1-ilsulfonil]-2-etoxipiridin-3-il}-3-n-propil-2-(piri-din-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió una solución de 1-(3-dimetilaminoprop-1-il)piperazina recién destilada (J. Chem. Soc. (C), 1971, 132; 160 mg, 0,93 mmol) en etanol (2 ml) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 63 (230 mg, 0,467 mmol) en etanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml), la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) y después el producto se disolvió en el volumen mínimo de acetato de etilo. Se añadió una solución etérea saturada de cloruro de hidrógeno y el precipitado blanco resultante se recogió, se trituró con éter y se secó por succión para dar el compuesto del título (140 mg, 37%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 44,45; H, 6,34; N, 15,38. C_{30}H_{41}N_{9}O_{4}S; 3HCl; 4H_{2}O necesita C, 44,75; H, 6,51; N, 15,66%. \delta (DMSOd_{6}): 0,86 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,72 (6H, 2xs), 2,95 (2H,1), 3,00 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,18 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,50 (2H, c), 5,75 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,73 (1H, s), 10,63 (1H, s), 11,47 (1H, s), 11,96 (1H, s). LRMS: m/z 624 (M+1)^{+}.
Ejemplo 28 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido incoloro (40%) a partir del compuesto del título de la Preparación 80, usando el procedimiento del Ejemplo 20. Encontrado: C, 57,16; H, 6,15; N, 18,85. C_{28}H_{36}N_{S}O_{4}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 57,03; H, 6,32; N, 19,00%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,74 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,62 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+2)^{+}.
Ejemplo 29 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (48%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 26 y propan-2-ol, usando el procedimiento del Ejemplo 21. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,57 (6H, d), 1,74 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 5,68 (3H, m), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 30 5-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pi-razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (49%) a partir del compuesto del título de la Preparación 63 y 1-(2-hidroxietil)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 2. Encontrado: C, 55,48; H, 5,93; N, 18,85. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,10 C_{4}H_{8}O_{2} necesita C, 55,64; H, 5,93; N, 18,94%. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,28 (1H, s), 2,58 (2H, m), 2,65 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,60 (2H, t), 4,76 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo 31 5-{2-Etoxi-5-[4-(3-hidroxiprop-1-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (52%) a partir del compuesto del título de la Preparación 63 y 1-(3-hidroxiprop-1-il)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 2. Encontrado: C, 56,27; H, 6,13; N, 18,38. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S necesita C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,72 (4H, m), 2,63 (6H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,72,(2H, t), 4,15 (1H, s), 4,77 (2H, c), 5,69 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 596 (M)^{+}.
Ejemplo 32 5-[2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un aceite amarillo (57%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 y 2-benciloxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 11. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,04 (2H, c),3,13 (4H, m), 3,94 (2H, t), 4,76 (2H, s), 4,80 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,20-7,37 (4H, m), 7,41 (2H, m),7,64 (1H, m), 8,60 (2H, m), 8,98 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 659 (M+1)^{+}.
Ejemplo 33 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió formiato amónico (62 mg, 0,99 mmol) a una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 32 (130 mg, 0,197 mmol), paladio al 10% sobre carbono (15 mg) y acetona (9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (18 mg, 16%) en forma de un sólido. (CD_{3}OD): 1,06 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,44 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,06 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,97 (2H, t), 4,68 (2H, t), 5,75 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,36 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,68 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo 34 5-(2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó a reflujo una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 84 (500 mg, 0,72 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (347 mg, 3,09 mmol) y 3-metilpentan-3-ol (8 ml) durante 36 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante operaciones cromatográficas de dos columnas sobre gel de sílice usando en primer lugar diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 acuoso (90:10:1) y después un gradiente de acetato de etilo:metanol (100:0 a 80:20) como eluyentes, para producir el compuesto del título en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,84 (2H, t), 4,58 (2H, s), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,18-7,42 (6H, m), 7,62 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 673 (M+1)^{+}.
Ejemplo 35 2-Bencil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma blanca (27%) a partir del compuesto del título de la Preparación 87, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,94 (2H, c), 3,12 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,58 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,31 (3H, m), 8,62 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M+1)^{+}.
Ejemplo 36 2-Bencil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-midin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma de color crema (80%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 35 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 9. Encontrado: C, 57,05; H, 6,19; N, 16,15. C_{28}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,10 CH_{2}Cl_{2} necesita C, 57,19; H, 6,01; N, 16,61%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,27 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,94 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,56 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,32 (3H, m), 8,61 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Ejemplo 37 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (33%) a partir del compuesto del título de la Preparación 90, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,13 (4H, m), 3,19 (2H, c), 3,57 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,65 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,83 (1H, s). LRMS: m/z 586 (M+1)^{+}.
Ejemplo 38 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pira-zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 28 (232 mg, 0,58 mmol) y de la preparación 92 (152 mg, 0,58 mmol), trietilamina (403 \mul, 2,9 mmol) y diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió salmuera (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida.
Una solución agitada de este intermedio y bis(trimetilsilil)amida potásica (305 mg, 1,53 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a 100ºC durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (163 mg, 49%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,57 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,13 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,67 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 570 (M+1)^{+}.
Ejemplo 39 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (61%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 38 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 9. (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,14 (6H, m), 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,66 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1)^{+}.
Ejemplo 40 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma de color crema (76%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 38 y n-butanol, usando el procedimiento del Ejemplo 9. Encontrado: C, 54,83; H, 6,74; N, 20,08. C_{28}H_{39}N_{9}O_{4}S; H_{2}O necesita C, 54,62; H, 6,71; N, 20,47%. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,54 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,12 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,66 (2H, t,), 5,67 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,98 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 599 (M+2)^{+}.
Ejemplo 41 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 98 (230 mg, 0,38 mmol), t-butóxido potásico (258 mg, 2,3 mmol) y propan-2-ol (10 ml) en un recipiente cerrado herméticamente a 100ºC durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y después el residuo se purificó mediante operaciones cromatográficas de dos columnas sobre gel de sílice usando en primer lugar un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) y después un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (90:10 a 80:20), para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 19%) en forma de una goma naranja. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,55 (6H, d), 1,75 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,12 (4H, m), 5,67 (1H, m), 5,88 (2H, s), 7,47 (2H, m), 8,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,16 (1H, d), 10,70 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+1)^{+}.
Ejemplo 42 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (14%) a partir del compuesto del título de la Preparación 102b, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 0,99 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,80 (2H, s), 7,22 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,70 (2H, d), 8,99 (1H, s), 10,72 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M)^{+}.
Ejemplo 43a 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona Ejemplo 43b 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]l-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada de los compuestos del título de la Preparación 103a y de la preparación 103b (390 mg, 0,66 mmol), t-butóxido potásico (224 mg, 2,0 mmol), tamices moleculares de 4A y etanol (10 ml) en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas a 100ºC y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se suspendió en diclorometano (25 ml). Esta mezcla se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5) para dar una espuma naranja. Este producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna Magellan C_{18} y metanol:agua:dietilamina (50:50:0,1) como eluyente, a un caudal de 20 ml/min para dar el primer compuesto del título (isómero 1; 20 mg) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,75 (2H, c), 6,07 (2H, s), 7,18 (1H, m), 8,64 (3H, m), 9,10 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 568 (M+1)^{+}; seguido del segundo compuesto del título (isómero 2; 20 mg) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,74 (2H, c), 5,80 (2H, s), 7,23 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,70 (2H, m), 9,03 (1H, s), 10,56 (1H, s). LRMS: m/z 568 (M+1)^{+}.
Ejemplo 44 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 105 (304 mg, 0,52 mmol), t-butóxido potásico (175 mg, 1,56 mmol) y etanol (10 ml) en un recipiente cerrado herméticamente a 100ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano (15 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar una espuma parda, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 78%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 56,93; H, 6,03; N, 19,42. C_{27}H_{34}N_{8}O_{4}S necesita C, 57,22; H, 6,04; N, 19,77%. (CDCl_{3}) 1,01 (3H, t), 1,59 (6H, m), 1,86 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,74 (2H, c), 5,94 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+1)^{+}.
Ejemplo 45 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (60%) a partir del compuesto del título de la Preparación 107, usando el procedimiento del Ejemplo 44. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,97 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,89 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 556 (M+1)^{+}.
Ejemplo 46 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-(1-metilimidazol-2-il)-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó a reflujo una mezcla agitada del compuesto del título del Ejemplo 45 (150 mg, 0,27 mmol), t-butóxido potásico (126 mg, 1,1 mmol) y 2-metoxietanol (6 ml) durante 48 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,85 (90:10:1) como eluyente. El producto se trituró con éter diisopropílico, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (43 mg, 27%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}):1,10 (3H, t), 1,36 (3H, t), 2,52 (2H, c), 2,65 (4H, m), 2,96 (2H, c), 3,22 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,01 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,99 (1H, s), 11,10 (1H, s). LRMS: m/z 585 (M)^{+}.
Ejemplo 47 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (11%) a partir del compuesto del título de la Preparación 109, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 52,43; H, 6,11; N, 20,12. C_{27}H_{37}N_{9}O_{5}S; H_{2}O necesita C, 52,50; H, 6,36; N, 20,41%. (CDCl_{3}): 0,98 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s), 11,07 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1)^{+}.
Ejemplo 48 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (5%) a partir del compuesto del título de la Preparación 102a, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,86 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,17 (4H, m), 3,54,(3H, s), 3,83 (2H, t), 4,77 (2H, t), 6,09 (2H, s), 7,16 (1H, m), 8,65 (3H, m), 9,03 (1H, s), 11,00 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 49 5-{2-Etoxi-5-[4-pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 63 (350 mg, 0,715 mmol), 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazina (150 mg, 0,715 mmol) y etanol (40 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar un aceite, que se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 52%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 56,79; H, 6,30; N, 18,49. C_{31}H_{39}N_{9}O_{5}S; 0,50 H_{2}O; 0,25 C_{4}H_{10}O necesita C, 56,75; H, 6,32; N, 18,61%. 8 (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,66-1,86 (4H, m), 1,92 (2H, m), 2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (2H, s), 3,18 (4H, m), 3,32-3,46 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,70 (2H, s), 7,18 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 650 (M+1)^{+}.
Ejemplo 50 5-[2-Etoxi-5-(4-alil-2(S),5(R)-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota una solución de (-)-1-alil-2(R),5(S)-dimetilpiperazina (WO 93/15062; 502 mg, 3,2 mmol) en etanol (4 ml) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 63 (800 mg, 1,6 mmol) en etanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), seguido de trituración con éter para dar el compuesto del título (550 mg, 57%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 59,07; H, 6,37; N, 18,18. C_{30}H_{38}N_{8}O_{4}S necesita C, 59,39; H, 6,31; N, 18,47%. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, d), 1,24 (3H, d), 1,58 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,27 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2,92 (1H, m), 3,00 (4H, m), 3,20 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 3,85 (1H, m), 4,75 (2H, c), 5,22 (2H, m), 5,68 (2H, s), 5,74 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,67 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,69 (1H, s). LRMS: m/z 607 (M+1)^{+}.
Ejemplo 50a
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazina-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)metiletoxi)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma blanca (82%), a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 165 y 170, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.
Encontrado: C, 52,14; H, 6,15; N, 19,73. C_{27}H_{37}N_{9}O_{5}S; 1,5H_{2}O necesita C, 51,74; H, 6,43; N, 20,11%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,04-3,22 (6H, m), 3,54 (3H, s), 3,62-3,80 (5H, m), 5,59 (1H, m), 5,66 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,99 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 600 
\hbox{(M+1) ^{+} }
Ejemplos 51 a 60
Se obtuvo un grupo de análogos basados en la fórmula estructural identificada anteriormente, en la que se varía el sustituyente R^{10} mediante la técnica de síntesis de análogos a gran velocidad (HSAS) como se ha descrito anteriormente en este documento.
Se añadió una solución 0,4 M de trietilamina en diclorometano (100 \mul, 40 \mumol) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos que contiene la serie de piperazinas 1-sustituidas (10 \mumol) necesaria. Se añadió una solución 0,1 M del compuesto del título de la Preparación 63 en diclorometano (100 \mul, 10 \mumol) a cada pocillo y después se cubrió la placa y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Las mezclas de reacción se filtraron a través de un bloque de filtración de 96 pocillos, que se lavó con diclorometano (1 ml) y después los filtrados se evaporaron a presión reducida. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 de 5 \mu (10 x 0,46 cm) con un caudal de 4 ml/min y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético al 0,1% en agua:acetonitrilo.
De esta forma, se obtuvieron los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
10
11
Ejemplo 61 3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (170 mg, 47%) a partir del compuesto del título de la Preparación 64 y 1,2,6-trimetilpiperazina (J.Med.Chem, 1968, 11, 592), usando el procedimiento del Ejemplo 50. Encontrado: C, 55,78; H, 6,02; N, 18,42. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 55,22; H, 6,16; N, 18,58%. \delta (CDCl_{3}): 1,09 (6H, d), 1,31 (3H, t), 2,01 (5H, m), 2,36 (2H, m), 3,04 (2H, c), 3,60 (5H, m), 3,88 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,95 (1H, s), 10,79 (1H, s). LRMS: -m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 62 3-Etil-(-5-(2-(2-metoxietoxi)-5-piperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la Preparación 64 (200 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (10 ml) a una solución agitada de piperazina (136 mg, 1,58 mmol) y trietilamina (110 \mul, 0,79 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 92:8), seguido de trituración con diclorometano para dar el compuesto del título (1 89 mg, 86%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 52,75; H, 5,43; N, 19,18. C_{25}H_{30}N_{8}O_{5}S; 0,75 H_{2}O necesita C, 52,85; H, 5,59; N, 19,72%. \delta (CDCl_{3}): 1,30 (3H, t), 2,94-3,13 (10H, m), 3,58 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 555 (M+1)^{+}.
Ejemplo 63 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-metoxipiridin-3-il]-1-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título del Ejemplo 1 (350 mg, 0,63 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (630 mg, 3,15 mmol) y n-propanotiol (5 ml) en un recipiente cerrado herméticamente a 110ºC durante 48 horas y después se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano:metanol (95:5) y después se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para producir el compuesto del título (170 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 54,50; H, 5,64; N, 19,93. C_{25}H_{30}N_{8}O_{4}S; 0,75 H_{2}O necesita C, 54,38; H, 5,75; N, 20,29%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t) 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,06 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,26 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,66 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,59 (1H, s). LRMS: m/z 540 (M+2)^{+}.
Ejemplo 64 5-[2-Benciloxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (360 mg, 1,81 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 1 (200 mg, 0,36 mmol) en alcohol bencílico (5 ml) a 100ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se repartió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El alcohol bencílico residual se retiró por destilación de Kugelrohr y después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 39%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59,92; H, 5,64; N, 17,60. C_{31}H_{34}N_{8}O_{4}S; 0,40 H_{2}O necesita C, 59,87; H, 5,64; N, 18,02%. (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,29 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,05 (2H, c), 3,15 (4H, m), 5,68 (2H, s), 5,75 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,42 (3H, m), 7,52 (2H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,65 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 615 (M+1)^{+}.
Ejemplo 65 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(furan-3-ilmetoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásico (176 mg, 0,88 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título del Ejemplo 26 (100 mg, 0,17 mmol) en 3-hidroximetilfurano (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 31%) en forma de una espuma de color amarillo pálido. (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (4H, m), 5,63 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,64 (2H, m), 8,57 (1H, d), 8,68 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,53 (1H, s). LRMS: m/z 619 (M+1)^{+}.
Ejemplo 66 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada de bis(trimetilsilil)amida potásica (260 mg, 1,32 mmol) y 2-hidroximetilpiridina (5 ml) a 100ºC durante 1 hora y después se añadió el compuesto del título del Ejemplo 26 (150 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 14 horas. La mezcla fría resultante se repartió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:acetato de etilo:metanol (47,5:47,5:5) como eluyente para dar el compuesto del título (35 mg, 21%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 5,69 (2H, s), 5,92 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,58 (2H, m), 8,81 (1H, s), 8,85 (1H, d), 12,80 (1H, s). LRMS: m/z 630 (M+1)^{+}.
Ejemplo 67 5-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 26 (200 mg, 0,35 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (352 mg, 1,76 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (1,5 ml) a 90ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se añadió agua (5 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 90:10) para dar el compuesto del título (147 mg, 68%) en forma de una espuma blanquecina. Encontrado: C, 56,35; H, 6,37; N, 20,12. C_{29}H_{39}N_{9}O_{4}S; 0,50 H_{2}O necesita C, 56,29; H, 6,52; N, 20,37%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,43 (8H, m), 2,56 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,80 (2H, t), 5,67, (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,75 (1H, s), 12,23 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+1)^{+}.
Ejemplo 68 5-{5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (180 mg, 0,88 mmol) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (4 ml) a 100ºC durante 1 hora y después se añadió el compuesto del título del Ejemplo 26 (100 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla fría resultante se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (90:10 a 80:20), para producir el compuesto del título (33 mg, 30%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,90 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,80 (4H, m), 4,75 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 11,16 (1H, s). LRMS: m/z 652 (M+1)^{+}.
Ejemplo 69 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihi-dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido de cesio (76 mg, 0,37 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 119 (160 mg, 0,24 mmol) en 3-metilpentan-3-ol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 92,5:7,5), para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,42 (5H, m), 2,58 (6H, m), 2,78 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,13 (4H, m), 5,59 (1H, m), 5,67 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 636 (M+1)^{+}.
Ejemplo 70 5-[2-Etoxi-5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (180 mg, 0,32 mmol), ácido 3-clorobenzoico (13 mg, 0,08 mmol) y diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (112 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más y después se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (80:20) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (82 mg, 45%) en forma de un polvo blanco. Encontrado: C, 52,73; H, 5,67; N, 17,69. C_{26}H_{32}N_{8}O_{5}S; 0,50 CH_{2}Cl_{2} necesita C, 52,08; H, 5,44; N, 18,34%. \delta (CDCl_{3}): 1,30 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 3,02 (2H, c), 3,20 (2H, m), 3,32 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,76 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,65 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,70 (1H, s).
Ejemplo 71 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (93 mg, 0,27 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 28 (155 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 acuoso (90:10:1) como eluyente para dar el compuesto del título (40 mg, 25%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,15 (2H, m), 3,31 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,65 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,66 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 72 3-Etil-5-(5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 73 3-Etil-5-(5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1-oxidopiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió ácido 3-clorobenzoico (15 mg, 0,096 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 4 (223 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (132 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se repartió entre diclorometano (5 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (90:10 a 80:20) para dar el primer compuesto del título (78 mg, 34%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 51,77; H, 5,82; N, 17,33. C_{27}H_{34}N_{8}O_{6}S; 1,75 H_{2}O necesita C, 51,46; H, 6,00; N, 17,78%. \delta (CDCl_{3}): 1,28 (3H, t), 1,42 (3H, t), 3,02 (2H, c), 3,18 (2H, m), 3,30 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,88 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,68 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,84 (1 H. s);
seguido del segundo compuesto del título (50 mg, 22%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 50,15; H, 5,81; N, 16,85. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 2,0 H_{2}O necesita C, 49,84; H, 5,89; N, 17,22%. \delta (CDCl_{3}): 1,32 (3H, t), 1,42 (3H, t), 3,05 (2H, c), 3,18 (2H, m), 3,32 (4H, m), 3,53 (5H, m), 3,72 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,81 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,22 (2H, m), 8,29 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 74 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (110 mg, 0,99 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 120 (400 mg, 0,66 mmol) en 3-metilpentan-3-ol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y la suspensión se extrajo con diclorometano (3 x 14 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, para producir el compuesto del título (65 mg, 17%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54,51; H, 6,95; N, 18,18. C_{27}H_{40}N_{8}O_{5}S; 0,15 CH_{2}Cl_{2} necesita C, 54,51; H, 6,92; N, 18,14%. (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (8H, m), 2,99 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,68 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,75 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,61 (1H, s). LRMS: m/z 589 (M+1)^{+}.
Ejemplo 75 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (24%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 74 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 66. Encontrado: C, 53,81; H, 6,93; N, 16,89. C_{28}H_{4}2N_{8}O_{6}S; 0,30 C_{4}H_{8}O_{2}; 0,20 H_{2}O necesita C, 54,06; H, 6,96; N, 17,27%. (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,87 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (8H, m), 2,99 (4H, m), ^{-}3,16 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,69 (4H, m), 3,88 (2H, t), 4,40 (2H, t), 4,79 (2H, t), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS: m/z 619 (M+1)^{+}.
Ejemplo 76 3-t-Butil-5-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 121 (150 mg, 0,25 mmol), t-butóxido potásico (71 mg, 0,625 mmol) y etanol (10 ml) a 100ºC durante 18 horas en un recipiente cerrado herméticamente y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 97%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 56,30; H, 6,39; N, 18,43. C_{28}H_{36}N_{6}O_{4}S; H_{2}O necesita C, 56,17; H, 6,40; N, 18,72%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,56 (12H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,16 (4H, m), 4,76 (2H, c), 5,95 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 77 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-1-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (68%) a partir del compuesto del título de la Preparación 122, usando el procedimiento del Ejemplo 74. Encontrado: C, 54,59; H, 6,91; N, 18,08. C_{27}H_{40}N_{8}O_{5}S; 0,15 CH_{2}Cl_{2} necesita C, 54,59; H, 6,89; N, 18,08%. (CDCl_{3}):1,01 (6H, m), 1,60 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,53 (8H, m), 2,86 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,62 (4H, m), 4,72 (4H, m), 8,63 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 589 (M+1)^{+}.
Ejemplo 78 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 
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12
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 152 (25,9 g, 52,5 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (22,0 g, 110,0 mmol) en etanol (1500 ml) a 120ºC durante 18 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La solución enfriada se concentró a presión reducida y se pre-adsorbió sobre gel de sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (97:3 a 95:5) y se trituró con éter para dar el compuesto del título (11,0 g, 44%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,75 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,64 (1H, s).
LRMS : m/z 476 (M+1)^{+}
Ejemplo 79 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 
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13 
\newpage
Se añadió el compuesto del título de la Preparación 151 (500 mg, 1,0 mmol) a una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (610 mg, 3,06 mmol) en etanol (20 ml) y la reacción se calentó a 110ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se neutralizó usando ácido clorhídrico. Esta suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97,5:2,5) y se trituró con éter para dar el compuesto del título (207 mg, 44%) en forma de un sólido blanquecino.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,75 (2H, c), 8,63 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,65 (1H, s).
LRMS : m/z 476 (M+1)^{+}
Ejemplos 80 a 84
Los compuestos de la fórmula general:
14
se prepararon a partir de las pirazol-5-carboxamidas apropiadas, es decir preparaciones 153, 154, 156, 157 y 155 respectivamente, siguiendo procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 79. En los Ejemplos 80 a 84, R' es metilo y R^{13} es -OR^{3}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
16
17
Ejemplo 85 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsufonil)-2-metoxipiridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
18
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (100 mg, 0,21 mmol) y sulfato de cobre (II) heptahidrato (75 mg, 0,3 mmol) en amoniaco metanólico saturado (20 ml) a 100ºC durante 4 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución acuosa de carbonato sódico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido verde. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se recristalizó en hexano/acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título (23 mg, 24%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 51,22; H, 5,81; N, 20,61. C_{20}H_{27}N_{7}O_{4}S;0,5H_{2}O necesita C, 51,05; H, 6,00; N, 20,84%
\delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40-2,65 (6H, m), 3,04 (2H, c), 3,19 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,24 (3H, s), 8,65 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS : m/z 462 (M+1)^{+}
Ejemplo 86 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1(R)-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
19
Se añadió el compuesto del título del Ejemplo 78 (400 mg, 0,84 mmol) a una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (840 mg, 4,2 mmol) en (R)-2-butanol (4 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 N. Esta suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de hidróxido sódico (20 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97,5:2,5) y el producto se suspendió en éter y se evaporó a presión reducida. Este sólido se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (72 mg, 17%) en forma de un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = -20,88º (c=0,083, diclorometano)
Encontrado: C, 54,65; H, 6,63; N, 19,25. C_{23}H_{33}N_{7}O_{4}S; 0,5H_{2}O necesita C, 53,89; H, 6,69; N, 19,13%
\delta (CDCl_{3}): 1,06 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,86 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,56 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 504 (M+1)^{+}
Ejemplos 87 a 97
Los compuestos de la fórmula general:
20
donde R^{1} es metilo y R^{13} es -OR^{3}, se prepararon a partir de los alcoholes y pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas apropiados, siguiendo procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 86,
21
22
23
24 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1 =  \begin{minipage}[t]{145mm} diclorometano:metanol:amoniaco
0,88 (100:0:0,5 a 99,5:1:0,5) usado como eluyente cromatográfico y
el compuesto se aisló sin cristalización. \end{minipage} \cr  2
=  \begin{minipage}[t]{145mm}  diclorometano:metanol:amoniaco
0,88 (100:0:0,5 a 99,5:1:0,5) usado como eluyente cromatográfico y
el compuesto se trituró con éter.  \end{minipage} \cr  3 =
aislado sin
cristalización\cr}
Ejemplo 98 3-Etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1-ilsuIfonil)-2-(2-(R)-metoxi-1-(R)-metilpropoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
25
Se añadió gota a gota (R,R)-2,3-butanodiol (7,78 ml, 85 mmol) a solución enfriada con hielo de hidruro sódico (3,74 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 93,5 mmol) en éter (800 ml) y la solución se agitó al temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (5,6 ml, 89,3 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 48 horas. Se añadió 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10,24 ml, 85 mmol) y se continuó agitando durante 90 minutos más a reflujo. La reacción enfriada se lavó con una solución acuosa de cloruro amónico (500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de éter:pentano (10:90 a 50:50) para dar un aceite amarillo pálido. Se calentó el compuesto del título del Ejemplo 78 (100 mg, 0,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (121 mg, 0,61 mmol) en el alcohol intermedio (1 ml) a 110ºC durante 30 horas y después la reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando dietilamina:acetato de etilo (5:95) como eluyente y se repitió usando metanol:acetato de etilo (5:95) como eluyente. El producto se trituró con éter para dar el compuesto del título (7 mg, 6%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, d), 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, d), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,09 (3H, s), 5,39 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,97 (1H, s). LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
Ejemplo 99 3-Etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(piridin-2-il)metoxipiridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
26
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (100 mg, 0,2 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (210 mg, 1,1 mmol) en piridina-2-metanol (1 ml) a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y diclorometano (10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol:acetato de etilo (10:90) como eluyente y se trituró con éter para dar el compuesto del título (49 mg, 43%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,10 (3H, s), 5,90 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8,82 (2H, m), 12,72 (1H, s).
LRMS : m/z 539 (M+1)^{+}.
Ejemplo 100 5-[2-Ciclobutilmetoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-midin-7-ona
27
Se obtuvo (69%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y ciclobutanometanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 99.
Encontrado: C, 55,71; H, 6,44; N, 18,83. C_{24}H_{33}N_{7}O_{4}S necesita C, 55,90; H, 6,45; N, 19,01%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,98 (4H, m), 2,26 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (3H, m), 3,15 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,62 (2H, d), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,61 (1H, s).
LRMS : m/z 516 (M+1)^{+}
Ejemplo 101 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-din-7-ona
28
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 90 (104 mg, 0,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (200 mg, 1,0 mmol) en n-butanol (5 ml) a reflujo durante 5 días. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico 1 M. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0,5 a 99:1:0,5) para dar el compuesto del título (86 mg, 82%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (9H, m), 1,57 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,68 (2H, t), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,62 (1H, s).
LRMS : m/z 518 (M+1)^{+}
Ejemplo 102 3-Etil-5-[2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 103 3-Etil-5-[2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) 
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29
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (325 mg, 1,63 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 119 (200 mg, 0,41 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (6 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para dar 193 mg de un aceite incoloro. Este producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250, usando hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0,3) como eluyente para dar el compuesto del título del Ejemplo 102 (58 mg, 26%, 99,5% de ee). \delta (CDCl_{3}) : 0,86 (3H, t), 1,40 (5H, m), 1,50 (3H, d), 2,32 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+} y el compuesto del título del Ejemplo 103 (47 mg, 21%, 98,7% de ee). \delta (CDCl_{3}) : 0,86 (3H, t), 1,41 (5H, m), 1,50 (3H, d), 2,32 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
Ejemplo 104 (+)-5-(2-(2-Metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pi-razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 105 (-)-5-(2-(2-Metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pi-razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) 
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30
El compuesto del título del Ejemplo 79 (198 mg, 0,42 mmol) se añadió a una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (415 mg, 2,1 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (5 ml) y la reacción se calentó a 110ºC durante 72 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 M. Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se evaporó en éter para dar un sólido blanco.
El producto racémico se purificó por HPLC quiral usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:ácido trifluoroacético (80:20:0,5) como eluyente. El primer enantiómero se redisolvió en agua, se basificó usando una solución acuosa de carbonato sódico y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Después, este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se evaporó en éter para dar el compuesto del título del Ejemplo 104 (39 mg, 18%, 98,1% de ee) en forma de un sólido incoloro.
[\alpha]_{D} = +30,31º (c=0,067, diclorometano)
Encontrado: C, 53,32; H, 6,49; N, 18,48. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S necesita C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,07 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 105 se aisló usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 104, (26 mg, 12%, 94,0% de ee).
[\alpha]_{D} = -30,31 º (c=0,067, diclorometano)
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,51 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 106 (+)-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil -3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pi-razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 107 (-)-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
31
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (1,47 g, 7,4 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 80 (720 mg, 1,5 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (10 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 72 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y la goma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:dietilamina (97:3) como eluyente. Esta mezcla racémica se purificó por HPLC quiral usando una columna AD 250 y hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0,3) como eluyente para dar cada enantiómero. El primer enantiómero se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (10 ml), las fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente para dar el compuesto del título del Ejemplo 106 (130 mg, 16%, 99,76% de ee) en forma de una espuma blanca.
[\alpha]_{D} = +15,65º (c=0,093, metanol).
Encontrado: C, 53,47; H, 6,66; N, 17,92. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,3H_{2}O necesita C, 53,48; H, 6,66; N, 18,19%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,52 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H; q), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 107 (94 mg, 12%, 97,2% de ee) se obtuvo en forma de una espuma blanca, usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 106.
[\alpha]_{D} = -14,52º (c=0,10, metanol)
Encontrado: C, 53,66; H, 6,73; N, 17,89. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S;0,25H_{2}O necesita C, 53,57; H, 6,65; N, 18,22%
\delta (CDCl_{3}) :1,03 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,91 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
Ejemplo 108 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 109 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
32
Los compuestos del título se prepararon a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 2-metoxi-1-propanol siguiendo un procedimiento similar al descrito para los Ejemplos 104 y 105.
El racemato se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250 y hexano:etanol:dietilamina (60:40:
1) como eluyente para dar el isómero 1. Este producto se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se trituró con éter para dar el compuesto del título del Ejemplo 108 (8 mg, 2%, 82% de ee) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 1,19-1,36 (6H, m), 1,40 (3H, t), 2,68-3,10 (8H, m), 3,32-3,59 (7H, m), 3,92 (1H, m), 4,09 (3H, s), 4,47 (1H, m), 4,72 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,90 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 109 se aisló (5 mg, 1%, 93% de ee) en forma de un sólido blanco usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 108.
\delta (CDCl_{3}) : 1,26 (3H, t), 1,32 (3H, d), 1,40 (3H, t), 2,80-3,10 (8H, m), 3,38-3,60 (7H, m), 3,92 (1H, m), 4,09 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,72 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,89 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
\newpage
Ejemplo 110 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxi-1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 111 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxi-1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
33
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (330 mg, 0,70 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (693 mg, 3,47 mmol) en el compuesto del título de la Preparación 166 (2,5 ml) a 110ºC durante 16 horas. La reacción enfriada se suspendió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro amónico (5 ml) y después con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol:diclorometano (5:95) como eluyente y se repitió usando dietilamina: acetato de etilo (10:90) como eluyente para dar una goma.
Este racemato se purificó por HPLC usando una columna AD250 y hexano:etanol:dietilamina (85:15:1) como eluyente para dar el compuesto del título del Ejemplo 110 (25 mg, 6,7%, 98,9% de ee)
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,49 (3H, d), 2,04 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,68 (1H, m), 4,06 (3H, s), 5,75 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,99 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
y el compuesto del título del Ejemplo 111 (29 mg, 7,8%, 99,7% de ee).
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, d), 2,04 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,74'(1H, m), 8,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,98 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
\newpage
Ejemplo 112 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 113 (-)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
34
El racemato se preparó (70%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 1-etoxi-2-propanol, siguiendo el procedimiento descrito para los Ejemplos 104 y 105.
Este racemato se purificó por HPLC quiral usando una columna AD 250 y hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:
0,3) como eluyente para dar el enantiómero 1. Este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente y se evaporó en éter para dar el compuesto del título del Ejemplo 112 (52 mg, 15%, 99,5% de ee) en forma de una espuma.
[\alpha]_{D} = +18,60º (c=0,067, diclorometano)
Encontrado: C, 53,20; H, 6,70; N, 17,78. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5H_{2}O.necesita C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}) :1,04 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,60-3,82 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 113 se aisló (11 mg, 3%, 99,5% de ee) siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 112.
[\alpha]_{D} = -19,43º (c=0,070, diclorometano)
Encontrado: C, 53,34; H, 6,66; N, 17,86. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5H_{2}O necesita C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}) :1,04 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,60-3,82 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}
\newpage
Ejemplo 114 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoximetil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 115 (-)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoximetil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron los compuestos del título de los Ejemplos 114 y 115 (11%, 93% de ee) y (6,7%, 97% de ee) respectivamente a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 1-metoxi-2-butanol, usando el procedimiento descrito en los Ejemplos 108 y 109.
[\alpha]_{D} = +37,04º (c=0,097, diclorometano)
Encontrado: C, 53,36; H, 6,73; N, 17,84. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5H_{2}O necesita C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (6H, m), 1,39 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,57 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,84 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}; y \alpha_{D} = -40,08º (c=0,093, diclorometano)
Encontrado: C, 53,44; H, 6,75; N, 17,76. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5H_{2}O necesita C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,10 (3H, s), 5,57 (1H, m), 8,61 (1H, m), 8,89 (1H, s), 10,83 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 116 (-)-3-Etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-(piridin-2-il)etoxi]piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 117 (+)-3-etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-{1-(piridin-2-il)etoxi]piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
36
Se obtuvieron los compuestos del título de los Ejemplos 116 y 117 en forma de sólidos, (4%, 99,0% de ee) y (2%, 99,0% de ee) respectivamente, a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 1-(piridin-2-il) etanol (HeIv. Chim. Acta., 1955, 38, 1114), siguiendo un procedimiento similar al descrito para los Ejemplos 112 y 113, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:1) como eluyente de HPLC.
[\alpha]_{D} = -90,11 º (c=0,033, diclorometano)
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,80 (3H, d), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,00-3,17 (6H, m), 4,10 (3H, s), 6,69 (1H, c), 7,32 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, d), 13,14 (1H, s).
LRMS : m/z 553 (M+1)^{+}
[\alpha]_{D} = +82,02º (c=0,040, diclorometano)
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, m), 1,80 (3H, d), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,00-3,18 (6H, m), 4,10 (3H, s), 6,69 (1H, c), 7,34 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, d), 13,16 (1H, s).
LRMS : m/z 553 (M+1)^{+}
Ejemplo 118 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi) piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
37
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (2,0 g, 4,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (4,2 g, 21,0 mmol) en el compuesto del título de la Preparación 165 (16 ml), a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de dietilamina:metanol:acetato de etilo (2,5:0:97,5 a 0:10:90). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol:acetato de etilo (2,5:97,5) como eluyente para dar el compuesto del título (640 mg, 29%) en forma de un sólido.
Encontrado: C, 53,16; H, 6,54; N, 18,37. C_{23}H_{33}N_{7}O_{S}S;0,2CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} necesita C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%
[\alpha]_{D} = +16,6º (c=0,10 metanol)
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,09 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,93 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 119 5-[2-Etoxi-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsuIfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
38
Se añadieron 1-n-propilpiperazina (308 mg, 1,01 mmol) y trietilamina (440 ml, 3,2 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 164 (211 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para dar el compuesto del título (210 mg, 85%) en forma de una espuma blanca.
\delta (CDCl_{3}) : 0,86 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,58 (3H, t), 2,29 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H,c), 3,14 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,76 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,67 (1H, s).
LRMS : m/z 490 (M+1)^{+}
Ejemplo 120 5-{2-Etoxi-5-[4-(prop-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
39 
\newpage
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (71%), a partir del compuesto del título de la Preparación 164 y 1-(prop-2-il)-piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 119.
\delta (CDCl_{3}) : 0,99 (6H, d), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,62 (4H, m), 2,70 (1H, m), 3,02 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,74 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,64 (1H, s).
LRMS : m/z 490 (M+1)^{+}
Ejemplo 121 5-{2-Etoxi-5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
40
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (58%), a partir del compuesto del título de la Preparación 164 y 1-(piridin-2-il)piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 119.
\delta (CDCl_{3}) : 1,41 (3H, t), 1,59 (3H, t), 3,05 (2H, c), 3,22 (4H, m), 3,70 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,75 (2H, c), 6,62 (2H, m), 7,47 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,65 (1H, s).
LRMS : m/z 525 (M+1)^{+}
Ejemplo 122 3-Etil-5-{2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilsulfoniI]piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
41
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (76 mg, 0,38 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 121 (50 mg, 0,095 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para dar el compuesto del título (32 mg, 59%) en forma de un aceite amarillo.
\delta (CDCl_{3}) : 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 3,04 (2H, c), 3,22 (4H, m), 3,54 (3H, s); 3,69 (6H, m), 4,09 (3H, s), 5,60 (111, m), 6,63 (2H, m), 7,47 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS : m/z 569 (M+1)^{+}
Ejemplo 123 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
42
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 158 (596 mg, 1,21 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (723 mg, 3,62 mmol) en etanol (20 ml) a 120ºC durante 18 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se trituró con éter para dar el compuesto del título (358 mg, 62%) en forma de un sólido blanquecino.
Encontrado: C, 52,71; H, 6,00; N, 20,48. C_{21}H_{29}N_{7}O_{4}S necesita C, 53,04; H, 6,15; N, 20,62%
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,99 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,28 (3H, s), 4,78 (2H, c), 8,64 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,80 (1H, s).
LRMS : 476 (M+1)^{+}
Ejemplo 124 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
43
Se obtuvo (42%) a partir del compuesto del título de la Preparación 159, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 123.
Encontrado: C, 53,68; H, 6,34; N, 19,97. C_{22}H_{31}N_{7}O_{4}S necesita C, 53,97; H, 6,38; N, 20,03%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,29 (3H, s), 4,78 (2H, c), 8,63 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,78 (1H, s).
LRMS : m/z 491 (M+1)^{+}
Ejemplo 125 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
44
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 123 (70 mg, 0,15 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (150 mg, 0,74 mmol) en el compuesto del título de la Preparación 165 (1 ml), a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml) y la mezcla se neutralizó mediante la adición de dióxido de carbono sólido. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:dietilamina (97:3) como eluyente para dar el compuesto del título (62 mg, 80%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,98 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,58 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,90 (1H, s), 11,07 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 126 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
45
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 124 (111 mg, 0,23 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (226 mg, 1,13 mmol) en 2-metoxietanol (5 ml) a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (96:4) como eluyente y se trituró con éter para dar el compuesto del título (75 mg, 64%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Encontrado: C, 52,87; H, 6,35; N, 18,68. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S necesita C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,85 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, 'm), 2,94 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,27 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,62 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,51 (1H, s).
LRMS : m/z 521 (M+2)^{+}
Ejemplo 127 5-{5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[(piridin-2-il)metoxi]piridin-3-il}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 124 (100 mg, 0,20 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (204 mg, 1,02\sim1) en piridina-2-metanol (2 ml) a 110ºC durante 18 horas y después se enfrió. El disolvente se retiró por destilación de Kugelrohr y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. Este producto se trituró con éter para dar el compuesto del título (8 mg, 7%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (6H, m), 1,87 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,30 (3H, s), 5,94 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,86 (2H, d), 13,34 (1H, s).
LRMS : m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplo 128 (+)-5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 129 (-)-5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-1-metil 3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pira-zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1 e isómero 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
47
Los compuestos del título de los Ejemplos 128 y 129 se prepararon a partir del Ejemplo 124 (17%, 99,5% de ee) y 125 (15%, 98,6% de ee) respectivamente, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplos 106 y 107, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina:ácido trifluoroacético (85:15:0,2:0,3) como el eluyente de HPLC. [\alpha]_{D} = +31,21º (c=0,067 diclorometano)
Encontrado: C, 53,77; H, 6,71; N, 17,89. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5H_{2}O necesita C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,17 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,58 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,90 (1H, s), 11,08 (1H, s); y
[\alpha]_{D} = -34,10º (c=0,072 diclorometano)
Encontrado: C, 53,75; H, 6,67; N, 18,04. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S necesita C, 54,02; H. 6,61; N, 18,37%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,59 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 11,17 (1H, s), respectivamente.
Ejemplo 130 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
48
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 93 (130 mg, 0,25 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (95 mg, 0,275 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:0 a 93:7:1) para dar el compuesto del título (110 mg, 82%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 50,71; H, 6,27; N, 17,82. C_{23}H_{33}N_{7}O_{6}S necesita C, 50,72; H, 6,30; N, 18,00%
\delta (CDCl_{3}) : 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,19 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,54 (5H, m), 3,70 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,06 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,63 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,87 (1H, s).
LRMS : m/z 536 (M+1)^{+}
Ejemplo 131 5-[2-Etoxi-5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
49
Se obtuvo en forma de una espuma blanca (61%), a partir del compuesto del título del Ejemplo 80 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 130.
\delta (CDCl_{3}) : 1,00 (3H, t), 1,40 (2H, t), 1,38 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,16 (2H, m), 3,30 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,08 (3H, s), 4,74 (2H, c), 8,64 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS : m/z 506 (M+1)^{+}
Ejemplo 132 3-Etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
50
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (95 mg, 0,28 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 118 (130 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0 a 90:10:1) para dar el compuesto del título (130 mg, 87%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,40 (6H, m), 1,52 (3H, d), 3,01 (2H, c), 3,22 (2H, m), 3,34 (4H, m), 3,54 (5H, m), 3,73 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,62 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,94 (1H, s). LRMS : m/z 536 (M+1)^{+}
Ejemplo 133 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsuIfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
51
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (51%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 126 , usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 130.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,84 (2H, c), 2,92 (2H, t), 3,32 (2H, d), 3,36 (4H, m), 3,46-3,60 (SH, m), 3,74 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,29 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,64 (1H, s), 9,01 (1H, s), 11,05 (1H, s). LRMS : m/z 535 (M)^{+}
Ejemplo 134 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
52
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 81 (200 mg, 0,41 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (407 mg, 2,04 mmol) en n-propanol (5 ml) a 110ºC durante 18 horas y la reacción enfriada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5) y se trituró con éter para dar el compuesto del título (160 mg, 68%) en forma de un sólido.
(CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,00 (4H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,63 (2H, t), 8,63 (1H, s), 9,04 (1H, s).
LRMS : m/z 504 (M+1)^{+}
Ejemplo 135 5-[2-i-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
53
Se obtuvo en forma de un sólido (65%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 81 e i-butanol, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 134.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,15 (6H, d), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,45 (2H, d), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s).
LRMS : m/z 518 (M+1)^{+}
Ejemplo 136 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
54
Se obtuvo en forma de un sólido (33%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 81 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 134.
Encontrado: C, 53,29; H, 6,20; N, 18,19. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S necesita C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,44 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,05 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,28 (2H, c), 4,79 (2H, t), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 137 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-hidroxi-n-propoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
55
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 81 (200 mg, 0,41 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (407 mg, 2,04 mmol) en 1,3-propanodiol (3 ml) a 110ºC durante 18 horas y después se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5). El producto se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (10 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó a presión reducida y se trituró con éter para dar el compuesto del título (90 mg, 42%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,16 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,00 (2H, t), 4,37 (2H, c), 4,80 (2H, t), 8,62 (1H, s), 8,96 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 138 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 139 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
56
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 81 (500 mg, 1,02 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (1,01 g, 5,11 mmol) en 1-metil-n-propanol (5 ml) a 11,0ºC durante 18 horas y después se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5) y se trituró con éter para dar un sólido. Este racemato se purificó adicionalmente por HPLC quiral usando una columna AD 250 usando hexano:isopropanol:dietilamina (90:10:1) como eluyente para dar el compuesto del título del Ejemplo 138 (40 mg, 8%, 95% de ee) en forma de un sólido.
Encontrado : C, 54,41; H, 6,71; N, 18,17; C_{24}H_{35}N_{7}O_{4}S;0,2CH_{2}Cl_{2} necesita C, 54,37; H, 6,67; N, 18,34%
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (6H, m), 1,41 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t0, 1,86 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,41 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, c), 5,55 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,66 (1H, s);
y el compuesto del título del Ejemplo 139 (70 mg, 13%, 86% de ee) en forma de un sólido.
Encontrado : C, 55,91; H, 7-11; N, 18,55 C_{24}H_{35}N_{7}O_{4}S necesita C, 55,69; H, 6,82; N, 18,95%
\delta (CDCl_{3}) : 1,05 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,57 (3H, t), 1,84 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, c), 5,54 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,67 (1H, s).
Ejemplo 140 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 141 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
57
Se obtuvieron en forma de sólidos (10%, 99,5% de ee) y (10%, 99,1% de ee) respectivamente, a partir del compuesto del título del Ejemplo 81 y 1-metoxi-2-propanol (5 ml), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:1) como el eluyente de HPLC.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,37 (2H, c), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s).
LRMS : m/z 535 (M+2)^{+}
Encontrado: C, 54,09; H, 6,91; N, 17,03. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S necesita C, 54,02; H, 6,61; N, 18,38%
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,56 (4H, m), 3,65 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,37 (2H, c), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s).
LRMS : m/z 535 (M+2)^{+}, respectivamente.
Ejemplo 142 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
58
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 82 (100 mg, 0,176 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (175 mg, 0,88 mmol) en 2-metoxietanol (1 ml) a reflujo durante 18 horas y después se enfrió. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (10 ml) y la mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico (2 N). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (96:4:0,4) como eluyente y se trituró con pentano para dar el compuesto del título (27 mg, 26%) en forma de un sólido blanquecino.
Encontrado: C, 56,14; H, 6,09; N, 18,53. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S necesita C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (7H, m), 3,04 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,58 (31,1, s), 3,86 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,63 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,48 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Ejemplo 143 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2- (6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
59
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (12%) a partir de los compuestos del título de Ejemplos 82 y 165, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 142, con la excepción de que el producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) y después se trituró con pentano.
\delta (CDCl_{3}) :1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,55 (6H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,56 (4H, m), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 5,62 (31, m), 6,78 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,49 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,84 (1H, s).
LRMS : m/z 611 (M+1)^{+}
Ejemplo 144 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-[1-(piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazo-Io[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 145 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-[1-(piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) 
\vskip1.000000\baselineskip
60
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 84 (200 mg, 0,35 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (350 mg, 1,76 mmol) en 2-metoxietanol (5 ml) a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar una espuma. Este racemato se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD 250 y hexano:isopropanol:dietilamina (50:50:1) como eluyente para dar el compuesto del título del Ejemplo 144 (24 mg, 11%, 100,0% de ee)
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,25 (3H, t), 2,10 (3H, d), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,77 (2H, t), 5,83 (1H, c), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 598 (M+1)^{+}
y el compuesto del título del Ejemplo 145 (28 mg, 13%, 99,8% de ee).
\delta (CDCl_{3}) : 1,00 (3H, t), 1,24 (3H, t), 2,10 (3H, d), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3 57 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,82 (1H, c), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 598 (M+1)^{+}
Ejemplo 146 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
61
Se añadió una suspensión del compuesto del título de la Preparación 142 (1,12 g, 4,55 mmol) y trietilamina (1,5 g, 13,7 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 28 (2,0 g, 5,0 mmol) en diclorometano (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (15 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) más salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (99:0:1 a 96:3:1) para dar un sólido (1,739).
Se calentó una mezcla de este intermedio (829 mg, 1,45 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (347 mg, 1,74 mmol) en 3-metil-3-pentanol (3 ml) a reflujo durante 6 horas y después se agitó durante 72^{-}horas a temperatura ambiente. Se añadió más bis(trimetilsilil)amida potásica (87 mg, 0,43 mmol), la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas más y después se enfrió, se añadió ácido clorhídrico 2 M (2 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml), las capas se separaron, la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua (10 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) para dar el compuesto del título (1,24 g, 49%) en forma de una espuma de color pardo pálido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,14 (6H, m), 4,76 (2H, c), 5,90 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 8,63 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,18 (1H, d), 10,70 (1H, s).
LRMS : m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplo 147 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
62
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (35 mg, 0,176 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 146 (80 mg, 0,145 mmol) en n-butanol (2 ml) y la reacción se agitó a 110ºC durante 6 ½ horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico adicional (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 99,6:0,4:0,5) para dar el compuesto del título (50 mg, 59%) en forma de una espuma blanca.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (6H, m), 1,35 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,66 (2H, t), 5,90 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,17 (1H, d), 10,79 (1H, s).
LRMS : m/z 582 (M+1)^{+}
Ejemplo 148 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietilamino)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
63
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (200 mg, 0,42 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidrato (150 mg, 0,60 mmol) en 2-metoxietilamina (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió. La reacción se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (5 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para dar el compuesto del título (150 mg, 69%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,01 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,50 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,68 (2H, t), 3,88 (2H, t), 4,07 (3H, s), 8,34 (1H, s), 8,58 (1H, s).
LRMS : m/z 519 (M+1)^{+}
Ejemplos 149 a 153
Los compuestos de la fórmula general:
64
se prepararon a partir las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas y aminas apropiadas, usando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 148.
65
66
Ejemplo 154 5-[2-(N-ciclopropilmetil-N-metilamino)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
67
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (200 mg, 0,42 mmol), N-ciclopropilmetil-N-metilamina (600 mg, 7,05 mmol; obtenida a partir del compuesto del título de la Preparación 168) y bis(trimetilsilil)amida potásica (250 mg, 1,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), a 100ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (100 mg, 46%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 0,54 (2H, m), 0,71 (2H, m), 1,02 (3H, t), 1,37 (4H, m), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,78-3,13 (11H, m), 4,08 (3H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s).
LRMS : m/z 515 (M+1)^{+}
Ejemplos 155 a 156
Los compuestos de la fórmula general:
68
se prepararon a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y las aminas apropiadas, usando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 154.
69
Ejemplo 157 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
70
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 160 (226 mg, 0,39 mmol) y t-butóxido potásico (112 mg, 1,0 mmol) en n-propanol (20 ml) se agitó a reflujo durante 5 días y después se enfrió. Se añadió una solución saturada de cloruro amónico (5 ml), esta solución se vertió en acetato de etilo (50 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico (20 ml) y después con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 94:6) para dar un aceite. Éste cristalizó en éter para dar el compuesto del título (9 mg, 4%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}) : 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,38 (2H, c), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,07 (4H, m), .3,57 (2H, c), 5,62 (2H, s), 7,19 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,55 (2H, m), 9,60 (1H, s), 9,80 (1H, s). LRMS : m/z 566 (M+1)^{+}
Preparación 1
Ácido 2-etoxipiridina-3-carboxílico
Se añadió lentamente una solución de t-butóxido potásico (44,9 g, 0,40mol) en etanol absoluto (300 ml) a una solución de ácido 2-cloronicotínico (30 g, 0,19 mol) en etanol absoluto (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 170ºC durante 20 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (200 ml) y la solución se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (4 x 200 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (27,4 g, 41%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,53 (3H, t), 4,69 (2H, c), 7,.13 (1H, m), 8,37 (1H, d), 8,48 (1H, d).
Preparación 2
Ácido 2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (92%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y 2-metoxietanol, usando el procedimiento de la Preparación 1. Encontrado: C, 54,89; H, 5,61; N, 7,03. C_{9}H_{11}NO_{4} necesita C, 54,82; H, 5,62; N, 7,10%. \delta (CDCl_{3}): 3,45 (3H, s), 3,79 (2H, t), 4,74 (2H, t), 7,14 (1H, m), 8,36 (1H, d), 8,46 (1H, d). LRMS: m/z 198 (M+1)^{+}
Preparación 3
Éster etílico del ácido 2-etoxipiridina-3-carboxílico
Se agitó una suspensión del compuesto del título de la Preparación 1 (16,4 g, 98 mmol) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmol) en dimetilformamida (240 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7,85 ml, 98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título (18,08, 94%) en forma de un aceite amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}): 1,41 (6H, m), 4,36 (2H, c), 4,48 (2H, c), 6,90 (1H, m), 8,12 (1H, d), 8,28
(1H, d).
Preparación 4
Éster etílico del ácido 2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (98%) a partir del compuesto del título de la Preparación 2, usando el procedimiento de la Preparación 3. Encontrado: C, 58,36; H, 6,74; N, 6,04. C_{11}H_{15}NO_{4} necesita C, 58,66; H, 6,71; N, 6,23%. \delta (CDCl_{3}): 1,37 (3H, t), 3,44 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,34 (2H, c), 4,56 (2H, t), 6,92 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,26 (1H, d). LRMS: m/z 226 (M+1)^{+}.
Preparación 5
Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió nitrato de amonio (5,36 g, 66 mmol) en porciones a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 3 (4,66 g, 22,3 mmol) en anhídrido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en agua agitada enfriada con hielo (200g). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora y después se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (3,29 g, 61%). \delta (CDCl_{3}): 1,41 (3H, t), 1,48 (3H, t), 4,41 (2H, c), 4,62 (2H, c), 8,89 (1H, s), 9,16 (1H, s).
Preparación 6
Éster etílico del ácido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió nitrato de amonio (10,57 g, 131 mmol) en porciones a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 4 (14,80 g, 65,7 mmol) en anhídrido trifluoroacético (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente sobre hielo agitado (120 g). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), para proporcionar el compuesto del título (11,49 g, 65%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 48,78; H, 5,13; N, 10,29. C_{11}H_{14}N_{2}O_{6} necesita C, 48,89; H, 5,22; N, 10,37%. \delta (CDCl_{3}): 1,42 (3H, t), 3,46 (3H, s), 3,83 (2H, t), 4,41 (2H, c), 4,70 (2H, t), 8,92 (1H, s), 9,16 (1H, s). LRMS: m/z 271 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 7
Éster etílico del ácido 5-amino-2-etoxipiridina-3-carboxílico
Se hidrogenó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 5 (5,3 g, 22 mmol), níquel Raney (2,50g) y etanol (150 ml) a 345 kPa (50 psi) y 50ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado con etanol (150 ml) del lecho de filtro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano y el sólido resultante se recogió y se secó para dar el compuesto del título (4,56 g, 98%) en forma de un sólido de color pardo. Encontrado: C, 57,12; H, 6,79; N, 12,98. C_{10}H_{14}N_{2}O_{3} necesita C, 57,13; H, 6,71; N, 13,33%. (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,80 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,28 (2H, t), 7,57 (1H, s), 7,80 (1H, s). LRMS: m/z 211 (M+1)^{+}.
Preparación 8
Ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (4 ml, 20 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 5 (5,1 g, 20 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y la suspensión agitada se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y después los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido beige. El producto bruto cristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (3,32 g, 78%) en forma de cristales beige. \delta (CDCl_{3}): 1,55 (3H, t), 4,78 (2H, c), 9,17 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Preparación 9
Ácido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml, 40 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 6 (4,0 g, 14,8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas y después se concentró a presión reducida a la mitad de su volumen y se acidificó con ácido clorhídrico a pH 3. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título (2,61 g, 73%) en forma de un sólido de color ante. Encontrado: C, 44,11; H, 4,04; N, 11,46. C_{9}H_{10}N_{2}O_{6} necesita C, 44,63; H, 4,16; N, 11,57%. \delta (CDCl_{3}): 3,47 (3H, s), 3,83 (2H, t), 4,82 (2H, t), 9,15 (1H, s), 9,21 (1H, s). LRMS: m/z 243 
\hbox{(M+1) ^{+} .}
Preparación 10
Ácido 2-aminopiridina-5-sulfónico
Se añadió en porciones 2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) durante 30 minutos a ácido sulfúrico fumante agitado (320 g) y la solución resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo agitado (200 g) y esta mezcla se agitó a la temperatura del baño de la sal enfriada con hielo durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró y después el sólido recogido se lavó sucesivamente con agua enfriada con hielo (200 ml) y alcohol metilado industrial frío (IMS) (200 ml) y, finalmente, se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (111,3 g, 75%) en forma de un sólido. LRMS: m/z 175 (M+1)^{+}.
Preparación 11
Ácido 2-amino-3-bromopiridina-5-sulfónico
Se añadió gota a gota bromo (99 g, 0,62 mol), durante 1 hora, a una solución agitada y caliente del compuesto del título de la Preparación 10 (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml), a una velocidad tal como para mantener un reflujo estacionario. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó enfriar y después se filtró. El sólido resultante se lavó con agua y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (53,4 g, 34%). \delta (DMSOd_{6}): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s). LRMS: m/z 253 (M)^{+}.
Preparación 12
Cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo
Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (7,6 g, 110 mmol) en agua (30 ml) a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 11 (25,3 g, 100 mmol) en ácido clorhídrico al 20% (115 ml), a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 6ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 1 hora más a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 70ºC durante 72 horas y después una mezcla del sólido resultante, pentacloruro de fósforo (30 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml) se calentó a 125ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo agitado (100 g) y el sólido resultante se recogió y se lavó con agua. El producto bruto se disolvió en diclorometano y después la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (26,58 g, 91%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Preparación 13
3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Se añadió gota a gota una solución de 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 89 mmol) en diclorometano (150 ml) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 12 (23 g, 79 mmol) en diclorometano (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se evaporó a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para dar el compuesto del título (14,5 g, 50%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Preparación 14
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina
Se añadió una solución 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (8,1 ml, 4,07 mmol) a una solución agitada, enfriada con hielo de 2-metoxietanol (416 \mul, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. A continuación se añadió en porciones el compuesto del título de la Preparación 13 (1,0 g, 2,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para producir un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (1,02 g, 92%) en forma de un aceite incoloro. Encontrado: C, 40,83; H, 5,32; N, 9,99. C_{14}H_{22}BrN_{3}O_{4}S necesita C, 41,18; H, 5,43; N, 10,29%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,60 (2H, t), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 408 (M)^{+}.
Preparación 15
3-Bromo-2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Se añadió sodio metálico (93 mg, 4 mmol) a una solución agitada de 2-etoxietanol (537 \mul, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Cuando el sodio se había disuelto, el compuesto del título de la Preparación 13 (1,0 g, 2,7 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:diclorometano:metanol (50:50:0 a 0:98:2), para proporcionar el compuesto del título (985 mg, 86%) en forma de un aceite amarillo. (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,61 (2H, c), 3,82 (2H, t), 4,59 (2H, t), 8,10 (1H, s), 8,43 (1H, s). LRMS: m/z 423 (M+1)^{+}.
Preparación 16
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridina
Se obtuvo en forma de un aceite (95%) a partir del compuesto del título de la Preparación 13 y 3-metoxipropan-1-ol, usando el procedimiento de la Preparación 15. (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,09 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,54 (2H, t), 8,09 (1H, s), 8,45 (1H, s). LRMS: m/z 423 (M+1)^{+}.
Preparación 17
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(S)-iloxi)piridina
Una mezcla de una solución 2 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (1,83 ml, 3,66 mmol), (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (272 \mul, 6 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (750 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (25:75 a 0:100) para dar el compuesto del título (430 mg, 51%) en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,11 (1H, m), 5,62 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 420 (M)^{+}.
Preparación 18
Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se añadió nitrito sódico (2,22 g, 32,1 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 7 (4,5 g, 21,4 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (90 ml) y ácido acético glacial (90 ml) a -20ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas mientras se permitía que la temperatura subiera a 0ºC. La mezcla se enfrió de nuevo a -20ºC, se añadió dióxido de azufre líquido (50 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (8,4 g, 62,5 mmol) en una mezcla de agua (9 ml) y ácido acético (80 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC seguido de 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió sobre hielo agitado (80 g) y la solución acuosa obtenida de esta manera se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el cloruro de sulfonilo bruto en forma de un aceite pardo.
Se añadió 1-etilpiperazina (10,9 ml, 85,6 mmol) a una solución agitada del cloruro de sulfonilo en etanol (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (20 ml) y diclorometano (30 ml), la fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y después las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), para producir el compuesto del título (5,0 g, 63%) en forma de un aceite pardo pálido. Encontrado: C, 51,40; H, 6,77; N, 11,15. C_{16}H_{25}N_{3}O_{5}S necesita C, 51,74; H, 6,78; N, 11,31%. (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 372 (M+1)^{+}.
Preparación 19
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se añadieron trietilamina (3 ml, 19 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (260 mg, 0,22 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 14 (1,30 g, 3 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla se calentó en atmósfera de monóxido de carbono a 100ºC y 1034 kPa (150 psi) en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97,3), para proporcionar el compuesto del título (1,10 g, 92%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,38 (2H, c), 4,63 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,61 (1H, s). LRMS: m/z 402 (M+1)^{+}.
Preparación 20
Éster etílico del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de una goma (96%) a partir del compuesto del título de la Preparación 15, usando el procedimiento de la Preparación 19. (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,60 (2H, c), 3,83 (2H, t), 4,38 (2H, c), 4,62 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 416 (M+1)^{+}.
Preparación 21
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfinil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)-piridina-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de trietilamina (5 ml, 35,9 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg, 0,17 mmol), el compuesto del título de la Preparación 16 (1,08 g, 2,54 mmol) y etanol (25 ml) en una atmósfera de monóxido de carbono a 100ºC y 1034 kPa (150 psi) en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y la solución se lavó consecutivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), salmuera (20 ml) y ácido clorhídrico 2 M (5x10 ml). Los extractos ácidos combinados se basificaron usando bicarbonato sódico sólido y la solución se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (640 mg, 68%) en forma de un aceite. (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,09 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,58 (2H, t), 4,39 (2H, c), 4,57 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,64 (1H, s). LRMS: m/z 416 (M+1)^{+}.
Preparación 22
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(S)-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite amarillo (78%) a partir del compuesto del título de la Preparación 17, usando el procedimiento de la Preparación 19. (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,97 (3H, m), 4,14 (1H, m), 4,38 (2H, c), 5,70 (1H, m), 8,41 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 414 (M+1)^{+}.
Preparación 23,
Ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 18 (4,96 g, 13,35 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25 ml, 50 mmol) y etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida a la mitad de su volumen, se lavó con éter y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 M. Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (4,02 g, 88%) en forma de un sólido de color pardo. \delta (DMSOd_{6}): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Preparación 24
Sal sódica del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se añadió lentamente una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (85 ml, 85 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 18 (30,2 g, 85 mmol) en etanol (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (225 ml) y acetato de etilo (250 ml). Las fases se separaron y después la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml) y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (29,6 g, 81%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 0,90 (3H, t), 1,25 (3H, t), 2,24 (2H, c). 2,40 (4H, m), 2,82 (4H, m), 4,39 (2H, c), 7:76 (1H, s), 8,28 (1H, s).
Preparación 25
Hidrocloruro del ácido 4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se agitó una solución del compuesto del título de la Preparación 19 (1,18 g, 2,94 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (10 ml, 10 mmol) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida a la mitad de su volumen y la solución acuosa residual se lavó con acetato de etilo (10 ml) y después se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico diluido. La solución ácida se extrajo con diclorometano:metanol (95:5) (6 x 20 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (995 mg, 82%) en forma de una espuma blanca. \delta (DMSOd_{6}): 1,06 (3H, t), 2,28 (2H, c), 2,75-3,20 (8H, m), 3,28 (3H, s), 3,69 (2H, t), 4,56 (2H, t), 8,29 (1H, s), 8,68 (1H, s). LRMS: m/z 374 (M+1)^{+}.
Preparación 26
Hidrocloruro del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-4-(etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 20 (859 mg, 2,07 mmol), una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (4,6 ml, 4,6 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El 1,4-dioxano se retiró por evaporación a presión reducida y el pH de la solución acuosa restante se ajustó a 3 con ácido clorhídrico. La solución resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró con etanol caliente y la mezcla se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (760 mg, 87%) en forma de un sólido de color pardo. \delta (DMSOd_{6}): 1,08 (3H, t), 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, m), 3,07 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,48 (2H, c), 3,72 (4H, m), 4,55 (2H, t), 8,30 (1H, s), 8,72 (1H, s). LRMS: m/z 387 (M)^{+}.
Preparación 27
Hidrocloruro del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido (87%) a partir del compuesto del título de la Preparación 21, usando el procedimiento de la Preparación 26. \delta (DMSOd_{6}): 1,17 (3H, t), 1,96 (2H, m), 3,08 (2H, c), 3,22 (3H, s), 3,33 (8H, m), 3,48 (2H, t), 4,48 (2H, t), 8,30 (1H, s), 8,73 (1H, s). LRMS: m/z 388 (M+1)^{+}.
Preparación 28
Hidrocloruro del cloruro del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,77 ml, 8,85 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 23 (1,52 g, 4,42 mmol) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se recogió, se lavó con éter y se secó por succión para dar el compuesto del título (1,68 g, 95%). Encontrado: C, 41,51; H, 5,27; N, 10,32. C_{14}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S; 0,10 CH_{2}Cl_{2} necesita C, 41,73; H, 5,02; N, 10,36%. \delta (CDCl_{3}): 1,46 (6H, m), 2,95 (2H, c), 3,11 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,60 (2H, c), 8,58 (1H, s), 8,66 (1H, s), 13,16 (1H, s).
Preparación 29
Hidrocloruro del cloruro del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (270 \mul, 3,13 mmol) a una suspensión agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 25 (390 mg, 1,04 mmol), dimetilformamida (100 \mul) y diclorometano seco (20 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 20 ml) para dar el compuesto del título (390 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 1,20 (3H, t), 2,92 (2H, c), 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,70 (2H, t), 3,76 (2H, m), 4,58 (2H, t), 8,32 (1H, s), 8,72 (1H, s), 14,20 (1H, s).
Preparación 30
3-etil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota solución etanólica de etóxido sódico (21% p/p; 143 ml, 0,39 mol) a una solución agitada y enfriada con hielo de oxalato de dietilo (59,8 ml, 0,44 mol) en etanol absoluto (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Después se añadió gota a gota butan-2-ona (39 ml, 0,44 mol), se retiró el baño de refrigeración, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después durante 6 horas a 40ºC y después volvió a introducirse el baño de refrigeración. A continuación, se añadió gota a gota ácido acético glacial (25 ml, 0,44 mol), la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC, se añadió gota a gota hidrazina hidrato (20 ml, 0,44 mol) y después se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se mantuvo a dicha temperatura durante un periodo de 18 horas, antes de evaporarla a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml) y después la fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (66,0g). \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, c), 4,36 (2H, c), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M+1)^{+}.
Preparación 31
Ácido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10 M; 100 ml, 1,0 mol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 30 (66,0 g, 0,39 mol) en metanol (400 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión reducida a aprox. 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 4 y el precipitado blanco se recogió y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (34,1 g). \delta (DMSOd_{6}): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, c), 6,42 (1H, s).
Preparación 32
Ácido 4-nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17,8 ml) a ácido nítrico fumante agitado y enfriado con hielo (16,0 ml), la solución resultante se calentó a 50ºC y después se añadió ácido 3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxílico (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 mol) en porciones durante 30 minutos mientras que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 60ºC. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60ºC, se dejó enfriar y después se vertió sobre hielo. El precipitado blanco se recogió, se lavó con agua y se secó por succión para producir el compuesto del título (15,4 g), p.f. 170-172ºC. Encontrado: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C_{7}H_{9}N_{3}O_{4} necesita C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. \delta (DMSOd_{6}): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
Preparación 33
Ácido 3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico
Obtenido a partir del compuesto del título de la Preparación 31, de una forma análoga a la Preparación 32, en forma de un sólido pardo (64%). \delta (DMSOd_{6}): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
\newpage
Preparación 34
4-Nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Se calentó a reflujo una solución del compuesto del título de la Preparación 32 (15,4 g, 0,077 mol) en cloruro de tionilo (75 ml) durante 3 horas y después la mezcla de reacción fría se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y posteriormente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml) y después la suspensión se agitó, se enfrió con hielo y se trató con amoniaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó a presión reducida para dar un sólido que, después de la trituración con agua y secado por succión, proporcionó el compuesto del título (14,3 g), p.f. 197-199ºC. Encontrado: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C_{7}H_{10}N_{4}O_{3} necesita C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. \delta (DMSOd_{6}): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Preparación 35
3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxamida
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la Preparación 33, de una forma análoga a la Preparación 34, en forma de un sólido blanco (90%). \delta (DMSOd_{6}): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+1)^{+}.
Preparación 36
4-Amino-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se hidrogenó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 34 (10,0 g, 0,050 mol), paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) y etanol (400 ml) durante 18 horas a 345 kPa (50 psi) y 50ºC y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado con etanol (200 ml) del lecho de filtro y después se evaporó a presión reducida para dar un sólido naranja que, tras la cristalización en acetato de etilo-metanol, dio el compuesto del título (6,8 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 196-201ºC. Encontrado: C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08. C_{7}H_{12}N_{4}O, 0,25 H_{2}O necesita C, 48,68; H, 7,30; N, 32,44%. \delta (DMSOd_{6}): 0,88 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,46 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,12 (1H, s), 12,20 (1H, s).
Preparación 37
4-Amino-3-etil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la Preparación 35, de una forma análoga a la Preparación 36, en forma de un sólido pardo (80%). \delta (DMSOd_{6}): 1,08 (3H, t), 2,45 (2H, c), 4,50 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+1)^{+}.
Preparación 38a
3-Etil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 38b
3-Etil-4-nitro-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (20,0 g, 109 mmol), hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina (17,9 g, 109 mmol), carbonato de cesio (74,7 g, 222 mmol) y dimetilformamida (120 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo cristalizó en diclorometano-metanol para producir el primer compuesto del título (isómero 1; 6,5 g, 21%). \delta (CDCl_{3}): 1,24 (3H, t), 2,90 (2H, c), 5,54 (2H, s), 6,03 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,76 (1H, m), 8,52 (1H, d), 8,58 (1H, s).
Las aguas madre se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para proporcionar el segundo compuesto del título (isómero 2; 17,36 g, 58%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,16 (3H, t), 3,06 (2H, c), 5,48 (2H, s), 5,88 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,27 (1H, m), 7,70 (1H, m), 8,57 (1H, d).
\newpage
Preparación 39a
4-Nitro-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 39b
4-Nitro-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió en porciones hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina (24,6 g, 150 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 34 (30,0 g, 150 mmol) y carbonato de cesio (123,5 g, 380 mmol) en dimetilformamida (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y el sólido resultante se recogió y se secó por succión. El producto bruto se purificó mediante operaciones cromatográficas en dos columnas sobre gel de sílice, usando respectivamente diclorometano:metanol (98:2) y acetato de etilo:pentano (20:80) como eluyentes, para proporcionar el primer compuesto del título (isómero 1; 424 mg, 1%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 53,74; H, 5,20; N, 23,91. C_{13}H_{15}N_{5}O_{3} necesita C, 53,97; H, 5,23; N, 24,21%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 5,55 (2H, s), 6,07 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,75 (1H, m), 8,51 (1H, d), 8,56 (1H, s). LRMS: m/z 290 (M+1)^{+};
y el segundo compuesto del título (isómero 2, 16,7 g, 38%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 0,84 (3H, t), 1,46 (2H, m), 2,95 (2H, t), 5,49 (2H, s), 7,31 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,49 (1H, d).
Preparación 40
4-Amino-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se hidrogenó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 38b (16,36 g, 59 mmol), paladio al 10% sobre carbono (4 g) y etanol (150 ml) a 345 kPa (50 psi) durante 4 horas y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de acetato de etilo (150 ml) del lecho de filtro y después se concentró a presión reducida hasta un volumen de aprox. 70 ml. El precipitado resultante se recogió y se secó por succión para dar el compuesto del título (12,6 g, 87%) en forma de un sólido blanco. (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 2,53 (2H, c), 4,00 (2H, s), 5,22 (1Hl, s), 5,36 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)^{+}.
Preparación 41
4-Amino-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se hidrogenó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 39b (1,0 g, 3,46 mmol), níquel Raney (1 g) y etanol (50 ml) a 345 kPa (50 psi) y 50ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado con etanol (50 ml) del lecho de filtro y después se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (830 mg, 93%) en forma de un sólido cristalino. \delta (DMSOd_{6}): 0,79 (3H, t), 1,33 (2H, m), 3,28 (2H, t), 4,60 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,88 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M)^{+}.
Preparación 42
4-Amino-3-etil-l -(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (94%) a partir del compuesto del título de la Preparación 38a, usando el procedimiento de la Preparación 40. (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,52 (2H, c), 3,72 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,68 (1H, m), 8,49 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)^{+}.
Preparación 43
Hidrocloruro de 4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 28 (1,0 g, 2,51 mmol), preparación 37 (387 mg, 2,51 mmol) y piridina (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter para producir el compuesto del título (1,058, 87%) en forma de un sólido de color púrpura. Encontrado: C, 44,82; H, 5,72; N, 18,62. C_{20}H_{26}N_{7}O_{5}S; HCl; H_{2}O necesita C, 44,98; H, 6,04; N, 18,36%. \delta (DMSOd_{6}): 1,17 (6H, m), 1,46 (3H, t), 2,77 (2H, c), 3,09 (2H, c), 3,49 (4H, m), 3,78 (4H, m), 4,68 (2H, c), 7,30 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,76 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS: m/z 480 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 44
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (943 g, 8,41 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 43 (1,10 g, 2,1 mmol) en etanol absoluto (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 100ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (15 ml). La solución acuosa se acidificó a pH 6 usando ácido clorhídrico y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó por succión. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (445 mg, 46%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 51,95; H, 5,89; N, 20,87. C_{20}H_{27}N_{7}O_{4}S necesita C, 52,05; H, 5,90; N, 21,24%. \delta (DMSOd_{6}): 0,92 (3H, t), 1,30 (6H, m), 2,30 (2H, c), 2,42 (4H, m), 2,86 (2H, c), 2,95 (4H, m), 4,49 (2H, c), 8,20 (1H, s), 8,64 (1H, s), 12,19 (1H, s), 13,80 (1H, s). LRMS: m/z 462 (M+1)^{+}.
Preparación 45
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Alternativa A
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 28 (1,0 g, 2,5 mmol) y de la Preparación 40 (620 mg, 2,5 mmol), trietilamina (1,35 ml, 10 mmol) y diclorometano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se vertió en agua agitada (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para proporcionar el compuesto del título (1,29 g, 90%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (6H, m), 1,55 (3H, t), 2,37 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,87 (2H, c), 3,08 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,28 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,57 (1H, s).
Alternativa B
Se añadió en porciones hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (17,6 g, 91,8 mmol) durante 5 minutos a una suspensión agitada y enfriada con hielo de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (12 g, 88,9 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 24 (24 g, 65,7 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) y después la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron N-etildiisopropilamina (12,7 g, 98,3 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 40 (12,9 g, 52,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua (50 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml) y después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida hasta un volumen reducido. La suspensión resultante se enfrió en hielo durante 1 hora y después el precipitado se recogió y se secó por succión para dar el compuesto del título (14,1 g, 47%) en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 185-187ºC. Encontrado: C, 54,59; H, 6,05; N, 19,32. C_{26}H_{34}N_{8}O_{3}S necesita C, 54,72; H, 6,00; N, 19,63%.
Preparación 46
Ácido 2-n-Propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite pardo pálido (50%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y n-propanol, usando el procedimiento de la Preparación 1. \delta (CDCl_{3}): 1,08 (3H, t), 1,92 (2H, m), 4,56 (2H, t), 7,10 (1H, m), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, d).
Preparación 47
Éster metílico del ácido 2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,2 ml, 14 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 46 (2,30 g, 12,7 mmol), trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol) y metanol (0,60 ml, 15 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con pentano:éter (80:20) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:éter (50:50) como eluyente para dar el compuesto del título (2,2 g, 89%) en forma de un aceite amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,86 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,38 (2H, t), 6,93 (1H, m), 8,15 (1H, d), 8,30 (1H, d).
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Preparación 48
Éster metílico del ácido 5-nitro-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de agujas de color amarillo pálido (32%) y después de la cristalización en metanol, a partir del compuesto del título de la Preparación 47, usando el procedimiento de la Preparación 5. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,84 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,48 (2H, t), 8,88 (1H, s), 9,14 (1H, s).
Preparación 49
Éster metílico del ácido 5-amino-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 48 (1,8 g, 7,46 mmol), níquel Raney (500 mg) y metanol (50 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y 50ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado con metanol (100 ml) del lecho de filtro y después se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (1,5 g, 95%) en forma de un aceite pardo. (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,80 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,28 (2H, t), 7,57 (1H, s), 7,80 (1H, s). LRMS: m/z 211 (M+1)^{+}.
Preparación 50
Éster metílico del ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (56%) a partir del compuesto del título de la Preparación 49 y 1-metilpiperazina, usando el procedimiento de la Preparación 18.
Preparación 51
Ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del título de la Preparación 50, usando el procedimiento de la Preparación 23. \delta (DMSOd_{6}): 0,97 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,37 (2H, t), 8,15 (1H, s), 8,56 (1H, s).
Preparación 52
3-Etil-4-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió cuidadosamente cloruro de oxalilo (550 \mul, 6,37 mmol), seguido de dimetilformamida (2 gotas), a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 51 (605 mg, 1,59 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para producir un polvo.
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de ácido bruto en diclorometano (10 ml) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 40 (430 mg, 1,76 mmol), trietilamina (558 \mul, 4 mmol) y diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo:metanol (70:30:0 a 0:90:10), para proporcionar el compuesto del título (695 mg, 76%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 53,96; H, 6,09; N, 19,00. C_{26}H_{31}N_{8}O_{5}S necesita C, 54,22; H, 6,00; N, 19,64%. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (6H, m), 2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,88 (2H, c), 3,10 (4H, m), 4,67 (2H, t), 5,34 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,94 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,48 (1H, s). LRMS: m/z 572 (M+2)^{+}.
Preparación 53
4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma blanca (70%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 29 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 45A. (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,46 (2H, m), 2,39 (2H, c), 2,51 (4H, m), 2,82 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,30 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,46 (1H, s). LRMS: m/z 615 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 54
4-[2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (69%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 26 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 52. Encontrado: C, 55,13; H, 6,45; N, 17,27. C_{29}H_{40}N_{8}O_{6}S necesita C, 55,39; H, 6,41; N, 17,82%. (CDCl_{3}): 0,80 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,45 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,81 (2H, t), 3,09 (4H, m), 3,54 (2H, c), 3,98 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,30 (1H, s), 5,47 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,45 (1H, s). LRMS: m/z 629 (M+1)^{+}.
Preparación 55
4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (52%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 27 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 52. (CDCl_{3}): 0,82 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,44 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,84 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,34 (1H, s), 5,47 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,45 (1H, s). LRMS: m/z 629 (M+1)^{+}.
Preparación 56
3-etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(S)-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una solución del compuesto del título de la Preparación 22 (330 mg, 0,80 mmol) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (800 \mul, 0,80 mmol) en etanol (3 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida.
Se agitó una mezcla de el sólido resultante, el compuesto del título de la Preparación 40 (196 mg, 0,80 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (135 mg, 0,88 mmol), N-etildiisopropilamina (307 \mul, 1,76 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (169 mg, 0,88 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) durante 72 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (15 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 90:10), para proporcionar el compuesto del título (382 mg, 78%) en forma de una espuma. (CDCl_{3}): 1,05 (6H, m), 2,40 (3H, m), 2,54 (5H, m), 2,85 (2H, c), 3,11 (4H, m), 3,54 (1H, m), 4,15 (3H, m), 5,31 (1H, s), 5,48 (2H, s), 5,90 (1H, m), 6,69 (1H, s), 6,94 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,66 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,27 (1H, s). LRMS: m/z 613 (M+1)^{+}.
Preparación 57
4-(2-etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,73 ml, 31 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 8 (3,31 g, 15,7 mmol) en diclorometano (50 ml), seguido de dimetilformamida (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con hexano para dar un sólido blanco.
Se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido bruto en diclorometano (20 ml) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 41 (4,06 g, 15,7 mmol), trietilamina (4,37 ml, 31 mmol) y diclorometano (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y diclorometano (300 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido morado. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se recogió y se secó por succión para dar el compuesto del título (6,26 g, 88%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 55,42; H, 5,05; N, 21,49. C_{21}H_{23}N_{7}O_{5} necesita C, 55,62; H, 5,11; N, 21,62%. \delta (CDCl_{3}): 0,83 (3H, t), 1,46 (2H, m), 1,60 (3H, t), 2,89 (2H, t), 4,85 (2H, c), 5,32 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,60 (1H, d), 9,16 (1H, s), 9,30 (1H, s), 10,59 (1H, s). LRMS: m/z 454 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 58
3-etil-4-[2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadieron por turnos 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,87 g, 12,2 mmol), N-etil diisopropil amina (2,13 ml, 12,2 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,34 g, 12,2 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 40 (3,0 g, 12,2 mmol) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 9 (2,96 g, 12,2 mmol) en diclorometano (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó consecutivamente con agua (25 ml), ácido clorhídrico 2 M (2 x 25 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para dar el compuesto del título (3, 36, 58%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 53,41; H, 4,90; N, 20,65. C_{21}H_{23}N_{7}O_{6} necesita C, 53,72; H, 4,94; N, 20,89%. \delta (CDCl_{3}): 1,08 (3H, t), 2,88 (2H, c), 3,40 (3H, s), 3,98 (2H, t), 4,90 (2H, t), 5,28 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,60 (1H, d), 9,15 (1H, s), 9,31 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS: m/z 470 (M+1)^{+}.
Preparación 59
4-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 57 (5 g, 11 mmol), níquel Raney (2,5g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y 40ºC durante 3 horas y después durante 72 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo pálido. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5), seguido de trituración con éter, para producir el compuesto del título (4,4 g, 94%) en forma de un sólido beige. Encontrado: C, 59,42; H, 5,96; N, 22,98. C_{21}H_{25}N_{7}O_{3} necesita C, 59,56: H, 5,95; N, 23,15%. \delta (CDCl_{3}): 0,78 (3H, t), 1,43 (2H, m), 1-52 (3H, t), 2,82 (2H, t), 3,49 (2H, s), 4,59 (2H, c), 5,30 (1H, s), 5,46
(2H, s), 6,70 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,65 1H, m), 7,78 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,58 (1H, d), 10,53 (1H, s).
Preparación 60
4-[5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 58 (3,3 g, 7,0 mmol), níquel Raney (2g) y etanol (120 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y 50ºC durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,01 g, 98%) en forma de una espuma de color gris pálido. Encontrado: C, 56,47, H, 5,82; N, 21,40, C_{21}H_{25}N_{7}O_{4}; 0,40 H_{2}O necesita C, 56,47; H, 5,82; N, 21,95%. \delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,81 (2H, c), 3,38 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,92 (2H, t), 4,65 (2H, t), 5,33 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,60 (1H, d), 10,47 (1H, s). LRMS: m/z 440 (M+1)^{+}.
Preparación 61
5-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió cuidadosamente t-butóxido potásico (2,32 g, 20 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 59 (2,119, 5 mmol) y tamices moleculares de 4A en etanol (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), para proporcionar el compuesto del título (1,22 g, 60%) en forma de un sólido amarillo pálido. Encontrado: C, 61,92; H, 5,69; N, 23,95. C_{21}H_{23}N_{7}O_{2} necesita C, 62,21; H, 5,72; N, 24,18%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,51 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,57 (2H, s), 4,50 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,57 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Preparación 62
5-[5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (6,58 g, 33,0 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 60 (2,908, 6,60 mmol) en 2-metoxietanol (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar y después se evaporó a presión reducida para dar un sólido beige. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para dar el compuesto del título (2,21 g, 79%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59,10; H, 5,44; N, 22,86. C_{21}H_{23}N_{7}O_{3} necesita C, 59,85, H, 5,50; N, 23,26%. \delta (CDCl_{3}): 1,28 (3H, t), 3,01 (2H, c), 3,53 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,82 (2H, t), 4,62 (2H,t,), 5,66 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,57 (1H, d), 11,14 (1H, s). LRMS: m/z 422 (M+1)^{+}.
Preparación 63
5-(5-clorosulfonil-2-etoxipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió en porciones nitrito sódico (295 mg, 4,4 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 61 (900 mg, 2,2 mmol) en una mezcla de ácido acético glacial (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -20ºC. Una vez completada la adición, se permitió que la mezcla se calentara lentamente a 0ºC durante 2 horas y después se volvió a -15ºC. Después se añadieron dióxido de azufre líquido (22 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (860 mg, 6,6 mmol) en una mezcla de agua (2 ml) y ácido acético glacial (14 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, seguido de 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió cuidadosamente en agua agitada enfriada con hielo (300 ml) y la suspensión obtenida de esta manera se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el aceite residual se trituró con éter para dar el compuesto del título (720 mg, 67%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,73 (2H, m), 3,01 (2H, t), 4,82 (2H, c), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,90 (1H, s), 9,29 (1H, s), 10,55 (1H, s).
Preparación 64
5-[5-clorosulfonil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido de color crema (84%) a partir del compuesto del título de la Preparación 62, usando el procedimiento de la Preparación 63. \delta (CDCl_{3}): 1,32 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,58 (3H, s), 3,89 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,89 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 505 (M+1)^{+}.
Preparación 65
3-etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(piridin-2-il)metilpirazolo-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco (44%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 19 y de la Preparación 42, usando el procedimiento de la Preparación 56. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,66 (2H, c), 3,10 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,81 (2H, t), 5,62 (2H, s), 5,70 (1H, s), 7,26 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,53 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,04 (1H, s). LRMS: m/z 601 (M+1)^{+}.
Preparación 66
3-Bromo-2-(1,3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Se añadió una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (133 mg, 3,33 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo de 1,3-dimetoxipropan-2-ol (J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 433; 400 mg, 3,33 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (500 mg, 1,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y después los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (566 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,43 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,40 (6H,2xs), 3,70 (4H, 2xd), 5,60 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 452,
Preparación 67
Éster etílico del ácido 2-(1,3-Dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (84%) a partir del compuesto del título de la Preparación 66, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,40 (6H, 2xs), 3,70 (4H, 2xd), 4,37 (2H, c), 5,70 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 446
(M+1)^{+}.
Preparación 68
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina
Se obtuvo en forma de un aceite transparente (70%) a partir del compuesto del título de la Preparación 13 y 4-hidroxitetrahidropirano, siguiendo el procedimiento de la Preparación 14 y después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H.m), 3,08 (4H, m), 3,66 (2H, m), 3,99 (2H, m) 5,40 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,42 (1H, s). LRMS: m/z 434 (M)^{+}.
Preparación 69
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (92%) a partir del compuesto del título de la Preparación 68, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,43 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,40 (2H, c), 5,50 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,60 (1H, s). LRMS: m/z 427 (M)^{+}.
Preparación 70
Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 69 (611 mg, 1,4 mmol), solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1,6 ml, 1,6 mmol) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (16 ml) y después la solución se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (520 mg, 93%) en forma de un sólido de color pardo. \delta (DMSOd_{6}): 1,19 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,80-3,88 (14H, m), 8,32 (1H, s), 8,73 (1H, s), 10,93 (1H, s). LRMS: m/z 400 (M+1)^{+}.
Preparación 71
Sal sódica del ácido 2-(1,3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido (92%) a partir del compuesto del título de la Preparación 67, usando el procedimiento de la Preparación 70. LRMS: m/z 418 (M+1)^{+}.
Preparación 72
4-(2-(1,3-Dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 71 (418 mg, 0,95 mmol) y de la preparación 41 (250 mg, 1,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (270 mg, 2,0 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (380 mg, 2,0 mmol), trietilamina (280 \mul, 2,0 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 96:4) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 56%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,44 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,80 (211,1), 3,10 (4H, m), 3,38 (6H, s), 3,78 (2H, dd), 3,92 (2H, dd), 5,31 (1H, s), 5,47 (2H, s), 5,93 (1H, m), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,26 (1H, s). LRMS: m/z 660 (M+2)^{+}.
Preparación 73
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(R)-iloxi)piridina
Se obtuvo en forma de un aceite (89%) a partir del compuesto del título de la Preparación 13 y (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano, usando el procedimiento de la Preparación 17. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,10 (1H, m), 5,63 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,43 (1H, s). LRMS: m/z 421 (M+1)^{+}.
Preparación 74
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(R)-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (84%), a partir del compuesto del título de la Preparación 73, usando el procedimiento de la Preparación 19. (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,26 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,98 (3H, m), 4,12 (1H, m), 4,38 (2H, c), 5,70 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 414 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 75
3-etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofurano-3(R)-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)me-tilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (78%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 74 y de la Preparación 40, usando el procedimiento de la Preparación 56. (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 2,40 (3H, m), 2,52 (5H, m), 2,84 (2H, c), 3,10 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4,15 (3H, m), 5,28 (1H, s), 5,48 (2H, s), 5,90 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10,28 (1H, s). LRMS: m/z 613 (M+1)^{+}.
Preparación 76
4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)me-tilpirazol-5-carboxamida
Se agitó una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 70 (520 mg, 1,3 mmol) y de la Preparación 41 (285 mg, 1,1 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1,3mmoi), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (199 mg, 1,3 mmol), N-etildiisopropilamina (226 \mul, 1,3 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml) durante 1 semana a temperatura ambiente. Después se añadió acetato de etilo (150 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:diclorometano:metanol (32:64:4 a 0:95:5) para dar el compuesto del título (603 mg, 86%) en forma de una espuma blanca. \delta (DMSOd_{6}): 0,74 (3H, t), 0,91 (3H, t), 1,39 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (2H, c), 2,42 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,85 (2H, m), 5,48 (2H, s), 5,52 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,35 (3H, m), 7,48 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,65 (1H, s), 10,18 (1H, s). LRMS: m/z 641 (M+1)^{+}.
Preparación 77
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada de los compuestos del título de la Preparación 28 (3,07 g, 7,71 mmol) y de la Preparación 41 (2,0 g, 7,71 mmol) en piridina (50 ml) se calentó a 50ºC durante 48 horas y después se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (20 ml) y después la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (3,19 g, 71%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54,66; H, 6,17; N, 18,38. C_{27}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,40 H_{2}O necesita C, 54,79; H, 6,27; N, 18,93%. (CDCl_{3}): 0,82 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,45 (2H, m), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,79 (2H, c), 5,29 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,56 (1H, s). LRMS: m/z 585 (M+1)^{+}.
Preparación 78
Éster metílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (53%) a partir del compuesto del título de la Preparación 49 y 1-etilpiperazina, usando el procedimiento de la Preparación 18. (CDCl_{3}): 1,05 (6H, m), 1,86 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,46 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 372 (M+1)^{+}.
Preparación 79
Ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 78 (370 mg, 1,0 mmol), solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml, 2 mmol) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se trató con dióxido de carbono sólido para ajustar su pH a 7 y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano (3 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título (340 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. LRMS: m/z 357 (M)^{+}.
Preparación 80
4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2- (piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (122 \mul, 5,6 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 79 (478 mg, 1,4 mmol) y dimetilformamida (3 gotas) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 10 ml) y después se añadió a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 41 (360 mg, 1,4 mmol) en piridina (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol (80:20) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 37%) en forma de un vidrio incoloro. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,46 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,66 (2H, t), 5,27 (1H, s), 5,47 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,47 (1H, s). LRMS: m/z 599 (M+1)^{+}
Preparación 81
2-(2-Benciloxietoxi)-3-bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Una mezcla de una solución 2 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (4,1 ml, 8,2 mmol), 2-benciloxietanol (1,16 ml, 8,2 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a aproximadamente 0ºC durante 1 hora. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (2,0 g, 5,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y la suspensión se extrajo con ácido clorhídrico 2 M (3 x 10 ml). Los extractos combinados se basificaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 15 ml). Estos extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para proporcionar el compuesto del título (1,95 g, 74%) en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,88 (2H, t), 4,62 (4H, m), 7,26 (1H, m), 7,34 (4H, m), 8,09 (1H, s), 8,42 (1H, s). LRMS: m/z 486 (M+2)^{+}.
Preparación 82
Éster etílico del ácido 2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (42%) a partir del compuesto del título de la Preparación 81, usando el procedimiento de la Preparación 21. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,90 (2H, t), 4,38 (2H, c), 4,67 (4H, m), 7,28 (1H, m), 7,35 (4H, m), 8,41 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 478 (M+1)^{+}.
Preparación 83
Hidrocloruro del ácido 2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (88%) a partir del compuesto del título de la Preparación 82, usando el procedimiento de la Preparación 26. \delta (CDCl_{3}): 1,45 (3H, t), 2,82 (2H, m), 3,09 (2H, c), 3,26 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,90 (4H, m), 4,64 (2H, s), 4,78 (2H, t), 7,33 (1H, m), 7,37 (4H, m), 8,58 (1H, s), 8,64 (1H, s), 12,17 (1H, s). LRMS: m/z 450 (M+1)^{+}.
Preparación 84
4-[2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpira-zol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido naranja (80%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 83 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 52. \delta (CDCl_{3}): 0,80 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,42 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,81 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,06 (2H, t), 4,57 (2H, s), 4,86 (2H, t), 5,26 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,17-7,27 (5H, m), 7,34 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS: m/z 692 (M+2)^{+}.
Preparación 85
2-Benzol-3-etil-4-nitropirazol-5-carboxamida
Se añadió carbonato de cesio (2,9 g, 9,0 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 35 (1,7 g, 8,8 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (10,6 ml, 9,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (125 ml) y salmuera (100 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título (1,139, 47%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 0,97 (3H, t), 2,96 (2H, c), 5,44 (2H, s), 7,24 (2H, m), 7,33 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,95 (1H, s). LRMS: m/z 274 (M+1)^{+}.
Preparación 86
4-Amino-2-bencil-3-etilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido rosa pálido (90%) a partir del compuesto del título de la Preparación 85, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (DMSOd_{6}): 0,87 (3H, t), 2,49 (2H, c), 4,46 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,09 (3H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m). LRMS: m/z 245 (M+1)^{+}.
Preparación 87
2-Bencil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma cristalina blanca (46%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 18 y de la Preparación 86, usando el procedimiento de la Preparación 56. \delta (DMSOd_{6}): 0,92 (6H, m), 1,44 (3H, t), 2,30 (2H, c), 2,41 (4H, m), 2,74 (2H, c), 2,95 (4H, m), 4,62 (2H, c), 5,40 (2H, s), 7,17 (2H, m), 7,31 (4H, m), 7,50 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,65 (1H, s), 10,38 (1H, s). LRMS: m/z 571 (M+2)^{+}.
Preparación 88a
3-Etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
y
Preparación 88b
3-Etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (2,2 g, 11,95 mmol), hidrocloruro de 2-clorometil-l-metilimidazol (J. Chem. Soc., 1957, 3305; 2,0 g, 11,95 mmol), carbonato de cesio (8,5 g, 26,3 mmol) y dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (150 ml) y diclorometano (150 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el residuo se trituró con diclorometano:metanol (90:10) y el sólido resultante se recogió y se secó por succión para dar el primer compuesto del título (isómero 1; 305 mg, 9%) en forma de un sólido de color crema. \delta (DMSOd_{6}): 1,16 (3H, t), 2,82 (2H, c), 3,69 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,13 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, s). LRMS: m/z 279 (M+1)^{+}.
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 acuoso (90:10:1) como eluyente, para producir el segundo compuesto del título (isómero 2; 480 mg, 14%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,16 (3H, t), 3,20 (2H, c), 3,77 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,22 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,25 (1H, s). LRMS: m/z 279 (M+1)^{+}.
Preparación 89
4-Amino-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido rosa (92%) a partir del compuesto del título de la Preparación 88b, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 2,68 (2H, c), 3,60 (3H, s), 5,34 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,98 (1H, s). LRMS: m/z 249 (M+1)^{+}.
Preparación 90
3-etil-4(5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-2- (1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (48%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 29 y de la Preparación 89, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,10 (3H, t), 2,40 (2H, c); 2,52 (4H, m), 2,98 (2H, c), 3,08 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,82 (2H, t), 5,35 (1H, s), 5,42 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,33 (1H, s). LRMS: m/z 604 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 91a
1-(1-Metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 91b
2-(1-Metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 34 (5,0 g, 25,3 mmol), hidrocloruro de 2-clorometil-1-metilimidazol (J. Chem. Soc., 1957, 3305; 4,6 g, 27,7 mmol), carbonato de cesio (18,1 g, 55,6 mmol) y acetonitrilo (100 ml) a 50ºC durante 5 horas y después se dejó enfriar. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 400 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. El precipitado resultante se recogió y se combinó con el material producido por cristalización en acetato de etilo del residuo obtenido por evaporación a presión reducida del filtrado, para proporcionar, después del secado, el primer compuesto del título (isómero 1; 1,0 g, 13%) en forma de cristales blancos. \delta (DMSOd_{6}): 0,89 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,76 (2H, t), 3,66 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,48 (1H, s). LRMS: m/z 293 (M+1)^{+}.
Las aguas madre de la cristalización se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el segundo compuesto del título (isómero 2; 700 mg, 9%) en forma de un sólido. \delta (DMSOd_{6}): 0,92 (3H, t), 1,52 (2H, m), 3,04 (2H, t), 3,68 (3H, s), 5,49 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,93 (1H, s). LRMS: m/z 293 (M+1)^{+}.
Preparación 92
4-Amino-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 91b (500 mg, 1,71 mmol), paladio al 10% sobre carbono (150 mg) y etanol (20 ml) se hidrogenó durante 4 horas a 345 kPa (50 psi) y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de diclorometano:metanol (80:20) (50 ml) del lecho de filtro, se evaporó a presión reducida y el residuo cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (320 mg, 71%) en forma de un sólido rosa pálido. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,40 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,58 (3H, s), 3,94 (2H, s), 5,32 (3H, m), 6,54 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,98 (1H, s).
Preparación 93
3-(2-feniletenil)piridazina
Se añadió cloruro de zinc (820 mg, 6 mmol) a una mezcla agitada de benzaldehído (6,11 ml, 60 mmol) y 3-metilpiridazina (2,83 g, 30 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 20 horas a 150ºC. La mezcla de reacción fría se repartió entre diclorometano (40 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (20 ml) y después la fase orgánica se separó, se combinó con un extracto de diclorometano (80 ml) de la fase acuosa, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (99:1) como eluyente para dar el compuesto del título (59%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 7,12 (1H, d), 7,34 (3H, m), 7,56 (2H, d), 7,72 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s). LRMS: m/z 183
(M+1)^{+}.
Preparación 94
3-hidroximetilpiridazina
Se burbujeó ozono a través de una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 93 (3,60 g, 0,02mol) en metanol (150 ml) a -10ºC. Después de 30 minutos la mezcla se purgó con nitrógeno, se añadió borohidruro sódico (750 mg, 0,02 mol) en porciones y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y después se basificó con una solución acuosa de amoniaco 0,880 y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 96:4), proporcionó el compuesto del título (76%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 3,66 (1H, s), 4,92 (2H, s), 7,48 (2H, m), 9,06 (1H, d).
Preparación 95
Hidrocloruro de 3-clorometilpiridazina
Se añadió cloruro de tionilo (3,05 ml, 42 mmol) a un matraz enfriado con hielo que contiene el compuesto del título de la Preparación 94 (920 mg, 8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (40 ml) para proporcionar el compuesto del título bruto (1,4 g) en forma de un sólido pardo. \delta (DMSOd_{6}): 4,98 (2H, s), 7,80 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,22 (1H, d).
Preparación 96
4-Nitro-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 95 (700 mg, 4,24 mmol) y de la Preparación 34 (840 mg, 4,24 mmol), carbonato de cesio (3,45 g, 10,6 mmol) y acetonitrilo (30 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar. Se añadió salmuera (30 ml), la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (480 mg, 39%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,60 (2H, m), 3,06 (2H, t), 5,72 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,54 (2H, m), 9,20 (1H, s).
Preparación 97
4-Amino-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una goma rosa (97%) a partir del compuesto del título de la Preparación 96, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,51 (2H, t), 5,25 (1H, s), 5,58 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,43 (1H, m), 9,14 (1H, d). LRMS: m/z 261 (M+1)^{+}.
Preparación 98
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una goma naranja (42%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de la Preparación 97, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,55 (3H, t), 2,39 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,87 (2H, t), 3,07 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,58 (1H, s), 5,69 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,45 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,15 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 586 (M+1)^{+}.
Preparación 99
2-Metilpirimidina-1-óxido
Se añadió gota a gota una solución recién preparada de sodio metálico (11,5 g, 0,50 mol) en etanol (170 ml) durante 1 hora a una suspensión agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (34,75 g, 0,50 mol) y fenolftaleína (50 mg) en etanol (200 ml) de forma que se mantuviera una solución incolora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetonitrilo (26 ml, 0,50 mol) y esta mezcla se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente y después a 45ºC durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de aprox. 100 ml y después se enfrió a 0ºC. El precipitado resultante se recogió y se secó por succión para dar la acetamidoxima intermedia (9,9 g, 27%) en forma de cristales blancos.
Se añadieron complejo de éter dietílico y trifluoruro de boro (9,5 ml, 75 mmol), seguido de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (11,5 ml, 70 mmol), a una mezcla agitada de dimetilformamida (100 ml) y tolueno (100 ml). Después se añadió la acetamidoxima (5,0 g, 67,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano:metanol (80:20) (100 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano:metanol (80:20) (10 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, para producir el compuesto del título (2,5 g, 34%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 2,74 (3H, s), 7,19 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,39 (1H, d).
Preparación 100
2-Clorometilpirimidina
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 99 (2,5 g, 22,7 mmol) y oxicloruro de fósforo (18 ml, 193 mmol) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se vertió sobre hielo agitado y se neutralizó usando carbonato sódico sólido durante 3 horas. La solución acuosa obtenida de esta manera se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 17%). \delta (CDCl_{3}): 4,72 (2H, s), 7,22 (1H, m), 8,75 (2H, d). LRMS: m/z 129 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 101a
4-Amino-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 101b
4-Amino-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió hidróxido potásico (393 mg, 7 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 36 (1,2 g, 6 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió el compuesto del título de la Preparación 100 (900 mg, 7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (15 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (no separados) (1,06 g, 67%) en forma de un sólido rosa pálido. El análisis del espectro ^{1}H RMN indicó una proporción N1:N2 (es decir isómero 1:isómero 2) de 22:78. \delta (DMSOd_{6}): 0,81, (3H, t), 0,88 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,52 (2H, m), 2,48 (2H, t), 4,10 (2H, s), 4,44 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,50 (2H, s), 8,68 (2H, d), 8,77 (2H, d). LRMS: m/z 261 (M+1)^{+}.
Preparación 102a
4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol -5-carboxamida
y
Preparación 102b
4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpira-zol-5-carboxamida
Se añadió trietilamina (1,12 ml, 8,0 mmol) a una suspensión agitada y enfriada con hielo de los compuestos del título de la Preparación 29 (680 mg, 1,6 mmol) y de las Preparaciones 101 a/101 b (417 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (20 ml) y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para dar el primer compuesto del título (isómero 1; 56 mg, 6%) en forma de una goma naranja. \delta (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,76 (2H, t), 6,13 (2H, s), 7,11 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,62 (2H, d), 8,78 (1H, s), 10,17 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1)^{+},
seguido del segundo compuesto del título (isómero 2; 460 mg, 47%) en forma de una espuma naranja. \delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,50 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,88 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,96 (2H, t), 4,85 (2H, c), 5,23 (1H, s), 5,58 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,25 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,74 (2H, d), 8,84 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1)^{+}.
Preparación 103a
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 103b
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2- (pirimidin-2-il)metilpirazol-5-car-boxamida
Se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros (88%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de las Preparaciones 101a/101b usando el procedimiento de la Preparación 45A. LRMS: m/z 586 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 104
4-Amino-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (92%) a partir del compuesto del título de la Preparación 39a, usando el procedimiento de la Preparación 41. \delta (DMSOd_{6}): 0,88 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,43 (2H, t), 4,18 (2H, s), 5,59 (2H, s), 6,73 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,57 (2H, s), 7,69 (1H, m), 8,47 (1H, d). LRMS: m/z 260 (M+1)^{+}.
Preparación 105
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma parda (74%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de la Preparación 104, usando el procedimiento de la Preparación 45A. (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,62 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,64 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,58 (2H, s), 5,71 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,74 (1H, m), 8,52 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,96 (1H, s). LRMS: m/z 585 (M+1)^{+}.
Preparación 106
4-Amino-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma rosa (95%) a partir del compuesto del título de la Preparación 88a, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (DMSOd_{6}): 1,09 (3H, t), 2,43 (2H, c), 3,72 (3H, s), 4,37 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,08 (1H, s). LRMS: m/z 249 (M+1)^{+}.
Preparación 107
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-car-boxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (78%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de la Preparación 106, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,72 (2H, c), 3,08 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,76 (2H, c), 5,54 (2H, s), 5,93 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,27 (1H, s). LRMS: m/z 575 (M+2)^{+}.
Preparación 108
4-Amino-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido de color crema (78%) a partir del compuesto del título de la Preparación 91a, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (DMSOd_{6}): 0,87 (3H, t), 1,52 (2H, m), 2,38 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,08 (1H, s). LRMS: m/z 263 (M+1)^{+}.
Preparación 109
4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-pro-pilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo (67%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 25 y de la Preparación 108, usando el procedimiento de la Preparación 52. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,51 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,09 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,56 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,60 (1H, s), 10,08 (1H, s).
Preparación 110
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridina
Una mezcla de 4-hidroxi-1-metilpiperidina (560 mg, 4,89 mmol), dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (200 mg, 4,89 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a aproximadamente 0ºC durante 30 minutos. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (600 mg, 1,63 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml) y la suspensión se lavó consecutivamente con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución resultante se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (660 mg, 70%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,42 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,66 (2H, m), 3,08 (4H, m), 5,24 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,42 (1H, s). LRMS: m/z 447 (M)^{+}.
Preparación 111
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se añadieron trietilamina (2 ml, 1,43 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (200 mg, 0,173 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 110 (640 mg, 1,43 mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de monóxido de carbono a 100ºC y 1034 kPa (150 psi) en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (96,5:3,5) como eluyente, para producir el compuesto del título (550 mg, 87%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,16 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,56 (6H, m), 2,72 (3H, s), 3,08 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,38 (2H, c), 5,60 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 441 (M+1)^{+}.
Preparación 112
Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 111 (550 mg, 1,25 mmol), una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2,4 ml, 2,40 mmol) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 94%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 0,93 (3H, t), 1,94 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,29 (2H, c), 2,40 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,88 (4H, m), 5,08 (1H, m), 7,75 (1H, s). 8,28 (1H, s).
Preparación 113a
4-Amino-1-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 113b
4-Amino-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se añadió 4-(2-cloroetil)morfolina (obtenido por basificación de la sal hidrocloruro (2,67 g, 14,35 mmol)) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 36 (2,0 g, 11,96 mmol) e hidróxido potásico (800 mg, 14,35 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol: ácido acético glacial (95:5:1) como eluyente, para proporcionar el segundo compuesto del título (isómero 2; 480 mg, 14%). \delta (CDCl_{3}): 0,98 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,48 (4H, m), 2,55 (2H, t), 2,76 (2H, t), 3,69 (4H, m), 3,94 (2H, s), 4,08 (2H, t), 5,19 (1H, s), 6,55 (1H, s). LRMS: m/z 282
(M+1)^{+};
seguido del primer compuesto del título (isómero 1; 350 mg, 10%). \delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,50 (6H, m), 2,81 (2H, t), 3,48 (2H, s), 3,64 (4H, m), 4,50 (2H, t).
Preparación 114
Hidrocloruro del ácido 3-t-butil-1H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió gota a gota hidrazina hidrato (1,7 ml, 35 mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido 5,5-dimetil-2,4-dioxohexanoico (J. Org. Chem., 1997, 62, 5908; 6,1 g, 30,5 mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el éster bruto en forma de un sólido amarillo.
Una mezcla de este producto, 1,4-dioxano (100 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25,5 ml, 51 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2 con ácido clorhídrico. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con etanol caliente. Esta mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (5,06 g, 81%) en forma de un sólido naranja. \delta (DMSOd_{6}): 1,26 (9H, s), 6,46 (1H, s).
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Preparación 115
Ácido 3-t-butil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió en porciones el compuesto del título de la Preparación 114 (1,5 g, 7,3 mmol) a ácido sulfúrico concentrado, agitado y enfriado con hielo (7,5 ml), la mezcla se calentó a 40ºC y después se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1,13 ml), para mantener la temperatura interna por debajo de 50ºC. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 7 horas, se dejó enfriar y se vertió cuidadosamente sobre hielo/agua (1008). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas y se filtró y después el sólido recogido se lavó con agua y se secó por succión para dar el compuesto del título (975 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 1,33 (9H, s). LRMS: m/z 231 (M+18)^{+}.
Preparación 116
3-t-Butil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,59 ml, 18,2 mmol) a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 115 (970 mg, 4,55 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en primer lugar con diclorometano y después con una solución acuosa de amoniaco 0,88. El material resultante se trituró con etanol caliente y después con acetonitrilo, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (955 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSOd_{6}): 1,36 (9H, s), 7,60 (1H, s), 7,88 (1H, s). LRMS: m/z 230 (M+18)^{+}.
Preparación 117
3-t-Butil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 116 (960 mg, 4,55 mmol), carbonato de cesio (3,7 g, 11,36 mmol) e hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina (821 mg, 5,00 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 70ºC durante 20 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5), para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo. \delta (DMSOd_{6}): 1,35 (9H, s), 5,40 (2H, s), 7,18 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,51 (1H, d). LRMS: m/z 304 (M+1)^{+}.
Preparación 118
4-Amino-3-t-butil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se hidrogenó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 117 (290 mg, 0,96 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (29mg) en etanol (20 ml) a 345 kPa (50 psi) y temperatura ambiente durante 7 horas y después se filtró. El lecho de filtro se lavó con etanol y los lavados y el filtrado combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5), para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 84%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 1,36 (9H, s), 4,00 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,71 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M+1)^{+}.
Preparación 119
4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (350 mg, 1,8 mmol) a una solución agitada de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (250 mg, 1,8 mmol), trietilamina (350 \mul, 2,5 mmol) y los compuestos del título de la Preparación 112 (510 mg, 1,18 mmol) y de la Preparación 41 (330 mg, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró varias veces con acetato de etilo para dar el compuesto del título (175 mg, 21%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,17 (4H, m), 2,32 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,76 (2H, m), 2,84 (2H, t), 3,10 (4H, m), 5,49 (3H, m), 5,64 (1H, s), 6,90 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,35 (1H, s). LRMS: m/z 654 (M+1)^{+}.
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Preparación 120
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-ilcarboxamido]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (280 mg, 1,5 mmol) a una solución agitada de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (200 mg, 1,5 mmol), trietilamina (278 g, 2,0 mmol) y los compuestos del título de la Preparación 23 (371 mg, 1,0 mmol) y de la Preparación 113b (250 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 95:5) para dar el compuesto del título (430 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,58 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,52 (8H, m), 2,82 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,72 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,79 (2H, c), 5,28 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s).
Preparación 121
3-t-Butil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota el compuesto del título de la Preparación 28 (384 mg, 0,967 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 118 (220 mg, 0,805 mmol) y trietilamina (330 \mul, 2,42 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante operaciones cromatográficas de dos columnas sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 90:10) y después de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para producir el compuesto del título (156 mg, 32%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,36 (9H, s), 1,55 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,68 (3H, m), 7,02 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,35 (1H, s). LRMS: m/z 599
(M+1)^{+}.
Preparación 122
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,34 g, 7,0 mmol) a una solución agitada de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (945 mg, 7,0 mmol), N-etildiisopropilamina (1,22 ml, 7,0 mmol) y los compuestos del título de la Preparación 113a (1,82 g, 6,5 mmol) y de la Preparación 23 (428 mg, 1:25 mmol) en tetrahidrofurano (12,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (50 ml) y diclorometano (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter y después cristalizó en acetato de etilo-metanol, para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,54 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,36-2,60 (12H, m), 2,80 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,49 (2H, t), 4,72 (2H, c), 5,78 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,49 (1H, s). LRMS: m/z 607, (M+1)^{+}.
Preparación 123
3-Etil-1-metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
y
Preparación 124
3-Etil-2-metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
71
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (100 g, 0,54 mol) y carbonato de cesio (194 g, 0,60 mol) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (37,2 ml, 0,60 mol) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se recristalizó en diclorometano/acetato de etilo para dar algo del isómero N1 (17,0 g, 16%).
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: pentano (80:20) como eluyente para dar el compuesto del título de la Preparación 123 (25,0 g, 23%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 1,27 (3H, t), 2,94 (2H, c), 4,06 (3H, s), 6,00 (1H, s a), 7,56 (1H, s a).
LRMS : m/z 216 (M+18)^{+}
y el compuesto del título de la Preparación 124 (28,4 g, 27%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 1,29 (3H, t), 3,00 (2H, c), 3,92 (3H, s), 5,98 (1H, s), 7,32 (1H, s).
Preparación 125
Éster etílico del ácido 2-metil-3-n-propil-pirazol-5-carboxílico
72
Se añadió gota a gota una solución de oxalato de dietilo (27,2 ml, 0,2 mol) en 2-pentanona (21,2 ml, 0,2 mol) a una solución de sodio (4,83 g, 0,21 mol) en etanol (200 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante 5 horas y después se enfrió en un baño de hielo. La solución se neutralizó usando ácido acético (11,5 ml, 0,2 mol) y después se añadió gota a gota N-metil hidrazina (10,6 ml, 0,2 mol). La mezcla se agitó durante 4 horas más a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (200 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano (25:75) como eluyente para dar 1-metil-3-n-propil-pirazol-5-carboxilato de etilo (6,1 g) y el compuesto del título (22,1 g, 56%). \delta (CDCl_{3}) : 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,40 (2H, c), 6,60 (1H, s).
Preparación 126
Ácido 2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxílico
73
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 125 (21,5 g, 0,11 mol) en una solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml, 6 N, 0,3 mol) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado (25 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (17,3 g, 94%) en forma de un sólido amarillo pálido. Una porción (1 g) de este sólido se recristalizó en agua/etanol. p.f. 120-122ºC. \delta (DMSOd_{6}) : 0,95 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,78 (3H, s), 6,48 (1H, s), 12,45 (1H, s).
\newpage
Preparación 127
Ácido 2-metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxílico
74
Se obtuvo en forma de un sólido (89%) a partir del compuesto del título de la Preparación 126, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 32. \delta (DMSOd_{6}) : 0,95 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,88 (3H, s), 13,75 (1H, s).
Preparación 128
2-Metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
75
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 127 (18,6 g, 87,3 mmol) en cloruro de tionilo (75 ml), durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en una mezcla de hielo/hidróxido de amonio. Ésta se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:1) como eluyente para dar el compuesto del título (6,8 g, 37%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 1:07 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,97 (3H, s), 6,14 (1H, s), 7,40 (1H, s).
Preparación 129
2,3-Dietil-4-nitro-pirazol-5-carboxamida
76
Se añadió yoduro de etilo (7,2 ml, 90,0 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 35 (15,0 g, 81,0 mmol) y carbonato de cesio (29,3 g, 90,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con agua (100 ml) y el sólido resultante se filtró y se secó. Se calentó una suspensión de este sólido en éter (250 ml) a 35ºC durante una hora y el precipitado se filtró y se secó. Éste se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (5,8 g, 34%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,30 (3H, t), 1,54 (3H, t), 3,00 (2H, c), 4,20 (2H, c), 5,92 (1H, s), 7,27 (1H, s).
LRMS : m/z 212 (M)^{+}
\newpage
Preparación 130
3-etil-4-nitro-2-(piridazin-3-il)metil-pirazol-5-carboxamida
77
Se agitó a reflujo una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 35 (2,66 g, 14,5 mmol) y 95 (2,65 g, 16,1 mmol) y carbonato de cesio (13,1 g, 40,2 mmol) en acetonitrilo (100 ml) durante 18 horas. La reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se adsorbieron sobre gel de sílice y el producto aislado por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano (5:95 a 10:90) para dar 3-etil-4-nitro-1-(piridazin-3-il)metil-pirazol-5-carboxamida (1,31g) y el compuesto del título (1,81 g, 45%) en forma de un sólido amarillo pálido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, t), 3,11 (2H, c), 5,72 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,55 (2H, m), 9,20 (1H, d).
LRMS : m/z 277 (M+1)^{+}
Preparación 131
3-Etil-4-nitro-2-[1-(piridin-2il)etil]-pirazol-5-carboxamida
78
Se calentó a reflujo una mezcla de 2-etilpiridina (20,0 g, 187 mmol), N-bromosuccinimida (38,0 g, 213 mmol) y peróxido de benzoílo (1,0 g, 75% en agua) en 1,1,1-tricloroetano (200 ml), durante 3 horas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 100 ml), una solución acuosa de tiosulfato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de carbón y después se añadió ácido bromhídrico (25 ml, 62%). Esta solución se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar hidrocloruro de 2-(1-bromoetil)piridina en forma de un aceite oscuro (66,0 g). Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (8.0 g, 43,4 mmol), carbonato de cesio (35,0 g, 107,4 mmol) e hidrocloruro de 2-(1-bromoetil)piridina bruto (13,6 g, 52,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con más agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:metanol (90:10:0 a 0:100:0 a 0:90:10) para dar el isómero N1 (4,3 g) y el compuesto del título (5,7 g, 45%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,14 (3H, t), 2,01 (3H, d), 3,00 (2H, c), 5,66 (2H, c), 5,88 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,56 (1H, d). LRMS : m/z 290 (M+1)^{+}
Preparación 132
3-Etil-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
79
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (4,32 g, 23,5 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 6-metil-2-picolilo (5,0 g, 23,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente y se repitió usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (50:50 a 0:100) para dar el isómero N1 (1,0 g) y el compuesto del título (2,47 g, 36%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 1,18 (3H, t), 2,53 (3H, s), 3,06 (2H, c), 5,42 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,58 (1H, m).
LRMS : m/z 312 (M+23)^{+}
Preparación 133
2-Metoxi-6-metilpiridina
80
Se añadió en porciones tetrafluoroborato de trimetiloxonio (10,0 g, 67,6 mmol) a una suspensión de 6-metilpiridin-2-ona (7,3 g, 67,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron diclorometano (50 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml, 2 N) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:diclorometano (66:34 a 0:100) para dar el compuesto del título (2,25 g, 27%) en forma de un aceite incoloro.
\delta (CDCl_{3}) : 2,49 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,38-6,73 (2H, m), 7,23-7,40 (1H, d a).
Preparación 134
6-Bromometil-2-metoxipiridina
81
Se agitó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 133 (2,5 g, 20,3 mmol), N-bromosuccinamida (3,7 g, 20,8 mmol) y peróxido de benzoílo (100 mg, 0,41 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (50 ml) durante 3 horas y 16 horas más a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua (2 x 25 ml), una solución acuosa de tiosulfato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó bien con ácido bromhídrico (62%, 2,4 ml) y la suspensión se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}) : 3,95 (3H, s), 4,46 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,53 (1H, m). LRMS : m/z 2021204 (M+1)^{+}
Preparación 135
3-Etil-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-4-nitro-pirazol-5-carboxamida
82
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 134 (5,2 g, 18,4 mmol), carbonato de cesio (6,58 g, 32,5 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 35 (3,4 g, 18,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre éter (100 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La goma residual se trituró con éter para dar el compuesto del título (640 mg, 11%) en forma de un sólido blanco.
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (66:34) como eluyente para dar más cantidad (280 mg, 5%) del compuesto del título. \delta (DMSOd_{6}) : 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, c), 3,68 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,73 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,39 (1H, s).
LRMS : m/z 306 (M+1)^{+}
Preparación 136
4-Amino-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
83
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 128 (6,17 g, 29,0 mmol) y cloruro de estaño (II) (32,8 g, 145 mmol) en alcohol metilado industrial (IMS) (100 ml) durante 2 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida a aproximadamente la mitad de su volumen, se basificó a pH 9 usando una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y el producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título (4,86 g, 92%).
p.f. 170-174ºC
\delta (DMSOd_{6}) : 0,90 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,50 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,04 (1H, S).
Preparación 137
4-Amino-2,3-dietil-pirazol-5-carboxamida
84
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 129 (5,7g, 26,9 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (29,0 g, 128 mmol) en etanol (200 ml) durante 45 minutos. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y se redisolvió en acetato de etilo (200 ml). Esta solución se vertió en una solución acuosa de carbonato sódico al 10% (400 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante una hora. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta un volumen de 50 ml y los cristales resultantes se retiraron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (3,3 g, 67%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,19 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,59 (2H, c), 3,94 (2H, s), 4,02 (2H, c), 5,20 (1H, s), 6,57 (1H, s).
LRMS : m/z 183 (M+1)^{+}
Preparación 138
4-Amino-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
85
Se hidrogenó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 124 (5,8 g, 29,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (650 mg) en etanol (100 ml) a 60 psi (0,41 MPa) y a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel® y el lecho de filtro se lavó bien con etanol caliente (200 ml). El filtrado combinado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido (4,7 g, 95%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, t), 2,59 (2H, c), 3,77 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,54 (1H, s).
Preparaciones 139 a 142
Los compuestos de las siguientes preparaciones mostradas en la tabla, de fórmula general:
86
se prepararon a partir de los nitropirazoles correspondientes, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 138.
88 
\newpage
Preparación 143
4-Amino-3-etil-1-metil-pirazol-5-carboxamida
89
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 123 (940 mg, 4,75 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (200 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 50ºC y 50 psi (0,34 MPa) durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (786 mg, 98%) en forma de un aceite transparente.
\delta (CDCl_{3}) : 1,23 (3H, t), 2,59 (2H, c), 2,82 (2H, s), 4,12 (3H, s).
LRMS : m/z 169 (M+1)^{+}
Preparación 144
3-Bromo-2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
90
Se añadió gota a gota N-metilpiperazina (7,65 ml, 69,0 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 12 (10,0 g, 34,5 mmol) en etanol (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (10,538, 87%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}) : 2,28 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,14 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Preparación 145
3-Bromo-2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
91
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 144 (10,0 g, 39,1 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (5,92 g, 29,7 mmol) y etanol (3,5 ml) en tetrahidrofurano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título, (9,1 g, 88%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,44 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,54 (2H, c), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s).
LRMS : m/z 365 (M+1)^{+}
Preparación 146
3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina
92
Se agitó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 13 (1,11 g, 3,0 mmol) y n-propilamina (590 mg, 10,0 mmol) en tolueno (20 ml) durante 90 minutos. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título (1,158, 98%) en forma de un sólido cristalino amarillo. \delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,68 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,06 (4H, m), 3,47 (2H, c), 5,57 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,40 (1H, s). LRMS : m/z 393 (M+2)^{+}
Preparación 147
Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
93
Se obtuvo (85%) en forma de un sólido naranja, a partir del compuesto del título de la Preparación 145 usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 21. \delta (CDCl_{3}) : 1,40 (3H, t), 1,46 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,40 (2H, c), 4,57 (2H, c), 8,40 (1H, s), 8,63 (1H, s). LRMS : m/z 358 (M+1)^{+}
Preparación 148
Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina-3-carboxílico
94
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 146 (1,10 g, 2,81 mmol), trietilamina (5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (250 mg, 0,216 mmol) en etanol (25 ml) se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono a 100ºC y 100 psi (0,69 MPa) durante 16 horas. La solución enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título (1,079, 99%) en forma de un aceite amarillo.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,69 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,05 (4H, m), 3,54 (2H, c), 4,37 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,57 (2H, m). LRMS : m/z 385 (M+1)^{+}
Preparación 149
Hidrocloruro del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
95
Se añadió una solución de hidróxido sódico (21 ml, 2 M, 42,0 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 147 (7,57 g, 21,0 mmol) en dioxano (150 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico, el dioxano se retiró a presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó a pH 2, usando ácido clorhídrico. La solución se evaporó a presión reducida, el residuo se re-suspendió en etanol caliente, se filtró y el filtrado se evaporó de nuevo para dar el compuesto del título (5,46 g, 71%).
\delta (DMSOd_{6}) : 1,37 (3H, t), 2,50 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,13-3,39 (4H, m), 4,53 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,75 (1H, s).
LRMS : m/z 330 (M+1)^{+}
Preparación 150
Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina-3-carboxílico
96
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 148 (1,06 g, 2,76 mmol) en solución de hidróxido sódico (1,5 ml, 2 N, 3,0 mmol) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se evaporó a presión reducida, el sólido se trituró con éter y la suspensión se filtró y se secó para dar el compuesto del título (950 mg).
\delta (DMSOd_{6}) : 0,87 (6H, t), 1,50 (2H, m), 2,43 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,78 (4H, m), 3,34 (2H, t), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, s).
\newpage
Preparación 151
4-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
97
Se añadió el compuesto del título de la Preparación 136 (525 mg, 2,88 mmol) a una mezcla del compuesto del título de la Preparación 149 (1,04 g, 3,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (470 mg, 3,5 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (670 mg, 3,5 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,4 ml, 14,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución de carbonato sódico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter para dar un sólido amarillo que después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título (720 mg, 51%) en forma de un sólido blanco. Una muestra (50 mg) de este producto se recristalizó en acetato de etilo para dar cristales incoloros (32 mg) del compuesto del título. p.f. 242-244ºC
\delta (CDCl_{3}) : 0,95 (3H, t), 1,59 (5H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,79 (2H, c), 5,27 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,53 (1H, s).
LRMS : m/z 494 (M+1)^{+}
Preparación 152
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
98
Se obtuvo en forma de un sólido (65%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 23 y 138, siguiendo el procedimiento descrito en preparación 151. \delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,39 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,90 (2H, c), 3,10 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,30 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H, s).
LRMS : m/z 494 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación 153
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
99
Se obtuvo en forma de un sólido (64%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 23 y 136, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 151, con la excepción de que se usó un gradiente de elución de metanol:acetato de etilo (7:93 a 10:90) como eluyente cromatográfico.
\delta (CDCl_{3}) : 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,60 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,25 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,52 (1H, s).
LRMS : m/z 508 (M+1)^{+}
Preparación 154
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2,3-dietilpirazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
100
Se añadieron el compuesto del título de la Preparación 137 (3,3 g, 16,8 mmol) y trietilamina (7,5 ml, 54,0 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 28 (6,51 g, 18,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó consecutivamente con salmuera (50 ml) y con una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 x 50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,50 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,91 (2H, c), 3,10 (4H, m), 4,16 (2H, c), 4,78 (2H, c), 5,30 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,55 (1H, s).
LRMS : m/z 508 (M+1)^{+}
\newpage
Preparaciones 155 a 157
Los compuestos de las siguientes preparaciones mostradas en la tabla, de la fórmula general:
101
se prepararon, a partir del compuesto del título de la Preparación 28 y las aminas apropiadas, siguiendo procedimientos similares al descrito en la Preparación 154.
103 
\newpage
Preparación 158
4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-1-metilpirazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
104
Se obtuvo (51%) en forma de un sólido blanco a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 23 y 143, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 151. \delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,06 (3H, s), 4,76 (2H, c), 5,57 (1H, s a), 7,55 (1H, s a), 8,70 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,24 (1H, s).
LRMS : m/z 494 (M+1)^{+}
Preparación 159
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
105
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 24 (2,0 g, 5,48 mmol), la sal hidrocloruro de 4-amino-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida, del documento EP-A-0463756; (1,08 g, 4,94 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (920 mg, 6,87 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,15 g, 6,0 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,86 ml, 16,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para dar el compuesto del título (940 mg, 38%), en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1-52 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (6H, m), 3,09 (4H, m), 4,05 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,81 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,25 (1H, s).
LRMS : m/z 509 (M+2)^{+}
\newpage
Preparación 160
3-Etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
106
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1,3 mmol) a una solución de los compuestos del título de las Preparaciones 40 (245 mg, 1,0 mmol) y 150 (456 mg, 1,2 mmol), N-etildiisopropilamina (194 mg, 1,5 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (203 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 94:6) y se trituró con éter para dar el compuesto del título (242 mg, 41%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 0,95 (3H, t), 1,01 (6H, m), 1,62 (2H, m), 2,39 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,86 (2H, c), 3,09 (4H, m), 3,46 (2H, c), 5,39 (1H, s), 5,43 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, m), 9,58 (1H, s).
LRMS : m/z 584 (M+1)^{+}
Preparación 161
4-(2-Etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido)-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
107
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,6 ml, 30,2 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 8 (1,6 g, 7,55 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano varias veces. Este cloruro de ácido intermedio se añadió a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 138 (960 mg, 5,74 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 18,7 mmol) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (2,06 g, 99%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,24 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,92 (2H, c), 3,88 (3H, s), 4,84 (2H, c), 5,27 (1H, s), 6,66 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,33 (1H, s), 10,57 (1H, s). LRMS : m/z 363 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación 162
4-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido)-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
108
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 161 (2,06 g, 5,7 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (200 mg) en etanol (70 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y 50 psi (0,34 MPa) durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, el lecho de filtro se lavó con más etanol y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (760 mg, 40%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}) : 1,23 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,87 (2H, c), 3,50 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,60 (2H, c), 5,24 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,96 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS : m/z 333 (M+1)^{+}
Preparación 163
5-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
109
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 162 (760 mg, 2,29 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (685 mg, 3,43 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a 100ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 20 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (550 mg, 76%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}) : 1,41 (3H, t), 1,53 (3H, t), 3,03 (2H, c), 3,58 (2H, s), 4,09 (3H, s), 4,58 (2H, c), 4,78 (1H, s), 8,20 (1H, s), 11,17 (1H, s). LRMS : m/z 315 (M+1)^{+}
Preparación 164
5-(5-Clorosulfonil-2-etoxipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
110
Se obtuvo (72%) a partir del compuesto del título de la Preparación 163 siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 63.
\delta (CDCl_{3}) : 1,42 (3H, t), 1,60,(3H, t), 3,07 (2H, c), 4,14 (3H, s), 4,82 (2H, c), 8,92 (1H, s), 9,36 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Preparación 165
(R)-1-Metoxi-2-propanol
111
Se añadió en porciones metóxido sódico (54 g, 1,0 mol) a metanol enfriado con hielo (1000 ml) y la solución resultante se agitó durante 20 minutos en un baño de hielo. Se añadió gota a gota óxido de (R)-propileno (58 g, 1 mol) durante 30 minutos y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se acidificó, enfriando con hielo, usando ácido clorhídrico etéreo (1 M) y la mezcla resultante se agitó durante una hora y después se filtró. El filtrado se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a 70ºC sobre óxido de calcio seco durante 30 minutos y después se destiló a presión atmosférica para dar el compuesto del título (25,4 g, 28%) en forma de un aceite.
p.f. 118-120ºC
\delta (CDCl_{3}) : 1,16 (3H, d), 2,28 (1H, d), 3,20 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,97 (1H, m).
[\alpha]_{D} -20,83º (c=1,02, diclorometano)
Preparación 166
4-Metoxi-2-butanol
112
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (220 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 220 mmol) durante 15 minutos, a una solución enfriada con hielo de 4-metoxibut-3-en-2-ona (20,0 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se enfrió de nuevo en un baño de hielo, se añadió gota a gota agua (8 ml), seguido de una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (8 ml) y después de 10 minutos adicionales, más agua (24 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 100 ml. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (500 mg) y la mezcla se hidrogenó a 60 psi (0,41 MPa) durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:éter (99:1 a 50:50) para dar el compuesto del título (4,0 g, 19%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, d), 1,67-1,78 (2H, m), 2,80 (1H, s), 3,38 (3H, s), 3,55-3,65 (2H, m), 4,00 (1H, m).
Preparación 167
N-Metilciclopropilcarboxamida
113
Se añadió gota a gota ácido ciclopropanocarboxílico (15,83 ml, 200 mmol) a una solución caliente (40ºC) de cloruro de tionilo (16,71 ml, 213 mmol) en tolueno (80 ml) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (300 ml, 2 M, 600 mmol), se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano (200 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido blanco residual se recristalizó en hexano/éter para dar el compuesto del título (11,3 g, 57%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Encontrado: C, 58,73; H, 9,30; N, 13,70. C_{5}H_{9}NO;0,2H_{2}O necesita C, 58,46; H, 9,22; N, 13,63%
\delta (CDCl_{3}) : 0,70 (2H, m), 0,95 (2H, m), 1,32 (1H, m), 2,81 (3H, d), 5,73 (1H, s). LRMS : m/z 199 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación 168
Hidrocloruro de N-ciclopropilmetil-N-metilamina
114
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la Preparación 167 (7,90 g, 79,7 mmol) en éter (75 ml) durante 5 minutos a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,03 g, 96,0 mmol) en éter (100 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se inactivó por la adición consecutiva de agua (3 ml), una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (9 ml) y agua (3 ml). La suspensión resultante se agitó durante 5 minutos, se filtró y los sólidos se lavaron bien con éter (100 ml). El filtrado combinado se secó (MgSO_{4}), se enfrió en un baño de hielo y se saturó con ácido clorhídrico. Esta solución se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (8,7 g, 90%) en forma de una goma.
\delta (CDCl_{3}) : 0,45 (2H, m), 0,72 (2H, m), 1,24 (1H, m), 2,70 (3H, t), 2,88 (3H, t), 2,88 (2H, m), 9,48 (2H, s a).
Preparación 169
4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
115
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,2 g, 6,25 mmol) a una solución de las Preparaciones 23 (1,6 g, 4,66 mmol) y 89 (1,2 g, 4,84 mmol), hidroxibenzotriazol hidrato (960 mg, 6,2 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,5 ml, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para dar el compuesto del título (1,42 g, 2,55 mmol).
\delta (CDCl_{3}) : 0,98-1,16 (6H, m), 1,52-1,70 (6H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,99-3,16 (6H, m), 3,72 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,30 (1H, s a), 5,44 (2H, s), 6,60 (1H, s a), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,48 (1H, s). LRMS : m/z 574 (M+18)^{+}
Preparación 170
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
116
Se obtuvo en forma de una espuma de color crema (62%) a partir del compuesto del título de la Preparación 169 siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 78. \delta (CDCl_{3}) :1,00 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,06-3,20 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,64 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,99 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,66 (1H, s).
LRMS : m/z 556 (M+1)^{+}
Actividad biológica
La siguiente Tabla ilustra las actividades in vitro para una serie de compuestos de la invención como inhibidores de la GMPc PDE5.
TABLA
Ejemplo CI_{50} (nm)
10 10,1
11 10,0
18 8,9
43b 3,6
46 8,1
48 6,9
98 7,0
99 5,7
127 7,3
153 7,2
Perfil de Seguridad
Se han ensayado varios compuestos de la invención a dosis de hasta 3 mg/kg i.v. en ratones y a 0,5 mg/kg p.o. en perros, sin observarse efectos adversos.

Claims (4)

1. Un compuesto de la fórmula (X),
117
donde:
R^{13} es OR^{3}, donde R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; 1-(alquil C_{1} a C_{4})piperidinilo;
tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
R^{4} es SO_{2}NR^{7}R^{8};
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo;
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; y
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C_{3} a C_{6}; piridinilo o pirimidinilo o una sal de dicho compuesto, o un derivado de cloruro de ácido de dicho compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R^{13} es OR^{3}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente monosustituido con OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofurano-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; y R^{10} es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente monosustituido con OH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 seleccionado entre:
ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-carboxílico;
sal sódica del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-carboxílico;
hidrocloruro del ácido 4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-carboxílico;
hidrocloruro del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-carboxílico;
hidrocloruro del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridin-3-carboxílico;
hidrocloruro del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-carboxílico; y
hidrocloruro de cloruro del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-carboxílico.
4. Ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
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