RS50011B - Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera - Google Patents

Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera

Info

Publication number
RS50011B
RS50011B YUP-635/00A YU63500A RS50011B RS 50011 B RS50011 B RS 50011B YU 63500 A YU63500 A YU 63500A RS 50011 B RS50011 B RS 50011B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
title compound
mmol
pyridin
ylsulfonyl
preparation
Prior art date
Application number
YUP-635/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Edward Bunnage
Anthony Wood
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9808315.7A external-priority patent/GB9808315D0/en
Priority claimed from GBGB9814187.2A external-priority patent/GB9814187D0/en
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU63500A publication Critical patent/YU63500A/sh
Publication of RS50011B publication Critical patent/RS50011B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (X), gde R13 je OR3, pri čemuje R3, C1 do C4alkil po izboru supstituisan sajednim ili dva supstituenata odabrana odOH, C1 do C4 alkoksi, benziloksi, NR5R6, fenil, furanil i piridinil; C3 do C6cikloalki; 1-(Cl do C4alkil)piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil; R4 je SO2NR7R8; R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H i Cl do C4alkila ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu; R7 i R8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-R10 -piperazinil grupu po potrebi supstituisanu sajednom ili dve C1 do C4alikl grupe i po izboru u obliku 4-N-oksida; i R10 je H, Cl do C4alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od OH, NR5R6, CONR5R6, fenil po izboru supstituisanim sa C1 do C4alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanil; C3 do C6alkenil; piridinil ili pirimidinil ili so datogjedinjenja ili derivat kiselinskog hlorida datog jedinjenja.Prijava ima još 3 zahteva.

Description

Oblast tehnike
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na nizove pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona, koji inhibiraju ciklične 3'5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDEs). Određenije, jedinjenja iz pronalaska su jaki i selektivni inhibitori tipa 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDE5) i zato su korisna u mnoštvu terapeutskih područja.
Posebno jedinjenja su vredna u tretmanu muške erektilne disfunkcije (MED) i ženske seksualne disfunkcije (FSD) ali, jasno će biti korisna takođe za tretiranje drugih medicinskih stanja za koja je potreban jak i selektivni cGMP PDEs inhibitor. Takva stanja uključuju prerano umaranje, dismenortoeau, benignu hiperpalizu prostate (BPH), obstrukciju otvora mokraćnog mehura, neumerenost, stabilnu, nestabilnu i anginu varijante (Prinzmetal), hipertenziju, plućnu hipertenziju, kongestivni otkaz srca, aterosklerozu, stanja redukovane širine krvnog suda n.p. post-perkutana transluminalna koronarna angioplastia (post-PTCA), periferno vaskularno obolenje, kap, bronhitis, alergijsku astmu, hroničnu astmu, alergijski rinitis, glaukom i obolenja karakterisana sa obolenjima pokretljivosti creva, n.p. sindrom iritirajućeg creva (IBS).
Druga stanja koja mogu da se pomene uključuju pred-eklampsiu, Kavvasaki sindrom, tolerancu nitritra, multipl sklerozu, perifernu dijabetsku neuropatiju, udar, Alzheimer-ovo obolenja, akutni respiratorni otkaz, psorijazu, nekrozu kože, rak, metastazu, ćelavost, nutraker, jednjak, analnu naprslinu i hiposiknu vasokonstrikciju.
Naročito poželjna stanja uključuju MED i FSD.
Opis rešenja tehničkog problema
Tako pronalazak obezbeđuje jedinjenja formula (IA) i (IB):
ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu njihovu so, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv njihov solvat bilo koje celine,
gde
R<1>je Ci do C3alkil supstituisan sa fenilom, Het ili N-vezanu heterocikličnu grupu odabranu od piperidinila i morfolinil; gde je pomenuta fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranim od Cido C4 alkoksi; halo; CN; CF3, OCF3ili Ci do C4alkil gde pomenuta Cido C4alkil grupa je opcionalno supstituisana sa Cido C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi od kojih je jedna supstituisana sa jednim ili više halo atoma;
R2jeCtdo C6 alkil;
R13 je OR3 ili NR5R6;
R<3>je Cido Cć alkil opciionalno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabranim od C3do C5cikloalkila, OH, Cido C4alkoksi, benziloksi, NR<5>R<6>, fenil, furanil i piridinil; C3do Cćcikloalkil; 1 -(Ci do C4alkil)piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil; i gde Cido Cealkil i Ci do C4alkoksi grupe mogu opcionalno da budu terminisane sa haloalkil grupom takvom kao CF3;
R4je S02NR7R8;
R<5>i R<6>^u svaki nezavisno odabrani od H i Cido C4alkila opcionalno supstituišariog sa C3do C5cikloalkilom ili Cido C4alkoksi, ili, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil grupu;
R 7 i R 8 , zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju 4-R 10-piperazinil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve Cido C4alkil grupe i opcionalno u obliku njenog 4-N-oksida;
R<10>je H ili Cido C4alkil opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od OH, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenil, opcionalno supstituisan sa Cido C4alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanol; C3do C6alkenil; pirdinil ili pirimidinil;
i
Het je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 ili 2 atoma azota, opcionalno u obliku njenog mono-N-oksida, ili C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži 2 ili 3 atoma azota, gde je jedna od pomenutih heterocikličnih grupa je opcionalno supstituisana sa C, do C4alkilom, Cido C4alkoksi, ili NHR<15>gde R15 je H, Cido C4alkil ili Cido C4alkanoil.
U gornjoj definiciji, ako nije drugačije naznačeno, alkil, alkoksi i alkenil grupe koje imaju 4 ili više atoma ugljenika, i alkanoil grupe koje imaju 4 ili više atoma ugljenika mogu da budu normalni lanac ili razgranat lanac. Termin halo atom uključuje Cl, Br, F i I. Haloalkil i haloalkoksi su poželjno CF3i OCF3respektivno.
Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i zato mogu da postoje kao stereoizomeri, n.p. kao enantiomeri ili diastereoizomeri, isto kao njihove smeše. Pronalazak uključuje i pojedinačne stereoizomere jedinjenja formula (IA) i (IB) i bilo koju njihovu smešu. Izdvajanje diastereoizomera može se postići sa konvencionalnim tehnikama, n.p. sa frakcionom ciklizacijom ili hromatografijom (uključujući HPLC) diastereoizomerne smeše jedinjenja formule (IA) ili (IB) ili njegove podesne soli ili derivata. Individualni enantiomer jedinjenja formule (IA) ili (IB) može se dobiti od odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili sa rezolucijom, ili sa HPLC racemata korišćenjem podesnog hiralnog nosača ili, gde je podesno, sa frakcionom ciklizacijom diastereoizomernih soli formiranih sa reakcijom racemata sa podesnom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu takođe da postoje u tautomernim oblicima 1 pronalkzak uključuje njihove smeše i individualne tautomere.
Takođe su uključeni u pronalazak radiooznašeni derivati jedinjenja formula (IA) i (IB) koji su podesni za biološke studije.
Farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli jedinjenja formula (IA) i (IB) koje sadrže bazne centre su, na primer, netoksične adicione soli kiseline takve kao hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina, sa organokarboksilnim kiselinama ili sa organo-sulfonskim kiselinama. Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu takođe da obezbede farmaceutski ili veterinarski prihvatljive metalne soli, naročito netoksične metalne soli sa bazama. Primeri uključuju soli natrijuma i kalijuma.
Poželjna grupa jedinjenja formula (IA) i (IB) je ona gde R<1>je Cido C2alkil opcionalno supstituisan sa Het; 2-(morfolin-4-il)etil ili benzil; R je C2do C4alkil; R13 je OR<3>ili NR<5>R<6>; R3 je Cido C4alkil opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od ciklopropila, ciklobutila, OH, metoksi, etoksi, benziloksi, NR<5>R<5>, fenil, furan-3-il, piridin-2-il i piridin-3-il; ciklobutil; 1-metilpiperidin-4-il; tetrahidrofuran-3-il ili tetrahidropiran-4-il; R5 i R<6>su svaki nezavisno odabrani od H i Cido Cialkila opcionalno supstituisanog sa ciklopropilom ili metoksi, ili zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju azetidinil, pirolidinil ili morfolinil g^ rupu; R7 i R8 zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju 4-R -piperazinil grupu opcionalno sunstituisanu sa l ili 2 metil grupe i opcionalno u obliku njenog 4-N-oksida; R je H, Cido C3alkil opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od OH, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenil opcionalno supstitui san sa metoksi, benzodioksol-5-il i benzodioksan-2-il; alil; piridin-2-il; piridin-4-il ili pirimidin-2-il; i Het je odabran od piridin-2-iI; l-oksidopiridin-2-il; 6-metilpiridin-2-il; 6-metoksipiridin-2-il; piridazin-3-il; pirimidin-2-il i 1-metilimidazol-2-il.
Poželjnija grupa jedinjenja formula (IA) i (IB) je ona gde<R1>je Ci do C2alkil supstituisan sa Het; 2-(morfolin-4-il)etil ili benzil; R<2>je C2do C4alkil; R<13>je OR<3>; R<3>je Ci do C4alkil opcionalno moriosupstituisan sa ciklopropilom, ciklobutilom, OH, metoksi, etoksi, feni, furan-3-iI ili piridin-2-il; ciklobutil; tetrahidrofuran-3-il ili tetrahidropiran-4-il; R<7>i R<8>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju 4-R<10->piperazinil grupu opcionalno u obliku njenog 4-N-oksida; R<10>je Cido C3alkil opcionalno monosupstituisan sa OH; i Het je odabran od piridin-2-il; l-oksidopiridin-2-il; 6-metiIpiridin-2-il; 6-metoksipiridin-2-il; piridazin-3-il; pirimidin-2-il i l-metilimidazol-2-il.
Naročito poželjna pojedinačna jedinjenja pronalaska uključuju
3-etil-5-(2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
3-etil-5-(5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-iI) metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2- (piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
(+)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1 (R)-metiletoksi)piridin-3-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
3- etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l(R)-metiletoksi)piridin-3-il)-2-(6-metilpiridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(6-metoksipiridin-2-iI) metil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(2-i-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-( 1 -(piridin-2-il)etil)-2,6-dihidro-7H.pirazolo)4,3-d)pirimidin-7-on;
Premasledećem aspektu ovog pronalaska obezbeđena su jedinjenja formule (IA) i (IB) kako je definisano ovde ranije ali gde R<1>nije nesupstituisan Cialkil; opcionalni supstituent za Ci alkil grupu iz R<1>nije supstituisana fenil grupa ili N-vezana heterociklična grupa; opcionalni supstituent za C2ih C3alkil grupu iz R<1>nije fenil ili Het; ili gde R<13>nije NR<5>R<6>; ili gde alkil grupa od R<3>nijeĆsili Cć; ili gde opcionalni supstituent za R<3>nije C3do C5cikloalkil; ili gde nijedan od alkil ili opcionalnih alkoksi supstituenata za R<3>nije terminisan sa haloalkil grupom; ili gde Cido C4alkil grupe iz R<5>i R<6>nisu supstituisane sa C3do C5cikloalkilom ili Cido C4alkoksi; ili gde Cido C4alkil grupe iz R<5>i R<6>, zajedno sa grupom azota na koju su vezane, ne formiraju azetidinil grupu; ili gde Het nije Cido C4alkoksi ili HNR15 grupa.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja formula (IA) i (IB), njihovih farmaceutski i veterinarski prihvatljivih soli, i farmaceutski i veterinarski prihvatljivih solvata bilo koje celine, kako je niže ilustrovano.
Stručnjaci će primetiti da se unutar nekih opisanih postupaka, redosled korišćenih sintetičkih faza može menjati i da će zavisiti inter alia od faktora takvih kao priroda drugih funkcionalnih grupa prisutnih u određenom supstratu, raspoloživosti ključnih intermedijera i strategije zaštitnih grupa (ako ih ima) koje treba izabrati. Jasno takvi faktori će uticati na izbor reagensa za primenu u pomenutim sintetičkim fazama.
Ilustrativna strategije zaštitne grupe je put ka 2'-(2-hidroksietoksi) analogu (primer 33), prekursor gde (primer 32) sadrži benzil kao alkohol-zaštitnu grupu.
Takođe će se primetiti da će razne standardne supstituent ili funkcionalne grupe međukonverzije i transformacija unutar nekih jedinjenja formula (IA) i
(IB) obezbediti druga jedinjenja formula (IA) i (IB). Primeri uključuju izmenu alkoksida na 2-položaju 5-(piridin-3-il) supstituenta (videti konverziju iz primera 1 u primerima 4B, 9, 11, 13, 23, 24, 24 i 64,. primera 2 u primeru 14, primera 20 u primeru 21, primera 26 u primeru 29, 65, 66, 67 i 68, primera 35 u primeru 36, primera 38 u primeru 39 i 40, i primera 45 u primeru 46), izmenu amina na 2-položaju od 5-(piridin-3-il) supstituenta (videti konverzije iz primera 78 u primerima 148 i 154) i piperazina i/ili pioridin N-oksidacije (videti konverzije iz primera 1 u primeru 70, primera 28 u primeru 71, i primera 4 u primerima 72 i 73).
Sledeći postupci su ilustrativni za generalne sintetičke postupke koji se mogu izabrati da se dobiju jedinjenja iz pronalaska. 1. Jedinjenje formule (IA) ili (IB) može se dobiti od jedinjenja formule (IIA) ili (IIB) respektivno: gde Y je halo, poželjno hloro, a R<1>, R<2>i R<3>Su kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB), sa reakcijom sa jedinjenjem formule (III):
gdeR 7 iR 8 su kako je ranije definisano za formule (I A) i (IB).
Reakcija se generalno vrši na temperaturi od oko 0°C do oko sobne, poželjno u prisustvu podesnog rastvarača takvog kao C, do C3alakanol ili dihlorometan, korišćenjem viška (III) ili druge podesne baze da se ispere kiselina sa
proizvodom (HY).
Podesno, sama ova reakcija se označava kao "sinteza analoga velike brzine"
(HSAS), kako je ilustrovano sa primerima 203 do 212 u kojima se određeno jedinjenje formule (IIB) spreže sa više lako dostupnih amina formule (III).
Jedinjenje formule (IIA) ili (IIB) može da se dobije iz jedinjenja formule (IVA) ili (IVB) respektivno:
gde R, R i R su kako je ranije definisano za formule (IIA) i (IIB), sa primenom poznatih postupaka za konvertovanje grupe S02^> gde Je Y takođe kako je ranije definisano za formule (IIA) i (IIB). Na primer, kada Y je hloro, sa dejstvom oko dvostrukog viška natrijum nitrila u smeši koncentrovane hlorovodonične kiseline i ledene sirćetne kiseline na od oko -25°C do oko 0°C, praćeno sa viškom tečnog sumpor dioksida i rastvora od oko trostrukog viška bakarnog hlorida u vodenoj sirćetnoj kiselini na od oko -15°C do oko sobne temperature. Kada R<13>sadrži primarnu ili sekundarnu amino grupu, zaštita pomenute amino grupe sa podesnom stabilnom kiselom grupom takvom kao acetil ili benzil generalno će biti podesna.
Jedinjenje formule (IVA) ili (IVB) može se dobiti sa alkilovanjem jedinjenja formule (VA) ili (VB) respektivno:
gde su R<1>, R<2>i R<13>kako je ranije definisano sa formulama (IVA) i (IVB). Poželjno, ciklizacija je bazno uzrokovana, korišćenjem soli alkalnog metala prostorno zaprečenog alkohola ili amina. Na primer, zahtevana ciklizacija može <M<*>se vrši korišćenjem oko 1.5 do 5, poželjno 3- do 5-strukog viška kalijum t-butoksida ili kalijum bis(trimetilsilil)amida, opcionalno u prisustvu molekulskih sita, u podesnom rastvaraču na temperaturi refluksa reakcione smeše, ili, opcionalno u zaptivenom sudu na oko 100°C. Kada R<13>je OR<3>i alkohol je odabran kao rastvarač, podesni alkohol formule R<3>OH treba da se koristi da se izbegnu potencijalni problemi združeni sa izmenom alkoksida na 2-položaju prstena piridina.
Jedinjenje formule (VA) ili (VB) može se dobiti sa redukcijom jedinjenja formule (VIA) ili (VIB) respektivno:
gde R<1>, R<2>i R<13>su kako je ranije definisano za formule (VA) i (VIB), sa podesnim postupcima katalitičkim ili hidrogenacije katalitičkog transfera. Tipično, hidrogenacija se vrši korišćenjem katalizatota Raney nikla ili paladijum katalizatora takvog kao 10% Pd na uglju, u podesnom rastvaraču takvom kao etanol pod pritiskom vodonika od oko 345 kPa (50 psi) do oko
414 kPa (60 psi) na temperaturi od oko sobne do oko 60°C, poželjno od oko 40°C do oko 50°C.
Jedinjenje formule (VIA) ili (VIB) može se dobiti sa reakcijom jedinjenja formule (VIIA) ili (VIIB) respektivno: gde R 1 i R 2 su kako je ranije definisano za formule (VIA) i (VIB), sa jedinjenjem formule (VIII):
gdeR13 je takođe kako je ranije definisano za formule (VIA) i (VIB). Opet, kao za (IVA) i (IVB), strategija podesne amin zaštitne grupe je poželjna za (VIII) kada R<13>sadrži primarnu ili sekundarnu amino grupu.
Reakcija sprezanja može se postići korišćenjem konvencionalnih tehnika formiranja veze amida, n.p. preko derivata acil Klorida od (VIII) u prisustvu do oko dvostrukog viška terciarnog amina takvih kao trietilamin ili piridin da deluje kao čistač za sporedni proizvod kiseline (HY), opcionalno u prisutnosti katalizatora takvog kao 4-dimetilaminopiridin, u podesnom rastvaraču takvom kao dihlorometan, na od oko 0°C do oko sobne temperature. Radi podesnosti piridin se može takođe koristiti kao rastvarač.
Posebno, može se koristiti bilo koja od varijacija sprezanja mnoštva amino kiselina. Na primer, kiselina formule (VIII) ili njena podesna so (n.p. so natrijuma) može da se aktivira korišćenjem karbodiimida takvog kao 1,3-dickloheksilkarbodiimid ili 1 -etil-3-(3-dimetilaminoprop-1 -il)karbodiimid opcionalno u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata i/ili katalizatora takvog kao 4-dimetilaminopiridin, ili sa korišćenjem halotrisaminofosfonijum soli takve kao bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafiuorofosfat ili sa korišćenjem podesne piridinium soli takve kao 2-hloro-l-metilpiridinium jodid. Bilo koji tip sprezanja se vrši u podesnom rastvaraču takvom kao dihlorometan ili tetrahidrofuran, opcionalno u prisustvu terciarnog amina takvog kao N-metilmorfolin ili N-etildiizopropilamin (na primer kada jedno od jedinjenja formule (VIIA) ili (VIIB), ili reagens aktiviranja, je prisutan u obliku adicione soli kiseline), na od oko 0°C do oko sobne temperaturre. Poželjno, koriste se od 1 do 2 molekulska ekvivalenta reagensa aktiviranja i od 1 do 3 molekulska ekvivalenta bilo kog prisutnog tercijarnog amina.
U sledećoj varijaciji, funkcija karboksilne kiseline (VIII) može prvo da se aktivira korišćenjem do oko 5% viška reagensa takvog kao N,N-karbonildiimidazola u podesnom rastvaraču, n.p. etil acetat ili butan-2-on na od oko sobne temperature do oko 80°C, praćeno sa reakcijom intermediat imidazolida sa ili (VIIA) ili (VIIB) na od oko 20°C do oko 90°C. 2. Alternativni, generalno primenljiv, sintetički put za jedinjenja formula (IA) i (IB) uključuje uvođenje R<4>supstituenta u ranijoj fazi sinteze.
Tako, jedinjenje formule (IA) ili (IB) može se dobiti sa ciklizacijom jedinjenja formule (IXA) ili (IXB) respektivno:
gde R<1>, R<2>, R<13>i R<4>su kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB), sa analogijom sa ranije opisanom ciklizacijom jedinjenja od formula (VAJ i (VB).
Alternatrvni reakcioni uslovi su da se vrši reakcija sa oko 1.2 do 4 molekulskih ekvivalenata prostorno zaprečjene baze u zaptivenom sudu na od oko 100°C dooko 120°C, radije od alkohola formule R<3>OH, za primenu prostorno zaprečenog alkohola, n.p. 3-metilpentan-3-ol, kao rastvarač sa oko 1.5 do 4.5 molekulskih . ekvivalenata prostorno zaprečene baze, takve kao kalijum t-butoksid ili KHMDS, i opcionalno u zaptivenom sudu na od oko 120°C do oko 150°C.
Jedinjenje formule (IXA) ili (IXB) može se dobiti sa reakcijom jedinjenja formule (VIIA) ili (VIIB) respektivno, gde R<1>i R<2>su kako je ranije definisano za formule (IXA) i (DOB) sa jedinjenjem formule (X):
gdeR<13>iR<4>su takođe ranije definisani za formule (IXA) i (IXB), analogno sa reakcijama od (VIIA) ili (VIIB) sa derivatima nikotinske kiseline formule (VIII) već opisanim. Jedinjenja koja imaju opštu formulu (X) mogu se dobiti
direktno od jedinjenja koja imaju opštu formulu (VIII) sa redukcijom i sledećom konverzijom u R<4>kako je detaljno dato ranije. 3. Kako je pomenuto ranije, neka jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu se međusobno konvertovati sa izazivanjem izmene alkoksida ili zamenom na 2-položaju 5-(piridin-3-il) supstituenta. (i)KadaR<13>jeOR<3>, ovo se može postići sa tretiranjem podesnog alkohola sa soli alkalnog metala prostorno zaprečenog alkohola ili amina da se generiše zahtevani alkoksid anjon koji zatim reaguje sa supstratom. Tipično, u postupku dve-faze, smeša od oko 5 do oko 8 molekulskih ekvivalenata kalijum bis(trimetilsilil)amida i zahtevani alkohol kao rastvarač greje se na od oko 80°C do oko 100°C tokom oko 0.5 do 1 sata, praćeno sa dodavanjem jedinjenja formule (IA) ili (IB) i grejanjem reakcione smeše na od oko 100°C do oko 120°O' Alternativno, u postupku jedne-faze, supstrat može da se tretira direktno, u zahtevanom alkoholu kao rastvaraču, sa od oko 1.2 do oko 6, poželjno od oko 4 do oko 6 molekulskih ekvivalenata od, na primer, kalijum bis(trimetilsilil)amida ili kalijum t-butoksida na od oko 80°C do oko 130°C. Sledeća varijacija koristi zahtevani alkohol kao rastvarač, zasićen sa amonijakom, na od oko 100°C u zaptivenom sudu. (ii) KadaR<13>jeNR5R<6>supstrat se može tretirati sa viškom od R<5>R<6>NH ili njegove podesne soli adicione soli kiseline, u prisustvu viška prostorno zaprečenog amina u podesnom rastvaraču. Tipično, R<5>R<6>NH je korišćen kao slobodna baza sa oko trostrukim viškom (preko supstrata) kalijum bis(trimetilsilil)amida (KHMDS) u dimetilformamidu (DMF) kao rastvarač na oko 100°C. Alternativno, višak od R<5>R<6>NH može se koristiti kao rastvarač i reakcija se vrši u prisustvu od oko 50% viška bakar (II) sulfata na temperaturi refluksa reakcione sredine. Gde. željeni amino supstituent na jedinjenju formule (IA) ili (IB) je -NR<5>R<6>a jedan od R<5>ili R6 je H, zatim reakcija izmene može da se vrši sa refluksovanjem sa podesnim aminom, i bakar (II) sulfat penta. ili hepta-hidratom ili KHDMS u DMF. Tipično, radi izmene OR<3>grupesa alternativnim aminima formule NHR<3>R<6>, takvim kao jedinjenja gde R<5>ili R<6>su odabrani od alifatičnih ili cikličnih amina, opcionalno uključujući kiseonik, zatim reakcija se poželjno vrši sa tretiranjem sa podesnim aminom i oko 3 ekvivalenta kalijum bis(trimetilsilil)amida u DMF tokom oko 18 sati na 100°C.
4. Jasno, za neka jedinjenja formula (IA) i (IB) gde R<13>je OR<3>, sa korišćenjem metodologije ciklizacije i izmene alkoksida ranije opisane, može da bude naročito podesno da se generiše jedinjenje formule (IA) ili (IB) od jedinjenja formule (IXA) ili (IXB), respektivno, gdeje 2-alkoksi grupa iz 5-(piridin-3-il) supstituenta u ranijoj različita od one u kasnijoj, direktno u "reakciji jednog-pota".
Kada je alkohol koji treba da obezbedi novu 2-alkoksai grupu suviše redak ili skup za korišćenje kao reakcioni rastvarač, tada će biti prikladno da se koristi podesna alternativa takva kao 1,4-dioksan. 5. Dalje, generalno primenljiv sintetički put za jedinjenja formule (IA) i (IB) obuhvata uključivanje R' supstituenta u finalnoj fazi sinteze.
Tako jedinjenje formule (IA) ili (IB) može da se dobije sa alkilovanjem jedinjenja formule (IA) ili (IB) gde R<1>je vodonik a R<2>, R<13>i R<4>su kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB), korišćenjem jednog ili više dobro poznatih mnogobrojnih postupaka, takvih kao: (i) reakcija sa jedinjenjem formule R<1>X, gde R<1>je kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB) a X je podesna odlazeća grupa, n.p. halo (poželjno hloro, bromo ili jodo), C1-C4alkansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi ili arilsulfoniloksi (taka kao benzen sulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi) u prisustvu podesne baze opcionalno u prisustvu natrijum josida ili kalijum jodina, na od oko -70°C do oko 100°C. Poželjno alkilovanje se vrši na od oko sobne temperature do oko 80°C. Podesne kombinacije baze-rastvarača mogu da se odaberu od (a) natrijum, kalijum, ili cezijum karbonata, natrijum ili kalijum bikarbonata ili terciarnog amina takvog kao trietilamin ili piridin, zajedno sa Ci do C4alkanolom, 1,2-dimetoksietanom, tetrahidrofuranom, 1,4-dioksanom, acetonitrilom, piridinom, dimetilformamidom ili N,N-dimetilacetamidom; (b) natrijum ili kalijum hidroksida, ili natrijum ili kalijum Cido C4alkoksida, zajedno sa Cido C4alkanolom, vodom ili njihovim smešama; (c) litijum, natrijum ili kalijum hidrida, litijum, natrijum ili kalijum bis(trimetilsilil)amida, litijum diizopropilamida ili butillitijuma, zajedno sa toluenom, etrom, 1,2-dimetoksietanom, tetrahidrofuranom ili 1,4-dioksanom; ili (d) pod uslovima katalize transfera faze, tetraalkilamonijum halida ili
hidroksida, zajedno sa smešom vodenog rastvora natrijum ili kalijum hidroksida i dihlorometana, 1,2-dihloroetana ili hloroforma; (i) reakcija sa jedinjenjem formule R'OH, gde R1 je kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB), korišćenjem klasične Mitsunobu metodologije. Tipični reakcioni uslovi uključuju tretiranje supstrata sa alkanolom u prisustvu triarilfosfina i di(Cido C^alkil azodikarboksilata, u podesnom rastvaraču takvom kao tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan na od oko -5°C do oko sobne temperature.
Tipično oko 10% viška natrijum jodida se dodaje u rastvor supstrata u podesnom rastvaraču, n.p. anhidrovan tetrahidrofuran, a rezultujući anjon se tretira sa oko 10% viška zahtevanog R<!>X..
Jedinjenje formule (IA) ili (IB) gde R<1>je vodonik i R<2>, R13 i R<4>su kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB) mogu se dobiti od jedinjenja formule (IXA) ili (IXB) respektivno gde R<1>je vodonik a R<2>, R<13>i R<4>su kako je ranije definisano za formule (IXA) i (IXB), pod istim uslovima kao što su oni korišćeni za konverziju jedinjenja formule (IXA) ili (IXB) u jedinjenje formule (IA) ili (IB) respektivno kada R<1>je drugačiji od vodonika, praćeno sa zakišeljavanjem reakcione smeše na PH od oko 6.
Amini formule (III), 4-aminopirazol-5-karboksamidi iz formula (VIIIA) i (VIIIB), karboksilne kiseline formula (VIII) i (X), nitrili formule (XIII) i estri formule (XVI) kada ni jedan nije komercijalno raspoloživ ni dalje opisan, mogu se dobiti sa jednom od analogija sa postupcima opisanim u sekciji dobijanja ili sa konvencionalnim sintetičkim tehnikama, u skladu sa standardnim knjigama o organskoj herniji ili prethodnoj literaturi, od lako raspoloživih polaznih materijala korišćenjem podesnih reagenasa i reakcionih uslova.
Dalje, stručnjacima će biti jasne varijacije i alternative sa onim postupcima dalje opisanim u sekcijama primera i dobijanja koji dozvoljavaju da se dobiju jedinjenja definisana sa fromulama (IA) i (IB).
Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline jedinjenja formula (IA) i (IB) koje sadrže bazni centar mogu se dobiti takođe na konvencionalan način. Na primer rastvor slobodne baze se tretira sa podesnom kiselinom, ili čistom ili u podesnom rastvaraču, a rezultujuća so se izoluje ili sa filtriranjem ili sa isparavanjem pod vakumom reakcionog rastvarača.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline mogu se dobiti na analogni način sa tretiranjem rastvora jedinjenja formule (IA) ili (IB) sa podesnom bazom. Oba tipa soli mogu se formirati ili međusobno konvertovati korišćenjem tehnika jon-izmenjivačke smole.
Biološke aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska određene su sa sledećim postupcima testa.
Inhibitorna aktivnost fosfodiesteraze ( PDE)
In vitro PDE inhibitorne aktivnosti protiv cikličnih guanozin 3'5'-monofosfata (cGMP) i cikličnih adenozin 3'5'-monofosfata (cAMP) fosfodiesteraza određene su sa merenjem njihovih IC50vrednosti (koncentracija zahtevanog jedinjenja za 50% inhibiciju aktivnosti enzima).
Zahtevani PDE enzimi su izolovani iz mnoštva izvora uključujući corpus cavernosum čoveka, trombocite čoveka i zeca, srčanu šupljinu čoveka, skeletni mišić čoveka i goveđu mrežnjaču oka, suštinski sa postupkom W.J. Thompson i M.M. Appleman (Biochem., 1971. 10, 311). Posebno, cGMP-specifični PDE (PDE5) i cGMP-sprečeni cAMP PDE (PDE3) dobijeni su od tkiva čoveka corpus cavernosum, trombocita čoveka i zeca; cGMP-stimulisan PDE (PDE2) dobijen je od corpus cavernosum čoveka; kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-zavisni PDE (PDE1) od srčane šupljine čoveka; cAMP-specifični PDE (PDE4) od skeletnog mišića čoveka; i fotorecpetor PDE (PDE6) od goveđe mrežnjače oka.
Ogledi su izvršeni korišćenjem modifikacije "batch" postupka od W. J. et al.
(Biochem., 1979, 18, 5228). Rezultati ovih testova pokazuju da su jedinjenja iz ovog pronalaska jaki i selektivni inhibitori cGMP-specifični PDE5.
Funkcionalna aktivnost
Ovo je ispitivano in vitro sa određivanjem kapaciteta jedinjenja iz pronalaska da se pojača natrijum nitroprusid-izazvana relaksacija predkontrakovanih traka tkiva corpus cavernosum zeca, kako je opisao S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118(suppl.), abstrakt 153P).
Aktivnost in vivo
Jedinjenja su ekranizovana kod anestetizovanih pasa da se odredi njihov kapacitet, posle i.v. unošenja, da se pojačaju povećanja pritiska u corpora cavernosa penisa izazvanog sa intracavernosal-nom injekcijom natrijum nitroprusida, korišćenjem postupka koji je opisao Trigo-Rocha et al (Neurourol. and Urodvn., 1994, 13, 71).
U ljudskoj terapiji, jedinjenja formula (IA) i (IB), njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi solvati bilo koje celine, mogu se unositi sami, ali će se generalno unositi u smeši sa farmaceutskim nosačem odabranim u odnosu na nameravani put unošenja i standardnu farmaceutsku praksu. Poželjno, oni se unose oralno u obliku tableta koje sadrže takve ekscipijenta kao škrob ili laktozu, ili u kapsulama ili ovulama ili same ili u smeši sa ekscipijentima, ili u obliku eliksira, rastvora ili suspenzija koje sadrže agense mirisa i boja. Oni se mogu takođe ubrizgavati parenteralno, na primer intraporozno, intravenski, intramišićno ili potkožno. Za parenteralno unošenje, oni se najbolje koriste u obliku vodenih sterilnih rastvora koji mogu da sadrže druge supstance, na primer dosta soli ili monosaharida da se napravi izotonski rastvor sa krvlju. Za usno ili podjezično unošenje oni se modu unositi u obliku tableta ili pastila koje se mogu formulisati na konvencionalan način. Jedinjenja se mogu takođe unositi intranosno ili formulisati za kožnu primenu.
Za oralno, parenteralno, usno i podjezično unošenje u pacijente, nivo dnevnog doziranja jedinjenja formula (IA) i (IB) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata može da bude od 10 do 500 mg (u jednoj ili u podeljenim dozama). Tako, na primer, tablete ili kapsule mogu da sadrže od 5 do 250 mg aktivnog jedinjenja za unošenje pojedinačno, ili dva ili više puta u vremenu, kako je podesno. Lekar će u svakom slučaju odrediti stvarano doziranje koje će biti najpodesnije za pojedinačnog pacijenta i ono će varirati sa godinama, težinom i osetljivošću određenog pacijenta. Gornja doziranja su primeri srednjeg slučaja; mogu, naravno, da budu pojedinačni slučajevi gde se određuju viši i niži opsezi doziranja i takvi su unutar obima pronalaska. Stručnjak će takođe primetiti da utretmanu nekih stanja (uključujući MED i FSD), jedinjenja iz pronalaska mogu da se uzmu kao jedna doza "kako zahteva baza" (n.p. kako je potrebno ili se želi).
Generalno, kod ljudi, oralno unošenje jedinjenja iz pronalaska je poželjni put, koji je najpodesniji i, na primer u MED, izbegavaju se dobro poznati nedostaci združeni sa intraporoznim (i.c.) unošenjem. Poželjni režim oralnog doziranja u MED za tipičnog čoveka je od 25 do 100 mg zahtevanog jedinjenja. U slučajevima gde pacijent trpi od obolenja proždrljivosti ili od oštećene apsorpcije leka posle oralnog unošenja, lek se može unositi parenteralno, n.p. podjezično ili usno.
Za veterinarsku primenu, jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegova veterinarski prihvatljiva so, ili veterinarski prihvatljiv solvat bilo koje celine, unosi se kao podesno prihvatljiva formulacija u skladu sa normalnom veterinarskom praksom i veterinarski stručnjak će odrediti režim doziranja i put unošenja koji će biti najpodesniji za određenu životinju.
Tako pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo koje celine, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
On dalje obezbeđuje veterinarsku formulaciju koja sadrži jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegovu veterinarski prihvatljivu so, ili veterinarski prihvatljiv solvat bilo koje celine, zajedno sa veterinarski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koje celine, ili farmaceutski preparat koji sadrži bilo šta od gornjeg, za primenu kao ljudski lek.
Dalje, on obezbeđuje jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, ili veterinarsku formulaciju koja sadrži bilo šta od gornjeg, za primenu kao životinjski lek.
U još drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koje celine, za proizvodnju ljudskog leka za lekoviti ili profilaktički tretman medicinskog stanja za koje je naznačen inhibitor cGMP PDE5. On takođe obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, za proizvodnju životinjskog leka za lekoviti ili profilaktički tretman medicinskog stanja za koje je naznačen inhibitor cGMP PDE5.
Dalje, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koje celine, za proizvodnju ljudskog leka za lekoviti ili profilaktički tretman muške erektilne disfunkcije (MED), ženske seksualne disfunkcije (FSD), preranog umaranja, dismenortoeae, benigne hiperpalazie prostate (BPH), obstrukcije otvora mokraćnog mehura, neumerenosti, stabilne, nestabilne i varijante angine (Prinzmetal), hipertenzije, plućne hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, ateroskleroze, udara, perifernog vaskularnog obolenja, stanja redukovane širine krvnog suda (n.p. post transluminalna koronarna angioplastia (post-PTCA)), hronične astme, bronhitisa, alergijske astme, alergijskog rinitisa, glaukoma ili obolenja karakterisanih sa obolenjima pokretljivosti creva. Druga stanja koja mogu da se pomene uključuju pred-eklampsiu, Kawasaki sindrom, tolerancu nitritra, multipl sklerozu, perifernu dijabetsku neuropatiju, udar, Alzheimer-ovo obolenja, akutni respiratorni otkaz, psorijazu, nekrozu kože, rak, metastazu, ćelavost, nutraker, jednjak, analnu naprslinu i hiposiknu vasokonstrikciju. Naročito poželjna stanja uključuju MED i FSD.
On takođe obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, za proizvodnju životinjskog leka za lekoviti ili profilaktički tretman muške erektilne disfunkcije, ženske seksualne disfunkcije, preranog umaranja, dismenortoeae, benigne hiperpalazie prostate (BPH), obstrukcije otvora mokraćnog mehura, neumerenosti, stabilne, nestabilne i varijante angine (Prinzmetal), hipertenzije, plućne hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, ateroskleroze, perifernog vaskularnog obolenja, stanja redukovane širine krvnog suda, hronične astme, bronhitisa, alergijske astme, alergijskog rinitisa, glaukoma ili obolenja karakterisanih sa obolenjima pokretljivosti creva. Druga stanja koja mogu da se pomene uključuju pred-eklampsiu, Kavvasaki sindrom, tolerancu nitritra, multipl sklerozu, perifernu dijabetsku neuropatiju, udar, Alzheimer-ovo obolenja, akutni respiratorni otkaz, psorijazu, nekrozu kože, rak, metastazu, ćelavost, nutraker, jednjak, analnu naprslinu i hiposiknu vasokonstrikciju. Naročito poželjna stanja uključuju MED i FSD.
Dodatno pronalazak obezbeđuje postupak za tretiranje ili prevenciju medicinskog stanja za koje je naznačen cGMP PDE5 inhibitor, kod sisara (uključujući čoveka), koji obuhvata unošenje u pomenutog sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski ili veterinarski soli, ili fannaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, ili farmaceutskog preparata ili veterinarske formulacije koji sadrže bilo
šta od gornjeg.
Još dalje pronalazak obezbeđuje postupak tretiranja ili prevencije muške erektilne disfunkcije (MED), ženske seksualne disfunkcije (FSD), preranog umaranja, dismenortoeae, benigne hiperpalazie prostate (BPH), obstrukcije otvora mokraćnog mehura, neumerenosti, stabilne, nestabilne i varijante angine (Prinzmetal), hipertenzije, plućne hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, ateroskleroze, perifernog vaskularnog obolenja, stanja redukovane širine krvnog suda, hronične astme, bronhitisa, alergijske astme, alergijskog rinitisa, glaukoma ili obolenja karakterisanih sa obolenjima pokretljivosti creva kod sisara (uključujući čoveka), koji obuhvata unošenje u pomenutog sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski ili veterinarski soli, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, ili farmaceutskog preparata ili veterinarske formulacije koji sadrže bilo šta od gornjeg.
Pronalazak takođe uključuje nove intermedijere tu opisane, na primer one od formula (IIA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA), (IXB), (VA) i (VB).
Sinteza jedinjenja iz pronalaska i intermedijera za primenu ilustrovani su sa sledećim primerima i dobijanjima.
Spektri 'H nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi korišćenjem ili Varian Unity 300 ili Varian Inova 400 spektrometra i bili su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (5) data u delovima-po-milionu donjeg polja iz tetrametilsilana korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih vrhova: n.p. s, jednostruki; d, dvostruki; t, trostruki; q, četvorostruki; m, višestruki; b, široki.
Spektri mase (m/z) su beleženi korišćenjem Fisons instrumenats Trio spektrometra mase u načinu jonizacije termospreja.
Sobna temperatura označava 20 do 25°C.
PRIMER 1
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Alternativa A
Disperzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (14.3 mg, 0.36 mmol) dodana je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 44 (150 mg, 0.325 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) pod azotom. Posle 1 sat, rastvor 2-(hlorometil(piridina (45.5 mg, 0.36 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) je dodan i reakciona smeša je grejana na 40°C tokom 16 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultuju smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dihlorometana (15 ml) i vode (5 ml). Organska faza je izdvojena, kombinovana sa ekstraktom dihlorometana (20 ml) vodene faze, osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostala žuta pena je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (97:3) kao eluanta, praćeno sa HPLC korišćenjem 5u.m Spherisorb kolone silicijum dioksida sa voda:acetonitril:dietilaminom (50:50:0.1) kao aluantom brzinom od 1 ml-min, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (30 mg, 17%) kao bela pena. 8 (CDC13): 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.12 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.64 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)<+>.
Alternativa B
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 44B (17.4 g, 30.5 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (7.28 g, 36.5 mmol) u etanolu (155 ml) grejana je na 120°C u zaptivenom sudu tokom 10 sati, ostavljena je da se ohladi i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodi (200 ml), suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 300 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) 1 ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (97:3) kao eluanta, radi dobijanja žute pene (11.2 g, 66%) koja je kristalisana iz diizopropil etar:metanola radi dobijanja jedinjenja iz naslova kao kristalna čvrsta supsanca. Nađeno: C, 55.58; H, 5.90; N, 19.58. C26H32N804S; 0.50 H20 zahteva C, 55.60; H, 5.92; N, 19.95%.
PRIMER 2
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
1-metilpiperazin (0.2 ml, 1.8 mmol) je dodan u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63 (450 mg, 0.92 mmol) u etanolu (40 ml) i reakciona
smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vodenog rastvora natrijum bikarbonata (30 ml) i etil acetata (90 ml), zatim je Organska faza izdvojena, isprana sa slanom vodom (2 x 20 ml), osušena (Na2S04) i isparena pod redukovanim pritiskom. Preostalo ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (100:0 do 96:4), praćeno sa kristalizacijom iz heksan-etil acetata radi dobijanja jedinjenja iz naslova (340 mg, 67%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 55.90; H, 5.85; N, 20.04. C25H32N804S; 0.50 H20 zahteva C, 55.60; H, 5.92; N, 19.95%. 5 (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.40 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.69 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.63 (IH, s), 9.03 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M)<+>.
PRIMER 3
3-etil-5-(2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(pitidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Trietilamin (83 ?t, 0.59 mmol) i 1-metilpipereazin (36 mg, 0.356 mmol) dodani su u izmešanu ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz dobijanja 64 (150 mg, 0.30 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakciona sredina je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je isprana sa vodom (5 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrste supstance bež boje, koja je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (98:2 do 95:5), praćeno sa trituracijom sa etrom, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (145 mg, 85%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 54.53; H, 5.69; N, 19.38. C26H32N805S zahteva C, 54.92; H, 5.67; N, 19.71%. 8 (CDC13): 1.30 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.81 (IH, s), LRMS: m/z 569 (M+l)<+>.
PRIMER 4
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Alternativa A
Kalijum t-butoksid (56 mg, 0.50 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 45A (200 mg, 0.35 mmol) u 2-metoksietanolu (10 ml) i reakciona sredina je mešana pod refluksom tokom 2 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (1 ml) je dodan, praćeno sa vodom (5 ml), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pristiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (100:0 do 95:5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (11 mg, 5%) kao čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.61 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.95 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+.>
Alternativa B
Smeša kalijum bis(trimetilsilil)amida (16.58 g, 83 mmol) i 2-metoksietanola (250 ml) mešana je na 90°C tokom 30 minuta, zatim je ostavljena da se ohladi. Jedinjenje iz primera 1 (9.21 g, 16.7 mmol) je zatim dodano i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 6 sati. Rezultujuća smeša, kada se ohladi, isparena je pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi (300 ml) i rastvor je neutralisan na pH 7 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanom vodom (3 x 200 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetammetanola (98:2) kao eluanta, praćeno sa trituracijom sa etrom, kristalizacijom iz etil acetata i rekristalizacijom iz acetona radi dobijanja solvata (sa acetonom) jedinjenja iz naslova (7.7 g, 79%) kao bezbojni kristali, t.t. 171.5-173°C. Nađeno C, 55.59; H, 5.94; N, 18.78. C27H34N8O5S; 0.125 C3H60 zahteva C, 55.72; H, 5.94; N, 19.00%.
Proizvod je suspendovan u vodi (200 ml), dodano je dovoljno 2M hlorovodonične kiseline da se postigne rastvaranje i zatim je rastvor ispran sa etrom (3 x 50 ml) i neutralisan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Rezultujući talog je sakupljen, ispran sa vodom i osušen na 80°C radi dobijanja hemihidrata jedinjenja iz naslova (5.99 g, 61.6%) kao bela čvrsta supstanca, t.t. 139-140°C. Nađeno: C, 54.74; H, 5.92; N, 18.86. C27H34N8O5S; 0.50 H20 zahteva C, 54.81; H, 5.96; N, 18.94%.
PRIMER 5
3-etil-5-(2-(2-metoksietoksi)-5-(4-(prop-1 -il)piperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (88%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 64 i l-(prop-1- il)piperazin dihidrobromida, korišćenjem postupka iz primera 3. Nađeno: C, 56.12; H, 6.06; N, 18.62! C28H36N805S zahteva C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. 5 (CDC13): 0.86 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.43 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.53 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.81 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
PRIMER 6
3-etil-5-(2-(2-metoksietoksi)-5-(4-(prop-2-il)piperazin-l-ilsulfonil)-piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 64 i l-(prop-2- il)piperazina, korišćenjem postupka iz primera 3. Nađeno: C, 55.95; H, 6.06; N, 18.46. C28H35N8O5S zahteva C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. 8 (CDCI3): 1.00 (6H, 2 x d), 1.30 (3H, t), 2.61 (4H, m), 2.68 (IH, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.71 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+l)<+>.
PRIMER 7
5-5-(4-(2-aminoetil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 64 (100 mg, 0.198 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodan je ukapavanjem tokom 1 sata u izmešan rastvor od l-(2-aminoetil)piperazina (102 mg, 0.79 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakciona smeša je mešana tokom sledeđeg sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je isprana sa vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrste supstance bež boje, koja je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanol:0.88 amonijaka (90:10:0 do 90:10:1) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (104 mg, 88%) kao bela pena. 8 (CDCI3): 1.29 (3H, t), 2.43 (2H, t), 2.54 (4H, m), 2.74 (2H, t), 3.04 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.99 (IH, s). LRMS: m/z (M+l)<+>.
PRIMER 8
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum t-butoksid (104 mg, 0.97 mmol) dodan je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 53 (380 mg, 0.618 mmol) u 3-metilpentan-3-olu (30 ml) i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 1 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i prteostala žuta guma je podeljena između dihlorometana (20 ml) i zasićenbog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (10 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x10 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgSCO i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetanrmetanola (98:2 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (75 mg, 13%) kao bela pena. 5 (CDCl3): 1.04 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78/2H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.61 (IH, m), 8.54 (IH, d),'8.62 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.80 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+l)<+>.
PRIMER 9
5-(2-(2-etoksietoksi)-5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša kalijum bis(trimetilsilil)amida (434 mg, 2.2 mmol) i 2-etoksietanola (2 ml) grejana je na 90°C tokom 30 minuta, zatim je ostavljena da se ohladi. Rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 1 (153 mg, 0.27 mmol) u 2-etoksietanolu (2 ml) je dodan i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i preostalo braon ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetammetanola (95:5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (110 mg, 68%) kao žuta pena.5(CDCI3): 1.04 )3H, t), 1.31 (6H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.72 (2H, q), 3.90 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.99 (IH, s), 10.78 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
PRIMER 10
5-(2-(2-etoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil-3-iI)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša kalijum t+butoksida (110 mg, 0.98 mmol), jedinjenja iz naslova iz dobijanja 54 (400 mg, 0.63 mmol) i 3-metilpentan-3-ola (5 ml) mešana je na 150 C tokom 3 sata, uatim jeostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (5 ml) i etil acetata (5 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSCu) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanol:0.88 vodenog amonijaka (99:1:0.5 do 98:2:0.5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (74 mg, 12%) kao bela pena. Nađeno: C, 56.92; H, 6.33; N, 17.80. C29H36N805Szahteva C, 57.21; H, 5.96; N, 18.41%. 5 (CDC13): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.72 (2H, t), 3.90 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.77 (IH, s).
PRIMER 11
3-etil-5;i(5<-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-l-oksi)-piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 1 (200 mg, 0.36 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (361 mg, 1.81 mmol) i 3-metoksipropan-l-ola (1.5 ml) mešana je na 90°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (97:3 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (81 mg, 38%) kao pena. Nađeno: C, 55.36; H, 6.11; N, 18.18. C28H36N805S; 0.50 H20 zahteva C, 55.52; H, 6.16; N, 18.50. 5 (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.29 (3H, t), 2.19 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.76 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.93 (IH, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+l)<+>.
PRIMER 12
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-l-oksi)piridin-3-il)-3-n-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena (26%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 55 korišćenjem postupka iz primera 10. Nađeno: C, 56.86; H, 6.47; N, 17.78. C^HsgNgOsS zahteva C, 57.04; H, 6.27; N, 18.35%. 6 (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.77 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.61 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.94 (IH, s), 10.83 (IH, s). LRMS: m/z 611 (M+l)<+>.
PRIMER 13
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-metoksiprop-2(S)-oksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena (33%) od jedinjenja iz naslova iz primera 1 i 1-metoksipropan-2(S)-ola (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, 1467), korišćenjem postupka iz primera 9, ali sa etar:metanol:0.88 vodenim amonijakom (97:3:1) kao hromatografskim eluantom. Nađeno: C, 55.91; H, 6.17; N, 18.10. CagF^NgOsS; 0.50 H20 zahteva C, 55.52; H, 6.16; N, 18.50%.5 (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (IH, d), 3,74 (IH, dd), 5.60 (IH, m), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.61 (IH, s)„8.89 (IH, s), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+l)<+>.
PRIMER 14
5-2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša kalijum bis(trimetilsilil)amida (460%mg, 2.3 mmol) i 2-metoksietanola (40 ml) mešana je na 90°C tokom 30 minuta, zatim je ostavljena da se ohladi. Jedinjenje iz naslova iz primera 2 (270 mg, 0.46 mmol) je dodano i reakciona smeša je mešana na 110 C tokom 5 sati, ostavljena da se ohladi i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodi (20 ml), pH je podešen na 7 sa hlorovodoničnom kiselinom i rezultujući rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kobinovani ekstrakti su isprani sa slanom vodom (3 x 20 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (100:0 do 96:4), praćeno sa kristalizacijom iz heksan-etil acetata, radi dobijanja jedinjenja (200 mg, 75%) kao bela čvrsta supstanca. Neđeno: C, 54.83; H, 5.83; N, 18.90. C^l^NgOsS; 0.50 H20 zahteva C, 54.81; H, 5.96; N, 18.94%. 6 (CDC13): 0.94 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.64 (IH, s), 8.96 (IH, s), 10.80 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+>.
PRIMER 15
5-(2-( 1,3-dimetoksiprop-2-oksi)-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 72 (70 mg, 0.10 mmol), kalijum t-butoksida (23 mg, 0.20 mmol) i 3-metilpentan-3-ola (3 ml) mešana je pod refluksom tokom 4 sata, zatim je ostavljena da se ohladi i isparena je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetammetanola (98:2) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (6 mg, 9%) kao sasvim bela čvrsta supstanca.5(CDCh): 0.93 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.50 (6H, s), 3.77 (2H, m), 3.86 (2H, m), 5.68 (3H, m), 7.08 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.61 (IH, s), 8.84 (IH, s), 10.87 (IH, s). LRMS: m/z 641 (M+l)<+>.
PRIMER 16
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-i!)-l-(piridin;2-jil) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (50%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 65, korišćenjem postupka iz primera 10. Nađeno: C, 55.45; H, 5.91; N, 18.94. C27H34N8O5S zahteva C, 55.66; H, 5.88; N, 19.23%. 8 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.95 (2H, s), 7,01 (IH, d), 7.17 (IH, m), 7.60 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.02 (IH, s), 11.04 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+>.
PRIMER 17
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofiiran-3(S)-iloksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsta supstanca (29%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 56, korišćenjem postupka iz primera 10. Nađeno: C, 55.85; H, 5.98; N, 17.86. C28H34N8O5S; 0.10 CH2CI2zahteva C, 55.24; H, 5.73; N, 18.41%. 8 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.40 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.00 (2H, m), 4.16 (2H, m), 5.68 (2H, s), 5.86 (IH, m), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.63 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.42 (IH, s). LRMS: m/z 594 (M)<+>. (a)<25>D-13.8° (c = 0.10, CH3OH).
PRIMER 18
3-etil-5-(5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloksi)piridin-3-11) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Dobijen kao čvrsta supstanca (24%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 75,
korišćenjem postupka iz primera 10. Nađeno: C, 55.32; H, 5.82; N, 17.70. C28H34N8O5S; H20 zahteva C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29%. 8 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.40 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.00 (2H, m), 4.16 (2H, m), 5.68 (2H, s), 5.86 (IH, m), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.63 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.42 (IH, s). LRMS: m/z595 (M+l)+.(a)25D +0.14.0°, (c = 0.14, CH3OH).
PRIMER 19
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-iI) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (30%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 76, korišćenjem postupka iz primera 10.5(CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.60 (IH, m), 5.69 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.61 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.55 (IH, s). LRMS: 623 (M+l)<+>.
PRIMER 20
3-etil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2.-n-propoksi-3-il-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum t-butoksid (540 mg, 4.8 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 52 (683 mg, 1.2 mmol) u n-propanolu (10 ml) i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 18 sati, zatim je ostavljen da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i preostalouljeprečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (290 mg, 44%) kao pena. Nađeno: C, 56.32; H, 6.04; N, 19.36. C26H32N8O4S zahteva C, 56.50; H, 5.83; N, 20.27%. 5 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.98 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.64 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.30 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.63 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.66 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)<+>.
PRIMER 21
3-etil-5-(5-(4-metilpiperaztn-l-ilsulfonil)-2-(prop-2-oksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Kalijum t-butoksid (290 mg, 2.60 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja
iz naslova iz primera 20 (239 mg, 0.43 mmol) u propan-2-olu (7 ml) pod azotom i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 48 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (20 ml) i etil acetata (20 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i kombinovani organski rastvori osušeni (MgS04) » ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak jeprečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (84 mg, 35%) kao pena. 5 (CDC13): 1-28 (3H, t), 1.56 (6H, 2 x d), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 5.68 (3H, m), 7.09 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.68 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)<+>.
PRIMER 22
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(prop-2-oksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 45A (200 mg, 0.35 mmol), 60% disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju (400 mg, 10 mmol) i propan-2-ola (20 ml) mešana je pod refluksom tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Dodan je zasićen vodeni rastvor amonijum hjlorida (20 ml), rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml), zatim su kombinovani ekstrakti isprani sa vodenim ratsvorom natrijum bikarbonata (150 ml), osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (11 mg, 6%) kao pena. 5 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.56 (6H, 2 x d), 2.1 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 5.68 (3H, m), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.68 (IH, s). LRMS: m/z 567 (M+l)<+.>
PRIMER 23
5-(2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-iIsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il)) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 1 (200 mg, 0.36 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (360 mg, 1.81 mmol) i n-butanola (5 ml) mešana je na 100°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (5 ml) i dihlorometana (5 ml). Faze su izdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2x10 ml), zatim su kombinovani organski rastvori osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostala žuta čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetammetanola (97.5:2.5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (145 mg, 69%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 57.43; H, 6.29; N, 18.82. C28H36N804S; 0.20 H20 zahteva C, 57.56; H, 6.28; N, 19.18%. 5 (CDCI3): 1.03 (6H, 2 x t), 1.30 (3H, t), 1.55 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.67 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+>.
PRIMER 24
5-(2-i-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il) metil-246-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (67%) od jedinjenja iz naslova iz primera 1 i 1- butanola, korišćenjem postupka iz primera 23. Nađeno: C, 57.25; H, 6.24;N, 18.84. C28H36N804S; 0.20 H20 zahteva C, 57.56; H, 6.28; N, 19.18%.5 (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.12 (6H, d), 1.30 (3H, t), 2.30 (IH, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.45 (2H, d), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+.>
PRIMER 25
5-(2-ciklobutoksi-5-(4-etilpiperazin.l.ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2- il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 45A (200 mg, 0.35 mmol), ciklobutanola (144 mg, 2 mmol), kalijum t-butoksida (80 mg, 0.70 mmol) i 1,4-dioksana (5 ml) i grejana je pod refluksom tokom 24 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je sipana u izmešan vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) i ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Mgso4) i ispareni pod redukovanim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dih!ormetan:metanola (100:0 do 96:4) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (9 ml, 4%) kao čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.55 (6H, m), 3.04 (2H, q), 3.12 (4H, m), 5.48 (IH, m), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.60 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.67 (IH, s). LRMS: m/z 579 (M+l)<+>.
PRIMER 26
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(pirid 2- i 1) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum t-butoksid (2.38 g, 21.2 mmol) dodan je u rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 77 (3.1 g, 5.3 mmol) u apsolutnom etanolu (95 ml) i reakciona smeša je grejana na 100°C u zaptivenom sudu tokom 40 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi (20 ml) i vodeni rastvor je zakišeljen na pH 5 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Vodena suspenzija tako dobijena ekstzrahovana je sa dihlorometanom (3 x 30 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostala braon pena je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (99:1 do 97:3) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.39 g, 46%) kao pena. 5 (CDC13): 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.13 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.63 (IH,
d), 8.58 (IH, d), 8.63 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.64 (IH, s).
PRIMER 27
5-(5-(4-(3-dimetilaminoprop-l-il)piperazin-l-ilsulfonil)-2-etoksipiridin-3-il)-3- n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on trihidrohlorid
Rastvor sveže destilovanog l-(3-dimetilaminoprop-l-il)piperazina (J. Chem. Soc. (C), 1971, 132; 160 mg, 0.93 mmol) u etanolu (2 ml) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63 (230 mg, 0.467 mmol) u etanolu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (30 ml), suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (3x30 ml) i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanom vodom (2 x 30 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preopstalo ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (100:0 do 90:10), zatim je prozvod izolovan u minimalnoj zapremini etil acetata. Dodan je etarski rastvor vodonik hlorida i sakupljen je rezultujući beli talog, trituriran je sa etrom i osušen pod duavnjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (140 mg, 37%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 44.45; H, 6.34; N; 15.38. C30H4|N9O4S; 3 HC1; 4 H20 zahteva C, 44.75; H, 6.51; N, 15.66%. 5 (DMSOd6): 0.86 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.72 (6H, 2 x s), 2.95 (2H, t), 3.00
(2H, m), 3.12 (2H, t), 3.18 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.50 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7.27 (IH, d), 7.42 (IH, m), 7.90 (IH, m), 8.28 (IH, s), 8.57 (IH, d), 8.73 (IH, s), 10.63 (IH, s), 11,47 (IH, s), 11.96 (IH, s). LRMS: m/z 624 (M+l)<+>.
PRIMER 28
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-il)-3-n-proDil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca (40%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 80, korišćenjem postupka iz primera 20. Nađeno: C, 57.16; H, 6.15; N, 18.85. C28H36M8O4S; 0.50 H20 zahteva C, 57.03; H, 6.32; N, 19.00%. 5 (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.74 (2H, m), 1.98 (2H. m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.62 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+2)<+>.
PRIMER 29
5-(5-(4.etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(prop-2-oksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsta supstanca (48%) od jedinjenja iz naslova iz primera 26 i propan-2-ola, korišćenjem postupka iz primera 21. § (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.57 (6H, d), 1.74 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.98 (2h|t), 3.12 (4H, m), 5.68 (3H, m), 7.08 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.63 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.67 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+>.
PRIMER 30
5-(2-etoksi-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (49%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63 i l-(2-hidroksietil)piperazina, korišćenjem postupka iz primera 2. Nađeno: C, 55.48; H, 5.93; N, 18.85. C27H34N805S; 0.10 C4H802zahteva C, 55.64; H, 5.93; N, 18.94%. 5 (CDC13): 0.95 (3H, t), 1.59 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.28 (IH, s), 2,58 (2H, m), 2.65 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.60 (2H, t), 4.76 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, m), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.64 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.66 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+.>
PRIMER 31
5-(2-etoksi-5-(4-(3-hidroksiprop-l-il)piperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3 propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (52%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63 i l.(3-hidroksiprop-l-il)piperazina, korišćenjem postupka iz primera 2. Nađeno: C, 56.27; H, 6.13; N, 1838. C28H36N805S zahteva C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. 5 (CDC13): 0.94 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.72 (4H, m), 2.63 (6H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.72 (2H, t), 4.15 (IH, s), 4.77 (2H, q), 5.69 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.61 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.67 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M)<+.>
PRIMER 32
5-(2-(2-b(enziloksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuto ulje (57%) od jedinjenja iz naslova iz primera 1 i 2-benziloksietanola, korišćenjem postupka iz primera 11.5(CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.32 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.94 (2H, t), 4.76 (2H, s), 4.80 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.11 (IH, d), 7.20-7.37 (4H, m), 7.41 (2H, m), 7.64 (IH, m), 8.60 (2H, m), 8.98 (IH, s), 10.80 (IH, s). LRMS: m/z 659 (M+l)+.
PRIMER 33
3 .etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-hidroksietoksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Amonijum format (62 mg, 0.99 mmol) je dodan u smešu jedinjenja iz naslova iz primera 32 (130 mg, 0.197 mmol), 10% paladijuma na uglju (15 mg) i acetona (9 ml) i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 14 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom ha koloni na. silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (100:0 do 90:10) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (18 mg, 16%) 5 (CD3OD): 1.06 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.44 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.06 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.97 (2H, t), 4.68 (2H, t), 5.75 (2H, s), 7.20 (IH, d), 7.36 (IH, m), 7.80 (IH, m), 8.54 (2H, m), 8.68 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+l)<+.>
PRIMER 34
5-(2-)2-benziIoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) rnetil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 84 (500 mg, 0.72 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (347 mg, 3.09 mmol) i 3-metilpentan-3-ola (8 ml) grejana je pod refluksom tokom 36 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljne između vode (10 ml) i dihlorometana (10 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSOj i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je sa operacijama hromatografije na dve kolone na silioka gelu, prvo korišćenjem dihlorometan:metanol:0.88 vodenog amonijaka (90:10:1) a zatim gradijenta etil acetat:metanola (100:0 do 80:20) kao eluanata, radi dobijanja jedinjenja iz naslova kao ulje. 5 (CDC13): 0.92 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.84 (2H, t), 4.58 (2H, s), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.09 (IH, d), 7.18-7.42 (6H, m), 8.55 (IH, d), 8.61 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.81 (IH, s). LRMS: m/z 673 (M+l)<+.>
PRIMER 35
2-benzil-5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (27%) od jedinjenja iz dobijanja 87, korišćenjem postupka iz primera 10. 8 (CDCb): 0.90 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.94 (2H, q), 3.12 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.58 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.31 (3H, m), 8.62 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M+l)+.
PRIMER 36
2- benzil-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3- il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena krem boje (80%) od jedinjenja iz naslova iz primera 35 i 2-metoksietanola, korišćenjem postupka iz primera 9. Nađeno: C, 57.05; H, 6.19; N, 16.15. C28H35N7O5S; 0.10 CH2CI2zahteva C, 57.19; H, 6.01; N, 16.61%. 8 (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.27 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.94 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.56 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.32 (3H, m), 8.61 (IH, s), 10.80 (IH, s).
PRIMER 37
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(l-metilimidazol-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena (33%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 90, korišćenjem postupka iz primera 10. 6 (CDĆ13): 1-05 (3H, t), 1.34 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.13 (4H, m), 3.19 (2H, q), 3.57 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.65 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7.00 (IH, s), 8.62 (IH, s), 8.94 (IH, s), 10.83 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l)<+>.
PRIMER 38
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(l-metilimidazol-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jčĆh'njenja iz naslova iz dobijanja 28 (232 mg, 0.58 mmol) i dobijanja 92 (152 mg, 0.58 mmol), trietilamina (403 u], 2.9 mmol) i dihlorometana (8 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodana je slana voda (20 ml) i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 20 ml), zatim su kombinovani ekstrakti osušeni (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom.
Izmešan rastvor ovog intermedijera i kalijum bis(trimetilsilil)amida (305 mg, 1.53 mmol) u etanolu (10 ml) grejan je na 100°C tokom 14 sati, zatim je ostavljen da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetammetanola (95:5) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (163 mg, 49%) kao žuto ulje.5(CDCI3): 0.96 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.57 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.13 (6H, m), 3.77 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.67 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.00 (IH, s), 8.63 (IH, s), 9.00 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 570 (Mf 1)+.
PRIMER 39
5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-( 1 - metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsta supstanca (61%) Od jedinjenja iz naslova iz primera 38 i 2-metoksietanola, korišćenjem postupka iz primera 9.5(CDCI3): 0.97 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.14 (6H, m), 3.14 (6H, m), 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.66 (2H, s), 6.86 (IH, s), 7.00 (IH, s), 8.62 (IH, s), 8.94 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS:
m/z 600 (M+l)+.
PRIMER 40
5-(2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(l-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena boje krema (76%) od jedinjenja iz naslova iz primera 38 i n-butanola, korišćenjem postupka iz primera 9. Nađeno: C, 54.83; H, 6.74; N, 20.08. C28H39N9O4S; H20 zahteva C, 54.62; H, 6.71; N, 20.47%. 5 (CDCh): 0.93 (3H, t), 1.00 (6H, m), 1.54 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.12 (6H, m), 3.76 (3H, s), 4.66 (2H, t), 5.67 (2H, s), 6.85 (IH, s), 6.98 (IH, s), 8.62 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M+2)+.
PRIMER7-4 L
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(prop-2-oksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridazin-3-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 98 (239 mg, 0.38 mmol), kalijum t-butoksida (258 mg, 2.3 mmol) i propan-2-ola (10 ml) grejana je u zaptivenom suduna 100°C tokom 24 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je ispartena pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa operacijama hromatografije na dve kolone na silika gelu, korišćenjem prvo gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5) a zatim gradijentne elucije etil acetat:metanola (90:10 do 80:20) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (42 mg, 19%) kao oranž guma.5(CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.55 (6H, d), 1.75 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.12 (4H, m), 5.67 (IH, m), 5.88 (2H, s), 7.47 (2H, m), 8.60 (IH, s), 8.98 (IH, s), 9.16 (IH, d), 10.70 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)<+.>
PRIMER 42
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (14%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 102b, korišćenjem postupka iz primera 10. 5 (CDCI3): 0.99 (3H,t), 1.03 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.80 (2H, s), 7.22 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.70 (2H, d), 8.99 (IH, s), 10.72 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M)<+.>
PRIMER 43a
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-1 -(pirimidin-2-iI) metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on i
PRIMER 43 b
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz dobijanja 103a i dobijanja 103b (390 mg, 0.66 mmol), kalijum-t-butoksida (224 mg, 2.0 mmol), 4A molekulskih sita i etanola (10 ml) grejana je u zaptivenoj posudi tokom 18 sati na 100°C, zatim je ostavljena da se ohladi i filtrirana je. Filtrat je isparen pod sniženim pritiskorrf i preostalo braon ulje je suspendovano u dihlorometanu (25 ml). Smeša je isprana sa vodom (5 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetammetanola (99:1 do 95:5) radi dobijanja oranž pene. Ovaj proizvod je dalje prečišćen sa HPLC korišćenjem Cl8Magellan kolone i metanohvoda.-dietilamina (50:50:0.1) kao eluanta, brzinom od 20 ml/min, da se dobije prvo jedinjenje iz naslova (1-izomer; 20 mg) kao bela čvrsta supstanca.5(CDC13): 1.04 (6H, m), 1.58 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.75 (2H, q), 6.07 (2H, s), 7.18 (IH, m), 8.64 (3H, m), 9.10 (IH, s), 10.75 (IH, s). LRMS: m/z 568 (M+l)+;
praćeno sa drugim jedinjenjem iz naslova (2-izomer; 20 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5 (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.58 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.74 (2H, q), 5.80 (2H, s), 7.23 (IH, m), 8.63 (IH, s), 8.70 (2H, q), 9.03 (IH, s), 10.56 (IH, s). LRMS: m/z 568 (M+l)<+>.
PRIMER 44
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-l-(piridin-2-il)- metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 105 (304 mg, 0.52 mmol), kalijum t-butoksida (175 mg, 1.56 mmol) i etanola (10 ml) grejana je u zaptivenoj posudi na 100°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i preostalo braon ulje je podeljeno između dihlorometana (15 ml) i vode (5 ml). Faze su izdvojene, zatim je organska faza osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom da se dobije braon pena, koja je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetammetanola (97:3) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (230 mg, 78%) kao bela pena. Nađeno: C, 56.93; H, 6.03; N, 19.77%. 8 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.59 (6H, m), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.74 (2H, q), 5.94 (2H, s), 7.02 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.60 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.63 (IH, s), 9.10 (IH, s), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z (M+l)<+>.
PRIMER 45
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etiI-1 -(1 - metilimidazol-2-il) metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen'kao bledo žuta čvrsta supstanca (60%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 107, korišćenjem postupka iz primera 44.8(CDCI3): 1.02 (3H, t), I. 38 (3H,t), 1.59 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.97 (2H, q), 3.15 (4h| m), 3.78 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.89 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.00 (IH, s), 8.64 (IH, s), 9.07 (IH, s), 10.87 (IH, s). LRMS: m/z 556 (M+l)<+>.
PRIMER 46
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-l-(l-metilimidazol-2-il) metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz primera 45 (150 mg, 0.27 mmol), kalijum t-butoksida (126 mg, 1.1 mmol) i 2-metoksietanola (6 ml) grejana je pod refluksom tokom 48 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlormetan:metanol:0.88 vodenog amonijaka (90:10:1) kao eluanta. Proizvod je trituriran sa diizopropil etrom, smeša je filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (43 mg, 27%) kao pena. 8 (CDCb): 1.10 (3H, t), 1.36 (3H, t), 2.52 (2H, q), 2.65 (4H, m), 2.96 (2H, q), 3.22 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.01 (IH, s), 8.63 (IH, s), 8.99 (IH, s), II. 10 (IH, s). LRMS: m/z 585 (M)<+>.
PRIMER 47
5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsu!fonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-1 -(1 - metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-
on
Dobijen kao čvrsta supstanca (11%) od jedinejnja iz naslova iz dobijanja 109, korišćenjem postupka iz primera 10. Nađeno: C, 52.43; H, 6.11; N, 20.12. C27H37N905S; zahteva C, 52.50; H, 6.36; N, 20.41%. 5 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.00 (IH, s), 8.63 (IH, s), 9.00 (IH, s), 11.07 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
PRIMER 48
5-(5-(4etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-l-(pirimidin-2-il) metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen*T&o žuta pena (5%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 102 a, korišćenjem postupka iz primera 10. 5 (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.17 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.77 (2H, t), 6.09 (2H, s), 7.16 (IH, m), 8.65 (3H, m), 9.03 (IH, s), 11.00 (IH, s). LRMS: m/z 598 (M+l)<+>.
PRIMER 49
5-(2-etoksi-5-(4-(pirolidin-l-ilkarbonilmetil)piperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63 (350 mg, 0.715 mmol), 1-(pirolidin-l-ilkarbonilmetil)piperazina (150 mg, 0.715 mmol) i etanola (40 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (30 ml) i suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml) i isparena pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (100:0 do 96:4) radi dobijanja ulja, koje je triturirano sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (240 mg, 52%) kao bezbojna pena.Nađeno: C, 56.79; H, 6.30; N, 18.49. C^^NgOsS; 0.50 H20; 0.25 C4H,0O zahteva C, 56.75; H, 6.32; N, 18.61%. 6 (CDCl3): 0.94 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.66-1.86 (4H, m), 1.92 (2H, m), 2.68 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (2H, s), 3.18 (4H, m), 3.32-3.46 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.63 (IH, s), 9.00 (IH, s), 10.66 (IH, s). LRMS: m/z 650 (M+l)<+.>
PRIMER 50
5-(2-etoksi-5-(4-alil-2(S), 5(R)-dimetilpiperazin-1 -iIsulfonil-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Rastvor (-)-1-alil-2(R), 5(S)-dimetilpiperazina (WO 93/15062; 502 mg, 3.2 mmol) u etanolu (4 ml) dodan je ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63 (600 mg, 1.6 mmol) u etanolu i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim ej isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vodenog rastvora natrijum karbonata (20 ml) i etil acetata (20 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom (20 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo oranž ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (100:0 do 98:2), praćeno sa trituracijom sa etrom, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (550 mg, 57%) kao bezbojna pena. Nađeno: C, 59.7; H, 6.37; N, 18-18. C30H38N8O4S zahteva C, 59.39; H, 6.31; N, 18.47%. %. § (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.24 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.27 (IH, dd), 2.73 (IH, dd), 2.92 (IH, m), 3.00 (4H, m), 3.20 (IH, dd), 3.48 (IH, dd), 3.85 (IH, m), 4.75 (2H, q), 5.22 (2H, m), 5.68 (2H,-s), 5.74 (IH, m), 7.09 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.67 (IH, s), 9.08 (IH, s), 10.69 (IH, s). LRMS: m/z 607 (M+l)<+>.
PRIMER 50a
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l(R)-metiletoksi)piridin-3-il)-2-( 1 -metilimidazol-2-il) ) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (82%), od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 165 i 170, praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u primeru 11. Nađeno: C, 52.14; H, 6.15; N, 19.73. C27H37N9O5S zahteva C, 51.74; H, 6.43; N, 20.11%. 5 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.04-3.22 (6H, m), 3.54 (3H, s), 3.62-3.80 (5H, m), 5.59 (IH, m), 5.66 (2H, s), 6.83 (IH, s), 6.99 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.84 (IH, s), 10.87 (IH, s). LRMS: m/z600(M+l)<+>. PRIMER 51 do 60
Grupa analoga bazirana na strukturnoj formuli gore iđentifikovanoj, u kojoj supstituent R10 je promenljiv, dobijena je sa tehnikom sinteze analoga velike brzine (HSAS) kako je dalje opisano.
0.4 M rastvor trietilamina u dihlorometanu (100ul, 40umol) je dodana u svaki otvor ploče sa 96 otvora koja sadrži zahtevani opseg 1 -supstituisanih piperazina (10irmol). 0.1 M rastvor jedinejnja iz naslova iz dobijanja 63 u dihlorometanu (100ul, 10 p.mol) dodan je u svaki otvor, zatim je ploča pokrivena i tresena na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcione smeše su filtrirane kroz blok za filtriranje sa 96 otvora, koji je ispran sa dihlorometanom (1 ml), zatim su. filtrati ispareni pod sniženim pritiskom. Ostaci su rastvoreni u dimetilsulfoksidu (1 ml) i prečišćeni sa HPLC korišćenjem 5^Hzpersil Cl8 kolone (10 x 0.46 cm) sa malom brzinom od 4 ml/min i gradijentne elucije od 0.1% trifluorosirćetne kiseline u voda:acetonitrilu.
PRIMER 61
3-eti 1-5-(2-(2-metoksi etoks i ^ il)-2-(piridin-2-il)) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (170 mg, 47%) od jedinejnja iz naslova iz dobijanja 64 i 1,2,6-trimetiIpiperazina (J. Med. Chem., 1968, 11, 592), korišćenjem postupka iz primera 50. Nađeno: C, 55.78; H, 6.02; N, 18.42. C28H36N805S; 0.50 H20 zahteva C, 55.22; H, 6.16; N, 18.58%. 5 (CDC13): 1.09 (6H, d), 1.31 (3H, t), 2.01 (5H, m), 2.36 (2H, m), 3.04 (2H, q), 3.60 (5H, m), 3.88 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.95 (IH, s), 10.79 (IH, s). LRMS: m/z 597 (M+1)+.
PRIMER 62
3-etil-5-(2-(2-metoksietoksi)-5-piperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 64 (200 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodan je ukapavanjem u izmešart rastvor piperazina (136 mg, 1.58 mmol) i trietilmina (110u,lfc0.78 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je isprana sa vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostala žuta čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlormetan:metanola (98:2 do 92:8), praćeno sa trituracijom sa dihlorometanom, radi dobijanja jedinejnja iz naslova (189 mg, 86%) kao bela pena. Nađeno: C, 55.75; H, 5.43; N, 19.18. C25H30N8O5S;0.75 H20 zahteva C, 52.85; H, 5.59; N, 19.72%. 5 (CDC13): 1.30 (3H, t), 2.94-3.13 (10H, m), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 555 (M+l)+.
PRIMER 63
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-metoksipiridin-3-il)-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedionjenja iz naslova iz primera 1 (350 mg, 0.63 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (630 mg, 3.15 mmol) i n-propanetiola (5 ml) grejana je u zaptivenoj posudi na 110°C tokom 48 sati, zatim je ostavljena da se ohladi i isparena je pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa dihlorometanol.metanolom (95:5), zatim je podeljen između vode (10 ml) i dihlorometana (15 ml). Faze su isdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa fihlorometanom (2 x 15 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSO,)) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (97:3) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (170 mg, 50%) kao žuta čvrsta supstanca. Nađeno: C, 54.50; H, 5.64; N, 19.93. C25H3oN804S; 0.75 H20 zahteva C, 54.38; H, 5.75; N, 20.29%. 5 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.32 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.06 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.26 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.66 (IH, s), 9.05 (IH, s), 10.59 (IH, s). LRMS: m/z 540 (M+2)<+>.
PRIMER 64
5-(2-benžiloksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il)- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum bis(trimetilsilil)amid (360 mg, 1.81 mmol) je dodan u izmešana rastvor jedinjenja iz naslova iz primerra 1 (200 mg, 0.36 mmol) u benzil alkoholu (5 ml) na 100°C i reakciona smešaje mešana tokom 14 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća<*>smeša je ? podeljena između dihlorometana (10 ml) i slane vode (10 ml), faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostali benzil alkohol je uklonjen sa Kugelrohr destilacijom, zatim je sirov proizvod prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (97.5:2.5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (86 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno:C, 59.92; H, 5.64; N, 17.60. C3iH34N804S; 0.40 H20zahteva C, 59.87; H, 5.64; N, 18.02%.§
(CDCI3): 1.05 (3H, t), 1.29 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.15 (4H, m), 5.68 (2H, s), 5.75 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.24 (IH, m), 7.42 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.64 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.65 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.58 (1H, s). LRMS: m/z 615 (M +1)+.
PRIMER 65
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(furan-3-ilmetoksi)piridin-3-il)-3-n-propiI-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum bis(trimetilsilil)amid (176 mg, 0.88 mmol) je dodan u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz primera 26 (100 mg, 0.17 mmol) u 3-hidroksimetilfuranu (4 ml) i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 24 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša ej isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (95:5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (33 mg, 31%) kao bledo žuta pena.5(CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.14 (4H, m), 5.63 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.60 (IH, s), 7.09 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.44 (IH, s), 7.64 (2H, m), 8.57 (IH, d), 8.68 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.53 (IH, s). LRMS: m/z 619 (M+l)<+.>
PRIMER 66
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(piridin-2-ilmetoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-qn
Izmešana smeša kalijum bis(trimetilsilil)amida (260 mg, 1.32 mmol) i 2-hidroksimetilpiridina (5 ml) grejana je na 100°C tokom 1 sata, zatim je dodano jedinjenje iz naslova iz primera 26 (150 mg, 0.26 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 14 sati. Rezultujuća hladna smeša je podeljena između dihlorometana (10 ml) i slane vode (10 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x10 ml). Kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je preostalo žuto ulje prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometametil acetat:metanola (47.5:47.5:5) kao eluanta, radi dobijanja jedinejnja iz naslova (35 mg, 21%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.73 (3H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 5.69 (2H, s), 5.92 (2H, s), 7.07 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.33 (2H, m), 7.62 (IH, m), 7.76 (IH, m), 8.58 (2H, m), 8.81 (IH, s), 8.85 (IH, d), 12.80 (IH, s). LRMS: 630 (M+l)<+>.
PRIMER 67
5-(2-(2-dimetilaminoetoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 26 (200 mg, 0.35 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (352 mg, 1.76 mmol) i 2-dimetilaminoetanola (1.5 ml) mešana je na 90°C tokom 18 sati, zatim je ostavlejna da se ohladi. Dodana je voda (5 ml), smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x5 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (95:5 do 90:10), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (147 mg, 68%) kao sasvim bela pena. Nađeno: C, 56.35; H, 6.36; N, 20.12. C29H39N9O4S; 0.50 H20 zahteva C, 56.29; H, 6.52; N, 20.37. 5 (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.43 (8H, m), 2.56 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.80 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.07 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.61 (IH, m), 8.56 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.75 (IH, s), 12.23 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+.>
PRIMER 68
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-(morfolin-4-il)etoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša kalijum bis(trimetilsilil)amida (180 mg, 0.88 mmol) i 4-(2-hidroksietil)morfolina (4 ml) mešana je na 100°C tokom 1 sata, zatim je dodano jedinjenje iz naslova iz primera 26 (100 mg, 0.17 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 18 sati. Rezultujuća hladna smeša je podeljena između vode (10 ml) i dihlorometana (20 ml), faze su izdvojene i organska faza je isprana sa vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostalo žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:metanola (90:10 do 80:20), radi dobijanja jedinjenja^iz naslova (33 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 0.95 (3H, t)<*>1.04 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.64 (4H, m), 2.90 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.80 (4H, m), 4.75 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.25 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.92 (IH, s), 11.16 (IH, s). LRMS: m/z 652 (M+l)<+>.
PRIMER 69
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-metiIpiperidin-4-iIoksi)piridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Cezijum t-butoksid (76 mg, 0.37 mmol) je dodan u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 119 (160 mg, 0.24 mmol) u 3-metilpentan-3-oIu (5 ml) i reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 3 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dihlorometana (10 ml) i vode (10 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (95:5 do 92.5:7.5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova kao žuta pena.5(CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.42 (5H, m), 2.58 (6H, m), 2.78 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.13 (4H, m), 5.59 (IH, m), 5.67 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.61 (IH, s), 9.00 (IH, s), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 636 (M+l)<+.>
PRIMER 70
5-(2-etoksi-5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 1 (180 mg, 0.32 mmol), 3-hlorobentoeve kiseline (13 mg, 0.08 mmol) i dihlorometana (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, dodana je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (112 mg, 0.32 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom sledećih 18 sati, zatim je podeljena između dihlorometana (20 ml) i vodenog rastvora natrij um* bikarbonata (10 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 20 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSO-t) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (80:20) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (82 mg, 45%) kaobeli prah. Nađeno: C, 52.73; H, 5.67; N, 17.69. C26H32N805S; zahteva C, 52.08; H, 5.44; N, 18.34. 5 (ĆDC13): 1.30 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.58 (3H, t), 3.02 (2H, q), 3.20 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.76 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.65 (IH, s), 9.03 (IH, s), 10.70 (IH, s).
PRIMER 71
5-(5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-iIsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
3-hloroperoksibenzoeva kiselina (93 mg, 0.27 mmol) dodana je u izmešani rastvor jedinjenja iz primera 28 (155 mg, 0.27 mmol) u dihlorometanu (2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je isparena pod sniženim rpitiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem dihlorometan:metanol:0.88 vodenog amonijaka (90:10:1) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (40 mg, 25%) kao čvrsta supstanca.5(CDC13): 0.93 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.41 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.15 (2H, m), 3.31 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.65 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.24 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.66 (IH, s), 9.06 (IH, s), 10.67 (IH, s). LRMS: m/z 598 (M+l)+.
PRIMER 72
3-etil-5-(5-(4-etil-4-oksidppiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on i
PRIMER 73
3-etil-5-(5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(l-oksidopiridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
3-hlorobenzoeva kiselina (15 mg, 0.0696 mmol) je dodana u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 4 (223 mg, 0.38 mmol) u dihlorometanu (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodana Jjlproperoksibenzoeva kiselina (132 mg, 0.38 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati, zatim je podeljena između dihlorometana (5 ml) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (5 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSCM) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometanrmctarrola (90:10 do 80:20), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (78 mg, 34%) kao čvrsta supstanca. Nađeno: C, 51.77; H, 5.82; N, 17.33. C27H34N806S; 1.75 H20 zahteva C, 51,46; H, 6.00; N, 17.78%. 5 (CDCb): 1.28 (3H, t), 1.42 (3H, t), 3.02 (2H, q), 3.18 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.88 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.68 (IH, s), 8.99 (IH, s), 10.84 (IH, s);
praćeno sa drugim jedinjenjem iz naslova (50 mg, 22%) kao čvrsta supstanca. Nađeno: C, 50.15; H, 5.81; N, 16.85. C27H34N806S; 2.0 H20 zahteva C, 49.84; H, 5.89; N, 17.22%. 5 (CDCI3): 1.32 (3H, t), 1.42 (3H, t), 3.05 (2H, q), 3.18 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.53 (5H, m), 3.72 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.81 (2H, s), 6.78 (IH, d), 7.22 (2H, m), 8.29 (III, d), 8.66 (IH, s), 8.99 (IH, s), 10.90 (IH, s).
PRIMER 74
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfoniI)piridin-3-il)-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Kalijum t-butoksid (110 mg, 0.99 mmol) je dodan u izmešan rastvor
jedinjenja iz naslova iz dobijanja 120 (400 mg, 0.66 mmol) u 3-metilpentan-3-olu (20 ml) i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 3 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod redukovanim pritiskom, ostatak je suspendovan u vodi (10 ml) i suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3x10) ml. Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je preostalo žuto ulje je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem dihlorometan:metanola (97.5:2.5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (65 mg, 1%) kao bela pena. Nađeno: C, 54.51; H, 6.95; N; 18.18. C27H4oN805S; 0.15 CH2C12zahteva C, 54.51; H, 6.92; N; 18.14%. 8 (CDC13): 1.04 (6H, m), 1.58 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (8H, m), 2.99 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.68 (4H, m), 4.40 (2H, t), 4.75 (2H, q), 8.62 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.61 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
PRIMER 75
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil).2.(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao vela čvrsta supstanca (24%) od jedinjenja iz naslova iz primera 74 i 2-metoksietanola, korišćenjem postupka iz primera 66. Nađeno: C,53.81;H,6.93;N,16.89. C28H42N806S; "o.30 C4H802C4H802; 0.20 H20 zahteva C, 54.06; H, 6.96; N, 17.27%. 8 (CDC13): 1.04 (6H, m), 1.87 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (8H, m), 2.99 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.69 (4H, m), 3.88 (2H, t), 4.40 (2H, t), 4.79 (2H, t), 8.63 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.78 (IH, s). LRMS: m/z 619 (M+l)<+>.
PRIMER 76
3-t-butil-5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-l-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 121 (150 mg, 0.25 mmol), kalijum t-butoksida (71 mg, 0.625 mmol) i etanola (10 ml) grejana je na 100 C tokom 18 sati u zaptivenom sudu, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (10 ml) i etil acetata (15 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2x15 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem dihlorometammetanola (100:0 do 95Č5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (140 mg, 97%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 55.30; H, 6.39; N, 18.43. C28H36N6O4S; H20 zahteva C, 56.17; H, 6.40; N, 18.72%. 8 (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.56 (12H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.16 (4H, m), 4.76 (2H, q), 5.95 (2H, s), 6.94 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.60 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.64 (IH, s), 9.08 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+.>
PRIMER 77
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-l-(2-morfolin-4-tI)etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (68%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 122, korišćenjem postupka iz primera 74. Nađeno: C, 54.59; H, 6.91; N, 18.08. C27H40N8O5S; 0.15 CH2C12zahteva C, 54.59; H 6.89; N, 18.08. 8 (CDCI3): 1.01 (6H, m), 1.60 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.53 (8H, m), 2.86 (2ff;'t); 2.94(2H, t), 3.15 (4H, m), 3.62 (4H, m), 4.72 (4H, m), 8.63 (IH, s), 9.09 (IH, s), 10.81 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M+l)<+>.
PRIMER 78
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 152 (25.9-g, 52.5 mmol), i kalijum bis(trimetilsilil)amida (22.0 g, 110 mmol) u etanolu (1500 ml) je grejana na120°C tokom 18 sati u zaptivenom sudu. Ohlađeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i pred-adosrbovan na silika gelu. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:dietilamina (97:3 do 95;5), i trituriran sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (11.0 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.75 (2H, q), 8.62 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 476 (M+l)<+.>
PRIMER 79
5-2(-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 151 (500 mg, 1.0 mmol) je dodano u rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida (610 mg, 3.06 mmol) u etanolu (20 ml), i reakcija je grejana na H0°C u zaptivenom sudu tokom 18 sati. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je ratsvoren u vodi i neutralisan korišćenjem hlorovodonične kiseline. Ova vodena suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 30 ml), kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (3 x 30 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 97.5:2.5), i triturirana sa etrom, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (207 mg, 44%) kao sasvim bela čvrsta supstanca. 5 (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.59 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.75 (2H, q), 8.63 (IH, s), 9.06 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 476 (M+l)<+>.
PRIMERI 80 DO 84
Jedinjenja opšte formule
dobijena su od podesnih pirazol-5-karboksamida, n.p. dobijanja 153, 154, 156, 157 i 155 respektivno, praćenjem postupaka sličnih sa onim opisanim u primeru 79. U primerima 80 do 84, R<1>je metil a R<13>je -OR<3>. PRIMER 85 3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfom dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 78 (100 mg, 0.21 mmol), i bakar (II) sulfat heptahidrata (75 mg, 0.3 mmol) u zasićenom metanolskom amonijaku (20 ml) grejana je na 100°C tokom 4 sata u zaptivenoj posudi. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan u vodenom rastvoru natrijum karbonata (20 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (3 x 20 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja zelene čvrste supstance. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 97:3), i rekristalisan iz heksan/etil acetat/metanola radi dobijanja jedinjenja iz naslova (23 mg, 24%) kao čvrsta supstanca. Nađeno C, 51.22; H, 5.81; N, 20.61. C20H27N7O4S; 0.5 H20 zahteva C, 51,05; H, 6.00; N, 20.84%. 5 (CDC13): 1.07 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.40-2.65 (6H, m), 3.04 (2H, q), 3.19 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.24 (3H, s), 8.65 (IH, s), 9.05 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 462 (M+l)<+>.
PRIMER 86
3-etil-(5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-( 1 (R)-metil-n-propoksi)piridin-3-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Jedinjenje iz naslova iz primera 78 (400 mg, 0.84 mmol) dodano je u smešu kalijum bis(trimetilsilil)amida (840 mg, 4.2 mmol) u (R)-2-butanolu (4 ml) i smeša je mešana na 110°C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pristiskom i ostatak je suspendovan u vodi (10 ml) i neutralisan korišćenjem 2N hlorovodonične kiseline. Ova vodena suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml), kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom natrijum hidroksida (20 ml), slanom vodom (2 x 30 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 97.5:2.5), i proizvod je suspendovan u etru i isparen je pod redukovanim pritiskom. Ova čvrsta supstanca je rekristalisana iz heksan/etil acetata radi dobijanja jedinjenja iz naslova (72 mg, 17°/o) kao bela čvrsta supstanca. (a)D= -20.88 (c = 0.083, dihlorometan). Nađeno: C, 54.65; H, 6.63; N, 19.25. C23H33N704S; 0.5 H20 zahteva C, 53.89; H, 6.69; N, 19.13%). 5 (CDC13): 1.06 (6H, m), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.86 (IH, m), 1.99 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.56 (IH, m), 8.62 (IH, s), 9.05 (IH, s), 10.70 (IH, s). LRMS: m/z 504 (M+l)<+>.
PRIMERI 87 DO 97
Jedinjenja opšte formule gde R 1 je metil i R 13 je -OH 3:
dobijena su od podesnih alkohola i pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona, praćenjem postupaka sličnih sa onim opisanim u primeru 86. 1 = dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0.5 do 99.5:1:0.5) korišćen je kao hromatografski eluant a jedinjenje je izolovano bez kristalizacije. 2 = dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0.5 do 99.5:1:0.5) korišćen je kao hromatografski eluant a jedinjenje je triturirano sa etrom.
3 = izolovano bez kristalizacije
PRIMER 98
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-(R)-metoksi-1 -(R)-metilpropoksi)piirdin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirim on
(R,R)-2,3 butandiol (7.78 ml, 85 mmol) dodan je ukapavanjem u ledmom ohlađen rastvor natrijum hidrida (3.74 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 93.5 mmol) u etru (800 ml), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodan je ukapavanjem metil jodid (5.6 ml, 89.3 mmol) i reakcija je mešana pod refluksom tokom 48 sati. Dodan je l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon (10.24 ml, 85 ml) i mešanje je nstavljeno sledećih 90 minuta pod refluksom. Ohlađena reakcija je isprana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida (500 ml), osušena (MgSO-t) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostalo ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etarrpentana (10:90 do 50:50), radi dobijanja bledo žutog ulja. Jedinjenje iz naslova iz primera 78 (100 mg, 0.2 mmol) i kalijum bis)trimetilsilil)amid (121 mg, 0.61 mmol) u intermedijernom alkoholu (1 ml), grejani su na 110°C tokom 30 sati, zatim je reakciona smeša ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostala braon čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dietilamimetil acetata (5:95) kao eluanta. Proizvod je trituriran sa etrom radi dobijanja jedinejnja iz naslova (7 mg, 6%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.40 (3H, t), 1.48 (3H, d), 2.41 (2H,.q), 2.55 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.70 (IH, m), 4.09 (3H, s), 5.39 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.97 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+1)+. PRIMER 99 3 -eti l-5-(5 -(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(piridin-2-i l)metoksipiridin-3 -il-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 78 (100 mg, 0.2 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (210 mg, 1.1 mmol) u piridin-2-metanolu (1 ml) grejana je na 110°C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je podeljena između etil acetata (10 ml) i vode (10 ml) i faze su izdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x5 ml) i dihlorometanom (10 ml), kombinovani organski rastvori su osušeni (NaaSO-t) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem metanolretil acetata (10:90) kao eluanta, i trituriran je-sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (49 mg, 43%) kao čvrsta supstanca.§(CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.10 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.32 (2H, m), 7.76 (IH, m), 8.58 (IH, s), 8.82 (2H, m), 12.72 (IH, s). LRMS: m/z 539 (M+l)<+>.
PRIMER 100
5-(2-ciklobutilmetoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen (69%) od jedinjenja iz naslova iz primera 78 i ciklobutanmetanola, praćenjem postupka sličnog onom opisanom u primeru 99. Nađeno: C, 55.71; H, 6.44; N, 13.83. C24H33N7O4S zahteva C, 55.90; H, 6.45; N, 19.01%. 8 (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.98 (4H, m), 2.26 (2H, m),- 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (3H, m), 3.15 (4H, m£ 4.10 (3H, s), 4.62 (2H, d), 8.62 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.61 (IH, s). LRMS: m/z 516 (M+l)<+>.
PRIMER 101
5-(2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 90 (104 mg, 0.2 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (200 mg, 1.0 mmol) u n-butanolu (5 ml) mešana je pod refluksom tokom 5 dana. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u etil acetatu (20 ml) i smeša je neutralisana korišćenjem IM hlorovodonične kiseline. Slojevi su izdvojeni, organska faza sa slanom vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je trituriran sa etrom, a rezultujuća čvrsta supstanca, filtrirana i dalje je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanol:0.88 amonijaka (100:0:0.5 do 99:1:0.5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (86 mg, 82%) kao čvrsta supstanca. %.5(CDCI3): 1.02 (9H, m), 1.57 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.68 (3H, s), 8.62 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 518 (M+lf.
PRIMER 102
3-etil-5-(2-(2-metoksi-l-metiletoksi)-5-(4-n-propilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomer 1)
i
PRIMER 103
3-etil-5-(2-(2-metoksi-1 -metiletoksi)-5-(4-n-propilpiperazin-1 - ilsulfonil)piridin-3-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomer 2)
Kalijum bis(trimetilsilil)amid (325 mg, 1.63 mmol) dodan je u rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 119 (200 mg, 0.41 mmol) u l-metoksi-2-propanolu (6 ml) i reakcija je mešana pod refluksom tokom 18 sati. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (95:5) kao eluanta radi dobijanja 193 mg bezbojnog ulja. Ovaj prizvod je dalje prečišćen sa HPLC korišćenjem AD250 kolone, korišćenjem heksan:izopropanol:dietilamina (70:30:0.3) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz primera 102 (56 mg, 26%, 99.5% ee). 8 (CDC13): 0.86 (3H, t), 1.40 (5H, m), 1.50 (3H, d), 2.32 (2H, t), 2.56 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (IH, m), 3.76 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.61 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.92 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)<+>, i jedinjenja iz naslova iz primera 103 (47 mg, 21%, 98.7% ee). 8 (CDCI3): 0.86 (3H, t), 1.41 (5H, m), 1.50 (3H, d), 2.32 (2H, t), 2.56 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (IH, m), 3.76 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.61 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.92 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)+.
PRIMER 104
(+)-5-(2-(2-metoksi-1 -metiletoksi)-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfon'il)piridin-3-il)-2-metil-3-n-propil- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomer 1)
i
PRIMER 105
(-)-5 -(2-(2-metoksi-1 -meti letoksi)-5-(4-metilpiperazin-1 -i lsul foni 1 )piridin-3 - il)-2-metil-3-n-propil- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomer 2)
Jedinjenje iz naslova iz primera 79 (198 mg, 0.42 mmol) dodano je u rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida (415 mg, 2.1 mmol) u l-metoksi-2-propanolu (5 ml) i reakcija je grejana na 110°C tokom 72 sata. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi i neutralisan korišćenjem 2M hlorovodonične kiseline. Ovaj vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 ml), kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (3 x 20 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometanrmetanola (100:0 do 97:3), i ispareno radi dobijanja bele čvrste supstance.
Racemski proizvod je prečišćen sa hiralnom HPLC korišćenjem AD250 kolone, i heksan:izopropanol:trifluorosirćetne kiseline (80:20:0.5) kao eluanta. Prvi enantiomer je ponovo rastvoren u vodi, učinjen baznim sa korišćertjem vodenog rastvora natrijum karbonata, i ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (2 x 20 ml), osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ovaj proizvod je dalje prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 97:3), i isparen iz etra, radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz primera 104 (39 mg, 18%, 98.1% ee) kao "bezbojna čvrsta supstanca. (a)D= +30.31° (c = 0.067, dihlorometan). Nađeno: C, 53.32; H, 6.49; N, 18.48. C23H33N7O5S zahteva C, 53.16; H, 6.40; N, 18.87%. 5 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.82 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (IH, m), 3.76 (IH, m), 4.07 (3H, s), 5.61 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.92 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)<+>.
Jedinjenje iz naslova iz primera 105 je izolovano korišćenjem istog postupka kao za primer 104 (26 mg, 12%, 94.0% ee). (a)D= -30.31° (c - 0.067, dihlorometan). 5 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.51 (3H, d), 1.82 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (IH, m), 3.77 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.61 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.92 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)+.
PRIMER 106
(+)-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l-metiletoksi)piridin-3-il)-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on i
PRIMER 107
(-)-5_(5_(4-etilpiperazin-1-ilsulfo il)-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pifimidin^
(izomeri 1 i 2)
Kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.47 g, 7.4 mmol) je dodan u rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 80 (1.47 g, 7.4 mmol) u l-metoksi-2-propanolu (10 ml) i reakcija je mešana pod refluksom tokom 72 sata. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom i preostala braon guma je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetat:dietil amina (97:3) kao eluanta. Ova racemska smeša je prečišćena sa hiralnom HPLC korišćenjem AD 250 kolone, i heksan:izopropanol:dietilamina (70:30:0.3) kao eluanta, radi dobijanja enantiomera. Prvi enantiomer je podeljen između dihlorometana (20 ml) i vodenog rastvora natrijum karbonata (10 ml), faze su izdvojene, i organski sloj je osušen (Na2S04) i isparen pod sniženim pritiskom. Proizvod je dalje prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetat:metanola (95:5) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz primera 106 (130 mg, 16%, 99.76% ee) kao bela pena. (oc)d - +15.65° (c = 0.093, metanol). Nađeno: C, 53.47; H, 6.66; N, 17.92. C34H35N705S; 0.3 H20 zahteva C, 53.48; H, 6.66; N, 18.19%. 5 (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.52 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.98 (IH, t), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (IH, m), 3.76 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.60 (IH, s). 8.61 (IH, s), 8.90 (IH, s), 10.81 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)<+>.
Jedinjenje iž naslova iz primera 107 je dobijeno (94 mg, 12%, 97.2% ee) kao bela pena, korišćenjem istog postupka kao u primeru 106. (a)D= -14.52° (c = 0.093, metanol). Nađeno C, 53.66; H, 6.73; N, 17.89. C24H35N705S; 0.25 H20 zahteva C, 53.57; H, 6.65; N, 18.22%. 5 (CDC13): 1.03 (6H, m), 1.50 (3H, d), 1.82 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.17 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (IH, m), 3.75 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.60 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.91 (IH, s), 10.81 (IH, s). LRMS: m/z (M+l)<+>.
PRIMER 108
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-n-propoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 1)
i
PRIMER 109
3-etil-5-^f4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-n-propoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 2)
Jedinjenja iz naslova su dobijena od jedinjenja iz naslova iz promera 78 i 2-metoksi-l-propanola praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim za primere 104 i 105.
Racemat je dalje prečišćen sa HPLC korišćenjem AD250 kolone i heksan:etanol:dietilamina (60:40:1) kao eluanta, radi dobijanja izomera 1. Ovaj proizvod je ponovo prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 97:3), i tritUtiran sa etrom, radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz primera 108
(8 mg, 2%, 82% ee) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.19-1.36 (6H, m), 1.40 (3H, t), 2.68-3.10 (8H, m), 3.32-3.52 (7H, m), 3.92 (IH, m), 4.09 (3H, s), 4.47 (IH, m), 4.72 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)<+>. LRMS: m/z 520 (M+l)<+>.
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 109 je izolovao (5 mg, 1%, 93% ee) kao bela čvrsta supstanca, korišćenjem istog postupka kako je opisano za primer 108. 5 (CDCI3): 1.26 (3H, t), 1.32 (3H, d), 1.40 (3H, t), 2.80-3.10 (8H, m), 3.38-3.60 (7H, m), 3.92 (IH, m), 4.09 (3H, s), 4.48 (IH, m), 4.72 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.89 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)<+>.
PRIMER 110
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-metoksi-l-metil-n-propoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on i
PRIMER 111
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(3-metoksi-1 -metil-n-propoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomeri 1 i 2)
Smeša jedinjenja jedinjenja iz naslova iz primera 78 (330 mg, 0.70 mmol) i kalijum bis(trimetileilil) amida (693 mg, 3.47 mmol) ujedinjenju iz naslova iz dobijanja 166 (2.5 ml) grejana je na 110°C tokom 16 sati. Ohlađena reakcija je suspendovana u etil acetatu (25 ml) i isprana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (5 ml), zatim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil metanokdihlorometana (5:95) kao eluanta, i ponovnim korišćenjem dietilamimetil acetata (10:90) kao eluanta radi dobijanja gume.
Ovaj racemat je prečišćen sa HPLC korišćenjem AD520 kolone i heksan:etanol:dietilamina (85:15:1) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz primera 110 (25 mg, 6.7%, 98.9% ee). 5 (CDC13): 1.04 (3H,t), 1.39 (3H, t), 1.49 (3H, d), 2.04 (IH, m), 2.24 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.16 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.57 (IH, m), 3.68 (IH, m), 4.06 (3H, s), 5,75 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.88 (IH, s), 10.99 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+1)+;
i jedinjenja iz naslova iz primera 111 (29 mg, 7.8%, 99.7% ee). 5 (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.48 (3H, d), 2.04 (IH, m), 2.24 (IH. m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.57 (IH, m), 3.66 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.74 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)+.
PRIMER 112
(+)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-etoksi-1 -metiletoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 1)
i
PRIMER 113
(-)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-etoksi-l-metiIetoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 2)
Racemat je dobijen (70%) od jedinjenja iz naslova iz primera 78 i l-etoksi-2-propanola, praćenjem postupka opisanog u primerima 104 i 105.
Racemat je prečišćen sa hiralnim HPLC korišćenjem AD 250 kolone i heksan:izopropanol:dietilamina (70:30:0.3) kao eluanta, rdai dobijanja enantiomera 1. Ovaj proizvod je dalje je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (97:3) kao eluanta, i isparen iz etra radi dobijanja jedinjenja iz naslova 112 (52 mg, 15%, 99.5% ee) kao pena. (a>D= +18.60 (c = 0.067, dihlorometan). Nađeno: C, 53.20; H, 6.70; N, 17.78. C24H35N7O5S; 0.5 H20 zahteva C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. 5 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 4.08 (3H, s), 5.60 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.94 (IH, s), 10.81 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)<+.>
Jedinjenje iz naslova iz primera 113 je izolovano (11 mg, 3%, 99.5%) praćenjem istog postupka kao onaj opisan u primeru 112. (a)D= -19.43° (c = 0.070, dihlorometan). Nađeno: C, 53.34; H, 6.66; N, 17.86. C^HssNvOsS; 0.5 H20 zahteva C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. 5 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.03- (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 4.09 (3H, s),"5.60 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.92 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)<+.>
PRIMER 114
(+)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-( 1 -metoksimetil-n-propoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on i
PRIMER 115
(-)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-( 1 -metoksimetil-n-propoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomeri 1 i 2)
JedinjenjV iz naslova iz primera 114 i 115 su dobijena (11%, 93% ee) i (6.7%, 97% ee) respektivno\ od jedinjenja iz naslova iz primera 78 i 1-metoksi-2-butanola korišćenjem postupka opisanog u primerima 108 i 109.
(<x)d = +37.04° (c = 0.097, dihlorometan). Nađeno: C, 53.36; H, 6.73; N, 17.84. C24H35N7O5S; 0.5 H20 zahteva C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. 6 (CDCI3): 1.03 (6H, m), 1.39 (3H, t), 1.92 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.66 (IH, m), 3.77 (IH, m), 4.08 (3H, s), 5.57 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.88 (IH, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 534 (M+l)<+>; i (o*)d = -40.08° (c=0.093, dihlorometan). Nađeno: C, 53.44; H, 6.75; N, 17.76. C24H35N7O5S; 0.5 H20 zahteva C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. 5 (CDCI3): 1.03 (6H, m), 1.40 (3H, t), 1.92 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.68 (IH, m), 3.78 (IH, m), 4.10 (3H, s), 5.57 (IH, m), 8.61 (IH, m), 8.89 (IH, s), 10.83 (IH, s).
PRIMER 116
(-)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-(piridin-2-iI)etoksi)piridin-3-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 1)
i
PRIMER 117
(+)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulf6nil)-2-(l-(piridin-2-il)etoksi)piridin-3-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 2)
Jedinjenja iz primera 116 i 117 dobijeni su kao čvrste supstance (4%, 99.0% ee) i (2%, 99.0% ee) respektivno od jedinjenja iz naslova iz primera 78 i 1-(piridin-2-il) etanola (Helv. Chim. Acta., 1955, 38, 1114) praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim za primere 112 i 113 osim čto je heksan:izopropanol:dietilamin (70:30:1) korišćen kao HPLC eluant. (a)D= -90.11° (c = 0.033, dihlorometan). 5 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.80 (3H, d), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.00-3.17 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.69 (IH, q), 7.32 (2H, m), 7.75 (IH, m), 8.54 (IH, s), 8.75 (IH, s), 8.80 (IH, s), 13.14 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)<+.>(a)D= +82.02° (c = 0.040, dihlorometan). 5 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, m), 1.80 (3H, d), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.00-3.18 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.69 (IH, q), 7.34 (2H, m), 7.75 (IH, m), 8.52 (IH, s), 8.76 (IH, s), 8.80 (IH, d), 13.16 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)+. PRIMER 118 (+)-3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1 (R)-metiletoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 78 (2.0 g, 4.2 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (4.2 g, 21.0 mmol) ujedinjenju iz naslova iz dobijanja 165 (16 ml), grejana je na 110°C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrirana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni "na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dietilamin:metanol:etil acetata (2.5:0:97.5 do 0:10:90). Proizvod je dalje prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem metanohetil acetata (2.5:97.5) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (640 mg, 29%) kao čvrsta supstanca. Nađeno: C, 53.16; H, 6.-54; N, 18.37. C23HJ3N7O5S; 0.2 CH3CO2C2H5zahteva C,<*>53.21; H, 6.49; N, 18.25%. (cOd= + 16.6° (c = 0.010, metananol). § (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, d), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.66 (IH, m), 3.77 (IH, m), 4.09 (3H, s), 5.61 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.93 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)<+.>
PRIMER 119
5-(2-etoksi-5-(4-n-propilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
1-n-propilpiperazin (308 mg, 1.01 mmol) i trietilamin (440 ml, 3.2 mmol) dodani su u rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 164 (211 mg, 0.53 mmol) u dihlorometanu (6 ml), i reakciona smeša. je mešana na sobnoj etmperaturi tokom 2 sata. Smeša je direktno prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (95:5) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (210 mg, 85%) kao bela pena. 5 (CDC13): 0.86 (3H, t), 1.42 (5H, m), 1.58 (3H, t), 2.29 (2H, t), 2.56 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.76 (2H, q), 8.62 (IH, s), 9.04 (IH, s), 10.67 (IH, s). LRMS: m/z 490 (M+l)<+>. PRIMER 120 5-(2-etoksi-5-(4-(prop-2-il)piperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-25metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (71%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 164 i l-(prop-2-il)-piperazina praćenjem postupka opisanog u primeru 119. 5 (CDCI3): 0.99 (6H, d), 1.40 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.62 (4H, m), 2.70 (IH, m), 3.02 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.74 (2H, q), 8.62 (IH, s), 9.03 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z490 (M+l)<+>
PRIMER 121
5-(2-etoksi-5-(4-(piridin-2-il)piperazin-141sulfonil)piridin-3-il)-3-etn metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirirnidin-7-on
Dobijen kao bela supstanca (58%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 164 i l-(piridin-2-il)piperazina praćenjem postupka opisanog u primeru 119.5(CDCI3): 1.41 (3H, t), 1.59 (3H, t), 3.05 (2H, q), 3.22 (4H, m), 3.70 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.75 (2H, q), 6.62 (2H, m), 7.4<*>7 (IH, m), 8.16 (IH, d), 8.64 (IH, s), 9.07 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 525 (M+l)<+>.
PRIMER 122
3-etil-5-(2-(2-metoksi-l-metiletoksi)-5-(4-(piridin-2-il)piperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum, bis(trimetilsilil)amid (76 mg, 0.38 mmol) dodan je u rastvor jedinjenja iz primera 121 (50 mg, 0.095 mmol) u l-metoksi-2-propanolu (5 ml) i reakcija je grejana pod refluksom tokom 18 sati. Ohlađena smeša je direktno prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (95:5) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (32 mg, 59%) kao žuto ulje..5(CDC13): 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 3.04 (2H, q), 3.22 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.69 (6H, m), 4.09 (3H, s), 5.60 (IH, m), 6.63 (2H, m), 7.47 (IH, m), 8.16 (IH, d), 8.63 (IH, s), 8.94 (IH, s), 10.81 (IH, s), LRMS: m/z 569 (M+l)+.
PRIMER 123
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-1 -metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 158 (596 mg, 1.21 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (723 mg, 3.62 mmol) u etanolu (20 ml) grejana je na 120°C tokom 18 sati u zaptivenom sudu. Ohlađena • smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu dva puta, korišćenjem dihlorometammetanola (95:5) kao eluanta. Proizvod je,trituriran sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (358 mg, 62%) kao sasvim bela čvrsta supstanca; Nađeno: C, 52.71; H, 6.00; N, 20.48. C21H29N7O4S zahteva C, 53.04; H, 6.15; N, 20.62%. 5 (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, s), 1.60 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.99 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4.28 (3H, s), 4.78 (2H, q), 8.64 (IH, s), 9.08 (IH, s), 10.80 (IH, s). LRMS: 476 (M+l)+.
PRIMER 124
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il)-1 -metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo'(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen (42%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 159, praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u primeru 123. Nađeno: C, 53.68; H, 6.34; N, 19.97. C22H31N7O4S zahteva C, 53.97; H, 6.38; N, 20.03%. 5 (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.60 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.29 (3H, s), 4.78 (3H, s), 8.63 (IH, s), 9.08 (IH, s), 10.78 (IH, s). LRMS: m/z 491 (M+l)+.
PRIMER 125
3-etil-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l(R)-metiletoksi)piridin-3-il)-1 -metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 123 (70 mg, 0.15 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (150 mg, 0.74 mmol) ujedinjenju iz naslova iz dobijanja 165 (1 ml) mešana je na 110°C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (5 ml) i dihlorometana (5 ml) i smeša je neutralisana sa dodavanjem čvrstog ugljen dioksida. Slojevi su izdvojeni, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x5 ml), kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04( i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetataidietil amina (97:3) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (62 mg, 80%). 5 (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.70 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5.58 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.90 (IH, s), 11.07 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)+. PRIMER 126 5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-1 -metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 124 (111 mg, 0.23 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (226 mg, 1.13 mmol) u 2-metoksietanolu (5 ml) mešana je pod refluksom tokom 18 sati. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (97:3) kao eluanta, i trituriran sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (75 mg, 64%) kao bela čvrsta kristalna supstanca. Nađeno: C, 52.87; H, 6.35; N, 18.68. C23H33N7O5Szahteva C, 53.16; H, 6.40; N, 18.87%. 5 (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.85 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.27 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8,62 (IH, s), 9.00 (IH, s), 10.51 (IH, s). LRMS: m/z 521 )M+2)<+>.
PRIMER 127
5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-((piridin-2-il)metoksi)piridin-3-il)-1 - metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 124 (100 mg, 0.20 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (204 mg, 1.02 mmol) u piridin-2-metanolu (2 ml) mešana je na 110°C tokom 18 sati, zatim je ohlađena. Rastvarač je uklonjen sa Kugelrohr destilacijom, i ostatak je je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (95:5) kao eluanta. Ovaj proizvod je trituriran sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (8 mg, 7%) kao čvrsta supstanca.5(CDCb): 1-03 (6H, m), 1.87 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.30 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.68 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.86 (2H, d), 13.34 (IH, s). LRMS: m/z (M+l)<+>.
PRIMER 128 (+)-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1 -metiletoksi)piridin-3-il)-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on i
PRIMER 129
(.)-5_(5-(4_etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l -metiletoksi)piridin-3-il)-1 -metil-3-n-propiI-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomer 1 i izomer 2)
Jedinjenja iz naslova iz primera 128 i 129 su dobijena iz primera 124 (17%, 99.5% ee) i (15%, 98.6% ee) respektivno" praćenjem postupka sličnog onom opisanom u primerima 106 i 107, osim što je heksan:izopropanol:dietilamin:trifluorosirćetna kiselina (85:15:0.2:0.3) korišćen kao HPLC eluant. (a)D= +31.21° (c = 0.067 dihlorometan). Nađeno: C, 53.77; H, 6.71; N, 17.89. C24H35N705S; 0.5 H20 zahteva C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. 6 (CDC13): 1.02 (6H, m), 1.50 (3H, d), 1.84 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.17 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5.58 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.90 (IH, s), 11.08 (IH, s); i (a)D= -34.10° (c = 0.072 dihlorometan). Nađeno: C, 53.75; H, 6.67; N, 18.04. C^HssNtOsS zahteva C, 54.02; H, 6.61; N, 18.37%. 5 (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.50 (3H, d), I. 84 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.70 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5.59 (IH, m), 8.62 (IH, s), 8.92 (IH, s), II. 17 (IH, s), respektivno.
PRIMER 130
5-(5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 93 (130 mg, 0.25 mmol) i 3-hlorobenzoeve kiseline (95 mg, 0.275 mmol) u dihlorometanu (6 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2<X>Asata. Reakciona smeša je isprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 ml), osušena (MgSC»4) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostala pena je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanol:0.88 amonijaka (93:7:0 do 93:7:1) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (110 mg, 82%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 50.71; H, 6.27; N, 17.82. C23H33N7O6S zahteva C, 50.72; H, 6.30; N, 18.00%. 5 (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.19 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.54 (5H, m), 3.70 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8.63 (IH, s), 8.97 (IH, s), 10.87 (IH, s). LRMS: 536 (M+l)<+>. PRIMER 131 5-(2-etoksi-5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (81%) od jedinjenja iz naslova iz primera 80 praćenjem postupka opisanog u primeru 130. 5 (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.40 (2H, t), 1.38 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.16 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.74 (2H, q), 8.64 (IH, s), 9.00 (IH, s), 10.75 (IH, s). LRMS: m/z 506 (M+l)<+>.
PRIMER 132
3-etil-5-(5-(4-etii-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l(R)-metiletoksi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
3-hlorobenzoeva kiselina (95 mg, 0.28 mmol) je dodana u rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 118 (130 mg, 0.25 mmol) u dihlorometanu (2 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanol:0.88 amonijaka (95:5:0 do 90:10:1) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (130 mg, 87%). § (CDC13): 1.40 (6H, m), 1.52 (3H, d), 3.01 (2H, q), 3.22 (2H, m), 3.34 (4H, m), 3.54 (5H, m), 3.73 (4H, m), 4.08 (3H, s), 5,62 (IH, m), 8.64 (IH, s), 8.94 (IH, s). LRMS: m/z 536 (M+l)<+.>PRIMER 133 5-(5-(4-etil-4-oksidopiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (51%) od jedinjenja iz naslova iz primera 126, korišćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u primeru 130.5(CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.41 (3H, t), 1.84 (2H, q), 2.92 (2H, t), 3.32 (2H, d), 3.36 (4H, m), 3.46-3.60 (5H, m), 3.74 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.29 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8.64 (IH, s), 9.01 (IH, s), 11.05 (IH, s). LRMS: m/z 535 (M)<+>.
PRIMER 134
2,3-dietil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-il)-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz primera 81 (200 mg, 0.41 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (407 mg, 2.04 mmol) u n-propanolu (5 ml) mešana je na 110°C tokom 18 sati i ohlađena je reakcija, isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:dietilamina (100:0 do 95:5) i trituriran sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (160 mg, 68%) kao čvrsta supstanca.§(CDCI3): 1.10 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.00 (4H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.63 (2H, t), 8.63 (IH, s), 9.04 (IH, s). LRMS: m/z 504 (M+l)<+>.
PRIMER 135
5-(2-i-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsta supstanca (65%) od jedinjenja iz naslova iz primera 81 i i-butanola, korišćenjem postupka opisanog u primeru 134.5(CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.15 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.30 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.06 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.38 (2H, q), 4.45 (2H, d), 8.62 (IH, s), 9.03 (IH, s). LRMS: m/z 518 (M+l)<+>.
PRIMER 136
2,3-dietil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsta supstanca (33%) od jedinjenja iz naslova iz primera 81 i 2-metoksietanola, korišćenjem postupka opisanog u primeru 134. Nađeno: C, 53.29; H, 6.20; N, 18.19. C23H33N7O5S zahteva C, 53.16; H, 6.40; N, 18.67%. 5 (CDCI3): 1-02 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.44 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.28 (2H, q), 4.79 (2H, t), 8.62 (IH, s), 8.99 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)<+.>PRIMER 137 2,3-dietil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-hidroksi-n-propoksi)piridin-3-il)-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 81 (200 mg, 0.41 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (407 mg, 2.04 mmol) u 1.3 -propandiolu (3 ml) mešana je na 110°C tokom 18 sati, zatim je ohlađena i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:dietilamina (100:0 do 95:5). Porizvod je podeljen između vode (5 ml) i dihlorometana (10 ml) i faze su izdvojene. Organski sloj je ispran sa vodom (2x5 ml), osušen (MgSO-O, isparen pod sniženim pritiskom i trituriran sa etrom, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (90 mg, 42%) kao čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.16 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, t), 4.00 (2H, t), 4.37 (2H, q), 4.80 (2H, t), 8.62 (IH, s), 8.96 (IH, s). LRMS: m/z 520 (M+l)+.
PRIMER 138
2,3-dietil.-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-( 1 -metil-n-propoksi)piridin-3-il)-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 1)
i
PRIMER 139
2,3-dietil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-metil-n-prop6ksi)piridin-3-il) 2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 2)
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 81 (500 mg, 1.02 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (1.01 g, 5.11 mmol) u 1-metil-n-propanolu (5 ml) mešana je na 110°C tokom 18 sati, zatim je ohlađena i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:dietilamina (100:0 do 95:5) i trituriran sa etrom radi dobijanja čvrste supstance. Ovaj racemat je dalje prečišćen sa hiralnim HPLC korišćenjem AD 250 kolone korišćenjem heksamdietilamina (90:10:1) radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz primera 138 (40 mg, 8%, 95% ee) kao čvrsta supstanca. Nađeno: C, 54.41; H, 6.71; N, 18.17. C24H35N704S; 0.2 CH2C12zahteva C, 54.37; H, 6.67; N, 18.34%. 5 (CDC13): 1.04 (6H, m), 1.41 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.58 (3H, t), 1.86 (IH, m), 1.98 (IH, m), 2.41 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.55 (IH, m), 8.61 (IH, s), 9.02 (IH, s), 10.66 (IH, s);
i jedinjenja iz naslova iz primera 139 (70 mg, 13%, 86% ee) kao čvrsta supstanca. Nađeno: C, 55.91; H, 7.11; N, 18.55. C24H35N704S zahteva C, 55.69; H, 6.82; N, 18.95%. 5 (CDC13): 1.05 (6H, m), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.57 (3H, t), 1.84 (IH, m), 1.98 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.54 (IH, m), 8.61 (IH, s), 9.03 (IH, s),
10.67 (IH, s).
PRIMER 140
2,3-dietil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1 - metiletoksi)piridin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
(izomer 1)
i
PRIMER 141
2,3-dietil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1 -metiletoksi)piridin-3-il)-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 2)
Dobijeni kao čvrste supstance (10%, 99.5% ee) i (10%, 99.1% ee) respektivno, od jedinjenja iz naslova iz primera 81 i l-metoksi-2-propanola (5 ml), praćenjem postupka sličnog sa onim gore opisanim osim što je heksan:izopropanol:dietilamin (70:30:1) korišćen kao HPLC eluant.5(CDCb): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.58 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.64 (IH, m), 3.76 (IH, m), 4.37 (2H, q), 5.60 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.90 )1H, s). LRMS: m/z 535 (M+2)<+->Nađeno: C, 54.09; H, 6.91; N, 17.03. C^HjsNtOjS zahteva C, 54.02; H, 6.61; N, 18.38%. 6 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.58 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.65 (IH, m), 3.74 (IH, m), 4.37 (2H, q), 5.60 (IH, m), 8.60 (IH, s), 8.90 (IH, s). LRMS: m/z 535 (M+2)<+>, respektivno.
PRIMER 142
3-etil-5-)5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz primera 82 (100 mg, 0.176 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (175 mg, 0.88 mmol) u 2-metoksietanolu (1 ml) grejana je pod refluksom tokom 18 sati, zatim je ohlađena. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (5 ml) i dihlorometana (10 ml), i smeša je neutralisana korišćenjem (2N) hlorovodonične kiseline. Faze su izdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSC^) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanol:0.88 amonijaka (96:4:0.4) kao eluanta, i trituriran sa pentanom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (27 mg, 26%) kao sasvim bela čvrsta supstanca. Nađeno: C,56.14; H, 6.09; N, 18.53. CjgHaćNgOsS zahteva C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. 8 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.57 (7H, m), 3.04 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.63 (2H, s), 6.78 (IH, d), 7.08 (IH, d), 7.48 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.98 (IH, s), 10.82 (IH, s).
PRIMER 143
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l(R)metiletoksi)piridin-3-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela čvrsta supstanca (12%) od jedinjenja iz naslova iz primera 82 i 165 korišćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u primeru 142, osim što je proizvod dodatno prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:metanol:0.88 amonijaka (100:0:0 do 90:10:1), zatim je trituriran sa pentanom. 8 (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.55 (6H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.66 (IH, m), 3.76 (IH, m), 5.62 (3H, m), 6.78 (IH, d), 7.06 (IH, d), 7.49 (IH, m), 8.61 (IH, s), 8.90 (IH, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 611 (M+l)+.
PRIMER 144
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-2-( 1 -
(piridin-2-il)etil)-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 1)
i
PRIMER 145
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-rnetoksietoksi)piridin-3-il)-2-( 1 -
(piridin-2-il)etil)-2,6-dihidro-7H- pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on (izomer 2)
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 84 (200 mg, 0.35 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (350 mg, 1.76 mmol) u 2-metoksietanolu (5 ml) mešana je na 120°C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20 ml) i etil acetata (20 ml). Faze su izdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 ml), i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSO.4), i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5), radi dobijanja pene. Ovaj racemat je dalje prečišćen sa HPLC korišćenjem AD 250 kolone i heksan:izopropanol:dietilamina (50:50:1) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz primera 144 (24 mg, 11%, 100.0% ee). 5 (CDCh): .1.02 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.10 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.77 (2H, t), 5.83 (IH, q), 7.18 (2H, m), 7.60 (IH, m), 8.55 (IH, d), 8.60 (IH, s), 8.96 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: m/z 598 (M+l)<+>; i jedinjenja iz naslova iz primera 145 (28 mg, 13%, 99.8% ee). 5 (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.24 (3H, t), 2.10 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.84 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.82 (IH, q), 7.18 (2H, m), 7.60 (IH, m), 8.54 (IH, d), 8.60 (IH, s), 8.94 (IH, s), 10.82 (IH, s). LRMS: 598 (M+lf. PRIMER 146 5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridazin-3-il) metil-2,6-đihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Suspenzija jedinjenja iz naslova iz dobijanja 142 (1.12 g, 4.55 mmol) i trietilamina (1.5 g, 13.7 mmol) dodana je u ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 (2.0 g, 5.0 mmol) u dihlorometanu (25 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je isprana sa slanom vodom (15 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml), opet sa slanom vodom (15 ml), osušeni (MgSCu) 1 ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanol:0.88 amonijaka (99:0:1 do 96:3:1), radi dobijanja čvrste supstance (1.73 g).
Smeša ovog itermedijera (829 mg, 1.45 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (347 mg, 1.74 mmol) u 3-metil-3-pentanolu (3 ml) grejana je pod refluksom tokom 6 sati, i zatim je mešana tokom 72 sata na sobnoj temperaturi. Dodatni kalijum bis(trimetilsilil)amid (87 mg, 0.43 mmol) je dodan, reakcija je grejana pod refluksom tokom sledeđih 5 sati, zatim je ohlađena, dodana je 2M hlkorovodonična kiselina (2 ml) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (20 ml) i vode (10 ml), slojevi su izdvojeni, organska faza je isprana uzastopno sa vodom (10 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), slanom vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 98:2), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.24 g, 49%) kao svetio braon pena. 5 (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.14 (6H, m), 4.76 (2H, q), 5.90 (2H, s), 7.46 (IH, m), 7.56 (IH, m), 8.63 (IH, s), 9.01 (IH, s), 9.18 (IH, d), 10.70 (IH, s). LRMS: m/z 554 (M+1)+.
PRIMER 147
5-(2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfionil)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridažin-3-il) metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum bis(trimetilsilil)amida (35 mg, 0.176 mmol) dodan je u rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 146 (80 mg, 0.145 mmol) u n-butanolu (2 ml) i reakcija je izmešana na 110°C tokom 6Visati. Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (20 ml) i rastvora natrijum bikarbonata (10 ml). Faze su izdvojene, organski sloj je ispran sa dodatnim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), slanom vodom (10 ml), osušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanol:0.88 amonijaka (100:0:0 do 99.6:0.4:0.5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (50 mg, 59%) kao bela pena. 5 (CDC13): 1.04 (6H, ni), 1.35 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.66 (2H, t), 5.90 (2H, s), 7.46 (IH, m), 7.56 (IH, m), 8.62 (IH, s), 9.01 (IH, s), 9.17 (IH, d), 10.79 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
PRIMER 148
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietilamino)piridin-3-il)-metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 78 (200 mg, 0.42 mmol) i bakar (II) sulfat pentahidrata (150 mg, 0.60 mmol) u 2-metoksietilaminu (2 ml) grejana je pod refluksom tokom 2 sata, zatim je ohlađena.. Reakcija je podeljena između dihlorometana (20 ml) i vodenog rastvora natrijum karbonata (5 ml) i slojevi su izdvojeni. Organska faza je osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (98:2 do 95:5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (150 mg, 69%). 5 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.01 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.68 (2H, t), 3.88 (2H, t), 4.07 (3H, s), 8.34 (IH, s), 8.58 (IH, s). LRMS: m/z 519 (M+lj<+.>
PRIMERI 149 DO 153
Jedinjenja opšte formule
dobijena su od podesnih pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona i amina, korišćenjem postupaka sličnih sa onim opisanim u primeru 148. PRIMER 154 5-(2-(N-ciklopropilmetil-N-metilamino)-5-(4-etilpiperazin-1 - ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz primera 78 (200 mg, 0.42 mmol), i N-ciklopropilmetil-N-metilamina (600 mg, 7.05 mmol; dobijen iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 168) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (250 mg, 1.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) mešana je na 100°C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je podeljena između etil acetata (20 ml) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (10 ml) i faze su izdvojene. Organski sloj je je osušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 95:5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (100 mg, 46%) kao čvrsta supstanca.5(CDC13): 0.54 (2H, m), 0.71 (2H, m), 1.02 (3H, t), 1.37 (4H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.78-3.13 (1 IH, m), 4.08 (3H, s), 8.32 (IH, s), 8.60 (IH, s). LRMS: m/z 515 (M+l)<+>.
PRIMERI 155 DO 156
Jedinjenja opšte formule:
su dobijena od jedinjenja iz naslova iz primera 78 i podesnih amina, korišćenjem postupaka sličnih sa onim opisanim u primeru 154. PRIMER 157 3-etil-5-(5-4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-il)-2-(piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 160 (226 mg, 0.39 mmol) i kalijum t-butoksida (112 mg, 1.0 mmol) u n-propanolu (20 ml) mešana je pod refluksom tokom 5 dana, zatim je ohlađena. Dodan je zasićen rastvor amonijum hlorida (5 ml), ovaj rastvor je sipan u etil acetat (50 ml) i slojevi su izdvojeni. Organska faza je isprana sa rastvorom natrijum karbonata (20 ml), zatim slanom vodom (20 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 94:6), radi dobijanja ulja. Ovo je kristalisanp iz etra radi dobijanja jedinjenja iz naslova (9 mg, 4%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.07 (4H, m), 3.57 (2H, q), 5.62 (2H, s), 7.19 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.02 (IH, s), 8.55 (2H, m), 9.60 (IH, s), 9.80 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
DOBIJ ANJE 1
2-etoksipiridin-3-karboksilna kiselina
Rastvor kalijum t-butoksida (44.9 g, 0.40 mmol) u apsolutnom etanolu (300 ml) dodan je polako u rastvor 2-hloronikotonske kiseline (30 g, 0.19 mol) u apsolutnom etanolu (100 ml) i reakciona smeša je grejana u zaptivenom sudu na 170°C tokom 20 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi (200 ml) i rastvor je zakišeljen na pH 3 sa hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa dihlorometanom (4 x 200 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SC»4) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (27.4 g, 41%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDC13): 1.53 (3H, t), 4.69 (2H, q), 7.13 (IH, m), 8.37 (IH, d), 8.48 (IH, d).
DOBIJ ANJE 2
2-(2-metoksietoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
Dobijena kao braon čvrsta supstanca (92%) od 2-hloronikotinske kiseline i 2-metoksietanola korišćenjem postupka iz dobijanja 1. Nađeno: C, 54.89; H, 5.61; N, 7.03. C9H11NO4zahteva C, 54.82; H, 5.62; N, 7.10%. 5 (CDCI3): 3.45 (3ft, s), 3.79 (2H, t), 4.74 (2H, t), 7.14 (IH, m), 8.36 (IH, d), 8.46 (IH,
d). LRMS: m/z 198 (M+l)+.
DOBIJANJE 3
2-etoksipiridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Suspenzija jedinjenja iz naslova iz dobijanja 1 (16.4 g, 98 mmol) i cezijum karbonata (32 g, 98 mmol) u dimetilformamidu (240 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodan je etil jodid (7.85 ml, 98 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 24 sata, zatim je isparena pood sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vodenog rastvora natrijum karbonata (100 ml) i etil acetata (100 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (18.0 g, 94%) kao bledo žuto ulje. 5 (CDC13): 1.41 (6H, m), 4.36 (2H, q), 4.48 (2H, q), 6.90 (IH, m), 8.12 (IH, d), 8.28 (IH, d).
DOBIJANJE 4
2-(2-metoksietoksi)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao braon ulje (98%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 2 korišđenjem postupka iz dobijanja 3. Nađeno: C, 58.36; H, 6.74; N, 6.04. C1H15NO4zahteva C, 58.66; H, 6.71; N, 6.23%. 5 (CDC13): 1.37 (3H, t), 3.44 (3H, s), 3.78 (2H, t), 4.34 (2H, q), 4.56 (2H, t), 6.92 (IH, m), 8.13 (IH,
d), 8.26 (IH, d). LRMS: m/z 226 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 5
2-etoksi-5-nitropiridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Amonijum nitrat (5.36 g, 66 mmol) je dodan u delovima u izmešan ledom ohlađen rastvor jedinejnja iz naslova iz dobijanja 3 (4.66 g, 22.3 mmol) u trifluorosirćetnom anhidridu (50 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je pažljivo sipana u izmešanu ledenu vodu (200 g). Rezultujuća suspenzija je mešana tokom 1 sata, zatim je sakupljen talog, ispran je savodom i osušen pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.29 g, 61%). 5 (CDC13): 1.41 (3H, t), 1.48 (3H, t), 4.41 (2H, q), 4.62 (2H, q), 8.89 (IH, s), 9.16 (IH, s).
DOBIJANJE 6
2-(2-metoksietoksi)-5-nitropiridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Amonijum nitrat (10.57 g, 131 mmol) je dodan u delovima u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz dobijanja 4 (14.80 g, 65.7 mmol) u trifluorosirćetnom anhidridu (150 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj tempearturi, zatim je pažljivo sipana u izmešan led (120 g). Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 150 ml), zatim su kombinovani ekstrakti osušeni (MgS04)1ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo oranž ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 97:3), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (11.49 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 48.78; H, 5.13; N, 10.29. C,,11,4^06 zahteva C, 48.89; H, 5.22; N, 10.37%. 5 (CDCI3): 1.42 (3H, t), 3.46 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.41 (2H, q), 4.70 (2H, t), 8.92 (IH, s), 9.16 (IH, s). LRMS: m/z 271 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 7
5-amino-2-etoksipiridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Izmešana smeša jedinjena iz naslova iz dobijanja 5 (5.3 g, 22 mmol), Raney nikla (2.50 g) i etanola (150 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) i 50°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi i filtrirana je. Filtrat je kombinovan sa etanolom za ispiranje (150 ml) umetka filtera i zatim je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa dihlorometanom i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena i osušena radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.56 g, 98%) kao žućkastosmeđe obojena čvrsta supstanca. Nađeno: C, 57.12; H, 6.79; N, 12.98. C10H|4N2O3zahteva C, 57.13; H, 6.71; N, 13.33%. 5 (CDCI3): 1.39 (6H, 2 x d), 3.41 (2H, s), 4.35 (4H, m), 7.55 (IH,
s), 7.78 (IH, s). LRMS: m/z 211 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 8
2-etoksi-5-nitropiridin-3-karboksilna kiselina
5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 ml, 20 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 5 (5.1 g, 20 mmol) u etanolu (100 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodi (50 ml) i izmešana suspenzija je zakišeljena na pH 3 sa hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml), zatim su kombinovani ekstrakti isprani sa slanom vodom (100 ml) osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrste supstance bež boje. Sirov proizvod je kristalisan iz heksan!etil acetata radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.32 g, 78%) kao kristali bež boje.§(CDC13): 1.55 (3H, t), 4.78 (2H, q), 9.17 (IH, s), 9.23 (IH, s).
DOBIJANJE. 9
2-(2-metoksietoksi)-5-nitropiridin-3-karboksilna kiselina
IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (40 ml, 40 mmol) dodan je u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 6 (4.0 g, 14.8 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 1.5 sata, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom na polovinu svoje zapremine i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom na pH 3. Rezultujuća suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 50 ml), zatim su kombinovani ekstrakti osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.61 g, 73%) kao čvrsta izglačana supstanca. Nađeno: C, 44.11; H, 4.04; N, 11.46. CcjH^Oe zahteva C, 44.63; H, 4.16; N, 11.57%. 8 (CDCI3): 3.47 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.82 (2H, t), 9.15 (IH, s), 9.21 (IH, s). LRMS: m/z 243 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 10
2-aminopiridin-5-sulfonska kiselina
2-aminopiridin (80 g, 0.85 mmol) dodan je u delovima tokom 30 minuta u izmešan oleum (320 g) i rezultujući rastvor je grejan na 140°C tokom 4 sata, zatim je ohlađen. Reakciona smeša je sipana u izmešan led (200 g) i ova smeša je mešana na temperaturi kade ledene-soli tokom sledeća 2 sata.
Rezultujuća suspenzija je filtrirana, zatim je sakupljena čvrsta supstanca isprana uzastopno sa ledenom vodom (200 ml) i hladnim industrijskim metiliranim alkoholom (IMS) (200 ml) i konačno osušena pod usisavanjem radi dobijanja jedinejnja iz naslova (111.3 g, 75%) kao čvrsta supstanca. LRMS: m/z 175 (M+l)+.
DOBIJANJE 11
2- amino-3-bromopiridin-5-sulfonska kiselina
Brom (99 g, 0.62 mmol) je dodan ukapavanjem, tokom 1 sata, u izmešan vruć rastvor jedinjenja iz dobijanja 10 (108 g, 0.62 mmol) u vodi (600 ml), takvom brzinom da se održava stalni refluks. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi a zatim je filtrirana. Rezultujuća čvrsta supstanca je isprana sa vodom i osušena pod usisavanjem radi dobijanja jedinejnaj iz naslova (53.4 g, 34%). 5 (DMSOd6): 8.08 (IH, s), 8.14 (IH, s). LRMS: m/z 253 (M)<+.>
DOBIJANJE 12
3- bromo-2-hloropiridin-5-sulfonil hlorid
Rastvor natrijum nitrita (7.6 g, 110 mmol) u vodi (30 ml) dodan je ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 11 (25.3 g, 100 mmol) u 20% hlorovodoničnoj kiselini (115 ml) takvom brzinom da se održava temperatura ispod 6°C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na 0°C, zatim 1 sat na sobnoj etmperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen pod vakumom na 70 C tokom 72 sata, zatim je smeša rezultujuće čvrste supstance, fosfor pentahlorida (30 g, 144 mmol) i fosfor oksihlorida (1 ml) grejana na 125°C tokom 3 sata i zatim je ostavlkjena da se ohladi. Reakciona smeša je sipana u led (100 g) i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom. Sirov proizvod je rastvoren u dihlorometanu, zatim je rastvor osušen (MgSO<t) i isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (26.58 g, 91%) kao žuta čvrsta supstanca.5(CDCI3): 8.46 (IH, s), 8.92 (IH, s).
DOBIJANJE 13
3-bromo-2-hloro-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin
Rastvor 1-etilpiperazina (11.3 ml, 89 mmol) i trietilamina (12.5 ml, 89 mmol) u dihlorometanu (150 ml) dodan je ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 (23 g, 79 mmol) u dihlorometanu (150 ml) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Preostalo braon ujje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (99:1 do 97:3), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (14.5 g, 50%). 6 (CDCI3): 1-05 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.12 (4H, m), 8.24 (IH, s), 8.67 (IH, s).
DOBIJANJE 14
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin
0.5M rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida u toluenu (8.1 ml, 4.07 mmol) dodana je u ledom ohlađen rastvor 2-metoksietanola (416^1, 5.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) i rezultujući rastvor je mešan na 0°C tokom 1 sata. Dalje, jedinjenje iz dobijanja 13 (1.0 g, 2.71 mmol) dodan je u delovima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je razblažena sa etil acetatom (40 ml). Rezultujuća smeša je isprana sa vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja žutog ulja koje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (97:3) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.02 g, 92%) kao bezbojno ulje. Nađeno: C, 40.83; H, 5.32; N, 9.99. Ci4H22BrN304S zahteva C, 41.18; H, 5.43; N, 10.29%. 8 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.78 (2H, t), 4.60 (2H, t), 8.10 (IH, s), 8.44 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M)<+>.
DOBIJANJE 15
3-bromo-2-(2-etoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin
Metal natrijum (93 mg, 4 mmol) je dodan u izmešan rastvor 2-etoksietanola (537ul, 5.5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml). Kada je rastvoren natrijum, jedinjenje iz naslova iz dobijanja 13 (1.0 g, 2.7 mmol) dodano je u delovima i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (10 ml) i slane vode (10 ml), faze su izdeljene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 ml). Kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije heksan:dihlorometan:rnetanola (50:50:0 do 0:98:2), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (985 mg, 86%). 5 (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.22 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.61 (2H, q), 3.82 (2H, t), 4.59 (2H, t), 8.10 (IH, s), 8.43 (IH, s). LRMS: m/z423 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 16
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-l-oksi)piridin
Dobijen kao ulje (95%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i 3-metoksipropan-1-ola, korišćenjem postupka iz dobijanja 15. 5 (CDCb): 1.04 (3H, t), 2.09 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.54 (2H, t), 8.09 (IH, s), 8.45 (IH, s). LRMS: m/z 423 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 17
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloksi)piridin
Smeša 2M rastvora natrijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1.38 ml, 3.66 mmol), (S)-(+)-3-hidroksitetrahidrofurana (272ui, 6 mmol) i tetrahidrofurana (40 ml) mešana je tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dalje, jedinjenje iz naslova iz dobijanja 13 (750 mg, 2 mmol) dodano je i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije heksan:etil acetata (25:75 do 0:100), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (430 mg, 51%). § (CDCb): 1.06 (3H, t), 2.20 (IH, m), 2.30 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.02 (IH, m), 4.11 (IH, m), 5.62 (IH, m), 8.12 (IH, s), 8.44 (IH, s). LRMS: m/z 420 (M)+.
DOBIJANJE 18
2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Natrijum nitrit (2.22 g, 32,1 mmol) je dodan u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 7 (4.5 g, 21.4 mmol) u smeši koncentrovane hlorovodonične kiseline (90 ml) i ledene sirćetne kiseline (90 ml) na -20°C i rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata, dok je ostavljeno da se temperatura podigne na0°C. Smeša je ohlađena opet na -20°C, dodani su tečni sumpor dioksid (50 ml) i rastvor bakar (II) hlorida (8.4 g, 62.5 mmol) u smeši vode (9 ml) i sirćetne kiseline (80 ml), zatim je reakciona smeša mešana tokom 30 minuta na 0°C, praćeno sa sledeća 2 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je sipana u izmešan led (80 g) i vodeni rastvor tako dobijen ekstrahovan je sa dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) ' ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog sulfonil hlorida kao braon ulje. 1-etilpiperazin (10.9 ml, 85.6 mmol) je dodan u izmešan rastvor sulfonil hlorida u etanolu (60 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (20 ml) i dihlorometana (30 ml), izdvojena vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 30 ml), zatim su kombinovani organski rastvori osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo braon ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan.metanola (100:0 do 98:2), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (5.0 g, 63%) kao bledo braon ulje. Nađeno: C, 51.40; H, 6.77; N, 11.15. C,6H25N305S zahteva C, 51.74; H, 6.78; N, 11.31%. 8 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.45 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.55 (2H, q), 8.37 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z (M+l)+.
DOBIJANJE 19
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Trietilamin (3 ml, 19 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (260 mg, 0.22 mmol) dodani su u rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 (1.30 g, 3 mmol) u etanolu (15 ml) i smeša je grejana pod ugljenmonoksidom na 100°C i 1034 kPa (150 psi) u zaptivenom sudu tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja žute čvrste supstance. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije đihlorometan:metanola (100:0 do 97:3), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.0 g, 92%) kao žuto ulje.5(CDCb): 1.02 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.80 (2H, t), 4.38 (2H, q), 4.63 (2H, t), 8.40 (IH, s), 8.61 (IH, s). LRMS: m/z 402 (M+l)+.
DOBIJANJE 20
2-(2-etoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao guma (96%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 15, korišćenjem postupka iz dobijanja 19.8(CDCb): 1.03 (3H, t), 1.22 (3H, t).
1.38 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.60 (2H, q), 3.83 (2H, t), 4.38 (2H, q), 4.62 (2H, t), 8.40 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS:m/z 416(M+l)<+.>
DOBIJANJE 21
5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-1 -oksi)-piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Smeša trietilamina (5 ml, 35.9 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0)
(200 mg, 0.17 mmol), jedinjenja iz naslova iz dobijanja 16 (1.08 g, 2.54 mmol) i etanola (25 ml) grejana je pod ugljenmonoksidom na 100°C i 1034 kPa (150 psi) u zaptivenom sudu tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Smeša je filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (40 ml) i rastvor je ispran uzastopno sa zasićenim vodenim ratsvorom narijum bikarbonata (20 ml), slanom vodom (20 ml) i 2M hlorovodoničnom kiselinom (5 x 10 m 1). Kombinovani kiseli ekstrakti su učinjeni baznim korišćenjem čvrstog natrijum bikarbonata i ratsvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 65 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (640 mg, 68%) kao ulje. 5 (CDC13): 1.05 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.09 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.58 (2H, t), 4.39 (2H, q), 4.57 (2H, t), 8.40 (IH, s), 8.64 (IH, s). LRMS: m/z 416 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 22
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloksi)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao žuto ulje (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 17, korišćenjem postupka iz dobijanja 19. 5 (CDC13): 1.05 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.20 (IH, m), 2.30 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.97 (3H, m), 4.14 (IH, m), 4.38 (2H, q), 570 (IH, m), 8.41 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z414(M+l)+.
DOBIJANJE 23
2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina
Smeša .jedinjenja iz naslova iz dobijanja 18 (4.96 g, 13.35 mmol), 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (25 ml, 50 mmol) i etanola (25 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rezultujuća smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na polovinu svoje zapremine, isprana je sa etrom i zakišeljena na pH 5 korišćenjem 4M hlorovodonične kiseline. Ovaj vodeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 30 ml), zatim su kombinovani ekstrakti osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim drugovima radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.02 g, 88%) kao čvrstra supstanca žutosmeđe boje. 8 (DMSOd6): 1.18 (3H, t), 1.37 (3H, t), 3.08 (2H, q), 3.17-3.35 (8H, m), 4.52 (2H, q), 8.30 (IH, s), 8.70 (IH, s).
DOBIJANJE 24
natrijumova so 2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline
IM vodenog rastvora natrijum hidroksida (85 ml, 85 mmol) dodat je polako u mešan, u ledu ohlađen rastvor jedinjenja iz dobijanja 18 (30.2 g, 85 mmol) u etanolu (300 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rezultujuća smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (225 ml) i etil acetata (250 ml). Faze su izdvojene, zatim je vodena faza isprana sa etil acetatom (2 x 200 ml) i uparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (29.6 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca. 8 (DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.24 (2H, q), 2.40 (4H, m), 2.82 (4H, m), 4.39 (2H, q), 7.76 (IH, s), 8.28 (IH, s).
DOBIJANJE 25
hidrohlorid 4-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piriđin-3-karboksilne kiseline
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 19 (1.18 g, 2.94 mmol) u smeši etanola (10 ml) i IM vodenog rastvora natrijum hidroksida (10 ml, 10 mmol) mešan je tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na polovinu svoje zapremina i preostali vodeni rastvor je ispran sa etil acetatom (10 ml), zatim je dodata razblažena hlorovodonična kiselina do pH 3. Rastvor kiseline je ekstrahovan sa dihlorometammetanolom (95:5) (6 x 20 ml), zatim su kombinovani ekstrakti osušeni (MgS04) i upareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (995 mg, 82%) kao bela pena. 8 (DMSOd6): 1.06 (3H, t), 2.28 (2H, q), 2.75-3.20 (8H, m), 3.28 (3H, s), 3.69 (2H, t), 4.56 (2H, t), 8.29 (IH, s), 8.68 (IH, s). LRMS: m/z 374 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 26
hidrohlorid 2-(2-etoksietoksi)-5-4-(etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 (859 mg, 2.07 mmol), IM vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.6 ml, 4.6 mmol) i 1,4-dioksana (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. 1,4-dioksan je uklonjen sa uparavanjem pod sniženim pritiskom i pH preostalog vodenog rastvora je podešen na 3 sa hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući rastvor je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je trituriran sa vrućim etanolom i smeša je filtrirana. Filtrat je zatim isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (760 mg, 87%) kao žutosmeđe obojena čvrsta supstanca. 8 (DMSOd6): 1.08 (3H, t), 1.18 (3H, t), 2.98 (2H, m), 3.07 (4H, m), 3.37 (2H, m), 3.48 (2H, q), 3.72 (4H, m), 4.55 (2H, t), 8.30 (IH, s), 8.72 (IH, s). LRMS: m/z 387 (M)+.
DOBIJANJE 27
hidrohlorid 5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-1 -oksi)piridin-3-karboksilne kiseline
Dobijen kao čvrsta supstanca (87%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 21, korišćenjem postupka iz dobijanja 26. 8 (DMSOd6): 1.17 (3H, t), 1.96 (2H, m), 3.08 (2H, q), 3.22 (3H, s), 3.33 (8H, m), 3.48 (2H, t), 4.48 (2H, t), 8.30 (IH, s), 8.73 (IH, s). LRMS: m/z 388 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 28
hidrohlorid hlorida 2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline
Oksalil hlorid (0.77 ml, 8.85 mmol) je dodan ukapavanjem u mešan, u ledu ohlađen rastvor jedinjenja iz dobijanja 23 (1.52 g, 4.42 mmol) i dimetilformamida (2 kapi) u dihlorometanu (30 ml) i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa etil acetatom i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa etrom, i osušena pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.68 g, 95%). Nađeno: C, 41.51; H, 5.27; N, 10.32. ChHziCLNAS; 0.10 CH2C12zahteva C, 41.73; H, 5.02; N, 10.36%. 8 (CDC13): 1.46 (6H, m), 2.95 (2H, q), 3.11 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.60 (2H, q), 8.58 (IH, s), 8.66 (IH, s), 13.16 (IH, s).
DOBIJANJE 29
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-karboksilna kiselina hlorid hidrohlorid
Oksalil hlorid (270 pj, 3.13 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 25 (390 mg, 1.04 mmol), dimetilformamida (100 u.1) i suvog dihlorometana (20 ml), zatim je reakciona smeša mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je azeotropiran sa toluenom (2 x 20 ml) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (390 mg, 95%= kao bela čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 1.20 (3H, t), 2.92 (2H, q), 3.08 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.49 (2H, m), 3.70 (2H, t), 3.76 (2H, m), 4.58 (2H, t), 8.32 (IH, s), 8.72 (IH, s), 14.20 )1H, s).
DOBIJANJE 30
etil-3-etil-lH-pirazol-5-karboksilat
Etanolski rastvor natrijum etoksida (21% w/w; 143 ml, 0.39 mol) dodan je ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen rastvor dietil oksalata (59.8 ml, 0.44 mol) u apsolutnom etanolu (200 ml) pod azotom i rezultujući rastvor je mešan tokom 15 minuta. Zatim je dodan ukapavanjem butan-2-on (39 ml, 0.44 mol), kada za hlađenje je uklonjena, reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim 6 sati na 40°C, zatim je kada za hlađenje ponovo uvedena. Dalje, dodana je ukapavanjem ledena sirđetna kiselina (25 ml, 0.44 mol), rezultujući rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0°C, dodan je ukapavanjem hidrazin hidrat (20 ml, 0.44 mol), zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i održavana je tu tokom perioda od 18 sati, pre isparavanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (300 ml) i vode (100 ml), zatim je organska faza izdvojena, isprana sa vodom (2 x 100 ml), osušena (Na2SO<t) i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (66.0 g). 5 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.16 (3H, t), 2.70 (2H, q), 4.36 (2H, q), 6.60 (IH, s). LRMS: m/z 169 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 31
3-etil-1 H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Vodeni rastvor natrijum hidroksida (10M; 100 ml, 1.0 mol) je dodan ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 30 (66.0 g, 0.39 mol) u metanolu (400 ml) i rezultujući rastvor je grejan pod refluksom tokom 4 sata. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na oko 200 ml, razblažena sa vodom (200 ml) i smeša je isprana sa toluenom (3 x 100 ml). Rezultujuća vodena faza je zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na pH i beli talog je sakupljen i osušen sa usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (34.1 g). 5 (DMSOd6): 1.13 (3H, t), 2.56 (2H, q), 6.42 (IH, s).
DOBIJANJE 32
4-nitro-3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina
Pušljiva sumporna kiselina (17.8 ml) je dodana ukapavanjem u ledom ohlađenu pušljivu azotnu kiselinu (16.0 ml), rezultujući rastvor je grejan na 50°C. zatim je dodana u delovima 3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina (Chem. Pharm. Buli., 1984, 32, 1568; 16.4 g, 0.106 mol) tokom 30 minuta*: dok je reakciona temperatura održavana ispod 60°C. Rezultujući rastvor je grejan tokom 18 sati na 60°C, ostavljen da se ohladi, zatim je sipan u led. Beli talog je sakupljen, ispran sa vodom i osušen sa usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (15.4 g), t.t. 170-172°C. Nađeno: C, 42.35; H, 4.56; N, 21.07. C7H9N304zahteva C, 42.21; H, 4.55; N, 21.10%. 6 (DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.83 (2H, m), 14.00 (IH, s).
DOBIJANJE 33
3.etil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina
Dobijena od jedinjenja iz dobijanja 31, sa analogijom sa dobijanjem 32, kao braon čvrsta supstanca (64%). %.5(DMSOd6): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, m), 13.72 (IH, s).
DOBIJANJE 34
4-nitro-3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksamid
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 32 (15.4 g, 0.077 mol) u tionii hloridu (75 ml) grejan je pod refluksom tokom 3 sata i zatim je hladna reakciona smeša isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa tetrahidrofuranom (2 x 50 ml) i dalje je suspendovan u tetrahidrofuranu (50 ml), zatim je izmešana suspenzija ledom ohlđena i tretirana sa gasovitim amonijakom tokom 1 sata. Dodana je voda (50 ml) i rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrste supstance koja je posle trituracije sa vodom i sušenja sa usisavanjem dala jedinjenje iz naslova (14.3
g), t.t. 197-199°C. Nađeno: C, 42.35; H, 5.07; N, 28.38. C7Hl0N4O3zahteva
C, 42.42; H, 5.09; N, 28.27%. 8 (DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t), 7.68 (IH, s), 8.00 (IH, s).
DOBIJANJE 35
3 -etil-4-nitro-1 H-pirazol. 5 .karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 33, sa analogijom sa dobijanjem 34, kao bela čvrsta supstanca (90%).5(DMSOd6): 1.17 (3H, t), 2.87 (2H, m), 7.40 (IH, s), 7.60 (IH, s), 7.90 (IH, s). LRMS: m/z 185 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 36
4-amino-3-n-propil-1 H-pirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz dobijanja 34 (10.0 g, 0.050 mol), 10% paladijuma na uglju (1.5 g) i etanola (400 ml) hidrogenizovana je tokom 18 sati na 345 kPa (50 psi) i 50°C, zatim je filtrirana. Filtrat je kombinovan sa etanolom za ispiranje (200 ml) umetka filtera i zatim je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja oranž čvrste supstance koja je u kristalizaciji iz etil acetatmetanola dala jedinjenje iz naslova (6.8 g) kao bela čvrsdta supstanca, t,t, 196-201°C. Nađeno: C, 48.96; H, 6.98; N, 32.08. C7Hi2N40; 0.25 H20 zahteva C, 48.68; H, 7.30; N, 32.44%. 8 {DMSOd6): 0.88 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.46 (2H, t), 4.40 (2H, s), 7.00 (IH, s), 7.12 (IH, s), 12.20 (IH, s).
DOBIJANJE 37
4-amino-3-etil-1 H-pirazolo-5-karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35, sa analogijom sa dobijanjem 36, kao braon čvrsta supstanca (80%).5(DMSOd6): 1.08 (3H, t), 2.45 (2H, q), 4.50 (IH, s), 6.88 (IH, s), 7.10 (IH, s), 7.26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 38a
3-etil-4-nitro-l-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
DOBIJANJE 38b
3-etil-4-nitro-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (20.0 g, 109 mmol), 2-
(hlorometil)piridin hidrohlorida (17.9 g, 109 mmol), cezijum karbonata (74.7 g, 222 mmol) i dimetrilformamida (120 ml) mešana je tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (100 ml) i dihlorometana (100 ml) i faze su izdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 100 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalisan iz dihlorometan-metanola radi dobijanja prvog jedinjenja iz naslova (1-izomer; 6.5 g, 21%). 5 (CDCb): 1.24 (3H, t), 2.90 (2H, q), 5.54 (2H, s), 6.03 (IH, s), 7.27 (IH, m), 7.36 (IH, d), 7.76 (IH, m), 8.52 (IH, d), 8.58 (IH, s),
Maternja tečnost je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja drugog jedinjenja iz naslova (2 izomer; 17.36 g, 58%) kao bela čvrsta supstanca.§(CDCb): 1.16 (3H, t), 3.06 (2H, q), 5.48 (2H, s), 5.88 (IH, s), 7.19 (IH, d), 7.27 (IH, m), 7.70 (IH, m), 8.57 (IH, d).
DOBIJANJE 39a
4-nitro-3-n-propil-l-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid i
DOBIJANJE 39b
4-nitro-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
2-(hlorometil)piridin hidrohlorid (24.6 g, 150 mmol) dodan je u delovima u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 34 (30.0 g, 150 mmol) i cezijum karbonata (123.5 g, 380 mmol) u dimetilformamidu (300 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodi i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod usisavanjem. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografskim operacijama na dve kolone na silika gelu, respektivno korišćenjem dihlorometan:metanola (98:2) i etil acetat:pentana (20:80) kao eluanata, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1-izomer; 424 mg, 1%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 53.74; H, 5.20; N; 23.91. C13H15N5O3zahteva C, 53.97; H, 5.23; N, 24.21%. 5 (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t), 5.55 (2H, s), 6.07 (IH, s), 7.35 (IH, d), 7.75 (IH, m), 8.51 (IH, d), 8.56 (IH, s). LRMS: m/z 290 (M+l)<+>;
i drugog jedinjenja iz naslova (2-izomer; 16.7 g, 38%) kao bela čvrsta supstanca. 5 (DMSOd6): 0.84 (3H, t), 1.46 (2H, m), 2.95 (2H, t), 5.49 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.60 (IH, s), 7.79 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.49 (IH, d).
DOBIJANJE 40
4-amino-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 38b (16.36 g, 59 mmol), 10% paladijuma na uglju (4 g) i etanola (150 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) tokom 4 sata, zatim je filtrirana. Filtrat je kombinovan sa etil acetatom za ispiranje (150 ml) umetka filtera i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom na zapreminu od oko 70 ml. Rezultujući talog je sakupljen i osušen pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (12.6 g, 87%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.03 (3H, t), 2.53 (2H, q), 4.00 (2H, s), 5.22 (IH, s), 5.36 (2H, s), 6.60 (IH, s), 7.20 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 41
4-amino-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil)<p>irazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 39b (1.0 g, 3.46 mmol), Raney nikla (1 g) i etanola (50 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) i 50°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi i filtrirana je. Filtrat je kombinovan sa etil acetatom za ispiranje (50 ml) umetka filtera i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom na zapreminu od oko 70 ml. Rezultujući talog je sakupljen i osušen pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (830 mg, 93%) kao kristalna čvrsta supstanca.§
(DMSOd6): 0.79 (3H, t), 1.33 (2H, m), 3.28 (2H, t), 4.60 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.88 (IH, d), 7.13 (IH, s), 7.30 (IH, m), 7.74 (IH, m), 8.50 (IH, d). LRMS: m/z 274 (M)<+.>
DOBIJANJE 42
4-amino-3-etil-l-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao čvrsta supstanca (94%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 38a, korišćenjem postupka iz dobijanja 40.5(CDC13): 1.20 (3H, t), 2.52 (2H, q), 3.72 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.21 (IH, m), 7.34 (IH, d), 7.68 (IH, m), 8.49 (IH,
d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 43
4- (2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-
1 H-pirazol-5-karboksamid hidrohlorid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 (1.0 g, 2.51 mmol), dobijanja 37 (3876 mg, 2.51 mmol) i piridina (15 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je trituriran sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.05 g, 87%) kao purpurna čvrsta supstanca. Nađeno: C, 44.82; H, 5.72; N, 18.62. C20H29N7O5S; HC1; H20 zahteva C, 44.98; H, 6.04; N, 18.36%. 5 (DMSOd6): 1.17 (6H, m), 1.46 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.09 (2H, q), 3.49 (4H, m), 3.78 (4H, m), 4.68 (2H, q), 7.30 (IH, s), 7.49 (IH, s), 8.52 (IH, s), 8.76 (IH, s), 10.54 (IH, s). LRMS: m/z 480 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 44
5- (2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin.3.il)-3-etiI-l,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)piridmidin-7-on
Kalijum t-butoksid (943 g, 8.41 mmol) dodan je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 43 (1.10 g, 2.1 mmol) u spsolutnom etanolu (50 ml) i rteakciona smeša je grejana u zaptivenom sudu na 100°C tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (15 ml). Vodeni rastvor je zakišeljen na pH 6 korišćenjem hlorovodonične kiseline i rezultujuća čvrsta masa je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (97:3) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (445 mg, 46%) kao žuta čvrsta supstanca. Nađeno: C, 51.95; H, 5.89; N, 20.87. C20H27N7O4S zahteva C, 52.05; H, 5.90; N, 21.24%. 5 (DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.30 (6H, m), 2.30 (2H, q), 2.42 (4H, m), 2.86 (2H, q), 2.95 (4H, m), 4.49 (2H, q), 8.20 (IH, s), 8.64 (IH, s), 12.19 (IH, s), 13.80 (IH, s). LRMS: m/z 462 (M+l)\
DOBIJANJE 45
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-etil-2-(piridin-2.-il)metilpirazol-5-karboksamid
Alternativa A
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 (1.0 g, 2.5 mmol), dobijanja 40 (620 mg, 2.5 mmol), trietilamina (1.35 ml, 10 mmol) i dihlorometana (50 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je sipana u izmešanu vodu (50 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 50 ml). Kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSCu) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.29 g, 90%) kao pena. 5 (CDCb): 1.00 (6H, m), 1.55 (3H, t), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.87 (2H, q), 3.08 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.28 (IH, s), 5.45 (2H, s), 6.68 (IH, s), 6.90 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.61 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.80 (IH, s), 10.57 (IH, s).
Alternativa B
l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (17.6 g, 91.8 mmol) dodan je'u delovima tokom 5 minuta u izmešanu, eedom ohlađenu suspenziju 1- hidroksibenzotriazol hidrata (12 g, 88.9 mmol) i jedinjenja iz naslova iz dobijanja 24 (24 g, 65.7 mmol) u tetrahidrofuranu (300 ml), zatim je smeša mešana tokom 1 sata. Dodani su N-etildiizopropilamin (12.7 g, 98.3 mmol) i jedinjenje iz naslova iz dobijanja 40 (12.9 g, 52.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (100 ml) i etil acetata (200 ml), faze su izdvojene i organska faza je isprana uzastopno sa vodom (50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), zatim osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom na malu zapreminu. Rezultujuća suspenzija je ohlađena na ledu tokom 1 sata, zatim ej talog sakupljen i osušen pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (14.1 g, 47%) kao bela kristalna čvrsta supstanca, t.t. 185-187°C. Nađeno: C, 54.59; H, 6.05; N, 19.32. C26H34N803S zahteva C, 54.72; H, 6.00; N, 19.63%.
DOBIJANJE 46
2- n-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina
Dobijen kao bledo braon ulje (50%) od 2-hloronikotinske kiseline i n-propanola, korišćenjem postupka iz dobijanja 1. 5 (CDCb): 1-08 (3H, t), 1.92 (2H, m), 4.56 (2H, t), 7.10 (IH, m), 8.35 (IH, d), 8.45 (IH, d).
DOBIJANJE 47
2-n-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina metil estar
Dietil azodikarboksilat (2.2 ml, 14 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 46 (2.39 g, 12.7 mmol), trifenilfosfina (3.67 g, 14 mmol) i metanola (.0.60 ml, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa pentan:etrom (80:20) i smeša je filtrirana. Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem pentan:etra (50:50) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.2 g, 89%) kao žuto ulje.5(CDCb): 1.07 (3H, t), 1.86 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.38 (2H, t), 6.93 (IH, m), 8.15 (IH, d), 8.30 (IH, d).
DOBIJANJE 48
5-nitro-2-n-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina metil estar
Dobijen7 kao bledo žute iglice (32%). posle kristalizacije iz metanola, od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 47 korišćenjem postupka iz dobijanja 5.5(CDCb): 1.04 (3H, t), 1.84 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.48 (2H, t), 8.88 (IH, s), 9.14 (IH, s).
DOBIJANJE 49
5-amino-2-n-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina metil estar
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 48 (1.8 g, 7.46 mmol), Raney nikla (500 mg) i metanola (50 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) i 50°C tokom 3 sata, zatim je ostavljena da se hladi i filtrirana je. Filtrat je kombinovan sa metanolom za ispiranje (100 ml) umetka filtera i zatim je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.5 g, 96%) kao braon ulje. 5 (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.80 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, t), 7.57 (IH, s), 7-80 (IH, s). LRMS: m/z 211 )M+1)<+>.
DOBIJANJE 50
5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina metil estar
Dobijen kao ulje (56%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 49 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz dobijanja 18.
DOBIJANJE 51
5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina
Dobijena kao bela čvrsta supstanca (82%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 50, korišćenjem postupka iz dobijanja 23. 5 (DMSOd6): 0.97 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.38 (4H, m), 2.93 (4H, m), 4.37 (2H, t), 8.15 (IH, s), 8.56 (IH, s).
DOBIJANJE 52
3- etil-4-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-ilkarboksamido)-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Oksalil hlorid (550u), 6.37 mmol), praćeno sa dimetilformamidom (2 kapi) dodani su pažljivo u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 51 (605 mg, 1.59 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata., zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa toluenom radi dobijanja praha.
Rastvor sirovog hlorida kiseline u dihlorometanu (10 ml) dodan je ukapavanjem u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 40 (430 mg, 1.76 mmol), trietilamina (558 pl, 4 mmol) i dihlorometana (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.8 sata. Rezultujuća smeša je isprana uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom, zatim je organskea faza osušena (MgSOj i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije heksametil acetatrmetanola (70:30:10 do 0:90:10) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (695 mg, 76%) kao čvrsta supstanca. Nađeno: C, 53.96; H, 6.09; N, 19.00. C26H34N8O5S zahteva C, 54.22; H, 6.00; N, 19.64%. 8 (CDCI3): 1.07 (6H, m), 2.01 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.88 (2H, q), 3.10 (4H, m), 4.67 (2H, t), 5.34 (IH, s), 5.48 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.94 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.66 (IH, m), 8.59 (IH, d), 8.65 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.48 (IH, s). LRMS: m/z 572 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 53
4- (5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao bela pena (70%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 29 i dobijanja 41, korišćenjem postupka iz dobijanja 45A. 8 (CDCI3): 0.81 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.46 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.51 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.10 ( 4H, m), 3.39 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.85 (2H, t), 5.30 (IH, s), 5.46 (2H, s), 6.69
(IH, s), 6.90 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.65 (IH, m), 8.60 (IH, d), 8.65 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.46 (IH, s). LRMS: m/z 615 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 54
4-(2-(2-etoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao pena (69%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 26 i dobijanja 41, korišćenjem postupka iz dobijanja 52. Nađeno: C, 55.13; H, 6.45; N, 17.27. C29H4oN806S zahteva C, 55.39; H, 6.41; N, 17.82%. § (CDC13): 0..80 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.45 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.81 (2H, t), 3.09 (4H, m), 3.54 (2H, q), 3.98 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.30 (IH, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.89 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.63 (lH;,m), 8.59 (IH, d), 8.65 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.45 (IH, s). LRMS: m/z 629 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 55
4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-l-oksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazoI-5-karboksamid
Dobijen kao pena (52%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja-27 i dobijanja 41, korišćenjem postupka iz dobijanja 52. 5 (CDCI3): 0.82 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.44 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.84 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.79 (2H, m), 5.34 (IH, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.66 (IH, m), 8.59 (IH, d), 8.65 (IH, s), 8.81 (IH, s), 10.45 (IH, s). LRMS: m/z 629 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 56
3-etil-4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloksi)piridin-3-ilkarboksamido)-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 22 (330 mg, 0.80 mmol) i IM vodenog rastvora natrijum hidroksida (800 pj, 0.80 mmol) u etanolu (3 ml) mešan je tokom 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim je isparen pod sniženim pritiskom.
Smeša rezultujuće čvrste supstance, jedinjenja iz naslova iz dobijanja 40 (196 mg, 0.80 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (135 mg, 0.88 mmol), N-etildiizopropilamina (307u.1, 1.76 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (169 mg, 0.88 mmol) i tetrahidrofurana (15 ml) mešana je tokom 72 sata na sobnoj temperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (50 ml) i vode (15 ml), faze su izdvojene i organska faza je osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (95:5 do 90:10) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (382 mg, 78%) kao pena. 5 (CDC13): 1.05 (6H, m), 2.40 (3H, m), 2.54 (5H, m), 2.85 (2H, q), 3.11 (4H, m), 3.54 (IH, m), 4.15 (3H, m), 5.31 (IH, s), 5.48 (2H, s), 5.90 (IH, m), 6.69 (IH, d), 6.94 (IH, d), 7.24 (IH, m), 7.67 (IH, m), 8.60 (IH, m), 8.66 (IH, s), 8.87 (IH, s), 10.27 (IH, s). LRMS: m/z 613 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 57
4-(2-etoksi-5-nitropiridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil)pirazol-5-karboksamid
Oksalil hlorid (2.73 ml, 31 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 8 (3.31 g, 15.7 mmol) u dihlorometanu (50 ml), praćeno sa dimetilformamidom (2 kapi) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je azeotropiran sa heksanom radi dobijanja bele čvrste supstance.
Rastvor sirovog hjlorida kiseline u dihlorometanu (20 ml) dodan je ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 41 (4.06 g, 15.7 mmol), trietilamina (4.37 ml, 31 mmol) i dihlorometana (80 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. REzultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (200 ml) i dihlorometana (300 ml). Faze su izdvojene, i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 300 ml). Kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2S04)l 'ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja purpurne čvrste supstance. Sirov proizvod je trituriran sa etrom i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (6.26 g, 88%) kao sasvim bela supstanca. Nađeno: C, 55.42; H, 5.05; N, 21.49. C21H23N705zahteva C, 55.62; H, 5.11; N, 21.62%.. 5 (CDCb): 0.83 (3H, t), 1.46 (2H, m), 1.60 (3H, t), 2.89 (2H, t), 4.85 (2H, q), 5.32 (IH, s), 5.48 (2H, s), 6.72 (IH, s), 6.95 (IH, d), 7.24 (IH, m), 7.67 (IH, m), 8.60 (IH, d), 9.16 (IH, s), 9.30 (IH, s), 10.59 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
DOBIJANJE 58
3- etil-4-(2-(2-metoksietoksi)-^ iI)metilpirazol-5-karboksamid
l-hidroksibenzotriazol hidrat (1.87 g , 12.2 mmol), N-etil diizopropil amin (2.13 ml, 12.2 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.34 g, 12.2 mmol) i jedinjenje iz naslova iz dobijanja 40 (3.0 g, 12.2 mmol) dodani su redom u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 9 (2.96 g, 12.2 mmol) u dihlorometanu (80 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je isprana uzastopno sa vodom (25 ml), 2M hlorovodoničnom kiselinom (2 x 25 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i slanom vodom (25 ml), zatim je osušena (MgSOj i isparena pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (99:1 do 97:3) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.36, 58%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 53.41; H, 4.90; N, 20.65. C21H23N7O6zahteva C, 53.72; H, 4.94; N, 20.89. 5 (CDCb): 1.08 (3H, t), 2.88 (2H, q), 3.40 (3H, s), 3.98 (2H, t), 4.90 (2H, t), 5.28 (IH, s), 5.48 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.66 (IH, m), 8.60 (IH, d), 9.15 (IH, s), 9.31 (IH, s), 10.50 (IH, s). LRMS: m/z 470 (M+l)<+>. DOBIJANJE 59 4- (5-amino-2-etoksipiridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 57 (5 g, 11 mmol), Raney nikla (2.5 g) i etanola (150 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) i40°C tokom 3 sata, zatim tokom sledećih 72 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja bledo đute čvrste supstance. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan.-metanola (99:1 do 95:5), zatim sa trituracijom sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.4 g, 94%) kao čvrsta supstanca bež boje. Nađeno: C, 59.42; H, 5.96; N, 22.98. C21H25N703zahteva C, 55.96; H, 5.95; N, 23.15%. § (CDCI3): 0.78 (3H, t), 1.43 (2H, m), 1.52 (3H, t), 2.82 (2H, t), 3.49 (2H, s), 4.59 (2H, q), 5.30 (IH, s), 5.46 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.93 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.65 (IH, m), 7.78 (IH, s), 7.94 (IH, s), 8.58 (IH, d), 10.53 (IH, s).
DOBIJANJE 60
4- (5-amino-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3-etil-2-(piridin il)metilpirazoI-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 58 (3.3 g, 7.0 mmol), Raney nikla (2 g), i etanola (120 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.01 g, 98%) kao bledo siva pena. Nađeno: C, 56.47; H, 5.82; N, 21.40. C21H25N704: 0.40 H20 zahteva C, 56.47; H, 5.82; N, 21.95%. 5 (CDCb): 1,06 (3H, t), 2.81 (2H, q), 3.38 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.65 (2H, t), 5.33 (IH, s), 5.46 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m), 7.76 (IH, s), 7.94 (IH, s), 8.60 (IH, d), 10.47 (IH, s). LRMS: m/z440 (M+l)\
DOBIJANJE 61
5- (5-amino-2-etoksipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum t-butoksid (2.32 g, 20 mmol) dodan je pažljivo u izmešanu suspenziju jedinjenja iznaslova iz dobijanja 59 (2.11 g,'5 mmol) i 4A molekulskih sita u etanolu (50 ml) i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 18 sati, ostavljena je da se ohladi i filtrirana je. Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između IM hlorovodonične kiseline (30 ml) i etil acetata (30 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml) i kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo braon ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 96:4) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.2 g, 60%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Nađeno: C, 61.92; H, 5.69; N, 23.95. C21H23N7O2zahteva C, 62.21; H, 5.72; N, 24.18%. 6 (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.51 (3H, t), 1.62 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.57 (2H, s), 4.50 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.60 (IH, m), 7.78 (IH, s), 8.16 (IH,
d), 8.57 (IH, s), 11.07 (IH, s).
DOBIJANJE 62
5-(5-amino-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum bis(trimetilsilil)amid (6.58 g, 33.0 mmol) dodan je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 60 (2.90 g, 6.60 mmol) u 2.metoksietanolu (70 ml) i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je ostavljena da se ohladi i zatim je isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrste supstance bež boje. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (98:2 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.21 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. Nađeno: C, 59.10; H, 5.44; N, 22.86. C21H23N7O3zahteva C, 59.85; H, 5.50; N, 23.26%. 5 (CDCI3): 1.28 (3H, t), 3.01 (2H, q), 3.53 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.82 (2H, t), 4.62 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.75 (IH, s), 8.09 (IH, s), 8.57 (IH, d), 11.14 (IH, s). LRMS: m/z 422 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 63
5-(5-hlorosulfonil-2-etoksipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Natrijum nitrit (295 mg, 4.4 mmol) dodan je u delovima u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 61 (900 mg, 2.2 mmol) u smeši ledene sirđetne kiseline (20 ml) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (20 ml) takvom brzinom da se temperatura održava ispod -20°C. Kada se kompletira dodavanje, smeša je ostavljena da se polako zagreje na0°C tokom 2 sata i zatim je ponovo ohlađena na -15°C. Tečni sumpor diosid (22 ml) i rastvor bakar (II) hlorida (860 mg, 6.6 mmol) u smeši vode (2 ml) i ledena sirćetna kiselina (14 ml) su zatim dodani i reakciona smeša je mešanana0°C tokom 30 minuta, praćeno sa sledeća 2 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je pažljivo sipana u izmešanu ledenu vodu (300 ml) i suspenzija tako dobijena je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je preostalo ulje triturirano sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (720 mg, 67%) kao sasvim bela čvrsta supstanca. 5 (CDC13): 0.97 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.73 (2H, m), 3.01 (2H, t), 4.82 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.58 (IH,
d), 8.90 (IH, s), 9.29 (IH, s), 10.55 (IH, s).
DOBIJANJE 64
5-(5-hlorosulfonil-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)-3-etil-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsta supstanca bež boje (84%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 62, korišćenjem postupka iz dobijanja 63.5(CDCI3): 1.32 (3H, t), 3.08 (2H, q), 3.58 (3H, s), 3.89 (2H, t), 4.85 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.57 (IH, d), 8.89 (IH, s), 9.26 (IH, s), 10.75 (IH, s). LRMS: m/z 505 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 65
3-etil-4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-ilkarboksamido)-l-(piridin-2-il)metilpiarzolo-5-karboksamid
Dobijen kao bela kristalna čvrsdta supstanca (44%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 19 i dobijanja 42, korišćenjem postupka iz dobijanja 56.5(CDCb): 1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.66 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.90 (2H, t), 4.81 (2H, t), 5.62 (2H, s), 5.70 (IH, s), 7.26 (2H, m), 7.71 (IH, m), 8.53 (IH, d), 8.66 (IH, s), 8.82 (IH, s), 9.04 (IH, s). LRMS: m/z 601 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 66
3-bromo-2-(l,3-dimetoksiprop-2-oksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin
60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (133 mg, 3.33 mmol) dodan je u izmešan, ledom ohlđen rastvor l,3-dimetoksipropan-2-ola (J. Amer. Chem. Soc, 1939, 61, 433; 400 mg, 3.33 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) i smeša je mešana tokom 30 minuta. Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 13 (500 mg, 1.35 mmol) je dodano i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 1 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (30 ml) i etil acetata (30 ml). Faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml), zatim su kombinovani ekstrakti isprani sa slanom vodom (30 ml), osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (566 mg, 93%) kao žuta čvrsta supstanca. 5 (CDCI3): 1.06 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.40 (6H, 2 x s), 3.70 (4H, 2 x d), 5.60 )1H, m), 8.10 (IH, s), 8.44 (IH, s). LRMS: m/z 452.
DOBIJANJE 67
2-(l,3-dimetoksiprop-2-oksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao žuta čvrsta supstanca (84%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 66, korišćenjem postupka iz dobijanja 19. 5 (CDCI3): 1-05 (3H, t), 1.40 )3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.40 (6H, 2 x s), 3.70 (4H, 2 x d), 4.37 (2H, q), 5.70 (IH, m), 8.40 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z 446 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 68
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)piridin
Dobijen kao bistro ulje (70%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i 4-hidroksitetrahidropirana, praćenjem postupka iz dobijanja 14, posle prečišćavanja sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetata kao eluanta. § (CDCb): 1.05 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.99 (2H, m), 5.40 (IH, m), 8.10 )1H, s), 8.42 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M)<+>.
DOBIJANJE 69
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao ulje (92%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 68, korišćenjem postupka iz dobijanja 19. 5 (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.43 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.40 (2H, q), 5.50 (IH, m), 8.40 (IH, s), 8.60 (IH, s). LRMS: m/z 427 (M)<+.>
DOBIJANJE 70
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)piridin-3-karboksilna kiselina so natrijuma
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 69 (611 mg, 1.4 mmol), IM vodenog rastvora natrijum hidroksida (1.6 ml, 1.6 mmol) i etanola (6 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (16 ml), zatim je ratsvor ispran sa etil acetatom (2 x 10 ml) i isparen pod sniženim pritiskom radi obezbeđenja jedinjenja iz naslova (520 mg, 93%) kao žutosmeđe obojena čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 1.19 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.00 )2H, m), 2.80-3.88 (14H, m), 8.32 (IH, s), 8.73 (IH, s), 10.93 (IH, s). LRMS: m/z 400 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 71
2-( 1,3-dimetoksiprop-2-oksi)-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfoniI)piridin-3-karboksilna kiselina so natrijuma
Dobijena kao čvrsta supstanca (92%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 67 korišćenjem postupka iz dobijanja 70. LRMS: m/z 418 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 72
4- (2-(l,3-dimetoksiprop-2-oksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 71 (418 mg, 0.95 mmol) i dobijanja 41 (250 mg, 1.0 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (270 mg, 2.0 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (380 mg, 2.0 mmol), trietilamina (280 pl, 2.0 mmol) i tetrahidrofurana (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 36 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (10 ml) i slane vode (10 ml), faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgsS04) i ispareni pod sniženimm pritiskom. Preostalo žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (98:2 do 96:4) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (350 mg, 56%) kao sasvim bela čvrsta supstanca. 5 (CDCI3): 0.81 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.44 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.80 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.38 (6H, s), 3.78 (2H, dd), 3.92 (2H,"dd), 5.31 (IH, s), 5.47 (2H, s), 5.93 (IH, m), 6.70 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.65 (IH, m), 8.58 (IH, d), 8.65 (IH, s), 8.80 (IH, s), 10.26 (IH, s). LRMS: m/z 660 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 73
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidroftiran-3(R)-iloksi)piriđin
Dobijen kao ulje (89%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i (R)-(-)-3-hidroksitetrahidrofurana, korišćenjem postupka iz dobijanja 17.§(CDCI3): 1.05 )3H, t), 2.20 )1H, m), 2.30 (IH, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.02 (IH, m), 4.10 (IH, m), 5.63 (IH, m), 8.11 (IH, s), 8.43 (IH, s). LRMS: m/z 421 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 74
5- (4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-(R)-iloksi)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao ulje (84%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 73, korišćenjem postupka iz dobijanja 19. 8 (CDC13): 1.03 (3H, t), 1.40 )3H, t), 2.26 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.98 (3H, m), 4,12 (IH, m), 4.38 (2H, q), 5.70 (IH, m), 8.42 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z 414 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 75
3- etil-4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloksi)piridin-3-ilkarboksamido-2-(piridin-2-il)metil)pirazol-5-karboksamid
Dobije kao pena (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 74 i dobijanja 40, korišćenjem postupka iz dobijanja 56.5(CDCb): 1.04 (6H, m), 2.40 (3H, m), 2.52 (5H, m), 2.84 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.94 (IH, m), 4.15 (3H, m), 5.28 (IH, s), 5.48 (2H, s), 5.90 (IH, m), 6.68 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.67 (IH, m), 8.60 (IH, d), 8.64 (IH, s), 8.86 (IH, s), 10.28 (IH, s). LRMS: m/z 613 (M+l)+.
DOBIJANJE 76
4- (5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3 -n-propil-2-(piridin-2-il)meti lpirazol. 5 .karboksamiđ
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 70 (520 mg, 1.3 mmol) i dobijanja 41 (285 mg, 1.1 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (250 mg, 1.3 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (250 mg, 1.3 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (199 mg, 1.3 mmol), N-etildiizopropilamina (226 pj, 1.3 mmol) i tetrah i dro turana (20 ml) mešana je 1 nedelju na sobnoj temperaturi. Zatim je dodan etil acetat (150 ml) i rezultujuća smeša je isprana sa slanom vodom (2 x 50 ml), osušena (MgSOj i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:dihlorometan:metanola (32:64:4 do 0:95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (603 mg, 86%) kao bela pena. 5 (DMSOd6): 0.74 (3H, t), 0.91 (3H, t), 1.39 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (2H, q), 2.42 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.95 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.85 (2H, m), 5.48 (2H, s), 5.52 (IH, m), 7.09 (IH, d), 7.35 (3H, m), 7.48 (IH, m), 8.39 (IH, s), 8.54 (IH, d), 8.65 (IH, s), 10.18 (IH, s). LRMS: m/z 641 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 77
4-(2-etoksipiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol. 5. karboksamiđ
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 (3.07 g, 7.71 mmol) i dobijanja 41 (2.09 g, 7.71 mmol) u piridinu (50 ml) grejana je na 50°C tokom 48 sati, zatim je ostavljena da se ohladi i isparena je pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (100 ml) i vode (20 ml), zatim je organska faza izdvojena, osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostala braon pena je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:metanola (100:0 do 90:10) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.19 g, 71%) kao bela pena. Nađeno: C, 54.66; H, 6.17; N, 18.38. C^HbćNsOsS; 0.40 H20 zahteva C, 54.79; H, 6.27; N, 18.93%. 5 (CDC13): 0.82 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.45 (2H, m), 1.58 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.79 (2H, q), 5.29 (lh, s), 5.46 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.93 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.59 (IH, d), 8.64 (IH, s), 8.81 (IH, s), 10.56 (IH, s). LRMS: m/z 585 (M+lf.
DOBIJANJE 78
5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-propoksipiridin-3-karboksilna kiselina metil estar
Dobijen kao ulje (53%) od jedinenja iz naslova iz dobijanja 49 i 1-etilpiperazina, korišćenem postupka iz dobijanja 18. 5 (CDCI3): 1.05 (6H, m), 1.86 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, t), 8.40 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z 372 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 79
5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin.3 .karboksilna kiselina
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 78 (370 mg, 1.0 mmol), 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (1 ml, 2 mmol) imetanola (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rezultujuća smeša je tretirana sa čvrstim ugljendioksidom da se podesi njen pH na 7 i zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa dihlorometanom (3 x 50 ml) i kombinovani organski rastvori su ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (340 mg, 95%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS: m/z 357 (M)<+>.
DOBIJANJE 80
4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamida
Oksalil hlorid (122nj. 5.6 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešan rastvor jedinjenaj iz naslova iz dobijanja 79 (478 mg, 1.4 mmol) i dimetilformamida (3 kapi) u dihlorometanu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj etmperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa dihlorometanom (3 x 10 ml), zatim je dodan u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 41 (360 mg, 1.4 mmol) u piridinu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (50 ml) i dihlorometana (50 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 50 ml). Kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je sirov proizvod prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetat:metanola (80:20) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (500 mg, 37%) kao bezbojno staklo. 5 (CDCb): 0.81 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.27 (3H, t), 1.46 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.86 (2H, t),. 3.09 (4H, m), 4.66 (2H, t), 5.27 (IH, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (IH, s), 6.93 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.66 (IH, m), 8.59 (IH, d), 8.64 (IH, s), 8.80 (IH, s), 10.47 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 81
2-(2-benziloksietoksi)-3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin
Smeša od 2M rastvora natrijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (5 ml) mešana ej na oko 0°C tokom 1 sata. Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 13 (2.0 g, 5.43 mmol) je dodano i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u etil acetatu (10 ml) i suspenzija je ekstrahovana sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (3x10 ml). Kombinovani eklstrakti su učinjeni baznim sa vođenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovani sa etil acetatom (3 x 15 ml). Ovi kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je sirov proizvod prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.95 g, 74%) kao ulje. 6 (CDCb): 1.02 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.88 (2H, t), 4.62 (4H, m), 7.26 (IH, m), 7.34 (4H, m), 8.09 (IH, s), 8.42 (IH, s). LRMS: m/z 486 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 82
2-(2-benziloksi)-5-(4.etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen kao ulje (42%( od ejdinjenja iz naslova iz dobijanja 81, korišćenjem postupka iz dobijanja 21.5 (CDC13): 1-04 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.42 (2H, q).
2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.90 (2H, t), 4.38 (2H, q), 4.67 (4H, m), 7.28 (IH, m), 7.35 (4H, m), 8.41 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z 478 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 83
2-(2-benziloksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina hidrohlorid
Dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca (88%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 82, korišćenjem postupka iz dobijanja 26.5(CDCI3): 1.45 (3H, t), 2.82 (2H, m), 3.09 (2H, q), 3.26 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.90 (4H, m), 4.64 (2H, s), 4.78 (2H, t), 7.33 (IH, m), 7.37 (4H, m), 8.58 (IH, s), 8.64 (IH, s), 12.17 (IH, s). LRMS: m/z 450 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 84
4-(2-(2-benziloksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamiso-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao oranž čvrsta supstanca (80%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 83 i dobijanja 41, korišćenjem postupka iz dobijanja 52.5(CDCb): 0.80 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.42 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.81 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.06 (2H, t), 4.57 (2H, s), 4.86 (2H, t), 5.26 (IH, s), 5.45 (2H, s), 6.68 (IH, s), 6.90 (IH, d), 7.17-7.27 (5H, m), 7.34 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.59 (IH, d), 8.62 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.50. LRMS:m/z692 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 85
2-benzil-3-etil-4-nitropirazol-5-karboksamid
Cezijum karbonat (2.9 g, 9.0 mmol) je dodan u izmešan ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (1.71 g, 8.8 mmol) u dimetilformamidu (20 ml) i suspenzija je mešana tokom 30 minuta. Dodan je benzil bromid (10.6 ml, 9.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (125 ml) i slane vode (100 ml), faze su izdvojene i organska faza je osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je proizvod prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetata kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.13 g, 47%) kao bela čvrsta supstanca. 5 (DMSOdć): 0.97 (3H, s), 2.96 (2H, q), 5.44 (2H, s), 7.24 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.68 (IH, s), 7.95 (IH,' s). LRMS: m/z 274 (M+l)+.
DOBIJANJE 86
4-amino-2-benziI-3-etilpirazol-5-karboksarnid
Dobijen kao bledo ružičasta čvrsta supstanca (90%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 85, korišćenjem postupka iz dobijanja 40.5(DMSOdć): 0.87 (3H, t), 2.49 (2H, q), 4.46 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.09 (3H, m), 7.25 (IH, m), 7.31 (2H, m). LRMS: m/z 245 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 87
2- benzil-4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-etilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao bela kristalna pena (46%( od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 18 i dobijanja 86, korišćenjempostupka iz dobijanja 56.§(DMSOdć): 0.92 (6H, m), 1.44 (3H, t), 2.30 (2H, q), 2.41 (4H, m), 2.74 (2H, q), 2.95 (4H, m), 4.62 (2H, q), 5.40 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.31 (4H, m), 7.50 (IH, s), 8.39 (IH, s), 8.65 (IH, s), 10.38 (IH, s). LRMS: m/z 571 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 88a
3- etil-1 -(1 -metilimidazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-karboksamid i
DOBIJANJE 88b
3-etil-2-(l-metilimidazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (2.2 g, 11.95 mmol), 2-hlorometil-l-metilimidazol hidrohlorida (J. Chem. Soc, 1957, 3305; 2.0 g, 11.95 mmol), cezijum karbonata (8.5 g, 26.3 mmol) i dimetilformamida (100 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (150 ml) i dihlorometana (150 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 150 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak trituriran sa dihlorometan:metanolom (90:10) i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod usisavanjem radi dobijanja prvog jedinjenja iz naslova (1-izomer; 305 mg, 9%) kao čvrsta supstanva boje krema.5(DMSOdć): 1.16 (3H, t), 2.82 (2H, q), 3.69 (3H, s), 5.40 (2h, s), 6.81 (IH, s), 7.13 (IH, s), 8.20 (IH, s), 8.50 (IH, s). LRMS: m/z 279 (M+l)<+>.
Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanol:0.88 vodenog amonijaka (90:10:1) kao eluanta, radi dobijanja drugog jedinjenja iz naslova (2-izomer; 480 mg, 14%) kao čvrsta supstanca. 5 (CDC13): 1.16 (3H, t), 3.20 (2H, q), 3.77 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.22 (IH, s), 6.68 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.25 (IH, s). LRMS: m/z 279 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 89
4-amino-3-etil-2-(l-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-karboksamis
Dobijen kao ružičasta čvrsta supstanca (92%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 88b, korišćenjem postupka iz dobijanja 40.5(CDCI3): 1.00 (3H, t), 2.68 (2H, q), 3.60 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.40 (IH, s), 6.55 (IH, s), 6.82 (IH, s), 6.98 (lh, s). LRMS: m/z 249 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 90
3-etil-4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-ilkarboksamido)-2-(l-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao čvrsta supstanca (48%) od jedinjenja iz dobijanja 29 i dobijanja 89, korišćenjem postupka iz dobijanja 45A. 5 (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.10 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.08 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.66 (IH, s), 3.92 (2H, t), 4.82 (2H, t), 5.35 (IH, s), 5.42 (2H, s), 6.61 (IH, s), 6.86 (IH. s), 7.00 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.81 (IH, s), 10.33 (IH, s). LRMS: m/z 604 (M+l)+.
DOBIJANJE 91 a
1 -(1 -metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksamid i
DOBIJANJE 91b
2-(l-metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanaj 34 (5.09 g, 25.3 mmol), 2-hlorometil-l-metilimidazol hidrohlorida (J. Ghem. Soc.,1957, 3305; 4.6 g, 27.7 mmol), cezijum karbonata (18.1 g, 55.6 mmol) i acetonitrila (100 ml) grejana je na 50°C tokom 5 sati, zatim je ostavlejna da se ohladi. Dodan je etil acetat (300 ml) i smeša je isprana sa vodom (2 x 400 ml), osušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom na zapreminu od oko 200 ml. Rezultujući talog je sakupljen i kombinovan sa materijalom dobijenim sa kristalizacijom iz etil acetata ostatka dobijenog sa isparavanjem pod sniženim pritiskom filtrata, da se dobije, posle sušenja prvo jedinjenje iz naslova (1-izomer; 1.0 g, 13%) kao beli kristali. 5 (DMSOd6): 0.89 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.76 (2H, t), 3.66 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.80 (IH, s), 7.12 (IH, s), 8.20 (IH, s), 8.48 (IH, s). LRMS: m/z 293 (M+l)<+>.
Kristalizacija maternje tečnosti je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je rekristalisan iz etil acetata radi dobijanja drugog jedinjenja iz naslova (2-izomer; 700 mg, 9%) kao čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.52 (2H, m), 3.04 (2H, t), 3.68 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.82 (IH, s), 7.14 (IH, s), 7.66 (IH, s), 7.93 (IH, s). LRMS: m/z 293 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 92
4-amino-2-(l-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 91b (500 mg, 1.71 mmol), 10% paladijuma na uglju (150 mg) i etanola (20 ml) hidrogenizovana je tokom 4 sata na 345 kPa (50 psi), zatim je filtrirana. Filtrat je kombinovan sa dihlorometan.-meatnolom (80:20) za ispiranje (50 ml) umetka filtera, isparen je pod sniženim pritiskom i ostatak je kristalisan iz etil acetata radi dobijanja jedinjenja iz naslova (320 mg, 71%) kao bledo ružičasta čvrsta supstanca.5(CDCI3): 0.90 (3H, t), 1.40 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.58 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.32 (3H, m), 6.54 (IH, s), 6.82 (IH, s).
DOBIJANJE 93
3-(2-feniletenil)piridazin
Cink hlorid (820 mg, 6 mmol) dodan je u izmešanu smešu benzaldehida (6.11 ml, 60 mmol) i 3-metilpiridazina (2.83 g, 30 mmol) i rezultujuća smeša je grejana tokom 20 sati na 150°C. Hladna reakciona smeša je podeljena između dihlorometana (400 ml) i 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (20 ml), zatim je organska faza izdvojena, kombinovana sa ekstraktom dihlorometana (80 ml) vodene faze, osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (99:1) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (59%) kao čvrsta supstanca. 5 (CDCI3): 7.12 (IH, d), 7.34 (3H, m), 7.56 (2H, d), 7.72 (IH, d), 8.37 (IH, s), 8.50 (IH, s), 8.60 (IH, s). LRMS: m/z 183 (M+l)+.
DOBIJANJE 94
3-hidroksimetilpiridazin
Ozon je penušan kroz izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 93 (3.60 g, 0.02 mol) u metanolu (150 ml) na -10 C. Posle 30 minuta smeša je prečišćena sa azotom, natrijum borohidrid (750 mg, 0.02 mol) je dodan u delovima i rezultujući rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zakišeljena sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, zatim je učinjena baznom sa 0.880 vodenim rastvorom amonijaka i isparena je pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (98:2 do 96:4), dalo je jedinjenje iz naslova (76%) kao čvrsta supstanca..5(CDCI3): 3.66 (IH, s), 4.92 (2H, s), 7.48 (2H, m), 9.06 (IH, d).
DOBIJANJE 95
3- hlorometilpiridazin hidrohlorid
Tionil hlorid (3.05 ml, 42 mmol) je dodan u ledom ohlađenu bocu koja sadrži jedinjenje iz dobijanja 94 (920 mg, 8 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 45 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (40 ml) radi dobijanja sirovog jedinjenja iz naslova (1.4 g) kao braon čvrsta supstanca.5(DMSOdć): 4.98 (2H, s), 7.80 (IH, m), 7.90 (IH, d), 8.19 (IH, s), 9.22 (IH, d).
DOBIJANJE 96
4- nitro-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 95 (700 mg, 4.24 mmol) i dobijanja 34 (840 mg, 4.24 mmol), cezijum karbonata (3.45 g, 10.6 mmol) i scetonitrila (30 ml) mešana je na 80°C tokom 2 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Dodana je slana voda (30 ml), smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 80 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo braon ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 90:10), dalo je jedinjenje iz naslova (480 mg, 39%) kao žuta čvrsta supstanca. 6 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.60 (2H, m), 3.06 (2H, t), 5.72 (2H, s), 5.87 (IH, s), 7.25 (IH, s), 7.54 (2H, m), 9.20 (IH, s).
DOBIJANJE 97
4-amino-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol.5.karboksamid
Dobijen kao ružičasta guma (97%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 96, korišćenjem postupka iz dobijanja 40.5(CDCI3): 0.90 (3H, t), 1.47 (2H, m), 2.51 (2H, t), 5.25 (IH, s), 5.58 (2H, s), 6.58 (IH, s), 7.09 (IH, d), 7.43 (IH, m), 9.14 (IH, d). LRMS: m/z 261 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 98
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksanido)-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao oranž guma (42%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 i dobijanja 97, korišćenjem postupka iz dobijanja 45A.§(CDCI3): 0.81 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.47 (2H, m), 1.55 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.87 (2H, t), 3.07 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.58 (2H, s), 5.69 (2H, s), 6.71 (IH, s), 7.18 (IH, d), 7.45 (IH, m), 8.63 (IH, s), 8.79 (IH, s), 9.15 (IH, s), 30.52 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
DOBIJANJE 99
2-metilpirimidin-1 -oksid
Sveže dobijen rastvor metala natrijuma (11.5 g, 0.50 mmool) u etanolu (170 ml) dodan je ukapavanjem tokom 1 sata u izmešanu suspenziju hidroksilamin hidrohlorida (34.75 g, 0.50 mmol) i fenolftalena (50 mg) u etanolu (200 ml) tako da se održi bezbojni rastvor i smeša je izmešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Acetonitril je dodan i smeša je mešana tokom sledeća 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim na 45°C tokom 48 sati. Rezultujuća smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na zapreminu od oko 100 ml, zatim je ohlađen na 0°C. Rezultujući talog je sakupljen i osušen pod usisavanjem radi dobijanja intermedijera acetamidoksima (9.9 g, 27%( kao beli kristali.
Kompleks bor trifluorid dietil etra (9.5 ml, 75 mmol), praćeno sa 1,1,3,3-tetrametoksipropanom (11.5 ml, 70 mmol) dodani su u izmešanu smešu dimetilformamida (100 ml) i toluena (100 ml). Acetamidoksim (5.0 g, 67.5 mmol) zatim je dodan i reakciona smeša je grejana pod refluksom toko 45 minuta, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i preostalo braon ulje je podeljeno između dihlorometan:metanola (80:20) (100 ml) i vodenog rastvora natrijum karbonata (100 ml). Faze su izdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometan:metanolom (80:20) (10 x 50) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (98:2) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.5 g, 34%) kao oranž čvrsta supstanca. 5 (CDCI3): 2.74 (3H, s), 7.19 (IH, m), 8.16 (IH, d), 8.39 (IH, d).
DOBIJANJE 100
2-hlorometilpirimidin
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 99 (2.5 g, 22.7 mmol) i fosforast oksihlorid (18 ml, 193 mmol) grejana je pod refluksom tokom 2 sata, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je sipana u izmešan led i neutralisana je korišćenjem čvrstog natrijum karbonata tokom 3 sata. Vodeni rastvor tako dobijen ekstrahovan je sa dihlorometanom (3 x 100 ml), zatim su kombinovani ekstrakti osušeni (MgSO-i) i ispareni pod redukovanim pritiskom. Preostalo braon ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 97:3), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (510 mg, 17%). 8 (CDCb): 4.72 (IH, m), 8.75 (2H, d). LRMS: m/z 129 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 101a
4-amino-3-n-propil-l-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid i
DOBIJANJE 101b
4-amino-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Kalijum hidroksid (393 mg, 7 mmol) dodan je u izmešan, ledom ohlađen ratsvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 36 (1.2 g, 6 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 100 (900 mg, 7 mmol) je zatim dodano i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (10 ml) i dihlorometana (15 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x15 ml). Kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSOj i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (95:5) kao eluanta, radi dobijanja smeše jedinjenja iz naslova (ne izdvojena) (1.06 g, 67%) kao bledo ružičasta čvrsta supstanca. Analiza 'H nmr spektra je pokazala N1:N2 odnosa (n.p. l-izomer:2-izomer) od 22.78. 5 (DMSOd6): 0.81 (3H, t), 0.88 (3H, t), 1.38 (2H, m), 1.52 (2H, m), 2.48 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.44 (2H, s), 5.41 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.90 (IH, s), 7.06 (IH, s), 7.35 (IH, m), 7.42 (IH, m), 7.50 (2H, s), 8.68 (2H, d), 8.77 (2H, d). LRMS: m/z 261 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 102a
4-(5-)4-etilpiperazin-l-ilsulfoniI)-2-)2-metoksietoksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-l-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid i
DOBIJANJE 102b
4-(5-)4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-)2-metoksietoksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Trietilamin (1.12 ml, 8.0 mmol) dodan je u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 29 (680 mg, 1.6 mmol) i dobijanja lOla-lOlb (417 mg, 1.6 mmol) u dihlorometanu (20 ml), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, isprana sa vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostala braon pena je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (98:2 do 95:5) radi dobijanja prvog jedinjenja iz naslova (1-izomer; 56 mg, 6%) kao oranž guma. 5 (CDCb): 0.96 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.76 (2H, t), 6.13 (2H, s), 7.11 (IH, m), 8.44 (IH, s), 8.62 (2H, d), 8.78 (IH, s), 10.17 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)<+>;
praćeno sa drugim jedinjenjem iz naslova (2-izomer; 460 mg, 47%) kao oranž pena.5(CDCb): 0.84 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.50 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.11 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.96 (2H, t), 4.85 (2H, q), 5.23 (IH, s), 5.58 (2H, s), 6.70 (IH, s), 7.25 (IH, m), 8.63 (IH, s), 8.74 (2H, d), 8.84 (IH, s), 10.52 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 103a
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-1 -(piridmidin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
i
DOBIJANJE 103b
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridmidin-2-il)metilpirazol-5-karboksarnid
Dobijen kao smeša izomera (88%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 i dobijanja 101 a/l 01b korišćenjem postupka iz dobijanja 45A. LRMS: m/z 586 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 104
4-amino-3-n-propil-l-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao čvrsta supstanca (92%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 39a, korišćenjem postupka iz dobijanja 41. 5 (DMSOd6): 0.88 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.43 (2H, t), 4.18 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.73 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.57 (2H, s), 7.69 (IH, m), 8.47 (IH, d). LRMS: m-z 260 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 105
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido-3-n-propil-l-(poiridin-2-il)metilpirazol-5-karb©ksamid
Dobijen kao braon pena (74%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 i dobijanja 104, korišćenjem postupka iz dobijanja 45A. 5 (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.62 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.64 (3H, t), 3.09 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.58 (2H, s), 5.71 (IH, s), 7.26 (IH, m), 7.40 (IH, d), 7.74 (IH, m), 8.52 (IH, d), 8.67 (IH, s), 8.82 (IH, s), 9.60 )1H, s), 9.96 (IH, s). LRMS: m/z 585 (M+l)+.
DOBIJANJE 106
4-amino-3-etil-l-(l-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao ružičasta pena (95%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 88a, korišćenjem postupka 40. 5 (DMSOd6): 1.09 )3H, t), 2.43 (2H, q), 3.72 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.79 (IH, s), 7.08 (IH, s). LRMS: m/z 249 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 107
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ilkaboksamido)-3-etil-1 -
(1 -meti 1 imiđazol-2-i 1 )meti lp i razo 1 -5 -karboksam i d
Dobijen kao čvrsta supstanca (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 i dobijanja 106, korišćenjem postupka iz dobijanja 45A.5(CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2..72 (2H, q), 3.08 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.76 (2H, q), 5.54 (2H, s), 5.93 (IH, s), 6.83 (IH, s), 6.92 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.82 (IH, s), 9.95 (IH, s), 10.27 (IH, s). LRMS: n/z 575 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 108
4-amino-l-(l-metililimadzol-2-il)metil-3-n-propilpirazol.5.karboksamid
Dobijen kao čvrsta supstanca krem boje (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 91a, korišćenjem postupka iz dobijanja 40. 5 (DMSOdć): 0.87 (3H, t), 1.52 (2H, m), 2.38 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.78 (IH, s),-7.08 (IH, s). LRMS: m/z 263 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 109
4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-ilkaboksamido)-l-(l-metilimidazol.2.il)metil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Dobijen (67%) kao jedinjenje iz naslova iz dobijanja 25 i dobijanja 108, korišćenjem postupka iz dobijanja 52. 5 (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.66 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.51 (4H, m), 2.63 (2H, t), 3.09 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.56 (2H, s), 5.81 (IH, s), 6.83 (IH, s), 6.92 (IH, s), 8.65 )1H, s), 8.82 (IH, s), 9.60 (IH, s), 10.08 (IH, s).
DOBIJANJE 110
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-metilpiperidin-4-il-iloksi)piridin
Smeša 4-hidroksi-l-metilpiperidina (560 mg, 4.89 mmol), 60% disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju (200 mg, 4.89 mmol) i tetrahidrofurana (30 ml) mešana je na oko 0°C tokom 30 minuta. Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 13 (600 mg, 1.63 mmol) je dodano i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 90 minuta, zatim je ostavljena da se ohladi. Preostala smeša je isparena pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u eil acetatu (50 ml) i suspenzija je isprana uzastopno sa 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2 x 20 ml), vodom (20 ml) i slanom vodom (20 ml). Rezultujući rastvor je osušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (660 mg, 70%) kao žuto ulje. 5 (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1.92 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.42 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.66
(2H, m), 3.08 (4H, m), 5.24 (IH, m), 8.09 (IH, s), 8.42 (IH, s). LRMS: m/z 447 (M)<+.>
DOBIJANJE 111
5-(4-etilpiperazin-]-ilsulfonil)-2-(meti]piperidin-4-iloksi)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Trietilamin (2 ml, 1.43 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0) (200 mg, 0.173 mmol) dodani su u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 110 (640 mg, 1.43 mmol) u etanolu (20 ml) i reakciona smeša je grejana pod ugljenmonoksidom na 100°C i 1034 kPa (150 psi) u zaptivenom sudu tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (96.5:3.5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (550 mg, 87%) kao oranž čvrsta supstanca.§
(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.16 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (6H, m), 2.72 (3H, s), 3.08 (4H, m), 3.19 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.60 (IH, m), 8.42 (IH, s), 8.62 (IH, s). LRMS: m/z 441 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 112
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-metilpiperridin-4-iloksi)piridin-3-karboksilna kiselina so natrijuma
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 111 (550 mg, 1.25 mmol), IM vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.4 ml, 2.40 mmol) i etanola (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (15 ml) i etil acetata (15 ml), faze su izdvojene i vodena faza je isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (510 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca. 6 (DMS0d6): 0.93 (3H, t), 1.94 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, q), 2.40 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.88 (4H, m), 5.08 (IH, m), 7.75 (IH, s), 8.28 (IH, s).
DOBIJANJE 113a
4-amino-l-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid i
DOBIJANJE 113b
4-amino-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
4-(2-hloroetil)morfolin (dobijen sa bazifikacijom soli hidrohlorida (2.67 g, 14.35 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 36 (2.0 g, 11.96 mmol) i kalijum hidroksida (800 mg, 14.35 mmol) u dimetilformamidu (20 ml) i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanol:ledene sirćetne kiseline (95:5:1) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2-izomer; 480 mg, 14%) 6 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.69 (4H, m), 3.94 (2H, s), 4.08 (2H, t), 5.19 (IH, s), 6.55 (IH, s). LRMS: m/z 282 (M+l)+;
praćeno sa prvim jedinjenjem iz naslova (1-izomer; 350 mg, 10%).
5 (CDCb): 0.97 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.50 (6H, m), 2.81 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.64 (4H, m), 4.50 (2H, t).
DOBIJANJE 114
3-t-butil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina hidrohlorid
Hidrazin hidrat (1.7 ml, 35 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešan rastvor 5,5-dimetil-2,4-dioksoheksanska kiselina etil estra (J. Org. Chem., 1997, 62, 5908; 6.1 g, 30.5 mmol) u etanolu (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (20 ml) i vode (20 ml), faze su izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 20 ml). Kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSO,*) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog estra kao žuta čvrsta supstanca.
Smeša ovog proizvoda, 1,4-dioksana (100 ml) i 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (25.5 ml, 51 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 72 sata, zatim je pH reakcione smeše podešen na 2 sa hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je trituriran sa vrućim etanolom. Ova smeša je filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (5.06 g, 81%) kao oranž čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 1.26 (9H, s), 6.46 (IH, s).
DOBIJANJE 115
3-t-butil-4-nitro-1 H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 114 (1.5 g, 7.3 mmol) dodano je u delovima u izmešanu, ledom ohlađenu koncentrovanu sumpornu kiselinu (7.5 ml), smeša je zagrejana na 40°C i dodana je ukapavanjem pušljiva azotna kiselina (1.13 ml), tako da se održava interna temperatura ispod 50°C. Reakciona smeša je mešana na 50°C, žarim je ostavljena da se ohladi i prečišćena je pažljivo na led/vodi (100 g). Rezultujuća suspenzija je mešana tokom 2 sata i filtrirana, zatim je sakupljena čvrsta supstanca isprana sa vodom i osušena pod usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (975 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 1.33 (9H, s). LRMS: m/z 231 (M+18)<+.>
DOBIJANJE 116
3-t-butil-4-nitro-1 H-pirazolo-5-karboksamiđ
Oksalil.hlorid (1.59 ml, 18.2 mmol) je dodan ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 115 (970 mg, 4.55 mmol) i dimetilformamida (1 kap) u dihlorometanu (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran prvo sa dihlorometanom a zatim sa 0.88 vodenim rastvorom amonijaka. Rezultujući materijal je trituriran sa vrućim etanolom, zatim acetonitrilom, smeša je« filtrirana i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (955 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 1.36 (9H, s), 7.60 (IH, s), 7.88 (IH, s). LRMS: m/z230(M+18)+.
DOBIJANJE 117
3- t-butil-4-nitro-1 -(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 116 (960 mg, 4.55 mmol), cezijum karbonata (3.7 g, 11.36 mmol) i 2-(hlorometil)piridin hidrohlorida (821 mg, 5.00 mmol) u acetonitrilu (20 ml) je mešana na70°C tokom 20 sati, zatim je ostavljena da se ohladi i filtrirana je. Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:metanol (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (300 mg, 22%) kao žuta čvrsta supstanca.5(DMSOd6): 1.35 (9H, s), 5.40 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.32 (IH, d), 7.32 (IH, m), 7.80 (IH, m), 8.10 (IH, s), 8.46 (IH, s), 8.51 (IH, d). LRMS: m/z 304 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 118
4- amino-3-t-butil-l-(piridin-2-il)metilpiprazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 117 (290 mg, 0.96 mmol) i 10% paladijuma na uglju (29 mg) u etanolu (20 ml) hidrogenizovana je na 345 kPa (50 psi) i sobnoj temperaturi tokom 7 sati, zatim je filtrirana. Umetak filtra je ispran sa etanolon i kombinovani ispirci i filtra su ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetat:metanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (220 mg, 84%) kao oranž čvrsta supstanca. 8 (CDC13): 1.36 (9H, s), 4.00 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.23 (IH, m), 7.38 (IH, d), 7.71 (IH, m), 8.50 (IH, d). LRMS: m/z 274 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 119
4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(l-metilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-ilkarboksamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid l-(3-dimetnaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (350 mg, 1.8 mmol) dodan je u izmešan rastvor 1-hidroksibenzotriazol hidrata (250 mg, 1.8 mmol), trietilamina (350 pl, 2.5 mmol) i jedinjenja iz naslova iz dobijanja 112 (510 mg, 1.18 mmol) i dobijanja 41 (330 mg, 1.25 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran nekoliko puta sa etil acetatom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (175 mg, 21%) kao bela čvrsta supstanca.8(CDCb): 0.81 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.47 (2H, m), 2.17 (4H, m), 2.32 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.84 (2H, t), 3.10 (4H, m), 5.59 (3H, m), 5.64 (IH, s), 6.90 (2H, m), 7.22 (IH, m), 7.68 (IH, m), 8.60 (IH, d), 8.64 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.35 (IH, s). LRMS: m/z 654 (M+l)+.
DOBIJANJE 120
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (280 mg, 1.5 mmol) je dodan u izmešan rastvor 1-hidroksibenzotriazol hidrata (200 mg, 1.5 mmol), trietilamina (278jj.1, 2.0 mmol) i jedinjenja iz naslova iz dobijanja 23 (371 mg, 1.0 mmol) i dobijanja 113b (250 mg, 0.9 mmol) u dihlorometanu (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je isprana sa vodom (10 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (97:3 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (430 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.58 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (8H, m), 2.82 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.72 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.79 (2H, q), 5.28 (IH, s), 6.63 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.50 (IH, s).
DOBIJANJE 121
3- t-butil-4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-1 -(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 28 (384 mg, 0.967 mmol) dodano je ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 118 (220 mg, 0.805 mmol) i trietilamina (330 pl, 2.42 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Rezultujuća smeša je isprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 ml) i slanom vodom (5 ml), osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etil acetatrmetanola (100:0 do 90:10) a zatim dihlorometammetanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (156 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.36 (9H, s), 1.55 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.68 (3H, m), 7.02 (IH, d), 7.19 (IH, m), 7.65 (IH, m), 7.98 (IH, s), 8.56 (IH, d), 8.70 (IH, s), 8.87 (IH, s), 9.35 (lh, s). LRMS: m/z 599 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 122
4- (2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-1 -(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5.karboksamiđ
l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.34 g, 7.0 mmol) dodan je u izmešan rastvor 1-hidroksibenzotriazol hidrata (945 mg, 7.0 mmol), N-etildiizopropilamina (1.22 ml, 7.0 mmol) i jedinjenja iz naslova iz dobijanja 113a (1.82 g, 6.5 mmol) i dobijanja 23 (428 mg, 1.25 mmol) u tetrahidrofuranu (120 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vodenog rastvora natrijum karbonata (50 ml) i dihlorometana (100 ml). Faze su izdvijene, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 100 ml) i kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom (3 x 50 ml), osušeni (Na2S04) 1 ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa etrom, zatim je kristalisan iz etil acetatmetanola radi dobijanja jedinjenja iz naslova (310 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca. 5 (CDCb): 0.92 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.54 (3H, t), 1.62 (2H, m), 2.36-2.60 (12H, m), 2.80 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.64 (4H, m), 4.49 (2H, t), 4.72 (2H, q), 5.78 (IH, s), 8.30 (IH, s), 8.66 (IH, s), 8.80 (IH, s), 9.49 (IH, s). LRMS: m/z 607 (M+l)+.
DOBIJANJE 123
3-etil-1 -metil-4-nitropirazol-5-karboksamid
i
DOBIJANJE 124
3-etil-2-metil-4-nitropirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (100 g, 0.54 mmol) i cezijum karbonata (194 g, 0.60 mol) u N,N-dimetilformamidu (1000 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, zatim je ohlađena u kadi s ledom. Dodan je ukapavanjem metil jodid (37.2 ml, 0.60 mol) i jednom kada je dodavanje završeno, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (500 ml) i vode (300 ml). Slojevi su izdvojeni, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 500 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je je rekristalisan iz dihlorometan/etil acetata radi dobijanja nekog od NI izomera (17.0 g, 16%).
Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetat:pentana (80:20) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova iz dobijanja 123 (25.0 g, 23%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDC13): 1.27 (3H, t), 2.94 (2H, q), 4.06 (3H, s), 6.00 (IH, br s), 7.56 (IH, br s). LRMS: m/z 216 (M+18)<+>;
i jedinjenja iz naslova iz dobijanja 124 (28.4 g, 27%) kao bela čvrsta
supstanca. 5 (CDCb): 1.29 (3H, t), 3.00 (2H, q), 3.92 (3H, s), 5.98 (IH, s), 7.32 (IH, s).
DOBIJANJE 125
2-metil-3-n-propil-pirazol-5-karboksilna kiselina etil estar
Rastvor dietiloksalata (27.2 ml, 0.2 mol) u 2-pentanonu (21.2 ml, 0.2 mol) dodan je ukapavanjem u rastvor natrijuma (4.83 g, 0.21 mol) u etanolu (200 ml) i reakcija je mešana na 60°C tokom 5 sati, zatim je ohlađena u kadi s ledom. Rastvor je neutralisan korišćenjem sirćetne kiseline (11.5 ml, 0.2 mol) i dodan je ukapavanjem metil hidrazin (10.6 ml, 0.2 mol). Smeša je mešana sledećih 4 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovna je pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (300 ml) i vode (200 ml) i faze su izdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 100 ml), kombinovani organski rastvori su osušeni (MgSO/t) i ispareni pod sniženim pritiskom.Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetat:heksana (25:75) kao eluanta radi dobijanja etil l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karboksilata (6.1 g) i jedinjenja iz naslova (22.1 g, 56%). 8 (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.40 (2H, q), 6.60 (IH, s).
DOBIJANJE 126
2-metil-3-n-propilpirazol-5-karboksilna kiselina
Smeša jedinjenja iz dobijanja 125 (21.5 g, 0.11 mol) u vodenom rastvoru natrijum hidroksida (50 ml, 6N, 0.3 mol) grejana je pod refluksom tokom 3 sata. Ohlađena smeša je razblažena sa vodom (50 ml) i zakišeljena korišćenjem koncentrovane hlorovodonične kiseline (25 ml) i rezultujući talog je filtriran i osušen radi dobijanja jedinjenja iz naslova (17.3 g, 94%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Deo ove čvrste supstance (1 g) je rekristalisan iz voda/etanola, t.t. 120-122°C. 5 (DMSOd6): 0.95 (3H, t), 1.59 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.78 (3H, s), 6.48 (IH, s), 12.45 (IH, s).
DOBIJANJE 127
2-metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksilna kiselina
Dobijena kao čvrsta supstanca (89%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 126, korišćenjem postupka sličnog onom opisanom u dobijanju 32.5(DMSOd6): 0.95 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.88 (3H, s), 13.75 (IH, s).
DOBIJANJE 128
2-meti l-4-nitro-3 -n-propi lpirazol- 5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 127 (18.6 g, 87.3 mmol) u tionil hloridu (75 ml) grejana je pod refluksom tokom 2 sata. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je sipan u smešu led/amonijum hidroksid. Ova je ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 100 ml) i kobinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSCu) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan;metanol:0.88 amonijaka (95:5:1) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (6.8 g, 37%) kao čvrsta supstanca.§(CDCb): 1.07 (3H, t), 1.72 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.97 (3H, s), 6.14 (IH, s), 7.40 (IH, s).
DOBIJANJE 129
2,3-dietil-4-nitro-pirazol-5-karboksamid
Etil jodid (7.2 ml, 90.0 mmol) je dodan u suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (15.0 g, 81.0 mmol), i cezijum karbonata (29.3 g, 90.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je trituriran sa vodom (100 ml) i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Suspenzija ove čvrste supstance u etru (250 ml) je grejana na 35°Ctokom sata, i talog je filtriran i osušen. Ovaj talog je rekristalisan iz etil acetata radi dobijanja jedinjenja iz naslova kao kristalna čvrsta supstanca (5.8 g, 34%). 5 (CDCI3): 1.30 (3H, t), 1.54 (3H, t), 3.00 (2H, q), 4.20 (2H, q), 5.92 (IH, s), 7.27 (IH, s). LRMS: m/z 212 (M)<+.>
DOBIJANJE 130
3-etil-4-nitro-2-(piridazin-3-il)metiI-pirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (2.66 g, 14.5 mmol) i 95 (2.65 g, 16.1 mmol) i cezijum karbonata (13.1 g, 40.2 mmol) u acetonitrilu (100 ml) mešana je pod refluksom tokom 18 sati. Ohlađena reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u vodi i ekstrahovan sa dihlorometanom (5 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04), adsorbovani na silika gelu i proizvod je izolovan sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije metanokdihlorometana (5:95 do 10:90) radi dobijanja 3-etil-4-nitro-l-(piridazin-3-il)metil-pirazol-5-karboksamida (1.31 g) i jedinjenja iz naslova (1.81 g, 45%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.§(CDC13): 1.20 (3H, t), 3.11 (2H, q), 5.72 (2H, q), 5.89 (IH, s), 7.29 (IH, s), 7.55 (2H, m), 9.20 (IH, d). LRMS: m/z 277 (M+l)+.
DOBIIANJE 131
3-etil-4-nitro-2-( 1 -(piridin-2il)etil-pirazol-5-karboksamid
Smeša 2-etilpiridina (20.0 g, 187 mmol), N-bromosukcinimida (38.0 g, 213 mmol), i benzoil peroksida (1.0 g, 75% u vodi) u 1,1,1-triohloroetanu (200 ml) grejana je pod refluksom tokom 3 sata. Ohlađena smeša je filtrirana i filtrat je ispran sa vodom (2 x 100 ml), vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 ml) i slanom vodom (100 ml). Rastvor je osušen (MgS04), filtriran preko uglje a zatim je dodana bromovodonična kiselina (25 ml, 62%). Ovaj rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i azeotropiran sa toluenom radi dobijanja 2-(l-bromoetil)piridin hidrohlorida kao tamno ulje (66.0 g).
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (8.0 g, 43.4 mmol), cezijum karbonata (35.0 g, 107.4 mmol) i sirovog 2-(l-bromoetil)piridin hidrohlorida (13.6 g, 52.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (80 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (150 ml) i vode (50 ml). Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana još vode (3 x 50 ml), slanom vodom (50 ml), zatim je osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostalo ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije pentametil acetat:metanola (90:10:0 do 0:100:0 do 0:90:10) radi dobijanja NI izomera (4.3 g) i jedinjenja iz naslova (5.7 g, 45%). 5 (CDCb): 1.14 (3H, t), 2.01 (3H, d), 3.00 (2H, q), 5.66 (2H, q), 5.88 (IH, s), 6.98 (IH, s), 7.18 (IH, d), 7.25 (IH, m), 7.68 (IH, m), 8.56 (IH, d). LRMS: m/z 290 (M+l)+.
DOBIJANJE 132
3-etil-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-4-nitropirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (4.32 g, 23.5 mmol) i 6-metil-2-pikolil hlorid hidrohlorida (5.0 g, 23.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (50 ml) i dihlorometana (50 ml). Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 50 ml), kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom (50 ml), osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, dva puta, korišćenjem dihlorometan metanola (95:5), kao eluanta i ponovljenim korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola pentametil acetata (50:50 do 0:100) radi dobijanja NI izomera (1.0 g) i jedinjenja iz naslova (2.47 g, 36%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCb): 1.18 (3H, t), 2.53 (3H, s), 3.06 (2H, q), 5.42 (2H, s), 5.97 (IH, s), 6.90 (IH, d), 7.12 (IH, d), 7.22 (IH, s), 7.58 (IH, m). LRMS: m/z 312 (M+23)<+>.
DOBIJANJE 133
2-metoksi-6-metilpiridin
Trimetiloksonium tetrafluoroborat (10.0 g, 67.6 mmol) dodan je u delovima u suspenziju 6-metilpiridin-2-ona (7.3 g, 67.0 mmol) u dihlorometanu (100 ml), i jednom kada je završeno dodavanje, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dihlorometan (50 ml) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (50 ml, 2N) su dodani i slojevi su izdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 50 ml), kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom (50 ml), osušeni (MgSCu) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije pentan:dihlorometana (66:34) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.25 g, 27%) kao bezbojno ulje. 5 (CDC13): 2.49 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.38-6.73 (2H, m), 7.23-7.40 (IH, br,
d).
DOBIJANJE 134
6-bromometil-2-metoksipiridin
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 133 (2.5 g, 20.3 mmol), N-bromosukcinamida (3.7 g, 20.8 mmol) i benzoil pentoksida (100 mg, 0.41 mmol) u 1,1,1-trihloroetanu (50 ml) mešana je pod refluksom tokom 3 sata, i sledećih 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je isprana sa vodom (2 x 25 ml), vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (25 ml), slanom vodom (25 ml) i osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je trešen dobro sa bromovodoničnom kiselinom (62%, 2.4 ml) i suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i azeotropirana dva puta sa toluenom radi dobijanja jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.5(CDCI3): 3.95(3H, s), 4.46 (2H, s), 6.63 (IH, d), 6.98 (IH, d), 7.53 (IH, m). LRMS: m/z 202/204 (M+l)+.
DOBIJANJE 135
3-etil-2-(6Tmetoksipiridin-2-il)metil-4-nitro.piarzol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 134 (5.2 g, 18.4 mmol), cezijum karbonata (6.58 g, 32.5 mmol) i jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 (3.4 g, 18.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između etra (100 ml) i vode (50 ml), i faze su izdvojene. Organski sloj je ispran sa slanom vodom (20 ml), osušen (MgsO-O i isparen pod sniženim pritiskom. Preostala guma je je triturirana sa etrom, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (640 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca.
Filtrat je isparen pod sniženim prutiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem pentametil acetata (66:34) kao aluanta radi dobijanja sledećeg jedinjenja iz naslova (280 mg, 5%), 5 (DMSOd6): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, q), 3.68 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.73 (2H, m), 7.66 (IH, m), 8.17 (IH, s), 8.39 (IH, s). LRMS: m/z 306 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 136
4-amino-2-metil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 128 (6.17 g, 29.0 mmol) i kalaj (II) hlorid dihidrata (32.8 g, 145 mmol) u industrijski metiliranim alkoholima (IMS) (100 ml) grejana je pod refluksom tokom 2 sata.Ohlađena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na približno polovinu njene zapremine, učinjena je baznom na pH 9 korišćenjem 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 300 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je rekristalisan od etil acetat/metanola radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.86 g, 92%); t.t. 170-174°C . 5 (DMSOd6): 0.90 (3H, t),, 1.47 (2H, m), 2.50 (2H, t), 3.68 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.92 (IH, s), 7.04 (IH, s).
DOBIJANJE 137
4-amino-2,3-dietil-pirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 129 (5.7 g, 26.9 mmol) i kalaj (II) hlorid dihidrata (29.0 g, 128 mmol) u etanolu (200 ml) grejana je pod refluksom tokom 45 minuta. Ohlađena reakciona smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ponovo je rastvorena u etil acetatu (200 ml). Ovaj rastvor je sipan u 10% vodeni rastvor natrijum karbonata (400 ml), i smeša je jako mesana tokom sata. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2SOit) i koncentrovani pod sniženim pritiskom na zapreminu od 50 ml i rezultujući kristali su filtrirani i osušeni, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.3 g, 67%). 5 (CDC13): 1.19 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.59 (2H, q), 3.94 (2H, s), 4.02 (2H, q), 5.20 (IH, s), 6.57 (IH, s). LRMS: m/z 183 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 138
4-amino-3-etil-2-metilpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 124 (5.8 g, 29.3 mmol) i 10% paladijuma.na uglju (650 mg) u etanolu (100 ml) hidrogenizovana je na 60 psi i na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Reakcija je filtrirana kroz Artocel(R) i umetak filtera je ispran sa vrućim etanolom (200 ml). Kombinovan filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iznaslova kao čvrsta supstanca (4.7 g, 95%).5(CDCb): 1.20 (3H, t), 2.59 (2H, q), 3.77 (3H, s), 3.95 (2H, s), 5.21 (IH, s), 6.54 (IH, s).
DOBIJANJA 139 DO 142
Jedinjenja sledećih dobijanja iz tablice opšte formule:
dobijena su od odgovarajućih nitropirazola, korišćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u dobijanju 138. 1 = prečišćeno sa hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata kao eluanta.
DOBIJANJE 143
4-amino-3-etil-1 -metil -pirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz dobijanja 123 (940 mg, 4.75 mmol) i 10% paladijuma na uglju (200 mg) u etanolu (100 ml) hidrogenizovana je na 50°C i 50 psi tokom 18 sati. Ohlkađena smeša je filtrirana krot Arbocel(R) i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (786 mg, 98%) kao bistro ulje. 5 (CDCb): 1.23 (3H, t), 2.59 (2H, q), 2.82 (2H, s), 4.12 (3H, s). LRMS: m/z 169 (M+l)+.
DOBIJANJE 144
3-bromo-2-hloro-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin
N-metilpiperazin (7.65 ml, 69.0 mmol) dodan je ukapavanjem u rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 (10.0 g, 34.5 mmol) u etanolu (200 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dihlorometana (200 ml) i vode (100 ml) i slojevi su izdvojeni. Organska faza je osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (10.53 g, 87%) kao žuta čvrsta supstanca.5(CDCb): 2.28 (3H, s), 2.51 (4H, m), 3.14 (4H, m), 8.24 (IH, s), 8.67 (IH, s).
DOBIJANJE 145
3-bromo-2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 144 (10.0 g, 39.1 mmol),- kalijum bis(metilsilil)amida (5.92 g, 29.7 mmol) i etanola (3.5 ml) u tetrahidrofuranu (150 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (150 ml) i slane vode (50 ml). Slojevi su izdvojeni i organska faza je osušena (Na2SC)4)> filtrirana i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (9.1 g, 88%). 5 (CDC13): 1.44 (3H, t), 2.29 (3H, s), 2.51 (4H, m), 3.08 (4H, m), 4.54 (2H, q), 8.10 (IH, s), 8.44 (IH, s). LRMS: m/z 365 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 146
3-bromo-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 (1.11 g, 3.0 mmol) i n-propilamina (590 mg, 10.0 mmol) u toluenu (20 ml) mešana je pod refluksom tokom 90 minuta.Ohlađena smeša je podeljena između etil acetata (50 ml) i vode (20 ml) i slojevi su izdvojeni. Organska faza je isprana sa slanom vodom (20 ml), osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan-.metanola (100:0 do 96:4) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.15 g, 98%) kao žuta kristalna čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.68 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.06 (4H, m), 3.47 (2H, q), 5.57 (IH, m), 7.86 (IH, s), 8.40 (IH, s). LRMS: m/z 393 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 147
2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina etil estar
Dobijen (85%) kao oranž čvrsta supstanca od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 145 korišćenjem postupka sličnog onom opisanom u dobijanju 21. 6 (CDCI3): 1.40 (3H, t), 1.46 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.09 (4H, m), 4.40 (2H, q), 4.57 (2H, q), 8.40 (IH, s), 8.63 (IH, s). LRMS: m/z 358 (M+l)<+>. DOBIJANJE 148 5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-karboksilna kiselina Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 146 (1.10 g, 2.81 mmol), trietilamina (5 ml) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (250 mg, 0.216 mmol) u etanolu (25 ml) mešana je pod atmosferom ugjenmonoksida na 100°C i 100 psi tokom 16 sati. Ohlađeni rastvor je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan.metanola (100:0 do 96:4) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.07 g, 99%) kao žuto ulje. 5 (CDCI3): 1.02 (6H, t), 1.40 (3H, t), 1.69 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.05 (4H, m), 3.54 (2H, q), 4.37 (2H, q), 8.37 (IH, s), 8.57 (2H, m). LRMS: m/z 385 (M+l)<+>. DOBIJANJE 149 2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-1 -il-sulfonil)piridin-3 -karboksilna kiselina hidrohlorid
Rastvor natrijum hidroksida (21 ml, 2M, 42.0 mmol) dodan je u ratsvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 147 (7.57 g, 21.0 mmol) u dioksanu (150 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je neutralisana korišćenjem hlorovodonične kiseline, dioksan je uklonjen pod sniženim pritiskom i preostali vodeni rastvor je zakišeljen na pH 2, korišćenjem hlorovodonične kiseline. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom, ostatak je ponovo suspendovan u vrućem etanolu, filtriran, i filtrat je ponovo isparem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (5.46 g, 71%). 5 (DMSOd6): 1.37 (3H, t), 2.50 (4H, m), 2.72 (3H, s), 3.13-3.39 (4H, m), 4.53 (2H, q), 8.30 (IH, s), 8.75 (IH, s). LRMS: m/z 330 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 150
5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-karboksilna kiselina so natrijuma
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 148 (1.06 g, 2.76 mmol) u rastvoru natrijum hidroksida (1.15 ml, 2N, 3.0 mmol) i etanola (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcija je isparena pod sniženim pritiskom, čvrsta supstanca je triturirana sa etrom, i suspenzija je filtrirana i osušena radi dobijanja jedinjenja iz naslova (950 mg). § (DMSOdć): 0.87 (6H, t), 1.50 (2H, m), 2.43 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.78 (4H, m), 3.34 (2H, t), 8.08 (IH, s), 8.16 (IH, s).
DOBIJANJE 151
4-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido-2-metil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 136 (525 mg, 2.88 mmol) dodano je u smešu jedinjenja iz naslova iz dobijanja 149 (1.04 g, 3.2 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (470 mg, 3.5 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilkarbodiimid hidrohlorida (670 mg, 3.5 mmol) i N-etildiizopropilamina (2.4 ml, 14.0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 36 sati. Rakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritskom i ostatak je suspendovan u rastvoru natrijum karbonata (20 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovani organnski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (3 x 20 ml), osušeni (Na2SC>4) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je trituriran sa etrom radi dobijanja žute čvrste supstance koja je zatim prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan.metanola (100:0 do 96:4) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (720 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca. Uzorak (50 mg) ovog proizvoda je rekristalisan iz etil acetata radi dobijanja bezbojnih kristala (32 mg) jedinjenja iz naslova; t.t. 242-244°C. 5 (CDCb): 1.95 (3H, t), 1.59 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.79 (2H, q), 5.27 (IH, s), 6.63 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.84 (IH, s), 10.53 (IH, s). LRMS: m/z (M+l)<+>.
DOBIJANJE 152
4- (2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido)-3-etil-2-metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao čvrsta supstanca (65%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 23 i 138, praćenjem postupka opisanog u dobijanju 151.5 (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.39 )2H, q), 2.54 (4H, m), 2.90 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.30 (IH, s), 6.63 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.83 (IH, s), 10.54 )1H, s). LRMS: m/z 494 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 153
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido-2-metil-3 -n-propilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao čvrsta supstanca (64%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 23 i 136, praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u dobijanju 151, osim što je gadijentna elucija metanohetil acetata (7:93 do 10:90) korišćena kao hroamtografski eluant. 5 (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.60 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.25 (IH, s), 6.63 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.83 (IH, s), 10.52 (IH, s). LRMS: m/z 508 (M+l)+: DOBIJANJE 154 4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)pirididn-3-ilkarboksamido)-2,3-dietilpirazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 137 (3.3 g, 16.8 mmol) i trietilamin (7.5 ml, 0.54 mmol) dodani su u ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 (6.51 g, 18.0 mmol) u dihlorometanu (100 ml), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je isprana uzastopno sa slanom vodom (50 ml), vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml), zatim osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 90:10) radi dobijanja jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.50 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.91 (2H, q), 3.10 (4H, m), 4.16 (2H, q), 4.78 (2H, q), 5.30 (IH, s), 6.68 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.84 (IH, s), 10.55 (IH, s), LRMS: m/z 508 (M+l)<+>.
DOBIJANJA 155 DO 157
Jedinjenja sledećih dobijanja iz tablice opšte formule:
dobijena su od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 28 i podesnih amina, praćenjem postupaka sličnih sa onim opisanim u dobijanju 154. DOBIJANJE 158 4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido-3-etiM-metilpirazol-5 -karboksamiđ
Dobijen kao (51%) kao bela čvrsta supstanca od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 23 i 143, korišćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u dobijanju 151. 6 (CDC13): 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (6H, m), 3.10 (4H, m), 4.06 (3H, s), 4.76 (2H, q), 5.57 (IH, br s), 7.55 (IH, br s), 8.70 (IH, s), 8.83 (IH, s), 9.24 (IH, s). LRMS: m/z 494 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 159
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)širidin-3-ilkarboksamido)-1 -metil-3 -n-propiIpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 24 (2.0 g, 5.48 mmol), hidrohlorid soli od 4-amino-l-metil-3-n-propilpirazol-5-karboksamida, EP-A-0463756; (1.08 g, 4.94 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (920 mg, 6.87 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1.15 g, 6.0 mmol) i N-etildiizopropilamina (2.86 ml, 16.5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml). Slojevi su izdvojeni i organska faza je osušena (MgSCO i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (95:5) kao eluanta radi dobijanja jedinjenja iz naslova (940 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca.5(CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.52 (3H, t), 1.63 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (6H, m), 3.09 (4H, m), 4.05 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.81 (IH, s), 7.58 (IH, s), 8.67 (IH, s), 8.80 (IH, s), 9.25 (IH, s). LRMS: m/z 509 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 160
3-etil-4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-ilkarboksamido)-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkatbodiimid hidrohlorid (250 mg, 1,3 mmol) dodan je u rastvor jedinjenaj iz naslova iz dobijanja 40 (245 mg, 1.0 mmol) i 150 (456 mg, 1.2 mmol), N-etildiizopropilamina (194 mg, 1.5 mmol), i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (203 mg, 1.5 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je sipana u etil acetat (30 ml), isprana je sa vodom (10 ml) i slanom vodom (10 ml), osušena (MgSOj i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 94:6) i trituriran je sa etrom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (242 mg, 41%) kao bela čvrsta susptanca.§(CDCb): 0.95 (3H, t), 1.01 (6H, m), 1.62 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.86 (2H, q), 3.09 (4H, m), 3.46 (2H, q), 5.39 (IH, s), 5.43 (2H, s), 6.64 (IH, s), 6.87 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.63 (IH, m), 8.17 (IH, s), 8.53 (IH, s), 8.58 (IH,
d), 8.64 (IH, m), 9.58 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 161
4-(2-etoksi-5-nitropiridin-3-ilkarboksamido)-3-etil-2-metilpirazol-5-karboksamid
Oksalil hlorid (2.6 ml, 30.2 mmol) dodan je ukapavanjem u ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 6 (1.6 g, 7.55 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 kap) u dihlorometanu (40 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropirana sa dihlorometanom nekoliko puta.
Ovaj intermedijer hlorida kiseline je dodan u ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 138 (960 mg, 5.74 mmol) i trietilamina (2.6 ml, 18.7 mmol) u dihlorometanu (40 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je isprana sa vodom (20 ml), slanom vodom (20 ml), osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim prisitkom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na. koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 90:10) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.06 g, 99%). 5 (CDCI3): 1.24 (3H, t), 1.61 (3H, t), 2.92 (2H, q), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, q), 5.27 (IH, s), 6.66 (IH, s), 9.17 (IH, s), 9.33 (IH, s), 10.57 (IH, s). LRMS: m/z 363 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 162
4-(5-amino-2-etoksipiridin-3 -ilkarboksamido)-3-etil-2-meti lpirazol-5 - karboksamiđ
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 161 (2.06 g, 5.7 mmol) i 10% paladijuma na uglju (200 mg) u etanolu (70 ml) hidrogenizovana je na sobnoj temperaturi i 50 psi tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko Arbocel(R), umetak filtra je ispran sa sledećim etanolom, i kombinovani filtrati su ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (760 mg, 40%) kao čvrsta supstanca.5(CDCI3): 1.23 (3H, t), 1.54 (3H, t), 2.87 (2H, q), 3.50 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, q), 5.24 (IH, s), 6.62 (IH, s), 7.78 (IH, s), 7.96 (IH, s), 10.54 (IH, s). LRMS: m/z 333 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 163
5-(5-amino-2-etoksipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Smeča jedinjenja iz naslova iz dobijanja 162 (760 mg, 2.29 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (685 mg, 3.43 mmol) u etanolu (50 ml) grejana je na 100°C u zaptivenom sudu tokom20 sati. Ohlađena smeša je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 95:5) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (550 mg, 76%) kao čvrsta supstanca. 8 (CDCI3): 1.41 (3H, t), 1.53 (3H, t), 3.03 (2H, q), 3.58 (2H, s), 4.09 (3H, s), 4.58 (2H, q), 4.78 (IH, s), 8.20 (IH, s), 11.17 (IH, s). LRMS: m/z315(M+)<+>.
DOBIJANJE 164
5-(5-hlorosulfonil-2-etoksipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen (72%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 163 praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u dobijanju 63.§(CDC13): 1.42 (3H, t), 1.60 (3H, t), 3.07 (2H, q), 4.14 (3H, s), 4.82 /2H, q), 8.92 (IH, s), 9.36 (IH, s), 10.58 (IH, s).
DOBIJANJE 165
(R)-1 -metoksi-2-propanol
Natrijum metoksid (54 g, 1.0 mmol) je dodan u delovima u ledom ohlađen metanol (1000 ml) i rezultujući rastvor je mešan tokom 20 minuta u kadi s ledom. Dodan je ukapavanjem (R)-propilen oksid (58 g, 1 mol) tokom 30 minuta, i jednom kada je dodavanje završeno na sobnoj temperaturi, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zakišeljena, sa hlađenjem sa ledom, korišćenjem (IM) etarske hlorovodonične kiseline, i preostala smeša je mešana tokom 1 sata, zatim je filtrirana. Filtrat je osušen (K2CO3), filtriran i isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je grejan na 70<c>preko osušenog kalcijum oksida tokom 30 minuta, zatim je destilovan pod atmosferskim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (25.4 g, 28%) kao ulje; t.k. 118-120°C. 8 (CDCI3): 1.16 (3H, d), 2.28 (IH, d), 3.20 (IH, m), 3.36 (IH, m), 3.40 (3H, s), 3.97 (IH, m)
(cOd- 20.83° (c =1.02, dihlorometan).
DOBIJANJE 166
4-metoksi-2-butanol
Litijum aluminijum hidrid (220 ml, 1.0 M rastvor u tetrahio!rofuranu, 220 ml) dodan je ukapavanjem tokom 15 minuta u ledom ohleđen rastvor od 4-metoksibut-3-en-2-on (20.0 g, 200 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je ponovo ohlađen u kadi s ledom, dodana je ukapavanjem voda (8 ml), praćeno sa 15% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (8 ml), i posle sledećih 10 minuta, sa dodatnom vodom (24 ml). Smeša je mešana tokom 20 minuta, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na zapreminu od 100 ml, dodan je 10% paladijum na uglju (500 mg) i smeša je hidrogenizovana na 60 psi tokom 16 sati. Reakcija je filtrirana preko Arbocel(R) i filtrat je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometametra (99:1 do 50:50) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.0 g, 19%). 8 (CDCb): 1.20 (3H, d), 1.67-1.78 (2H, m), 2.80 (IH, s), 3.38 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 4.00 (IH, m).
DOBIJANJE 167
N-metilciklopropilkarboksamid
Ciklopropan karboksilna kiselina (15.83 ml, 200 mmol) dodana je ukapavanjem u vrući (40°Q rastvor tionil hlorida (16.71 ml, 213 mmol) u toluenu (80 ml), i jednom kada je završeno dodavanje,, reakcija je mešana na 80°C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena u kadi s ledom, dodan je rastvor metilamina u tetrahidrofuranu (300 ml, 2M, 600 ml), smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u dihlorometanu (200 ml), ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml), slanom vodom (200 ml), osušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom. Preostala bela čvrsta supstanca je rekristalisana iz heksan/etra, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (11.3 g, 57%) kao bela kristalna čvrsta supstanca. Nađeno: C, 58.73; H, 9.30; N, 17.30. G5H9NO; 0.2 H20 zahteva C, 58.46; H, 9.22; N, 13.63%. 5 (CDCI3): 0.70 (2H, m), 0.95 (2H, m), 1.32 (IH, m), 2.81 (3H, d), 5.73 (IH, s). LRMS: m/z 199(M+1)+.
DOBIJANJE 168
N-ciklopropilmetil-N-metilamino hidrohlorid
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 167 (7.90 g, 79.7 mmol) u etru (75 ml) dodan je ukapavanjem tokom 5 minuta u suspentiju litijum aluminijum hidrida (3.03 g, 96.0 mmol) u etru (100 ml) i reakcija je mešana pod refluksom -tokom 4 sata. Ohlađena smeša je ugašena sa uzastopnim dodavanjem vode (3 ml), vodenog rastvora natrijum hidroksida (9 ml) i vode (3 ml). Rezultujuća suspenzija je mešana tokom 5 minuta, filtrirana i čvrsta supstanca je isprana dobro sa etrom (100 ml). Kombinovan filtrat je osušen (MgS04), ohlađen u kadi s ledom, i zasićen sa hlorovodoničnom kiselinom. Ovaj rastvor je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (8.7 g, 90%) kao guma. 8 (CDCI3): 0.45 (2H, m), 0.72 (2H, m), 1.24
(IH, m), 2.70 (3H, t), 2.88 (3H, t), 2.88 (2H, m), 9.48 (2H, br s).
DOBIJANJE 169
4-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-incarboksamido)-3-etil-2-(1 -metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.2 g, 6.25 mmol) dodan je u rastvor iz dobijanja 23 (1.6 g, 4.66 mmol) i 89 (1.2 g, 4.84 mmol), hidroksibenzotriazol hidrata (960 mg, 6.2 mmol) i N-etildiizopropilamina (2.5 ml, 14.5 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) i N,N-dimetilforamida (3 ml), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je razblažena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (95:5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.42 g, 2.55 mmol). 5 (CDC13): 0.98-1.16 (6H, m), 1.52-1.70 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.99-3.16 (6H, m), 3.72 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.30 (IH, br s), 5.44 (2H, s), 6.60 (IH, br s), 6.86 (IH, s), 7.00 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.48 (IH, s). LRMS: m/z 574 (M+18)<+>. DOBIJANJE 170 5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-( 1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen ka pena boje krema (62%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 169 praćenjem postupka sličnog sa onim opisanim u primeru 78.§(CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.06-3.20 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.64 (2H, s), 6.84 (IH, s), 6.99 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.99 (IH, s), 10.66 (IH, s). LRMS: m/z 556 (M+l)<+>.
Biološka aktivnost
Sledeća tabela iliustruje in vitro aktivnosti za opseg jedinjenja iz pronalaska kao inhibitora od cGMP PDE5.
Bezbednosni profil
Neka jedinjenja iz pronalaska su testirana u dozama od 3 mg/kg i.v. kod miša i od 0.5 mg-kg p.o. kod psa bez zapaženih neželjenih efekata.

Claims (4)

1. Jedinjenje formule (X), gde R13 je OR<3>, pri čemu je R<3>, Cido C4alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenata odabrana od OH, Q do C4alkoksi, benziloksi, NR<5>R<6>, fenil, furanil i piridinil; C3do.Cćcikloalki; 1-(C[do C4alkil)piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil; R4 je S02NR<7>R<8>; R<5>i R<6>su svaki nezavisno odabrani od H i Cido C4alkila ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu; R<7>i R<8>zajedrio sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-R<10->piperazinil grupu po potrebi supstituisanu sa jednom ili dve Ctdo C4alikl grupe i po izboru u obliku 4-N-oksida; i R10 je H, C| do C4alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od OH, NR<5>R<6>, C0NR<5>R<6>, fenil po izboru supstituisanim sa C| do C4alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanil; C3do Csalkenil; piridinil ili pirimidinil ili so datog jedinjenja ili derivat kiselinskog hlorida datog jedinjenja.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<13>je OR<3>; R<3>je Cido C4alkil po izboru monosupstituuiisan sa OH, metoksi, etoksi, fenil, furan-3-U ili piridin-2-il; ciklobutil; tetrahidrofuran-3-ili tetrahidropiran-4-il; R<7>i R<8>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-R,<0->piperazinil grupu po potrebi u obliku 4-N-oksida; i R<10>je Cido C3alkil po potrebi monosupstituisan sa OH.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, odabrano od: 2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-I-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline; natrijumove soli 2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline; hidrohlorida 4- (4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-34tarboksilne kiseline; hidrohlorida 2-(2-etoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline; hidrohlorida 5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(3-metoksiprop-l-oksi)piridin-3-karboksilne kiseline; hidrohlorida 2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilne kiseline; i hidrohlorid hlorida 5-(4-etilpiperazin-l -ilsuflonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-karboksilne kiseline;
4. 2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-karboksilna kiselina prema zahtevima 1 ili 2.
YUP-635/00A 1998-04-20 1999-03-25 Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera RS50011B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9808315.7A GB9808315D0 (en) 1998-04-20 1998-04-20 Therapeutic agents
GBGB9814187.2A GB9814187D0 (en) 1998-06-30 1998-06-30 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU63500A YU63500A (sh) 2002-11-15
RS50011B true RS50011B (sr) 2008-09-29

Family

ID=26313490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-635/00A RS50011B (sr) 1998-04-20 1999-03-25 Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6251904B1 (sr)
EP (2) EP1371647B1 (sr)
JP (2) JP3721077B2 (sr)
KR (1) KR100449790B1 (sr)
CN (2) CN1229349C (sr)
AP (1) AP1022A (sr)
AR (2) AR015770A1 (sr)
AT (2) ATE299503T1 (sr)
AU (1) AU748352B2 (sr)
BG (1) BG104949A (sr)
BR (1) BR9909808A (sr)
CA (1) CA2329077C (sr)
CO (1) CO5271649A1 (sr)
DE (2) DE69926154T2 (sr)
DK (2) DK1073658T3 (sr)
DZ (1) DZ2773A1 (sr)
EA (1) EA200000969A1 (sr)
ES (2) ES2203078T3 (sr)
GT (1) GT199900053A (sr)
HR (1) HRP20000712A2 (sr)
HU (1) HUP0102543A3 (sr)
ID (1) ID27036A (sr)
IL (2) IL138907A0 (sr)
IS (1) IS5650A (sr)
MA (1) MA26622A1 (sr)
NO (1) NO20005255L (sr)
OA (1) OA11502A (sr)
PA (1) PA8470501A1 (sr)
PE (1) PE20000463A1 (sr)
PL (1) PL343794A1 (sr)
PT (2) PT1073658E (sr)
RS (1) RS50011B (sr)
SI (2) SI1371647T1 (sr)
SK (1) SK15532000A3 (sr)
TN (1) TNSN99073A1 (sr)
TR (1) TR200003039T2 (sr)
TW (1) TW593310B (sr)
UY (1) UY25484A1 (sr)
WO (1) WO1999054333A1 (sr)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK285991B6 (sk) 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
BR9909808A (pt) 1998-04-20 2000-12-26 Pfizer Pirazolopirimidinonas inibidoras de cgmp pde5 para o tratamento da disfunção sexual
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
JP3145364B2 (ja) 1999-06-04 2001-03-12 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6350751B1 (en) * 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
CZ20021151A3 (cs) * 1999-10-11 2003-03-12 Pfizer Inc. 5-(2-substituovaný-5-heterocyklylsulfonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ony jako inhibitory fosfodiesterasy
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL139073A0 (en) * 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
JP2004500425A (ja) * 2000-04-19 2004-01-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) * 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6809200B2 (en) * 2000-07-28 2004-10-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof
US6420557B1 (en) * 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
DE60108398T2 (de) * 2000-07-28 2005-12-22 Pfizer Inc. Kristallin-therapeutisches mittel
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
DE10058663A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
GB0105893D0 (en) * 2001-03-09 2001-04-25 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6831074B2 (en) * 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
MXPA04004370A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Schering Corp Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v.
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
EP1348707B1 (en) * 2002-03-28 2010-08-25 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
EP1620437B1 (en) 2003-04-29 2009-06-17 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo¬4,3-d pyrimidines useful in the traetment of hypertension
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
US20050079548A1 (en) * 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
ES2317209T3 (es) 2004-04-07 2009-04-16 Pfizer Inc. Pirazolo(4,3-) pirimidinas.
US20090227562A1 (en) * 2004-08-10 2009-09-10 Pfizer Inc. Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
EP1786428B1 (en) * 2004-08-17 2012-05-16 The Johns Hopkins University Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US8648100B2 (en) 2005-04-19 2014-02-11 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
NZ564187A (en) 2005-05-12 2010-03-26 Pfizer Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008070095A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
EP3022205B1 (en) 2013-07-17 2020-02-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
IN2014DE00281A (sr) 2014-01-30 2015-08-07 Council Scient Ind Res
CN103922960B (zh) * 2014-04-16 2015-10-21 浙江中山化工集团股份有限公司 一种s-异丙甲草胺的合成方法
CN104402811A (zh) * 2014-11-11 2015-03-11 常州大学 一种合成二甲氨基吡啶甲酸的方法
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
KR20230038807A (ko) 2016-09-09 2023-03-21 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2018049152A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
KR20200133747A (ko) 2018-02-20 2020-11-30 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
RU2020136310A (ru) 2018-04-06 2022-05-06 ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи Ингибиторы atf6 и их применение
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
PE20221419A1 (es) 2019-08-06 2022-09-20 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de hpk1
US11590209B2 (en) 2020-01-21 2023-02-28 Palatin Technologies, Inc. Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
GEAP202516632A (en) 2022-04-22 2025-02-25 Vertex Pharma Heteroaryl compounds for the treatment of pain

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
PL322452A1 (en) 1995-03-10 1998-02-02 Sanofi Pharmaceuticals 6-arylpyrasole [3,4-d]pyrimidin-4-ones, preparations containing such compounds and methods of mking use of them
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
SK285991B6 (sk) * 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
BR9909808A (pt) 1998-04-20 2000-12-26 Pfizer Pirazolopirimidinonas inibidoras de cgmp pde5 para o tratamento da disfunção sexual
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2742599A (en) 1999-11-08
CN1134442C (zh) 2004-01-14
HK1064670A1 (en) 2005-02-04
ES2242124T3 (es) 2005-11-01
CA2329077A1 (en) 1999-10-28
CN1495169A (zh) 2004-05-12
YU63500A (sh) 2002-11-15
ATE247117T1 (de) 2003-08-15
ATE299503T1 (de) 2005-07-15
DE69910368D1 (de) 2003-09-18
US20010039271A1 (en) 2001-11-08
TW593310B (en) 2004-06-21
PA8470501A1 (es) 2000-09-29
OA11502A (en) 2004-05-10
PT1073658E (pt) 2003-12-31
PT1371647E (pt) 2005-10-31
KR100449790B1 (ko) 2004-09-22
NO20005255D0 (no) 2000-10-19
CA2329077C (en) 2007-09-18
AP1022A (en) 2001-11-14
ID27036A (id) 2001-02-22
AR015770A1 (es) 2001-05-16
IL138907A0 (en) 2001-11-25
DE69926154T2 (de) 2006-03-23
TNSN99073A1 (fr) 2005-11-10
SI1371647T1 (en) 2005-10-31
EP1371647B1 (en) 2005-07-13
MA26622A1 (fr) 2004-12-20
NO20005255L (no) 2000-12-19
AU748352B2 (en) 2002-06-06
WO1999054333A1 (en) 1999-10-28
BR9909808A (pt) 2000-12-26
CN1305478A (zh) 2001-07-25
IS5650A (is) 2000-09-29
DZ2773A1 (fr) 2003-12-01
BG104949A (en) 2001-06-29
EA200000969A1 (ru) 2001-06-25
DK1371647T3 (da) 2005-10-17
SK15532000A3 (sk) 2001-12-03
PL343794A1 (en) 2001-09-10
CO5271649A1 (es) 2003-04-30
GT199900053A (es) 2000-10-04
DK1073658T3 (da) 2003-12-08
IL138907A (en) 2007-08-19
HUP0102543A3 (en) 2002-01-28
EP1371647A3 (en) 2004-07-28
TR200003039T2 (tr) 2001-01-22
DE69926154D1 (de) 2005-08-18
PE20000463A1 (es) 2000-05-26
KR20010042815A (ko) 2001-05-25
SI1073658T1 (en) 2003-12-31
JP2002512248A (ja) 2002-04-23
AR057934A2 (es) 2007-12-26
AP9901514A0 (en) 1999-06-30
UY25484A1 (es) 1999-11-17
EP1371647A2 (en) 2003-12-17
EP1073658B1 (en) 2003-08-13
HRP20000712A2 (en) 2001-06-30
JP3721077B2 (ja) 2005-11-30
ES2203078T3 (es) 2004-04-01
DE69910368T2 (de) 2004-03-25
JP2004099620A (ja) 2004-04-02
CN1229349C (zh) 2005-11-30
HUP0102543A2 (hu) 2001-11-28
EP1073658A1 (en) 2001-02-07
US6458951B2 (en) 2002-10-01
US6251904B1 (en) 2001-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50011B (sr) Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera
DE69925970T2 (de) Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 Inhibitoren zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion
JP4036836B2 (ja) 性的機能障害治療用の５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ５）を阻害するピラゾロピリミジノン類中間体の製造方法
DE69911448T2 (de) Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
EA004982B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО [4,3-d]ПИРИМИДИНА
MX2011002340A (es) Pirazolopirimidinas y su uso para el tratamiento de trastornos del snc.
JP2004523585A (ja) サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ阻害剤
CA2585557C (en) Pyrazolo[4,3-d] pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors
MXPA00010388A (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
CZ20003882A3 (cs) Pyrazolpyrimidinové inhibitory CGMP PDE5 pro léčbu sexuálních dysfunkcí