ES2203078T3 - Parazolopirimidinonas inhibidoras de gmpc pde5 para el tratamiento de la disfuncion sexual. - Google Patents

Parazolopirimidinonas inhibidoras de gmpc pde5 para el tratamiento de la disfuncion sexual.

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ES2203078T3 ES99907805T ES99907805T ES2203078T3 ES 2203078 T3 ES2203078 T3 ES 2203078T3 ES 99907805 T ES99907805 T ES 99907805T ES 99907805 T ES99907805 T ES 99907805T ES 2203078 T3 ES2203078 T3 ES 2203078T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), en las que R1 es alquilo C1 sustituido con Het o alquilo C2 a C3 opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo; R2 es alquilo C1 a C6; R3 es alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C1 a C4, benciloxi, NR5R6, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a C6; 1-(alquil C1 a C4)piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; R4 es SO2NR7R8; cada uno de R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1 a C4, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4 y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es H; alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entreOH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C4, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a C6; piridinilo o pirimidinilo; y Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, donde alguno de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C4.

Description

Pirazolopirimidinonas inhibidoras de GMPc PDE5 para el tratamiento de disfunción sexual.
Esta invención se refiere a una serie de pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas, que inhiben fosfodiesterasas de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc PDE). Más notablemente, los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico de tipo 5 (GMPc PDE5) y por lo tanto tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas.
En particular, los compuestos son de valor en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (MED) y en la disfunción sexual femenina (FSD) pero, evidentemente, también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones médicas para las que está indicado un inhibidor de GMPc PDE5 potente y selectivo. Tales afecciones incluyen parto prematuro, dismenorrea, hiperplaxia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, trastornos de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos, por ejemplo, después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, apoplejía, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ejemplo, síndrome del intestino irritable (IBS).
Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, alopecia, esófago en cascanueces (peristalsis esofágica sintomática), fisura anal y vasoconstricción hipóxica.
Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), en las que
1
R^{1} es alquilo C_{1} sustituido con Het o alquilo C_{2} a C_{3} opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo;
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; 1-(alquil C_{1} a C_{4})piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
R^{4} es SO_{2}NR^{7}R^{8};
cada uno de R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo;
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido;
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C_{3} a C_{6}; piridinilo o pirimidinilo;
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y Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, donde alguno de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}.
En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo, alcoxi y alquenilo que tienen tres o más átomos de carbono, y los grupos alcanoílo que tienen cuatro o más átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. El término átomo halo incluye, Cl, Br, F e I. Haloalquilo y haloalcoxi son preferiblemente CF_{3} y OCF_{3} respectivamente.
Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros, así como en forma de mezclas de los mismos. La invención incluye ambos estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) y cualquier mezcla de los mismos. La separación de diastereoisómeros puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada o cromatografía (incluyendo HPLC) de una mezcla diastereoisomérica de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal adecuada o derivado de la misma. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, por HPLC del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activa adecuada.
Los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye mezclas de los mismos y los tautómeros individuales.
También se incluyen en la invención derivados radiomarcados de compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que son adecuados para estudios biológicos.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos órgano-sulfónicos. Los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) también pueden proporcionar sales de metales farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio y potasio.
Un grupo preferido de compuestos de fórmulas (IA) y (IB) es aquel en el que R^{1} es alquilo C_{1} sustituido con Het o 2-(morfolin-4-il)etilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{2} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o morfolinilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo r-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R^{10} es H, alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ilo o pirimidin-2-ilo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; piridazin-3-lo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmulas (IA) y (IB) es aquel en el que R^{1} es alquilo C_{1} sustituido con Het o 2-(morfolin-4-il)etilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente monosustituido con OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R^{10} es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente monosustituido con OH; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.
Los compuestos individuales particularmente preferidos de la invención incluyen 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxipiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y
5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procesos para la preparación de compuestos de fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables y los solvatos farmacéutica y veterinariamente aceptables de cada entidad, como se ilustra a continuación.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que, dentro de ciertos procesos descritos, el orden de las etapas sintéticas empleado puede variar y dependerá entre otros, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la estrategia a adoptar del grupo protector (si lo hay). Claramente, tales factores también influirán en la elección del reactivo para el uso en dichas etapas sintéticas.
Un ejemplo de una estrategia del grupo protector es la dirigida al análogo de 2^{1}-(2-hidroxietoxi) (Ejemplo 33), cuyo precursor (Ejemplo 32) contiene bencilo en forma de grupo protector de alcohol.
También se apreciará que varias interconversiones y transformaciones de sustituyentes o grupos funcionales convencionales dentro de ciertos compuestos de fórmulas (IA) y (IB) proporcionarán otros compuestos de fórmulas (IA) y (IB). Los ejemplos incluyen intercambio de alcóxido en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-il) (véanse las conversiones del Ejemplo 1 a los Ejemplos 4B, 9, 11, 13, 23, 24, 32 y 64, del Ejemplo 2 al Ejemplo 14, del Ejemplo 20 al Ejemplo 21, del Ejemplo 26 a los Ejemplos 29, 65, 66, 67 y 68, del Ejemplo 35 al Ejemplo 36, del Ejemplo 38 a los Ejemplos 39 y 40, y del Ejemplo 45 al Ejemplo 46) y piperazina y/o N-oxidación de piridina (véanse las conversiones del Ejemplo 1 al Ejemplo 70, del Ejemplo 28 al Ejemplo 71 y del Ejemplo 4 a los Ejemplos 72 y 73).
Los siguientes procesos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención.
1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) respectivamente:
2
en la que Y es halo, preferiblemente cloro, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), por reacción con un compuesto de fórmula (III):
(III)R^{7}R^{8}NH
en la que R^{7} y R^{8} son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB).
La reacción generalmente se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un disolvente apropiado tal como alcanol C_{1} a C_{3} o diclorometano, usando un exceso de (III) u otra base adecuada tal como trietilamina para eliminar el subproducto ácido (HY).
Convenientemente, esta reacción se presta a una "síntesis análoga de alta velocidad" (HSAS), como se ilustra por los Ejemplos 203 a 212, donde un compuesto particular de fórmula (IIB) se acopla con una serie de aminas fácilmente accesibles de fórmula(III).
Un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) respectivamente:
3
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para las fórmulas (IIA) y (IIB), mediante la aplicación de los procedimientos conocidos para convertir amino en un grupo SO_{2}Y en el que Y también es como se ha definido para las fórmulas (IIA) y (IIB). Por ejemplo, cuando Y es cloro, por reacción de aproximadamente un exceso de dos veces de nitrato sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial a una temperatura comprendida entre aproximadamente -25ºC y aproximadamente 0ºC, seguido de tratamiento con exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de aproximadamente un exceso de tres veces de cloruro de cobre en ácido acético acuoso a una temperatura comprendida entre aproximadamente -15ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) puede prepararse por ciclación de un compuesto de fórmula (VA) o (VB) respectivamente:
4
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para las fórmulas (IVA) y (IVB). Preferiblemente, la ciclación está mediada por una base, usando una sal de metal alcalino de un alcohol o amina impedida estéricamente. Por ejemplo, la ciclación requerida puede efectuarse usando aproximadamente un exceso de 1,5 a 5, preferiblemente de 3 a 5 veces de t-butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, opcionalmente en presencia de tamices moleculares, en un disolvente adecuado a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, u opcionalmente en un recipiente sellado a aproximadamente 100ºC. Cuando se selecciona un alcohol como disolvente, debería emplearse el alcohol apropiado de fórmula R^{3}OH con el fin de obviar los problemas potenciales asociados con el intercambio de alcóxido en la posición 2 del anillo de piridina.
Un compuesto de fórmula (VA) o (VB) puede prepararse por reducción de un compuesto de fórmula (VIA) o (VIB) respectivamente:
5
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para las fórmulas (VA) y (VB), por procedimientos de hidrogenación catalítica o de transferencia catalítica. Típicamente, la hidrogenación se realiza usando un catalizador de níquel Raney o un catalizador de paladio tal como Pd al 10% sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como etanol a una presión de hidrógeno de aproximadamente 345 kPa (50 psi) a aproximadamente 414 kPa (60 psi) a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC, preferiblemente de aproximadamente 40ºC y aproximadamente 50ºC.
Un compuesto de fórmula (VIA) o (VIB) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VIIA) o (VIIB) respectivamente:
6
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para las fórmulas (VIA) y (VIB), con un compuesto de fórmula (VIII):
7
en la que R^{3} también es como se ha definido previamente para las fórmulas (VIA) y (VIB).
La reacción de acoplamiento puede realizarse usando técnicas de formación de enlace amida convencionales, por ejemplo mediante el derivado de cloruro de acilo de (VIII) en presencia de más de aproximadamente un exceso de cinco veces de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina para actuar como eliminador para el subproducto ácido (HY), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente. Por conveniencia, también puede usarse piridina como disolvente.
En particular, puede usarse cualquier hospedador de variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejemplo, el ácido de fórmula (VIII) o una sal adecuada (por ejemplo sal sódica) del mismo pueden activarse usando una carbodiimida tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il)carbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, o usando una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio o usando una sal de piridinio adecuada tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Este tipo de acoplamiento se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo cuando el compuesto de fórmula (VIIA) o (VII), o el reactivo de activación, está presente en forma de una sal de adición de ácidos), a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente. Preferiblemente, se emplean de 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente.
En una variación adicional, la función de ácido carboxílico de (VIII) puede activarse primero para todos usando más de aproximadamente un exceso del 5% de un reactivo tal como N,N-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o butan-2-ona, a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 80ºC, seguido de la reacción del intermedio imidazoluro con (VIIA) o (VIIB) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 90ºC.
2. Una ruta sintética alternativa, generalmente aplicable a los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) implica la incorporación del sustituyente R^{4} en la etapa más temprana de síntesis.
De esta manera un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse por ciclación de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente:
8
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), por analogía con la ciclación descrita previamente de los compuestos de fórmulas (VA) y (VB).
Las condiciones de reacción alternativas son para realizar la reacción con aproximadamente de 1,2 a 4 equivalentes molares de base impedida estéricamente en un recipiente sellado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 120ºC o, antes que un alcohol de fórmula R^{3}OH, usar un alcohol impedido estéricamente, por ejemplo 3-metilpentan-3-ol, como disolvente con aproximadamente de 1,5 a 4,5 equivalentes moleculares de base impedida estéricamente, tal como t-butóxido potásico o KHMDS, y opcionalmente en un recipiente sellado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 120ºC y aproximadamente 150ºC.
Un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VIIA) o (VIIB) respectivamente, donde R^{1} y R^{2} son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB) con un compuesto de fórmula (X):
9
en la que R^{3} y R^{4} también son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB), por analogía con las reacciones de (VIIA) o (VIIB) con los derivados de ácido nicotínico de fórmula (VIII) ya descritos. Los compuestos que tienen la fórmula general (X) pueden prepararse directamente a partir de compuestos que tienen la fórmula general (VIII) por reducción y posterior conversión en R^{4} como se ha detallado previamente en este documento.
3. Como se ha mencionado anteriormente, ciertos compuestos de fórmulas (IA) y (IB) pueden interconvertirse por intercambio de alcóxido de inducción o desplazamiento en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-il).
Esto puede realizarse tratando el alcohol apropiado con una sal de metal alcalino de un alcohol o amina impedida estéricamente con el fin de generar el anión de alcóxido requerido que después reacciona con el sustrato. Típicamente, en un procedimiento de dos etapas, una mezcla de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 equivalentes moleculares de bis(trimetilsilil)amida potásica y el alcohol requerido como disolvente se calienta a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 100ºC durante de aproximadamente 0,5 a 1 hora, seguido de la adición del compuesto de fórmula (IA) o (IB) y calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 120ºC. Como alternativa, en un procedimiento de una etapa, el sustrato puede tratarse directamente, en el alcohol requerido como disolvente, con de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 6, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes moleculares de, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida potásica o t-butóxido potásico a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 130ºC. Una variación adicional emplea el alcohol requerido como disolvente, saturado con amoniaco, a aproximadamente 100ºC en un recipiente sellado.
4. Evidentemente, para ciertos compuestos de fórmulas (IA) y (IB), aprovechando la ciclación y la metodología de intercambio de alcóxido descrita anteriormente en este documento, puede ser particularmente ventajoso generar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) a partir de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente, donde el grupo 2-alcoxi del sustituyente 5-(piridin-3-il) en el anterior es diferente del siguiente, directamente en una "reacción de un recipiente".
Cuando el alcohol que proporciona el nuevo grupo 2-alcoxi es demasiado escaso o caro para emplearlo como disolvente de reacción, entonces será oportuno usar uno alternativo adecuado tal como 1,4-dioxano.
5. Una ruta sintética alternativa, generalmente aplicable a los compuestos de fórmula (IA) y (IB) implica la incorporación del sustituyente R^{1} en la etapa final de la síntesis.
De esta manera un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) donde R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), usando una o más de una plétora de los métodos bien conocidos, tales como:
(i)
reacción con un compuesto de fórmula R^{1} X, en la que R^{1} es como se ha definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), y X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo), alcanosulfoniloxi C_{1}-C_{4}, trifluorometanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi (tal como bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi), en presencia de una base apropiada, opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -70ºC y aproximadamente 100ºC. Preferiblemente la alquilación se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 80ºC. Las combinaciones de base-disolvente adecuadas pueden seleccionarse de:
(a)
carbonato sódico, potásico o de cesio, bicarbonato sódico o potásico, o una amina terciaria tal como trietilamina o piridina, junto con un alcanol C_{1} a C_{4}, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, piridina, dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida.
(b)
hidróxido sódico o potásico, o un alcóxido C_{1}-C_{4} sódico o potásico, junto con un alcanol C_{1}-C_{4}, agua o mezclas de los mismos;
(c)
hidruro de litio, sodio o potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio, diisopropilamida de litio o butillitio, junto con tolueno, éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; o
(d)
en condiciones de catálisis de transferencia de fase, un haluro o hidróxido de tetraalquilamonio, junto con una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico y diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo;
(i)
reacción con un compuesto de fórmula R^{1}OH, en la que R^{1} es como se ha definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), usando metodología de Mitsunobu clásica. Las condiciones de reacción típicas implican tratar el sustrato con el alcanol en presencia de una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo (C_{1} a C_{4}), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
Típicamente, se añade aproximadamente un exceso del 10% de hidruro sódico a una solución del sustrato en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano anhidro, y el anión resultante tratado con aproximadamente un exceso del 10% del R^{1}X requerido.
Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente donde R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB), en las mismas condiciones que las usadas para la conversión de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) en un compuesto de fórmula (IA) o (IB) respectivamente cuando R^{1} es diferente de hidrógeno, seguido de la acidificación de la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 6.
Las aminas de fórmula (III), las 4-aminopirazol-5-carboxamidas de fórmulas (VIIA) y (VIIB), los ácidos carboxílicos de fórmulas (VIII) y (X), los nitrilos de fórmula (XIII) y los ésteres de fórmula (XVI),cuando ni están disponibles en el mercado ni se describen posteriormente, pueden obtenerse por analogía con los procesos descritos en la sección Preparaciones o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con los libros de texto convencionales sobre química orgánica o la bibliografía precedente, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas.
Además, los especialistas en la técnica serán conscientes de que variaciones de, y alternativas de, los procesos descritos más adelante en las secciones Ejemplos y Preparaciones permitirán la obtención de los compuestos definidos por las fórmulas (IA) y (IB).
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que contienen un centro básico también pueden prepararse de manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se trata con el ácido apropiado, de forma pura o en un disolvente adecuado, y la sal resultante se aísla del disolvente de reacción por filtración o por evaporación al vacío.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de manera análoga, tratando una solución de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) con la base apropiada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante los siguientes procedimientos de ensayo.
Actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE)
Las actividades inhibidoras de PDE in vitro contra las fosfodiesterasas de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) y adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) se determinaron mediante la medición de sus valores de CI50 (la concentración de compuesto requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo los cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante el procedimiento de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem. , 1971, 10, 311). En particular, la PDE específica de GMPc (PDE5) y la PDE de AMPc inhibida por GMPc (PDE3) se obtuvieron a partir de tejido de cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por GMPc (PDE2) se obtuvo a partir de cuerpos cavernosos humanos; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1) a partir de ventrículo cardíaco humano; la PDE específica de AMPc (PDE4) a partir de músculo esquelético humano; y el fotorreceptor PDE (PDE6) a partir de retina bovina.
Los ensayos se realizaron usando una modificación del procedimiento "discontinuo" de W. J. Thompson y col. (Biochem. , 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE específicos de GMPc.
Actividad funcional
Ésta se ensayó in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención para mejorar la relajación inducida por nitroprusiato sódico de tiras de tejido de cuerpos cavernosos de conejo pre-contraídos, como se describe por S. A. Ballard y col. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (supl.), abstract 153P).
Actividad in vivo
Los compuestos se seleccionaron en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de la administración i. v., para potenciar aumentos de la presión en los cuerpos cavernosos del pene inducidos por la inyección intracarvenosa de nitroprusiato sódico, usando un procedimiento basado en el descrito por Trigo-Rocha y col. (Neurourol. y Urodyn., 1994, 13, 71).
En la terapia humana, los compuestos de fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad, pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional. Preferiblemente, se administran por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. También pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo intracarvenosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacáridos para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de una manera convencional. Los compuestos también pueden administrarse por vía intranasal o formularse para la aplicación dérmica.
Para la administración oral, parenteral, bucal y sublingual a pacientes, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede ser de 10 a 500 mg (en dosis únicas o divididas). De esta manera, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas pueden contener de 5 a 250 mg de compuesto activo para la administración única, o dos o más a la vez, según sea apropiado. En cualquier momento, el médico determinará la dosis real que sea más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que hagan falta intervalos de dosificación superiores o inferiores y éstos están en el alcance de esta invención. El especialista también apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo MED y FSD), los compuestos de la invención pueden tomarse como una sola dosis "cuando se requiera" (es decir, cuando se necesite o se desee).
Generalmente, en seres humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la vía preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo en MED, evitando las desventajas bien conocidas asociadas con la administración intracarvenosa (i. c.). Un régimen de dosificación oral preferido en MED para un hombre típico es de 25 a 250 mg de compuesto cuando se requiera. En circunstancias en las que el receptor padece un trastorno que le impide tragar o de disfunción de absorción de fármacos tras la administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, sublingual o bucal.
Para el uso veterinario, un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, se administra como una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración que será más apropiada para un animal particular.
De esta manera, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También proporciona una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento humano.
Además, proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinariamente aceptable que contiene cualquiera de los anteriores, para el uso como un medicamento animal.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de PDE5 de GMPc. Se proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal o solvato adecuado del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que se desea la inhibición de un PDE5 de GMPc.
También proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de PDE5 de GMPc.
Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable que contenga cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos (por ejemplo, después de una angioplastia coronaria transluminal (post-PTCA)), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (por ejemplo, síndrome del intestino irritable (IBS)). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
También proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos (por ejemplo después de una PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (por ejemplo IBS). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una afección médica para la que está indicado un inhibidor de PDE5 de GMPc, en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contenga cualquiera de los anteriores.
Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos (por ejemplo, post-PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores.
La invención también incluye cualquier nuevo intermedio descrito en este documento, por ejemplo los de fórmulas (IIA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA), (IXB), (VA) y (VB).
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los siguientes Ejemplos y Preparaciones.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H se registraron usando un espectrómetro Varian Unity 300 o Varian Inova 400 y en todos los casos fueron coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.
Los espectros de masas (m/z) se registraron usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización por termonebulización.
Temperatura ambiente significa de 20 a 25ºC.
Ejemplo 1 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il9metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Alternativa A
Se añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (14,3 mg, 0,36 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 44 (150 mg, 0,325 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de 2-(clorometil)piridina (45,5 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 16 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (15 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se combinó con un extracto de diclorometano (20 ml) de la fase acuosa, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma amarilla residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, seguido de HPLC usando una columna de sílice Spherisorb de 5 \mum con agua:acetonitrilo:dietilamina (50:50:0,1) como eluyente a una velocidad de 1 ml/min, dando el compuesto del título (30 mg, 17%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,05 (2H, c), 3,12 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}.
\newpage
Alternativa B
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 45B (17,4 g, 30,5 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (7,28 g, 36,5 mmol) en etanol (155 ml) a 120ºC en un recipiente sellado durante 10 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (200 ml), la suspensión s extrajo con diclorometano (2 x 300 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, dando una espuma amarilla pálida (11,2 g, 66%) que se cristalizó en éter diisopropílico-metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Encontrado: C, 55,58; H, 5,90; N, 19,58. C_{26}H_{32}N_{8}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 55,60; H, 5,92; N, 19,95%.
Ejemplo 2 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota 1-metilpiperazina (0,2 ml, 1,8 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 63 (450 mg, 0,92 mmol) en etanol (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y acetato de etilo (90 ml), después la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), seguido de cristalización en hexano-acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (340 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 55,90; H, 5,85; N, 20,04. C_{26}H_{32}N_{8}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 55,60; H, 5,92; N, 19,95%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,69 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M)^{+}.
Ejemplo 3 3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadieron trietilamina (83 \mul, 0,59 mmol) y 1-metilpiperazina (36 mg, 0,356 mmol) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 64 (150 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando un sólido beige, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), seguido de trituración con éter, formando el compuesto del título (145 mg, 85%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 54,53; H, 5,69; N, 19,38. C_{26}H_{32}N_{8}O_{5}S requiere C, 54,92; H, 5,67; N, 19,71%. \delta (CDCl_{3}): 1,30 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo 4 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Alternativa A
Se añadió t-butóxido potásico (56 mg, 0,50 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 45A (200 mg, 0,35 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 ml), seguido de agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (11 mg, 5%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,95 (1H,s ), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Alternativa B
Se agitó una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (16,58 g, 83 mol) y 2-metoxietanol (250 ml) a 90ºC durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Después se añadió el compuesto del Ejemplo 1 (9,21 g, 16,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 6 horas. La mezcla resultante, una vez enfriada, se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (300 ml) y la solución se neutralizó a pH 7 con ácido clorhídrico 2 M y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, seguido de trituración con éter, cristalización en acetato de etilo y recristalización en acetona, produciendo un solvato (con acetona) del compuesto del título (7,7 g, 79%) en forma de cristales incoloros, p. f. 171,5-173ºC. Encontrado: C, 55,59; H, 5,94; N, 18,78. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,125 C_{3}H_{6}O requiere C, 55,72; H, 5,94; N, 19,00%.
El producto se suspendió en agua (200 ml), se añadió suficiente ácido clorhídrico 2 M para alcanzar la disolución y después la solución se lavó con éter (3 x 50 ml) y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a 80ºC, produciendo un hemihidrato del compuesto del título (5,99 g, 61,6%) en forma de un sólido blanco, p. f. 139-140ºC. Encontrado: C, 54,74; H, 5,92; N, 18,86. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 54,81; H, 5,96; N, 18,94%.
Ejemplo 5 3-Etil-5-{2-(2-metoxietoxi)-5-[4-(prop-1-il)piperazin-1-ilsulfonil]-piridin-3-il}-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (88%) a partir del compuesto del título de la Preparación 64 y dibromhidrato de 1-(prop-1-il)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 3. Encontrado: C, 56,12; H, 6,06; N, 18,62. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S requiere C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. \delta (CDCl_{3}): 0,86 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,43 (2H, m), 2,30 (2H, t), 2,53 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 6 3-Etil-5-{2-(2-metoxietoxi)-5-[4-(prop-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]-piridin-3-il}-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un polvo blanco (78%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y 1-(prop-2-il)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 3. Encontrado: C, 55,95; H, 6,06; N, 18,46. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S requiere C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (6H, 2 xd), 1,30 (3H, t), 2,61 (4H, m), 2,68 (1H, m), 3,02 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,71 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 7 5-{5-[4-(2-Aminoetil)piperazin-1-ilsulfonil]-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il}-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la Preparación 64 (100 mg, 0,198 mmol) en diclorometano (10 ml) durante 1 hora a una solución agitada de 1-(2-aminoetil)piperazina (102 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando un sólido beige que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:0 a 90:10:1), produciendo el compuesto del título (104 mg, 88%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 1,29 (3H, t), 2,43 (2H, t), 2,54 (H, m), 2,74 (2H, t), 3,04 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 8 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pi- razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (104 mg, 0,97 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 53 (380 mg, 0,618 mmol) en 3-metilpentan-3-ol (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y la goma amarilla resultante se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), proporcionando el compuesto del título (75 mg, 13%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,73 (2H,m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 9 5-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada de bis(trimetilsilil)amida potásica (434 mg, 2,2 mmol) y 2-etoxietanol (2 ml) a 90ºC durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Se añadió una solución del compuesto del título del Ejemplo 1 (153 mg, 0,27 mmol) en 2-etoxietanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, formando el compuesto del título (110 mg, 68%) en forma de una espuma amarilla. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,31 (6H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,72 (2H, c), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 10 5-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pira-zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de t-butóxido potásico (110 mg, 0,98 mmol), el compuesto del título de la Preparación 54 (400 mg, 0,63 mmol) y 3-metilpentan-3-ol (5 ml) a 150ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar. La meczla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (99:1:0,5 a 98:2:0,5), produciendo el compuesto del título (74 mg, 12%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 56,92; H, 6,33; N, 17,80. C_{29}H_{36}N_{8}O_{5}S requiere C, 57,21; H, 5,98; N, 18,41%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,14 (4H, m), 3,72 (2H, c), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,77 (1H, s).
Ejemplo 11 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)-piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (200 mg, 0,36 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (361 mg, 1,81 mmol) y 3-metoxipropan-1-ol (1,5 ml) a 90ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 95:5), dando el compuesto del título (81 mg, 38%) en forma de una espuma. Encontrado: C, 55,36; H, 6,11; N, 18,18. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 55,52; H, 6,16; N, 18,50%. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,29 (3H, t), 2,19 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m);, 3,02 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,76 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,93 (1H, s), 10,84 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 12 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridin-3-il]3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (26%) a partir del compuesto del título de la Preparación 55, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 56,86; H, 6,47; N, 17,78. C_{29}H_{38}N_{8}O_{5}S requiere C, 57,04; H, 6,27; N, 18,35%. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,77 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,83 (1H, s). LRMS: m/z 611 (M+1)^{+}.
Ejemplo 13 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoxiprop-2(S)-oxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (33%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 y 1-metoxipropan-2(S)-ol (J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 1996, 1467), usando el procedimiento del Ejemplo 9, pero con éter:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (97:3:1) como eluyente cromatográfico. Encontrado: C, 55,91; H, 6,17; N, 18,10. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S: 0,50 H_{2}O requiere C, 55,52; H, 6,16; N, 18,50%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 5,60 (1H, m), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 14 5-[2-(2-Metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (460 mg, 2,3 mmol) y 2-metoxietanol (40 ml) a 90ºC durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Se añadió el compuesto del título del Ejemplo 2 (270 mg, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 5 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (20 ml), el pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), seguido de cristalización en hexano-acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (200 mg, 75%) en forma de un sólido blanco. Encontrado:C, 54,83; H, 5,83; N, 18,90. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 54,81; H, 5,96; N, 18,94%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo 15 5-[2-(1,3-Dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihi- dro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 72 (70 mg, 0,10 mmol), t-butóxido potásico (23 mg, 0,20 mmol) y 3-metilpentan-3-ol (3 ml) a reflujo durante 4 horas, después se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (6 mg, 9%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,50 (6H, s), 3,77 (2H, m), 3,86 (2H, m), 5,68 (3H, m), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 641 (M+1)^{+}.
Ejemplo 16 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (50%) a partir del compuesto del título de la Preparación 65, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 55,45; H, 5,91; N, 18,94. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S requiere C, 55,66; H, 5,88; N, 19,23%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,95 (2H, s), 7,01 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,60 (1H,m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 11,04 (1H, s). LRMS: m7z 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo 17 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (29%) a partir del compuesto del título de la Preparación 56, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 55,85; h, 5,98; N, 17,86. C_{28}H_{34}N_{8}O_{5}S; 0,20 H_{2}O; 0,10 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 55,24; H, 5,73; N, 18,41%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,40 (4H, m), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,00 (2H, m), 4,16 (2H, m), 5,68 (2H, s), 5,86 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,42 (1H, s). LRMS: m/z 594 (M)^{+}. [\alpha]_{D}^{25} -13,8ºC (c = 0,10, CH_{3}OH).
Ejemplo 18 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (24%) a partir del compuesto del título de la Preparación 75, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 55,32; H, 5,82; N, 17,70. C_{28}H_{34}N_{8}O_{5}S; H_{2}O requiere C, 54,88; H, 5,92; N, 18,29%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,40 (4H, m), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,00 (2H, m), 4,16 (2H, m), 5,68 (2H, s), 5,86 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,42 (1H, s). LRMS: m/z 595 (M+1)^{+}. [\alpha]_{D}^{25} + 14,0ºC (c = 0,14, CH_{3}OH).
Ejemplo 19 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihi- dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (30%) a partir del compuesto de la Preparación 76, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,06 (2H, m), 5,60 (1H, m), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,55 (1H, s). LRMS: m/z 623 (M+1)^{+}.
Ejemplo 20 3-Etil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (540 mg, 4,8 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 52 (683 mg, 1,2 mmol) en n-propanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), formando el compuesto del título (290 mg, 44%) en forma de una espuma. Encontrado: C, 56,32; H, 6,04; N, 19,36. C_{26}H_{32}N_{8}O_{4}S requiere C, 56,50; H, 5,83; N, 20,27%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,98 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,64 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,30 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}.
Ejemplo 21 3-Etil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (290 mg, 2,60 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 20 (239 mg, 0,43 mmol) en propan-2-ol (7 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. EL residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (84 mg, 35%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 1,28 (3H, t), 1,56 (6H, 2 x d), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 5,68 (3H, m), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 45A (200 mg, 0,35 mmol), dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (400 mg, 10 mmol) y propan-2-ol (20 ml) a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y después los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducidas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), dando el compuesto del título (11 mg, 6%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,56 (6H, 2 x d), 2,1 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 5,68 (3H, m), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+1)^{+}.
Ejemplo 23 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (200 mg, 0,36 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (360 mg, 1,81 mmol) y n-butanol (5 ml) a 100ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), después las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (145 mg, 69%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 57,43; H, 6,29; N, 18,82. C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S; 0,20 H_{2}O requiere C, 57,56; H, 6,28; N, 19,18%. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (6H, 2 x t), 1,30 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,67 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s),9,01 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 24 5-[2-i-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 e i-butanol, usando el procedimiento del Ejemplo 23. Encontrado: C, 57,27; H, 6,24; N, 18,84. C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S; 0,20 H_{2}O requiere C, 57,56; H, 6,28; N, 19,18%. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,30 (3H, t), 2,30 (1H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,45 (2H, d), 5,68 (2H, s),7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 25 5-[2-Ciclobutoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto del título de la Preparación 45A (200 mg, 0,35 mmol), ciclobutanol (144 mg, 2 mmol), t-butóxido potásico (80 mg, 0,70 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se vertió en una solución agitada acuosa de bicarbonato sódico (20 ml) y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), proporcionando el compuesto del título (9 mg, 4%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,29 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,55 (6H, m), 3,04 (2H, c), 3,12 (4H, m), 5,48 (1H, m), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,60 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 579 (M+1)^{+}.
Ejemplo 26 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (2,38 g, 21,2 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 77 (3,1 g, 5,3 mmol) en etanol absoluto (95 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 40 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (20 ml) y la solución acuosa se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 2 M. La suspensión acuosa así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3), formando el compuesto del título (1,39 g, 46%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,64 (1H, s).
Ejemplo 27 Triclorhidrato de 5-{5-[4-(3-dimetilaminoprop-1-il)piperazin-1-ilsulfonil]-2-etoxipiridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió una solución de 1-(3-dimetilaminoprop-1-il)piperazina (J. Chem. Soc. (C), 1971, 132; 160 mg, 0,93 mmol) destilada recientemente en etanol (2 ml) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 63 (230 mg, 0,467 mmol) en etanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml), la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) y después el producto se disolvió en el volumen mínimo de acetato de etilo. La solución de cloruro de hidrógeno etéreo se añadió al precipitado blanco resultante recogido, se trituró con éter y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (140 mg, 37%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 44,45;H, 6,34; N, 15,38. C_{30}H_{41}N_{9}O_{4}S; 3HCl; 4H_{2}O requiere C, 44,75; H, 6,51; N, 15,66%. \delta (DMSO-d_{6}): 0,86 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,72 (6H, 2 x s), 2,95 (2H, t), 3,00 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,18 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,50 (2H, c), 5,75 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,73 (1H, s), 10,63 (1H, s), 11,47 (1H, s), 11,96 (1H, s). LRMS: m/z 624 (M+1)^{+}.
Ejemplo 28 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido incoloro (40%) a partir del compuesto del título de la Preparación 80, usando el procedimiento del Ejemplo 20. Encontrado: C, 57,16; H, 6,15; N, 18,85. C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 57,03; H, 6,32; N, 19,00%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,74 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,62 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+2)^{+}.
Ejemplo 29 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (48%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 26 y propan-2-ol, usando el procedimiento del Ejemplo 21. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,57 (6H, d), 1,74 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 5,68 (3H, m), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 30 5-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pi- razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (49%) a partir del compuesto del título de la Preparación 63 y 1-(2-hidroxietil)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 2. Encontrado: C, 55,48; H, 5,93; N, 18,85. C_{27}H_{34}N_{8} O_{5}S; 0,10 C_{4}H_{8}O_{2} requiere C, 55,64; H, 5,93; N, 18,94%. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,28 (1H, s), 2,58 (2H, m), 2,65 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,60 (2H, t), 4,76 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo 31 5-{2-Etoxi-5-[4-(3-hidroxiprop-1-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (52%) a partir del compuesto del título de la Preparación 63 y 1-(3-hidroxiprop-1-il)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 2. Encontrado: C, 56,27; H, 6,13; N, 18,38. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S requiere C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,72 (4H, m), 2,63 (6H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,72 (2H, t), 4,15 (1H, s), 4,77 (2H, c), 5,69 (2H, s), 7,08 81H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 596 (M)^{+}.
Ejemplo 32 5-[2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazo- lo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un aceite amarillo (57%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 y 2-benciloxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 11. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3k,04 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,94 (2H, t), 4,76 (2H, s), 4,80 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,20- 7,37 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,64 (1H, m), 8,60 (2H, m), 8,98 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: m/z 659 (M+1)^{+}.
Ejemplo 33 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió formiato amónico (62 mg, 0,99 mmol) a una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 32 (130 mg, 0,197 mmol), paladio al 10% sobre carbono (15 mg) y acetona (9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), dando el compuesto del título (18 mg, 16%) en forma de un sólido. \delta (CD_{3}OD): 1,06 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,44 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,06 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,97 (2H, t), 4,68 (2H, t), 5,75 (2H, s), 7,20 81H, d), 7,36 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,68 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo 34 5-[2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó a reflujo una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 84 (500 mg, 0,72 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (347 mg, 3,09 mmol) y 3-metilpentan-3-ol (8 ml) durante 36 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando primeramente diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (90:10:1) y después un gradiente de acetato de etilo:metanol (100:0 a 80:20) como eluyentes, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,84 (2H, t), 4,58 (2H, s), 4,78 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,18-7,42 (6H, m), 7,62 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 673 (M+1)^{+}.
Ejemplo 35 2-Bencil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (27%) a partir del compuesto del título de la Preparación 87, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,94 (2H, c), 3,12 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,58 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,31 (3H, m), 8,62 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M+1)^{+}.
Ejemplo 36 2-Bencil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma crema (80%) a partir del compuesto del Ejemplo 35 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 9. Encontrado: C, 57,05; H, 6,19; N, 16,15. C_{28}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,10 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 57,19; H, 6,01; N, 16,61%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,27 (3H, t), 2,40 82H, c), 2,55 (4H, m), 2,94 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,56 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,32 (3H, m), 8,61 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Ejemplo 37 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma (33%) a partir del compuesto del título de la Preparación 90, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,13 (4H, m), 3,19 (2H, c), 3,57 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,65 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,83 (1H, s). LRMS: m/z 586 (M+1)^{+}.
Ejemplo 38 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il9metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 28 (232 mg, 0,58 mmol) y de la Preparación 92 (152 mg, 0,58 mmol), trietilamina (403 \mul, 2,9 mmol) y diclorometano (8 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió salmuera (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducidas.
Se calentó una solución agitada de este intermedio y bis(trimetilsilil)amida potásica (305 mg, 1,53 mmol) en etanol (10 ml) a 100ºC durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (163 mg, 49%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 0,96 83H, t), 1,01 (3H, t), 1,57 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,13 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,67 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 570 (M+1)^{+}.
Ejemplo 39 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihi- dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (61%) a partir del compuesto del Ejemplo 38 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del Ejemplo 9. \delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,14 (6H, m), 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,66 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1)^{+}.
Ejemplo 40 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma de color crema (76%) a partir del compuesto del Ejemplo 38 y n-butanol, usando el procedimiento del Ejemplo 9. Encontrado: C, 54,83; H, 6,74; N, 20,08. C_{28}H_{39}N_{9}O_{4}S; H_{2}O requiere C, 54,62; H, 6,71; N, 20,47%. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,54 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,12 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,66 (2H, t), 5,67 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,98 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 599 (M+2)^{+}.
Ejemplo 41 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 98 (230 mg, 0,38 mmol), t-butóxido potásico (258 mg, 2,3 mmol) y propan-2-ol (10 ml) en un recipiente sellado a 100ºC durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, después el residuo se purificó mediante dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando primeramente un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) y después un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (90:10 a 80:20), formando el compuesto del título (42 mg, 19%) en forma de una goma naranja. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,55 (6H, d), 1,75 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,12 (4H, m), 5,67 (1H, m), 5,88 (2H, s), 7,47 (2H, m), 8,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,16 (1H, d), 10,70 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+1)^{+}.
Ejemplo 42 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (14%) a partir del compuesto del título de la Preparación 102b, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 0,99 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,80 (2H, s), 7,22 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,70 (2H, d), 8,99 (1H, s), 10,72 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M)^{+}.
Ejemplo 43a 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 43b 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada de los compuestos del título de la Preparación 103a y la Preparación 103b (390 mg, 0,66 mmol), t-butóxido potásico (224 mg, 2,0 mmol), tamices moleculares 4\ring{A} y etanol (10 ml) en un recipiente sellado durante 18 horas a 100ºC y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se suspendió en diclorometano (25 ml). Esta mezcla se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5), dando una espuma naranja. Este producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna Magellan C_{10} y metanol:agua:dietilamina (50:50:0,1) como eluyente, a una velocidad de 20 ml/min, produciendo el primer compuesto del título (isómero 1, 20 mg) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,75 (2H, c), 6,07 (2H, s), 7,18 (1H, m), 8,64 (3H, m), 9,10 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 568 (M+1)^{+};
seguido del segundo compuesto del título (isómero 2; 20 mg) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,74 (2H, c), 5,80 (2H, s), 7,23 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,70 (2H, m), 9,03 (1H, s), 10,56 (1H, s). LRMS: m/z 568 (M+1)^{+}.
Ejemplo 44 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7h-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 105 (304 mg, 0,52 mmol), t-butóxido potásico (175 mg, 1,56 mmol) y etanol (10 ml) en un recipiente sellado a 100ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano (15 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron, después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando una espuma parda que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (230 mg, 78%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 56,93; H, 6,03; N, 19,42. C_{27}H_{34}N_{8}O_{4}S requiere C, 57,22; H, 6,04; N, 19,77%. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,59 (6H, m), 1,86 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,74 (2H, c), 5,94 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+1)^{+}.
Ejemplo 45 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (60%) a partir del compuesto de la Preparación 107, usando el procedimiento del Ejemplo 44. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,97 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,89 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 556 (M+1)^{+}.
Ejemplo 46 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi9piridin-3-il]-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó a reflujo una mezcla agitada del compuesto del título del Ejemplo 45 (150 mg, 0,27 mmol), t-butóxido potásico (126 mg, 1,1 mmol) y 2-metoxietanol (6 ml) durante 48 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (90:10:1) como eluyente. El producto se trituró con éter diisopropílico, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (43 mg, 27%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 1,10 (3H, t), 1,36 (3H, t), 2,52 (2H, c), 2,65 (4H, m), 2,96 (2H, c), 3,22 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,75 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,01 (1H, s), 8,63 81H, s), 8,99 (1H, s), 11,10 81H, s). LRMS: m/z 585 (M)^{+}.
Ejemplo 47 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (11%) a partir del compuesto del título de la Preparación 109, usando el procedimiento del Ejemplo 10. Encontrado: C, 52,43; H, 6,11; N, 20,12. C_{27}H_{37}N_{9}O_{5}S; H_{2}O requiere C, 52,50; H, 6,36; N, 20,41%. \delta (CDCl_{3}): 0,98 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,63 1H, s), 9,00 (1H, s), 11,07 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1)^{+}.
Ejemplo 48 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (5%) a partir del compuesto del título de la Preparación 102a, usando el procedimiento del Ejemplo 10. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,86 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,17 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,83 (2H, t), 4,77 (2H, t), 6,09 (2H, s), 7,16 (1H, m), 8,65 (3H, m), 9,03 (1H, s), 11,00 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 49 5-{2-Etoxi-5-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 63 (350 mg, 0,715 mmol9, 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazina (150 mg, 0,715 mmol) y etanol (40 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metnaol (100:0 a 96:4), dando un aceite que se trituró con éter, formando el compuesto del título (240 mg, 52%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 56,79; H, 6,30; N, 18,49. C_{31}H_{39}N_{9}O_{5}S; 0,50 H_{2}O; 0,25 C_{4}H_{10}O requiere C, 56,75; H, 6,32; N, 18,61%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,66-1,86 (4H, m), 1,92 (2H, m), 2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (2H, s), 3,18 (4H, m), 3,32-3,46 (4H, m), 4,75 (2H, c), 5,70 (2H, s), 7,18 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 650 (M+1)^{+}.
Ejemplo 50 5-[2-Etoxi-5-(4-alil-2(S),5(R)-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota una solución de (-)-1-alil-2(R),5(S)-dimetilpiperazina (documento WO 93/15062; 502 mg, 3,2 mmol9 en etanol (4 ml) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 63 (800 mg, 1,6 mmol) en etanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), seguido de trituración con éter, produciendo el compuesto del título (550 mg, 57%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 59,07; H, 6,37; N, 18,18. C_{30}H_{38}N_{8}O_{4}S requiere c, 59,39; h, 6,31; n, 18,47%. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, d), 1,24 (3H, d), 1,58 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,27 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2,92 (1H, m), 3,00 (4H, m), 3,20 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 3,85 (1H, m), 4,75 (2H, c), 5,22 (2H, m), 5,68 (2H, s), 5,74 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,67 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,68 (1H, s). LRMS: m/z 607 (M+1)^{+}.
Ejemplo 50a 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazina-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de una espuma blanca (82%), a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 165 y 170, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11. Encontrado: C, 52,14; H, 6,15; N, 19,73. C_{27}H_{37}N_{9}O_{5}S; 1,5 H_{2}O requiere C, 51,74; H, 6,43; N, 20,11%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,40 82H, c), 2,56 (4H, m), 3,04-3,22 (6H, m), 3,54 (3H, s), 3,62-3,80 (5H, m), 5,59 (1H, m), 5,66 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,99 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1)^{+}.
Ejemplos 51 a 60
10
Un grupo de análogos basados en la fórmula estructural identificada anteriormente, en la que el sustituyente R^{10} se varía, se obtuvo mediante la técnica de síntesis análoga de alta velocidad (HSAS) descrita anteriormente en este documento.
Se añadió una solución 0,4 M de trietilamina en diclorometano (100 \mul, 40 \mumol) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos que contenía el rango requerido de piperazinas 1-sustituidas (10 \mumol). Se añadió una solución 0,1 M del compuesto del título de la Preparación 63 en diclorometano (100 \mul, 10 \mumol) a cada pocillo, y después la placa se cubrió y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Las mezclas de reacción se filtraron a través de un bloque de filtración de 96 pocillos, que se lavó con diclorometano (1 ml) y después los filtrados se evaporaron a presión reducida. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificaron por HPLC usando una columna Hipersil C18 de 5 \mu (10 x 0,46 cm) con un caudal de 4 ml/min y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético al 0,1% en agua:acetonitrilo.
Los siguientes compuestos se obtuvieron así:
(Tabla pasa a página siguiente)
11 
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Ejemplo 61 3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (170 mg, 47%) a partir del compuesto del título de la Preparación 64 y 1,2,6-tirmetilpiperazina (J. Med. Chem. , 1986, 11, 592), usando el procedimiento del Ejemplo 50. Encontrado: C, 55,78; H, 6,02; N, 18,42. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 55,22; H, 6,16; N, 18,58%. \delta (CDCl_{3}): 1,09 (6H, d), 1,31 (3H, t), 2,01 (5H, m), 2,36 (2H, m), 3,04 (2H, c), 3,60 (5H, m), 3,88 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,95 (1H, s), 10,79 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)^{+}.
Ejemplo 62 3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-piperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la Preparación 64 (200 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (10 ml) a una solución agitada de piperazina (136 mg, 1,58 mmol) y trietilamina (110 \mul, 0,79 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 92:8), seguido de trituración con diclorometano, dando el compuesto del título (189 mg, 86%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 52,75; H, 5,43; N, 19,18. C_{25}H_{30}N_{8}O_{5}S; 0,75 H_{2}O requiere C, 52,85; H, 5,59; N, 19,72%. \delta (CDCl_{3}): 1,30 (3H, t), 2,94-3,13 (10H, m), 3,58 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 555 (M+1)^{+}.
Ejemplo 63 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-metoxipiridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título del Ejemplo 1 (350 mg, 0,63 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (630 mg, 3,15 mmol9 y n-propanotiol (5 ml) en un recipiente sellado a 110ºC durante 48 horas, después se dejó enfriar y se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano:metanol (95:5) y después se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, produciendo el compuesto del título (170 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 54,50; H, 5,64; N, 19,93. C_{25}H_{30}N_{8}O_{4}S; 0,75 H_{2}O requiere C, 54,38; H, 5,75; N, 20,29%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,06 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,26 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,66 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,59 (1H, s). LRMS: m/z 540 (M+2)^{+}.
Ejemplo 64 5-[2-Benciloxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (360 mg, 1,81 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 1 (200 mg, 0,36 mmol) en alcohol bencílico (5 ml) a 100ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas y después e dejó enfriar. La mezcla resultante se repartió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El alcohol bencílico residual se retiró por destilación Kugelrohr, después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (86 mg, 39%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59,92; H, 5,64; N, 17,60. C_{31}H_{34}N_{8}O_{4}S; 0,40 H_{2}O requiere C, 59,87; H, 5,64; N, 18,02%. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,29 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,05 (2H, c), 3,15 (4H, m), 5,68 (2H, s), 5,75 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,42 (3H, m), 7,52 (2H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,65 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 615 (M+1)^{+}.
Ejemplo 65 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-(furan-3-ilmetoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (176 mg, 0,88 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título del Ejemplo 26 (100 mg, 0,17 mmol) en 3-hidroximetilfurano (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, formando el compuesto del título (33 mg, 31%) en forma de una espuma amarilla pálida. \delta (CDCl_{3}) 0,83 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (4H, m), 5,63 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,64 (2H, m), 8,57 (1H, d), 8,68 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,53 (1H, s). LRMS: m/z 619 (M+1)^{+}.
Ejemplo 66 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada de bis(trimetilsilil)amida potásica (260 mg, 1,32 mmol) y 2-hidroximetilpiridina (5 ml) a 100ºC durante 1 hora, después se añadió el compuesto del título del Ejemplo 26 (150 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 14 horas. La mezcla fría resultante se repartió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:acetato de etilo:metanol (47,5:47,5:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (35 mg, 21%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 5,69 (2H, s), 5,92 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,58 (2H, m), 8,81 (1H, s), 8,85 (1H, d), 12,80 (1H, s). LRMS: m/z 630 (M+1)^{+}.
Ejemplo 67 5-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 26 (20 mg, 0,35 mmol) de bis(trimetilsilil)amida potásica (352 mg, 1,76 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (1,5 ml) a 90ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se añadió agua (5 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 90:10), dando el compuesto del título (147 mg, 68%) en forma de una espuma blanquecina. Encontrado: C, 56,35; H, 6,37; N, 20,12. C_{29}H_{39}N_{9}O_{4}S; 0,50 H_{2}O requiere C, 56,29; H, 6,52; N, 20,37%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,43 (8H, m), 2,56 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,80 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,21 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,75 (1H, s), 12,23 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+1)^{+}.
Ejemplo 68 5-{5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (180 mg, 0,88 mmol9 y 4-82-hidroxietil)morfolina (4 ml) a 100ºC durante 1 hora, después se añadió el compuesto del título del Ejemplo 26 8100 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla fría resultante se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (90:10 a 80:20), produciendo el compuesto del título (33 mg, 30%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,90 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,80 (4H, m), 4,75 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 11,16 (1H, s). LRMS: m/z 652 (M+1)^{+}.
Ejemplo 69 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihi- dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido de cesio (76 mg, 0,37 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 119 (160 mg, 0,24 mmol) en 3-metilpentan- 3-ol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 92,5:7,5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,42 (5H, m), 2,58 (6H, m), 2,78 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,13 (4H, m), 5,59 (1H, m), 5,67 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 636 (M+1)^{+}.
Ejemplo 70 5-[2-Etoxi-5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (180 mg, 0,32 mmol), ácido 3-clorobenzoico (13 mg, 0,08 mmol) y diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (112 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más, y después se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (80:20) como eluyente, formando el compuesto del título (82 mg, 45%) en forma de un polvo blanco. Encontrado: C, 52,73; H, 5,67; N, 17,69. C_{26}H_{32}N_{8}O_{5}S; 0,50 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 52,08; H, 5,44; N, 18,34%. \delta (CDCl_{3}): 1,30 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 3,02 (2H, c), 3,20 (2H, m), 3,32 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,76 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,65 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,70 (1H, s).
Ejemplo 71 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (93 mg, 0,27 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 28 (155 mg, 0,27 mmol9 en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título (40 mg, 25%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,15 (2H, m), 3,31 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,65 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,66 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 72 3-Etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 73 3-Etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1-oxidopiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió ácido 3-clorobenzoico (15 mg, 0,096 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 4 (223 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió ácido cloroperoxibenzoico (132 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se repartió entre diclorometano (5 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (90:10 a 80:20), dando el primero compuesto del título (78 mg, 34%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 51,77; H, 5,82; N, 17,33. C_{27}H_{34}N_{8}O_{6}S; 1,75 H_{2}O requiere C, 51,46; H, 6,00, N, 17,78%. \delta (CDCl_{3}): 1,28 (3H, t), 1,42 (3H, t), 3,02 (2H, c), 3,18 (2H, m), 3,30 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,88 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,68 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,84 (1H, s);
seguido del segundo compuesto del título (50 mg, 22%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 50,15; H, 5,81; N, 16,85. C_{27}H_{34}N_{8}O_{6}S; 2,0 H_{2}O requiere C, 59,84; H, 5,89; N, 17,22%. \delta (CDCl_{3}): 1,32 (3H, t), 1,42 (3H, t), 3,05 (2H, c), 3,18 (2H, c), 3,32 (4H, m), 3,53 (5H, m), 3,72 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,81 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,22 (2H, m), 8,29 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 74 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (110 mg, 0,99 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 120 (400 mg, 0,66 mmol) en 3-metilpentan-3-ol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y la suspensión se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (65 mg, 17%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54,51; H, 6,95; N, 18,18. C_{27}H_{40}N_{8}O_{5}S; 0,15 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 54,51; H, 6,92; N, 18,14%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (8H, m), 2,99 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,68 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,75 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,61 (1H, s). LRMS: m/z 589 (M+1)^{+}.
Ejemplo 75 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (24%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 66. Encontrado: C, 53,81; H, 6,93; N, 16,89. C_{28}H_{42}N_{8}O_{6}S; 0,30 C_{4}H_{8}O_{2}; 0,20 H_{2}O requiere C, 54,06; H, 6,96; N, 17,27%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,87 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (8H, m), 2,99 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,69 (4H, m), 3,88 (2H, t), 4,40 (2H, t), 4,79 (2H, t), 8,63 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS: m/z 619 (M+1)^{+}.
Ejemplo 76 3-t-Butil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 121 (150 mg, 0,25 mmol), t-butóxido potásico (71 mg, 0,625 mmol) y etanol (10 ml) a 100ºC durante 18 horas en un recipiente sellado y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (140 mg, 97%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 56,30; H, 6,39; N, 18,43. C_{28}H_{36}N_{6}O_{4}S; H_{2}O requiere C, 56,17; H, 6,40; N, 18,72%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,56 (12H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,16 (4H, m), 4,76 (2H, c), 5,95 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo 77 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-1-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (68%) a partir del compuesto del título de la Preparación 122, usando el procedimiento del Ejemplo 74. Encontrado: C, 54,59; H, 6,91; N, 18,08. C_{27}H_{40}N_{8}O_{5}S; 0,15 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 54,59; H, 6,89; N, 18,08%. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (6H, m), 1,60 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,53 (8H, m), 2,86 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,62 (4H, m), 4,72 (4H, m), 4,72 (4H, m), 8,63 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 589 (M+1)^{+}.
Ejemplo 78 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
12
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 152 (25,9 g, 52,5 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (22,0 g, 110,0 mmol) en etanol (1500 ml) a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La solución enfriada se concentró a presión reducida y se pre-absorbió en gel de sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (97:3 a 95:5) y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (11,0 g, 44%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,75 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,64 (1H, s).
LRMS: m/z 476 (M+1)^{+}.
Ejemplo 79 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
13
Se añadió el compuesto del título de la Preparación 151 (500 mg, 1,0 mmol) a una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (610 mg, 3,06 mmol) en etanol (20 ml) y la reacción se calentó a 110ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducidas y el residuo se disolvió en agua y se neutralizó usando ácido clorhídrico. Esta suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97,5:2,5) y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (207 mg, 44%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,75 (2H, c), 8,63 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 476 (M+1)^{+}.
Ejemplos 80 a 84
Los compuestos de fórmula general:
14
se prepararon a partir de las pirazol-5-carboxamidas apropiadas, es decir, las Preparaciones 153, 154, 156, 157 y 155 respectivamente, siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 79. En los Ejemplos 80 a 84, R^{1} es metilo y R^{13} es -OR^{3}.
15
16
17
Ejemplo 85 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperidin-1-ilsulfonil)-2-metoxipiridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
18
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (100 mg, 0,21 mmol) y heptahidrato de sulfato de cobre (II) (75 mg, 0,3 mmol) en amoniaco metanólico saturado (20 ml) a 100ºC durante 4 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución acuosa de carbonato sódico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducidas, dando un sólido verde. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se recristalizó en hexano/acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título (23 mg, 24%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 51,22; H, 5,81; N, 20,61. C_{20}H_{27}N_{7}O_{4}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 51,05; H, 6,00; N, 20,84% \delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40-2,65 (6H, m), 3,04 (2H, c), 3,19 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,24 (3H, s), 8,65 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 462 (M+1)^{+}.
Ejemplo 86 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1(R)-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
19
El compuesto del título del Ejemplo 78 (400 mg, 0,84 mmol) se añadió a una mezcla de bis(trimetilsilil)amida potásica (840 mg, 4,2 mmol) en (R)-2-butanol (4 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 N. Esta suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos se lavaron con una solución de hidróxido sódico (20 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97,5:2,5) y el producto se suspendió en éter y se evaporó a presión reducida. Este sólido se recristalizó en hexano7acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (72 mg, 17%) en forma de un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = -20,88ºC (c = 0,083, diclorometano)
Encontrado: C, 54,65; H, 6,63; N, 19,25. C_{23}H_{33}N_{7}O_{4}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 53,89; H, 6,69; N, 19,13%
\delta (CDCl_{3}): 1,06 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,86 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,56 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 504 (M+1)^{+}
Ejemplos 87 a 97
Los compuestos de fórmula general en la que R^{1} es metilo y R^{13} es -OR^{3}:
20
se prepararon a partir de los alcoholes apropiados y pirazolo[,3-d]pirimidin-7-onas, siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 86:
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Ejemplo 98 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-(R)-metoxi-1-(R)-metil-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
26
Se añadió gota a gota (R,R)-2,3-butanodiol (7,78 ml, 85 mmol) a una solución enfriada con hielo de hidruro sódico (3,74 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 93,5 mmol) en éter (800 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (5,6 ml, 89,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 48 horas. Se añadió 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10,24 ml, 85 mmol) y la agitación se continuó durante 90 minutos más a reflujo. La reacción enfriada se lavó con una solución acuosa de cloruro amónico (500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de éter:pentano (10:90 a 50:50), dando un aceite amarillo pálido. El compuesto del título del Ejemplo 78 (100 mg, 0,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (121 mg, 0,61 mmol) en alcohol intermedio (1 ml) se calentaron a 110ºC durante 30 horas y después la reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando dietilamina:acetato de etilo (5:95) como eluyente, y se repitió usando metanol:acetato de etilo (5:95) como eluyente. El producto se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (7 mg, 6%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, d), 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, d), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,09 (3H, s), 5,39 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,97 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}.
Ejemplo 99 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(piridin-2-il)metoxipiridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
27
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (100 mg, 0,2 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (210 mg, 1,1 mmol) en piridina-2-metanol (1 ml) a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y diclorometano (10 ml), las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducidas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando metanol:acetato de etilo (10:90) como eluyente y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (49 mg, 43%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,10 (3H, s), 5,90 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8,82 (2H, m), 12,72 (1H, s). LRMS: m/z 539 (M+1)^{+}.
Ejemplo 100 5-[2-Ciclobutilmetoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi- din-7-ona
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Se obtuvo (69%) a partir del compuesto del Ejemplo 78 y ciclobutanometanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 99. Encontrado: C, 55,71; H, 6,44; N, 18,83. C_{24}H_{33}N_{7}O_{4}S requiere C, 55,90, H, 6,45; N, 19,01%. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,98 (4H, m), 2,26 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (3H, m), 3,15 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,62 (2H, d), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,61 (1H, s). LRMS: m/z 516 (M+1)^{+}.
Ejemplo 101 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi- din-7-ona
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Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 90 (104 mg, 0,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (200 mg, 1,0 mmol) en n-butanol (5 ml) a temperatura de reflujo durante 5 días. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico 1 M. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0,5 a 99:1:0,5), produciendo el compuesto del título (86 mg, 82%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (9H, m), 1,57 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,68 (2H, t), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,62 (1H, s). LRMS: m/z 518 (M+1)^{+}.
Ejemplo 102 3-Etil-5-[2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 103 3-Etil-5-[2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
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Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (325 mg, 1,63 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 119 (200 mg, 0,41 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (6 ml) y la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, dando 193 mg de un aceite incoloro. Este producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250, usando hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0,3) como eluyente, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 102 (58 mg, 26%, 99,5% ee). \delta (CDCl_{3}): 0,86 (3H, t), 1,40 (5H, m), 1,50 (3H, d), 2,32 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}, y el compuesto del título del Ejemplo 103 (47 mg, 21%, 98,7% ee). \delta (CDCl_{3}): 0,86 (3H, t), 1,41 (5H, m), 1,50 (3H, d), 2,32 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}.
Ejemplo 104 (+)-5-[2-(2-Metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 105 (-)-5-[2-(2-Metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
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El compuesto del título del Ejemplo 79 (198 mg, 0,42 mmol) se añadió a una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (415 mg, 2,1 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (5 ml) y la reacción se calentó a 110ºC durante 72 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 M. Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se evaporó en éter, dando un sólido blanco.
El producto racémico se purificó por HPLC quiral usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:ácido trifluoroacético (80:20:0,5) como eluyente. El primer enantiómero se disolvió de nuevo en agua, se basificó usando una solución acuosa de carbonato sódico y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Después, este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se evaporó en éter, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 104 (39 mg, 18%, 98,1% ee) en forma de un sólido incoloro.
[\alpha]_{D} = +30,31ºC (c = 0,067, diclorometano)
Encontrado: C, 53,32; H, 6,49; N, 18,48. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S requiere C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87%.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,07 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 105 se aisló usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 104 (26 mg, 12%, 94,0% ee).
[\alpha]_{D} = -30,31ºC (c = 0,067, diclorometano)
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,51 (3h, d), 1,82 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 106 (+)-5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 107 (-)-5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2)
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Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (1,47 g, 7,4 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 80 (720 mg, 1,5 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 72 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y la goma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:dimetilamina (97:3) como eluyente. Esta mezcla racémica se purificó por HPLC quiral usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0,3) como eluyente, dando cada enantiómero. El primer enantiómero se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (10 ml), las fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducidas. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 106 (130 mg, 16%, 99,76% ee) en forma de una espuma blanca.
[\alpha]_{D} = +15,65ºC (c = 0,093, metanol).
Encontrado: C, 53,47; H, 6,66; N, 17,92. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,3 H_{2}O requiere C, 53,48; H, 6,66; N, 18,19%.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,52 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 107 se obtuvo (94 mg, 12%, 97,2% ee) en forma de una espuma blanca, usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 106.
[\alpha]_{D} = -14,52ºC (c = 0,10, metanol).
Encontrado: C, 53,66; H, 6,73; N, 17,89. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,25 H_{2}O requiere C, 53,57; H, 6,65; N, 18,22%.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,91 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}.
Ejemplo 108 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-N-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 109 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-N-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
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Los compuestos del título se prepararon a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 2-metoxi-1-propanol siguiendo un procedimiento similar al descrito para los Ejemplos 104 y 105.
El racemato se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250 y hexano:etanol:dietilamina (60:40:
1) como eluyente, dando el isómero 1. Este producto se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 108 (8 mg, 2%, 82% ee) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,19-1,36 (6H, m), 1,40 (3H, t), 2,68-3,10 (8H, m), 3,32-3,59 (7H, m), 3,92 (1H, m), 4,09 (3H, s), 4,47 (1H, m), 4,72 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,90 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 109 se aisló (5 mg, 1%, 93% ee) en forma de un sólido blanco, usando el mismo procedimiento que el descrito para el Ejemplo 108. \delta (CDCl_{3}): 1,26 (3H, t), 1,32 (3H, d), 1,40 (3H, t), 2,80-3,10 (8H, m), 3,38-3,60 (7H, m), 3,92 (1H, m), 4,09 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,72 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,89 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}.
Ejemplo 110 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxi-1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 111 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxi-1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2)
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Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (330 mg, 0,70 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (693 mg, 3,47 mmol) en el compuesto del título de la Preparación 166 (2,5 ml) a 110ºC durante 16 horas. La reacción enfriada se suspendió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro amónico (5 ml) y después con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol:diclorometano (5:95) como eluyente, y se repitió usando dietilamina:acetato de etilo (10:90) como eluyente, dando una goma.
Este racemato se purificó por HPLC usando una columna AD250 y hexano:etanol:dietilamina (85:15:1) como eluyente, produciendo el compuesto del Ejemplo 110 (25 mg, 6,7%, 98,9% ee) \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,49 (3H, d), 2,04 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,68 (1H, m), 4,06 (3H, s), 5,75 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,99 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}
y el compuesto del título del Ejemplo 111 (29 mg, 7,8%, 99,7% ee). \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, d), 2,04 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,74 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}.
Ejemplo 112 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 113 (-)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
35
El racemato se preparó (70%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 1-etoxi-2-propanol, siguiendo el procedimiento descrito para los Ejemplos 104 y 105.
Este racemato se purificó por HPLC quiral usando una columna AD 250 y hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:
0,3) como eluyente, dando el enantiómero 1. Este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente y se evaporó en éter, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 112 (52 mg, 15%, 99,5% ee) en forma de una espuma.
[\alpha]_{D} = +18,60ºC (c = 0,067, diclorometano)
Encontrado: C, 53,20; H, 6,70; N, 17,78; C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 53,12, H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,60-3,82 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}
El compuesto del título del Ejemplo 113 se aisló (11 mg, 3%, 99,5% ee) siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para el Ejemplo 112.
[\alpha]_{D} = -19,43ºC (c = 0,070, diclorometano)
\newpage
Encontrado: C, 53,34; H, 6,66; N, 17,86. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,60-3,82 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}
Ejemplo 114 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoximetil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 115 (-)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoximetil-n-propoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2)
36
Los compuestos del título de los Ejemplos 114 y 115 se obtuvieron (11%, 93% ee) y (6,7%, 97% ee) respectivamente a partir del compuesto del Ejemplo 78 y 1-metoxi-2-butanol, usando el procedimiento descrito en los Ejemplos 108 y 109.
[\alpha]_{D} = +37,04ºC (c = 0,097, diclorometano)
Encontrado: C, 53,36; H, 6,73; N, 17,84. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 5 3,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (6H, m), 1,39 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,08 (3H, s), 5,57 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,84 (1H, s).
LRMS: m/z 534 (M+1)^{+}; y \alphaD = -40,08ºC (c = 0,093, diclorometano)
Encontrado: C, 53,44; H, 6,75; N, 17,76. C_{24}H_{35}N_{7}O_{8}S: 0,5 H_{2}O requiere C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,10 (3H, s), 5,57 (1H, m), 8,61 (1H, m), 8,89 (1H, s), 10,83 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 116 (-)-3-Etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[1-(piridin-2-il)etoxi]piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 117 (+)-3-Etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[1-(piridin-2-il)etoxi]piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
37
Los compuestos del título de los Ejemplos 116 y 117 se obtuvieron en forma de sólidos, (4%, 99,0% ee) y (2%, 99,0% ee) respectivamente, a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y 1-(piridin-2-il)etanol (Helv. Chim. Acta., 1955, 38, 1114), siguiendo un procedimiento similar al descrito para los Ejemplos 112 y 113, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:1) como eluyente de HPLC.
[\alpha]_{D} = -90,11ºC (c = 0,033, diclorometano)
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,80 (3H, d), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,00-3,17 (6H, m), 4,10 (3H, s), 6,69 (1H, c), 7,32 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, d), 13,14 (1H, s).
LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}
[\alpha]_{D} = +82,02ºC (c = 0,040, diclorometano)
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, m), 1,80 (3H, d), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,00-3,18 (6H, m), 4,10 (3H, s), 6,69 (1H, c), 7,34 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, d), 13,16 (1H, s).
LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}
Ejemplo 118 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
38
Se calentó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (2,0 g, 4,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (4,2 g, 21,0 mmol) en el compuesto del título de la Preparación 165 (16 ml) a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de dietilamina:metanol:acetato de etilo (2,5:0:97,5 a 0:10:90). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol:acetato de etilo (2,5:97,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (640 mg, 29%) en forma de un sólido.
Encontrado: C, 53,16; H, 6,54; N, 18,37. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S; 0,2 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} requiere C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%
[\alpha]_{D} = +16,6ºC (c = 0,10, metanol)
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,66 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,09 (3H, s), 5,61 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,93 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 119 5-[2-Etoxi-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
39
Se añadieron 1-n-propilpiperazina (308 mg, 1,01 mmol) y trietilamina (440 ml, 3,2 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 164 (211 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (210 mg, 85%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 0,86 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,58 (3H, t), 2,29 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,76 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS: m/z 490 (M+1)^{+}.
Ejemplo 120 5-{2-Etoxi-5-[4-(prop-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi- din-7-ona
40
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (71%), a partir del compuesto del título de la Preparación 164 y 1-(prop-2-il)-piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 119. \delta (CDCl_{3}): 0,99 (6H, d), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,62 (4H, m), 2,70 (1H, m), 3,02 (2H, c), 3,13 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,74 (2H, c), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 490 (M+1)^{+}.
Ejemplo 121 5-{2-Etoxi-5-[4-(piperidin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona
41
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (58%), a partir del compuesto del título de la Preparación 164 y 1-(piridin-2-il)piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 119. \delta (CDCl_{3}): 1,41 (3H, t), 1,59 (3H, t), 3,05 (2H, c), 3,22 (4H, m), 3,70 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,75 (2H, c), 6,62 (2H, m), 7,47 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,64 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 525 (M+1)^{+}.
Ejemplo 122 3-Etil-5-{2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil]piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pi- razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
42
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (76 mg, 0,38 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 121 (50 mg, 0,095 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (32 mg, 59%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 3,04 (2H, c), 3,22 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,69 (6H, m), 4,09 (3H, s), 5,60 (1H, m), 6,63 (2H, m), 7,47 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,81 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo 123 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
43
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 158 (596 mg, 1,212 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (723 mg, 3,62 mmol) en etanol (20 ml) a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (358 mg, 62%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 52,71; H, 6,00; N, 20,48. C_{21}H_{29}N_{7}O_{4}S requiere C, 53,04; H, 6,15; N, 20,62% \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,99 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,28 (3H, s), 4,78 (2H, c), 8,64 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS: 476 (M+1)^{+}.
Ejemplo 124 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
44
Se obtuvo (42%) a partir del compuesto del título de la Preparación 159, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 123. Encontrado. C, 53,68; H, 6,34; N, 19,97. C_{22}H_{31}N_{7}O_{4}S requiere C, 53,97; H, 6,38; N, 20,03% \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,29 (3H, s), 4,78 (2H, c), 8,63 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS: m/z 491 (M+1)^{+}.
Ejemplo 125 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-1-metil-1,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
45
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 123 (70 mg, 0,15 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (150 mg, 0,74 mmol) en el compuesto del título de la Preparación 165 (1 ml) a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml) y la mezcla se neutralizó mediante la adición de dióxido de carbono sólido. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml), las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:dietilamina (97:3) como eluyente, produciendo el compuesto del título (62 mg, 80%). \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,98 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,58 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,90 (1H, s), 11,07 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}.
Ejemplo 126 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona
46
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 124 (111 mg, 0,23 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (226 mg, 1,13 mmol) en 2-metoxietanol (5 ml) a temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (96:4) como eluyente y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (75 mg, 64%) en forma de un sólido cristalino blanco. Encontrado: C, 52,87; H, 6,35; N, 18,68. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5} requiere C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87% \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,85 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,27 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,62 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,51 (1H, s). LRMS: m/z 521 (M+2)^{+}.
Ejemplo 127 5-{5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[(piridin-2-il)metoxi]piridin-3-il}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
47
Se agitó una mezcla del compuesto del Ejemplo 124 (100 mg, 0,20 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (204 mg, 1,02 mmol) en piridina-2-metanol (2 ml) a 110ºC durante 18 horas y después se enfrió. El disolvente se retiró mediante destilación Kugelrohr y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. Este producto se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (8 mg, 7%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (6H, m), 1,87 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,30 (3H, s), 5,94 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,86 (2H, d), 13,34 (1H, s). LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}.
Ejemplo 128 (+)-5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
Ejemplo 129 (-)-5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1 e isómero 2)
48
Los compuestos del título de los Ejemplos 128 y 129 se prepararon a partir del Ejemplo 124 (17%, 99,5% ee) y (15%, 98,6% ee) respectivamente, siguiendo un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 106 y 107, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina:ácido trifluoroacético (85:15:0,2:0,3) como eluyente de HPLC.
[\alpha]_{D} = +31,21ºC (c = 0,067, diclorometano)
Encontrado: C, 53,77; H, 6,71; N, 17,89. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 0,5 H_{2}O requiere C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,17 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,58 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,90 (1H, s), 11,08 (1H, s); y
[\alpha]_{D} = -34,10ºC (c = 0,072, diclorometano)
Encontrado: C, 53,75; H, 6,67; N, 18,04. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 661; N, 18,37%
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,59 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 11,17 (1H, s), respectivamente.
Ejemplo 130 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
49
Se agitó una mezcla del compuesto del Ejemplo 93 (130 mg, 0,25 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (95 mg, 0,275 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 ½ horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:0 a 93:7:1), produciendo el compuesto del título (110 mg, 82%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 50,71; H, 6,27; N, 17,82. C_{23}H_{33}N_{7}O_{6}S requiere C, 50,72; H, 6,30; N, 18,00% \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,19 (2H ,m), 3,33 (4H, m), 3,54 (5H, m), 3,70 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,06 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,63 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,87 (1H, s). LRMS: m/z 536 (M+1)^{+}.
Ejemplo 131 5-[2-Etoxi-5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pi- rimidin-7-ona
50
Se obtuvo en forma de una espuma blanca (81%), a partir del compuesto del Ejemplo 80 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 130. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,40 (2H, t), 1,38 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,16 (2H, m), 3,30 (4H, m), 3,50 (2H, m), 4,08 (3H, s), 4,74 (2H, c), 8,64 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 506 (M+1)^{+}.
Ejemplo 132 3-Etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
51
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (95mg, 0,28 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 118 (130 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0 a 90:10:1), produciendo el compuesto del título (130 mg, 87%). \delta (CDCl_{3}): 1,40 (6H, m), 1,52 (3H, d), 3,01 (2H, c), 3,22 (2H, m), 3,34 (4H, m), 3,54 (5H, m), 3,73 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,62 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,94 (1H, s). LRMS: m/z 536 (M+1)^{+}.
Ejemplo 133 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
52
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (51%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 126, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 130. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,84 (2H, c), 2,92 (2H, t), 3,32 (2H, d), 3,36 (4H, m), 3,46-3,60 (5H, m), 3,74 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,29 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,64 (1H, s), 9,01 (1H, s), 11,05 (1H, s). LRMS: m/z 535 (M)^{+}.
Ejemplo 134 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
53
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 81 (200 mg, 0,41 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (407 mg, 2,04 mmol) en n-propanol (5 ml) a 110ºC durante 18 horas y después la reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5) y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (160 mg, 68%) en forma de un sólido. (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,00 (4H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,14 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,63 (2H, t), 8,63 (1H, s), 9,04 (1H, s). LRMS: m/z 504 (M+1)^{+}.
Ejemplo 135 5-[2-i-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
54
Se obtuvo en forma de un sólido (65%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 81 e i-butanol, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 134. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,15 (6H, d), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, c), 3,16 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,45 (2H, d), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s). LRMS: m/z 518 (M+1)^{+}.
Ejemplo 136 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi- din-7-ona
55
Se obtuvo en forma de un sólido (33%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 81 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 134. Encontrado: C, 53,29; H, 6,20; N, 18,19. C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S requiere C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87% \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,44 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,05 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,28 (2H, c), 4,79 (2H, t), 8,62 (1H, s), 8,99 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}.
Ejemplo 137 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-hidroxi-n-propoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
56
Se agitó una mezcla del compuesto del Ejemplo 81 (200 mg, 0,41 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (407 mg, 2,04 mmol) en 1,3-propanodiol (3 ml) a 110ºC durante 18 horas y después se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5). El producto se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (10 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó a presión reducida y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (90 mg, 42%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,16 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,00 (2H, t), 4,37 (2H, c), 4,80 (2H, t), 8,62 (1H, s), 8,96 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo 138 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 139 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
57
Se agitó una mezcla del compuesto del Ejemplo 81 (500 mg, 1,02 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (1,01 g, 5,11 mmol) en 1-metil-n-propanol (5 ml) a 110ºC durante 18 horas, después se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo: dimetilamina (100:0 a 95:5) y se trituró con éter, dando un sólido. Este racemato se purificó adicionalmente por HPLC quiral usando una columna AD 250 usando hexano:isopropanol:dietilamina (90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 138 (40 mg, 8%, 95% ee) en forma de un sólido. Encontrado: C, 54,41; H, 6,71; N, 18,17; C_{24}H_{35}N_{7}O_{4}S; 0,2 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 54,37, H, 6,67; N, 18,34%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,41 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 1,86 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,41 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, c), 5,55 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,66 (1H, s).
y el compuesto del título del Ejemplo 139 (70 mg, 13%, 86% ee) en forma de un sólido. Encontrado: C, 55,91; H, 7,11; N, 18,55. C_{24}H_{35}N_{7}O_{4}S requiere C, 55,69; H, 6,82; N, 18,95% \delta (CDCl_{3}): 1,05 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,57 (3H, t), 1,84 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,04 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, c), 5,54 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,67 (1H, s).
Ejemplo 140 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 141 2,3-Dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
58 
\newpage
Se obtuvieron en forma de dos sólidos (10%, 99,5% ee) y (10%, 99,1% ee) respectivamente, a partir del compuesto del título del Ejemplo 81 y 1-metoxi-2-propanol (5 ml), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:1) como eluyente de HPLC.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,03 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,37 (2H, c), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s).
LRMS: m/z 535 (M+2)^{+}
Encontrado: C, 54,09; H, 6,91; N, 17,03. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 6,61; N, 18,38%
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, c), 3,12 (4H, m), 3,56 (4H, m), 3,65 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,37 (2H, c), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s).
LRMS: m/z 535 (M+2)^{+}, respectivamente.
Ejemplo 142 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
59
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 82 (100 mg, 0,176 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (175 mg, 0,88 mmol) en 2-metoxietanol (1 ml) durante 18 horas y después se enfrió. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (10 ml) y la mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico (2 N). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml) y las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (96:4:0,4) como eluyente y se trituró con pentano, produciendo el compuesto del título (27 mg, 26%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 56,14; H, 6,09; N, 18,53. C_{28}H_{36}N_{8}O_{5}S requiere C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78% \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (7H, m), 3,04 (2H, c), 3,16 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,63 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,48 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Ejemplo 143 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
60
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (12%) a partir de los compuestos del título de los Ejemplos 82 y 165, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 142, con la excepción de que el producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) y después se trituró con pentano. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, c), 2,55 (6H, m), 3,02 (2H, c), 3,15 (4H, m), 3,56 (4H, m), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 5,62 (3H, m), 6,78 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,49 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,84 (1H, s). LRMS: m/z 611 (M+1)^{+}.
Ejemplo 144 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-[1-(piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1)
y
Ejemplo 145 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-[1-(piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2)
61
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 84 (200 mg, 0,35 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (350 mg, 1,76 mmol) en 2-metoxietanol (5 ml) a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución del diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), dando una espuma. Este racemato se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD 250 y hexano:isopropanol:dietilamina (50:50:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 144 (24 mg, 11%, 100,0% ee) \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,25 (3H, t), 2,10 (3H, d), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,77 (2H, t), 5,83 (1H, c), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
y el compuesto del título del Ejemplo 145 (28 mg, 13%, 99,8% ee). \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,24 (3H, t), 2,10 (3H, d), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,14 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,82 (1H, c), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,94 (1H, s), 10,82 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}.
Ejemplo 146 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
62
Se añadió una suspensión del compuesto del título de la Preparación 142 (1,12 g, 4,55 mmol) y trietilamina (1,5 g, 13,7 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 28 (2,0 g, 5,0 mmol) en diclorometano (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (15 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y más salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducidas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (99:0:1 a 96:3:1), dando un sólido (1,73 g).
Se calentó a reflujo una mezcla de este intermedio (829 mg, 1,45 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (347 mg, 1,74 mmol) en 3-metil-3-pentanol (3 ml) durante 6 horas y después se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Se añadió más bis(trimetilsilil)amida potásica (87 mg, 0,43 mol), la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas más, después se enfrió, se añadió ácido clorhídrico 2 M (2 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml), las capas se separaron, la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua (10 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), produciendo el compuesto del título (1,24 g, 49%) en forma de una espuma ligeramente parda. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,14 (6H, m), 4,76 (2H, c), 5,90 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 8,63 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,18 (1H, d), 10,70 (1H, s). LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}.
Ejemplo 147 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona
63
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (35 mg, 0,176 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 146 (80 mg, 0,145 mmol) en n-butanol (2 ml) y la reacción se agitó a 110ºC durante 6 ½ horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con más solución de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 99,6:0,4:0,5), produciendo el compuesto del título (50 mg, 59%) en forma de una espuma blanca. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,35 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,66 (2H, t), 5,90 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,17 (1H, d), 10,79 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+1)^{+}.
Ejemplo 148 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietilamino)propil-2-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
64
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (200 mg, 0,42 mmol) y pentahidrato de sulfato de cobre (II) (150 mg, 0,60 mmol) en 2- metoxietilamina (2 ml) durante 2 horas y después se enfrió. La reacción se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (5 ml) y las capas se separaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), produciendo el compuesto del título (150 mg, 69%). \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,01 (2H, c), 3,13 (4H, m), 3,50 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,68 (2H, t), 3,88 (2H, t), 4,07 (3H, s), 8,34 (1H, s), 8,58 (1H, s). LRMS: m/z 519 (M+1)^{+}.
Ejemplos 149 a 153
Los compuestos de la fórmula general:
65
se prepararon a partir de las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas y aminas apropiadas, usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 148.
66
67
68
Ejemplo 154 5-[2-(N-Ciclopropilmetil-N-metilamino)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-metil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
69
Se agitó una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 78 (200 mg, 0,42 mmol), N-ciclopropilmetil-N-metilami-
na (600 mg, 7,05 mmol; obtenida a partir del compuesto de la Preparación 168) y bis(trimetilsilil)amida potásica (250 mg, 1,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a 100ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (100 mg, 46%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 0,54 (2H, m), 0,71 (2H, m), 1,02 (3H, t), 1,37 (4H, m), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,78-3,13 (11H, m), 4,08 (3H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s). LRMS: m/z 515 (M+1)^{+}.
Ejemplos 155 a 156
Los compuestos de la fórmula general:
70
se prepararon a partir del compuesto del título del Ejemplo 78 y las aminas apropiadas, usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 154.
71
Ejemplo 157 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
72
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la Preparación 160 (226 mg, 0,39 mmol) y t-butóxido potásico (112 mg, 1,0 mmol) en n-propanol (20 ml) con calentamiento a reflujo durante 5 días y después se enfrió. Se añadió una solución saturada de cloruro amónico (5 ml), esta solución se vertió en acetato de etilo (50 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico (20 ml) y después con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 94:6), dando un aceite. Éste se cristalizó en éter, produciendo el compuesto del título (9 mg, 4%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,38 (2H, c), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, c), 3,07 (4H, m), 3,57 (2H, c), 5,62 (2H, s), 7,19 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,55 (2H, m), 9,60 (1H, s), 9,80 (1H, s). LRMS: m/z 566 (M+1)^{+}.
Preparación 1 Ácido 2-etoxipiridina-3-carboxílico
Una solución de t-butóxido potásico (44,9 g, 0,40 mol) en etanol absoluto (300 ml) se añadió lentamente a una solución de ácido 2-cloronicotínico (30 g, 0,19 mol) en etanol absoluto (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 170ºC durante 20 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (200 ml) y la solución se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (4 x 200 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (27,4 g, 41%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,53 (3H, t), 4,69 (2H, c), 7,13 (1H,m), 8,37 (1H, d), 8,48 (1H, d).
Preparación 2 Ácido 2-(2-Metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (92%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y 2-metoxietanol, usando el procedimiento de la Preparación 1. Encontrado: C, 54,89; H, 5,61; N, 7,03. C_{9}H_{11}NO_{4} requiere C, 54,82; H, 5,62; N, 7,10%. \delta (CDCl_{3}): 3,45 (3H, s), 3,79 (2H, t), 4,74 (2H, t), 7,14 (1H, m), 8,36 (1H, d), 8,46 (1H, d). LRMS: m/z 198 (M+1)^{+}.
Preparación 3 Éster etílico del ácido 2-etoxipiridina-3-carboxílico
Una suspensión del compuesto del título de la Preparación 1 (16,4 g, 98 mmol) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmol) en dimetilformamida (240 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7,85 ml, 98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (18,0 g, 94%) en forma de un aceite amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}): 1,41 (6H, m), 4,36 (2H, c), 4,48 (2H, c), 6,90 (1H, m), 8,12 (1H, d), 8,28 (1H, d).
Preparación 4 Éster etílico del ácido 2-(2-Metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (98%) a partir del compuesto de la Preparación 2, usando el procedimiento de la Preparación 3. Encontrado: C, 58,36; H, 6,74; N, 6,04. C_{11}H_{15}NO_{4} requiere C, 58,66; H, 6,71; N, 6,23%. \delta (CDCl_{3}): 1,37 (3H, t), 3,44 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,34 (2H, c), 4,56 (2H, t), 6,92 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,26 (1H, d). LRMS: m/z 226 (M+1)^{+}.
Preparación 5 Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió en porciones nitrato amónico (5,36 g, 66 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 3 (4,66 g, 22,3 mmol) en anhídrido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (200 g). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora, después el precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó por succión, proporcionando el compuesto del título (3,29 g, 61%). \delta (CDCl_{3}): 1,41 (3H, t), 1,48 (3H, t), 4,41 (2H, c), 4,62 (2H, c), 8,89 (1H, s), 9,16 (1H, s).
Preparación 6 Éster etílico del ácido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió en porciones nitrato amónico (10,57 g, 131 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 4 (14,80 g, 65,7 mmol) en anhídrido trifluoroacético (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en hielo agitado (120 g). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), formando el compuesto del título (11,49 g, 65%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 48,78; H, 5,13; N, 10,29. C_{11}H_{14}N_{2}O_{6} requiere C, 48,89; H, 5,22; N, 10,37%. \delta (CDCl_{3}): 1,42 (3H, t), 3,46 (3H, s), 3,83 (2H, t), 4,41 (2H, c), 4,70 (2H, t), 8,92 (1H, s), 9,16 (1H, s). LRMS: m/z 271 (M+1)^{+}.
Preparación 7 Éster etílico del ácido 5-amino-2-etoxipiridina-3-carboxílico
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 5 (5,3 g, 22 mmol), níquel Raney (2,50 g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC durante 18 horas, después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (150 ml) de la capa de filtro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano y el sólido resultante se recogió y se secó, produciendo el compuesto del título (4,56 g, 98%) en forma de un sólido de color castaño. Encontrado: C, 57,12; H, 6,79; N, 12,98. C_{10}H_{14}N_{2}O_{3} requiere C, 57,13; H, 6,71; N, 13,33%. \delta (CDCl_{3}): 1,39 (6H, 2 x d), 3,41 (2H, s), 4,35 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s). LRMS: m/z 211 (M+1)^{+}.
Preparación 8 Ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico
Una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (4 ml, 20 mmol) se añadió a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 5 (5,1 g, 20 mmol) en etanol (100 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y la suspensión agitada se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), después los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo un sólido beige. El producto bruto se cristalizó en hexano-acetato de etilo, dando el compuesto del título (3,32 g, 78%) en forma de cristales beige. \delta (CDCl_{3}): 1,55 (3H, t), 4,78 (2H, c), 9,17 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Preparación 9 Ácido 2-82-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico
Una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml, 40 mmol) se añadió a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 6 (4,0 g, 14,8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, después se concentró a presión reducidas hasta la mitad de su volumen y se acidificó con ácido clorhídrico a pH 3. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y después los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (2,61 g, 73%) en forma de un sólido de color ante. Encontrado: C, 44,11; H, 4,04; N, 11,46. C_{9}H_{10}N_{2}O_{6} requiere C, 44,63; H, 4,16; N, 11,57%. \delta (CDCl_{3}): 3,47 (3H, s), 3,83 (2H, t), 4,82 (2H, t), 9,15 (1H, s), 9,21 (1H, s). LRMS: m/z 243 
\hbox{(M+1) ^{+} .}
Preparación 10 Ácido 2-aminopiridina-5-sulfónico
Se añadió en porciones 2-aminopiridina durante 30 minutos a ácido sulfúrico fumante agitado (320 g) y la solución resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado (200 g) y esta mezcla se agitó a una temperatura de baño de hielo-sal durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró, después el sólido recogido se lavó sucesivamente con agua enfriada con hielo (200 ml) y alcohol metilado industrial frío (IMS) (200 ml) y, finalmente, se secó por succión, proporcionando el compuesto del título (111,3 g, 75%) en forma de un sólido. LRMS: m/z 175 (M+1)^{+}.
Preparación 11 Ácido 2-amino-3-bromopiridina-5-sulfónico
Se añadió gota a gota bromo (99 g, 0,62 mmol), durante 1 hora, a una solución caliente agitada del compuesto de la Preparación 10 (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) a una velocidad tal para mantener el calentamiento a reflujo. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó enfriar y después se filtró. El sólido resultante se lavó con agua y se secó por succión, formando el compuesto del título (53,4 g, 34%). \delta (DMSO-d_{6}): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s). LRMS: m/z 253 (M)^{+}.
Preparación 12 Cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo
Una solución de nitrito sódico (7,6 g, 110 mmol) en agua (30 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 11 (25,3 g, 100 mmol) en ácido clorhídrico al 20% (115 ml), a tal velocidad para mantener la temperatura por debajo de 6ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 1 hora más a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 70ºC durante 72 horas, después se calentó una mezcla del sólido resultante, pentacloruro de fósforo (30 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml) a 125ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado (100 g) y el sólido resultante se recogió y se lavó con agua. El producto bruto se disolvió en diclorometano, después la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (26,58 g, 91%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Preparación 13 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Una solución de 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 89 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 12 (23 g, 79 mmol) en diclorometano (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se evaporó a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3), dando el compuesto del título (14,5 g, 50%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Preparación 14 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina
Una solución 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (8,1 ml, 4,07 mmol) se añadió a una solución agitada enfriada con hielo de 2-metoxietanol (416 \mul, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1hora. Luego, se añadió en porciones el compuesto del título de la Preparación 13 (1,0 g, 2,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1,02 g, 92%) en forma de un aceite incoloro. Encontrado: C, 40,83; H, 5,32; N, 9,99. C_{14}H_{22}BrN_{3}O_{4}S requiere C, 41,18; H, 5,43; N, 10,29%. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,60 (2H, t), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 408 (M)^{+}.
Preparación 15 3-Bromo-2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Se añadió metal sódico (93 mg, 4 mmol) a una solución agitada de 2-etoxietanol (537 \mul, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Cuando se había disuelto el sodio, se añadió en porciones el compuesto del título de la Preparación 13 (1,0 g, 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:diclorometano:metanol (50:50:0 a 0:98:2), formando el compuesto del título (985 mg, 86%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,61 (2H, c), 3,82 (2H, t), 4,59 (2H, t), 8,10 (1H, s), 8,43 (1H, s). LRMS: m/z 423 (M+1)^{+}.
Preparación 16 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridina
Se obtuvo en forma de un aceite (95%) a partir del compuesto del título de la Preparación 13 y 3-metoxipropan-1-ol, usando el procedimiento de la Preparación 15. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,09 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,54 (2H, t), 8,09 (1H, s), 8,45 (1H, s). LRMS: m/z 423 (M+1)^{+}.
Preparación 17 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloxi)piridina
Una mezcla de una solución 2 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (1,83 ml, 3,66 mmol), (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (272 \mul, 6 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (750 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (25:75 a 0:100), produciendo el compuesto del título (430 mg, 51%) en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,11 (1H, m), 5,62 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 420 (M)^{+}.
Preparación 18 Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se añadió nitrito sódico (2,22 g, 32,1 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 7 (4,5 g, 21,4 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (90 ml) y ácido acético glacial (90 ml) a -20ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, mientras se dejaba que la temperatura ascendiese a 0ºC. La mezcla se enfrió de nuevo a -20ºC, se añadieron dióxido de azufre líquido (50 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (8,4 g, 62,5 mmol) en una mezcla de agua (9 ml) y ácido acético (80 ml), después la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC seguido de 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en hielo agitado (80 g) y la solución acuosa así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el cloruro de sulfonilo bruto en forma de un aceite pardo.
Se añadió 1-etilpiperazina (10,9 ml, 85,6 mmol) a una solución agitada del cloruro de sulfonilo en etanol (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (20 ml) y diclorometano (30 ml), la fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y después las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducidas. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), produciendo el compuesto del título (5,0 g, 63%) en forma de un aceite pardo. Encontrado: C, 51,40; H, 6,77; N, 11,15. C_{16}H_{25}N_{3}O_{5}S requiere C, 51,74; H, 6,78; N, 11,31%. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 372 (M+1)^{+}.
Preparación 19 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se añadieron trietilamina (3 ml, 19 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (260 mg, 0,22 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 14 (1,30 g, 3 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla se calentó en monóxido de carbono a 100ºC y a 1034 kPa (150 psi) en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando un sólido amarillo. EL producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), formando el compuesto del título (1,10 g, 92%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,38 (2H, c), 4,63 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,61 (1H, s). LRMS: m/z 402 (M+1)^{+}.
Preparación 20 Éster etílico del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de una goma (96%) a partir del compuesto de la Preparación 15, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,60 (2H, c), 3,83 (2H, t), 4,38 (2H, c), 4,62 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 416 (M+1)^{+}.
Preparación 21 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)-piridina-3-carboxílico
Una mezcla de trietilamina (5 ml, 35,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg, 0,17 mmol), el compuesto del título del a Preparación 16 (1,08 g, 2,54 mmol) y etanol (25 ml) se calentó en monóxido de carbono a 100ºC y a 1034 kPa (150 psi) en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y la solución se lavó consecutivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), salmuera (20 ml) y ácido clorhídrico 2 M (5 x 10 ml). Los extractos ácidos combinados se basificaron usando bicarbonato sódico sólido y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (640 mg, 68%) en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,09 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,58 (2H, t), 4,39 (2H, c), 4,57 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,64 (1H, s). LRMS: m/z 416 (M+1)^{+}.
Preparación 22 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite amarillo (78%) a partir del compuesto de la Preparación 17, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,97 (3H, m), 4,14 (1H, m), 4,38 (2H, c), 5,70 (1H, m), 8,41 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 414 (M+1)^{+}.
Preparación 23 Ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 18 (4,96 g, 13,35 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25 ml, 50 mmol) y etanol (25 ml) se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 M. Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), después los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (4,02 g, 88%) en forma de un sólido de color castaño. \delta (DMSO-d_{6}): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Preparación 24 Sal sódica del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (85 ml, 85 mmol) se añadió lentamente a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 18 (30,2 g, 85 mmol) en etanol (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (225 ml) y acetato de etilo (250 ml). Las fases se separaron, después la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (29,6 g, 81%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO-d_{6}): 0,90 (3H, t), 1,25 (3H, t), 2,24 (2H, c), 2,40 (4H, m), 2,82 (4H, m), 4,39 (2H, c), 7,76 (1H, s), 8,28 (1H, s).
Preparación 25 Clorhidrato del ácido 4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Una solución del compuesto del título de la Preparación 19 (1,18 g, 2,94 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (10 ml, 10 mmol) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen y la solución acuosa residual se lavó con acetato de etilo (10 ml) y después se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico diluido. La solución ácida se extrajo con diclorometano:metanol (95:5) (6 x 20 ml), después los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (995 mg, 82%) en forma de una espuma blanca. \delta (DMSO-d_{6}): 1,06 (3H, t), 2,28 (2H, c), 2,75-3,20 (8H, m), 3,28 (3H, s), 3,69 (2H, t), 4,56 (2H, t), 8,29 (1H, s), 8,69 (1H, s). LRMS: m/z 374 (M+1)^{+}.
Preparación 26 Clorhidrato del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-4-(etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto de la Preparación 20 (859 mg, 2,07 mmol), una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (4,6 ml, 4,6 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El 1,4-dioxano se retiró por evaporación a presión reducida y el pH de la solución acuosa restante se ajustó a 3 con ácido clorhídrico. La solución resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró con etanol caliente y la mezcla se filtró. Después, el filtrado se evaporó a presión reducida, formando el compuesto del título (760 mg, 87%) en forma de un sólido de color castaño. \delta (DMSO-d_{6}): 1,08 (3H, t), 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, m), 3,07 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,48 (2H, c), 3,72 (4H, m), 4,55 (2H, t), 8,30 (1H, s), 8,72 (1H, s). LRMS: m/z 387 (M)^{+}.
Preparación 27 Clorhidrato del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido (87%) a partir del compuesto de la Preparación 21, usando el procedimiento de la Preparación 26. \delta (DMSO-d_{6}): 1,17 (3H, t), 1,96 (2H, m), 3,08 (2H, c), 3,22 (3H, s), 3,33 (8H, m), 3,48 (2H, t), 4,48 (2H, t), 8,30 (1H, s), 8,73 (1H, s). LRMS: m/z 338 (M+1)^{+}.
Preparación 28 Clorhidrato de cloruro del ácido 2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,77 ml 8,85 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 23 (1,52 g, 4,42 mmol) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se recogió, se lavó con éter y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (1,68 g, 95%). Encontrado: C, 41,51; H, 5,27; N, 10,32. C_{14}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S; 0,10 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 41,73; H, 5,02; N, 10,36%. \delta (CDCl_{3}): 1,46 (6H, m), 2,95 (2H, c), 3,11 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,60 (2H, c), 8,58 (1H, s), 8,66 (1H, s), 13,16 (1H, s).
Preparación 29 Clorhidrato de cloruro del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (270 \mul, 3,13 mmol) a una suspensión agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 25 (390 mg, 1,04 mmol), dimetilformamida (100 \mul) y diclorometano seco (20 ml) y después la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 20 ml), dando el compuesto del título (390 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO-d_{6}). 1,20 (3H, t), 2,92 (2H, c), 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,70 (2H, t), 3,76 (2H, m), 4,58 (2H, t), 8,32 (1H, s), 8,72 (1H, s), 14,20 (1H, s).
Preparación 30 3-Etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Una solución de etóxido sódico etanólico (21% p/p; 143 ml, 0,39 mol) se añadió gota a gota a una solución agitada enfriada con hielo de oxalato de dietilo (59,8 ml, 0,44 mol) en etanol absoluto (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Después, se añadió gota a gota butan-2-ona (39 ml, 0,44 mol), el baño de enfriamiento se retiró, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después durante 6 horas as 40ºC y después se introdujo de nuevo el baño de enfriamiento. Luego, se añadió gota a gota ácido acético glacial, la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC, se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (20 ml, 0,44 mmol) y después la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante un periodo de 18 horas, antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml), después la fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (66,0 g). \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, c), 4,36 (2H, c), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M+1)^{+}.
Preparación 31 Ácido 3-etil-1H-pirazol-5-carboxílico
Una solución acuosa de hidróxido sódico (10 M; 100 ml, 1,0 mol) se añadió gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 30 (66,0 g, 0,39 mol) en metanol (400 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión reducida hasta aprox. 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 4 y el precipitado blanco se recogió y se secó por succión, proporcionando el compuesto del título (34,1 g). \delta (DMSO-d_{6}): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, c), 6,42 (1H, s).
Preparación 32 Ácido 4-nitro-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico humeante a ácido nítrico fumante, agitado y enfriado con hielo (16,0 ml), la solución resultante se calentó a 50ºC y después se añadió en porciones ácido 3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxílico (Chem. Pharm. Bull. , 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 mol) durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60ºC. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60ºC, se dejó enfriar y después se vertió en hielo. El precipitado blanco se recogió, se lavó con agua y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (15,4 g), p. f. 170-172ºC. Encontrado: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C_{7}H_{9}N_{3}O_{4} requiere C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. \delta (DMSO-d_{6}): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
Preparación 33 Ácido 3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto de la Preparación 31, por analogía con la Preparación 32, en forma de un sólido pardo (64%). \delta (DMSO-d_{6}): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
Preparación 34 4-Nitro-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
Una solución del compuesto del título de la Preparación 32 (15,4 g, 0,077 mol) en cloruro de tionilo (75 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después la mezcla de reacción fría se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y posteriormente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), después la suspensión agitada se enfrió con hielo y se trató con amoniaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó a presión reducida, dando un sólido que, después de la trituración con agua y el secado por succión, formó el compuesto del título (14,3 g), p. f. 197-199ºC. Encontrado: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C_{7}H_{10}N_{4}O_{3} requiere C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. \delta (DMSO-d_{6}): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Preparación 35 3-Etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la Preparación 33, por analogía con la Preparación 34, en forma de un sólido blanco (90%). \delta (DMSO- d_{6}): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+1)^{+}.
Preparación 36 4-Amino-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 34 (10,0 g, 0,050 mol), paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) y etanol (400 m l) se hidrogenó durante 18 horas a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (200 ml) de la capa de filtro y después se evaporó a presión reducida, dando un sólido naranja que, tras la cristalización en acetato de etilo-metanol, produjo el compuesto del título (6,8 g) en forma de un sólido blanco, p. f. 196-201ºC. Encontrado: C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08. C_{7}H_{12}N_{4}O; 0,25 H_{2}O requiere C, 48,68; H, 7,30; N, 32,44%. \delta (DMSO-d_{6}): 0,88 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,46 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,12 (1H, s), 12,20 (1H, s).
Preparación 37 4-Amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la Preparación 35, por analogía con la Preparación 36, en forma de un sólido pardo (80%). \delta (DMSO- d_{6}): 1,08 (3H, t), 2,45 (2H, c), 4,50 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+1)^{+}.
Preparación 38a 3-Etil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 38b 3-Etil-4-nitro-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación3 5 (20,0 g, 109 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (17,9 g, 109 mmol), carbonato de cesio (74,7 g, 222 mmol) y dimetilformamida (120 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cristalizó en diclorometano-metanol, produciendo el primer compuesto del título (isómero 1; 6,5 g, 21%). \delta (CDCl_{3}): 1,24 (3H, t), 2,90 (2H, c), 5,54 (2H, s), 6,03 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,76 (1H, m), 8,52 (1H, d), 8,58 (1H, s).
El agua madre se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el segundo compuesto del título (isómero 2; 17,36 g, 58%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,16 (3H, t), 3,06 (2H, c), 5,48 (2H, s), 5,88 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,27 (1H, m), 7,70 (1H, m), 8,57 (1H, d).
Preparación 39a 4-Nitro-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 39b 4-Nitro-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió en porciones clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (24,6 g, 150 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 34 (30,0 g, 150 mmol) y carbonato de cesio (123,5 g, 380 mmol) en dimetilformamida (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y el sólido resultante se recogió y se secó por succión. El producto se purificó mediante dos operaciones cromatográficas en columna sobre gel de sílice, usando respectivamente diclorometano:metanol (98:2) y acetato de etilo:pentano (20:80) como eluyentes, formando el primer compuesto del título (isómero 1; 424 mg, 1%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 53,74; H, 5,20; N, 23,91. C_{13}H_{15}N_{5}O_{3} requiere C, 53,97; H, 5,23; N, 24,21%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 5,55 (2H, s), 6,07 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,75 (1H, m), 8,61 (1H, d), 8,56 (1H, s). LRMS: m/z 290 (M+1)^{+};
y el segundo compuesto del título (isómero 2; 16,7 g, 38%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO-d_{6}): 0,84 (3H, t), 1,46 (2H, m), 2,95 (2H, t), 5,49 (2H, s), 7,31 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,49 (1H, d).
Preparación 40 4-Amino-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 38b (16,36 g, 59 mmol), paladio al 10% sobre carbono (4 g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) durante 4 horas y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de acetato de etilo (150 ml) de la capa de filtro y después se concentró a presión reducida hasta un volumen de aprox. 70 ml. El precipitado resultante se recogió y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (12,6 g, 87%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 2,53 (2H, c), 4,00 (2H, s), 5,22 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,57 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)^{+}.
Preparación 41 4-Amino-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 39b (1,0 g, 3,46 mmol), níquel Raney (1 g) y etanol (50 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (50 ml) de la capa de filtro y después se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (830 mg, 93%) en forma de un sólido cristalino. \delta (DMSO-d_{6}): 0,79 (3H, t), 1,33 (2H, m), 3,28 (2H, t), 4,60 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,88 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M)^{+}.
Preparación 42 4-Amino-3-etil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (94%) a partir del compuesto del título de la Preparación 38a, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,52 (2H, c), 3,72 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,68 (1H, m), 8,49 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)^{+}.
Preparación 43 Clorhidrato de 4-[@-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 28 (1,0 g, 2,51 mmol), la Preparación 37 (387 mg, 2,51 mmol) y piridina (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (1,05 g, 87%) en forma de un sólido púrpura. Encontrado: C, 44,82; H, 5,72; N, 18,62. C_{20}H_{29}N_{7}O_{5}S; HCl; H_{2}O requiere C, 44,98; H, 6,04; N, 18,36%. \delta (DMSO-d_{6}): 1,17 (6H, m), 1,46 (3H, t), 2,77 (2H, c), 3,09 (2H, c), 3,49 (4H, m), 3,78 (4H, m), 4,68 (2H, c), 7,30 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,76 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS: m/z 480 (M+1)^{+}.
Preparación 44 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]3-etil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (943 g, 8,41 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 43 (1,10 g, 2,1 mmol) en etanol absoluto (540 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 100ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (15 ml). La solución acuosa se acidificó a pH 6 usando ácido clorhídrico y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó por succión. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (445 mg, 46%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 51,95; H, 5,89; N, 20,87. C_{20}H_{27}N_{7}O_{4}S requiere C, 52,05; H, 5,90; N, 21,24%. \delta (DMSO-d_{6}): 0,92 (3H, t), 1,30 (6H, m), 2,30 (2H, c), 2,42 (4H, m), 2,86 (2H, c), 2,95 (4H, m), 4,49 (2H, c), 8,20 (1H, s), 8,64 (1H, s), 12,19 (1H, s), 13,80 (1H, s). LRMS: m/z 462 (M+1)^{+}.
Preparación 45 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Alternativa A
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 28 (1,0 g, 2,5 mmol), la Preparación 40 (620 mg, 2,5 mmol), trietilamina (1,35 ml, 10 mmol) y diclorometano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se vertió en agua agitada (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), formando el compuesto del título (1,29 g, 90%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (6H, m), 1,55 (3H, t), 2,37 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,87 (2H, c), 3,08 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,28 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,57 (1H, s).
Alternativa B
Se añadió en porciones clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (17,6 g, 91,8 mmol) durante 5 minutos a una suspensión agitada enfriada con hielo de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (12 g, 88,9 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 24 (24 g, 65,7 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml), y después la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron N-etildiisopropilamina (12,7 g, 98,3 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 40 (12,9 g, 52,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se evaporó a presión reducidas. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua (50 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducidas hasta un volumen reducido. La suspensión resultante se enfrió en hielo durante 1 hora y después el precipitado se recogió y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (14,1 g, 47%) en forma de un sólido cristalino, p. f. 185-187ºC. Encontrado: C, 54,59; H, 6,05; N, 19,32. C_{26}H_{34}N_{8}O_{3}S requiere C, 54,72; H, 6,00; N, 19,63%.
Preparación 46 Ácido 2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite pardo pálido (50%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y n-propanol, usando el procedimiento de la Preparación 1. \delta (CDCl_{3}): 1,08 (3H, t), 1,92 (2H, m), 4,56 (2H, t), 7,10 (1H, m), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, d).
Preparación 47 Éster metílico del ácido 2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,2 ml, 14 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 46 (2,30 g, 12,7 mmol), trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol) y metanol (0,60 ml, 15 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con pentano:éter (80:20) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando pentano:éter (50:50) como eluyente, dando el compuesto del título (2,2 g, 89%) en forma de un aceite amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,86 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,38 (2H, t), 6,93 (1H, m), 8,15 (1H, d), 8,30 (1H, d).
Preparación 48 Éster metílico del ácido 5-nitro-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de agujas amarillas pálidas (32%), después de la cristalización en metanol, a partir del compuesto del título de la Preparación 47, usando el procedimiento de la Preparación 5. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,84 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,48 (2H, t), 8,88 (1H, s), 9,14 (1H, s).
Preparación 49 Éster metílico del ácido 5-amino-2n-propoxipiridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 48 (1,8 g, 7,46 mmol), níquel Raney (500 mg) y metanol (50 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de metanol (100 ml) de la capa de filtro y después se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,5 g, 95%) en forma de un aceite pardo. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,80 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,28 (2H, t), 7,57 (1H, s), 7,80 (1H, s). LRMS: m/z 211 (M+1)^{+}.
Preparación 50 Éster metílico del ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (56%) a partir del compuesto de la Preparación 49 y 1-metilpiperazina, usando el procedimiento de la Preparación 18.
Preparación 51 Ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido (82%) a partir del compuesto de la Preparación 50, usando el procedimiento de la Preparación 23. \delta (DMSO-d_{6}): 0,97 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,37 (2H, t), 8,15 (1H, s), 8,56 (1H, s).
Preparación 52 3-Etil-4-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2il)metilpirazol-5-carbo- xamida
Se añadieron cloruro de oxalilo (550 \mul, 6,37 mmol), seguido de dimetilformamida (2 gotas) a una suspensión agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 51 (605 mg, 1,59 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, produciendo un polvo.
Una solución de cloruro ácido bruto en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 40 (430 mg, 1,76 mmol), trietilamina (558 \mul, 4 mmol) y diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo:metanol (70:30:0 a 0:90:10), proporcionando el compuesto del título (695 mg, 76%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 53,96; H, 6,09; N, 19,00. C_{26}H_{34}N_{8}O_{5} requiere C, 54,22; H, 6,00; N, 19,64%. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (6H, m), 2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,88 (2H, c), 3,10 (4H, m), 4,67 (2H, t), 5,34 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,94 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,48 (1H, s). LRMS: m/z 572 (M+2)^{+}.
Preparación 53 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol- 5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (70%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 29 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,46 (2H, m), 2,39 (2H, c), 2,51 (4H, m), 2,82 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,30 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,46 (1H, s). LRMS: m/z 615 (M+1)^{+}.
Preparación 54 4-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5- carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (69%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 26 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 52. Encontrado: C, 55,13;H, 6,45; N, 17,27. C_{29}H_{40}N_{8}O_{6}S requiere C, 55,39; H, 6,41; N, 17,82%. \delta (CDCl_{3}): 0,80 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,45 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,81 (2H, t), 3,09 (4H, m), 3,54 (2H, c), 3,98 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,30 (1H, s), 5,47 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,45 (1H, s). LRMS: m/z 629 (M+1)^{+}.
Preparación 55 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)piridin-3-ilcarboxamido]3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (52) a partir de los compuestos del título de la Preparación 27 y de la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 52. \delta (CDCl_{3}): 0,82 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,44 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,84 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,34 (1H, s), 5,47 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,45 (1H, s). LRMS: m/z 629 (M+1)^{+}.
Preparación 56 3-Etil-4-[5-(4-etilpipiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una solución del compuesto del título de la Preparación 22 (330 mg, 0,80 mmol) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (800 \mul, 0,80 mmol) en etanol (3 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura amiente y después se evaporó a presión reducida.
Una mezcla del sólido resultante, el compuesto del título de la Preparación 40 (196 mg, 0,80 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 0,88 mmol), N-etildiisopropilamina (307 \mul, 1,76 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (169 mg, 0,88 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (15 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducidas. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 90:10), formando el compuesto del título (382 mg, 78%) en forma de una espuma. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (6H, m), 2,40 (3H, m), 2,54 (5H, m), 2,85 (2H, c), 3,11 (4H, m), 3,54 (1H, m), 4,15 (3H, m), 5,31 (1H, s), 5,48 (2H, s), 5,90 (1H, m), 6,69 (1H, s), 6,94 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,66 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,27 (1H, s). LRMS: m/z 613 (M+1)^{+}.
Preparación 57 4-(2-Etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2- il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,73 ml, 31 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 8 (3,31 g, 15,7 mmol) en diclorometano (50 ml), seguido de dimetilformamida (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con hexano, dando un sólido blanco.
Una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 41 (4,06 g, 15,7 mmol), trietilamina (4,37 ml, 31 mmol) y diclorometano (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y diclorometano (300 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido púrpura. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se recogió y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (6,26 g, 88%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 55,42; H, 5,05; N, 21,49. C_{21}H_{23}N_{7}O_{5} requiere C, 55,62; H, 5,11; N, 21,62%. \delta (CDCl_{3}): 0,83 (3H, t), 1,46 (2H, m), 1,60 (3H, t), 2,89 (2H, t), 4,85 (2H, c), 5,32 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,60 (1H, d), 9,16 (1H, s), 9,30 (1H, s), 10,59 (1H, s). LRMS: m/z 454 (M+1)^{+}.
Preparación 58 3-Etil-4-[2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadieron, por turnos, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,87 g, 12,2 mmol), N-etil-diisopropilamina (2,13 ml, 12,2 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,34 g, 12,2 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 40 (3,0 g, 12,2 mmol), a una suspensión agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 9 (2,96 g, 12,2 mmol) en diclorometano (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó consecutivamente con agua (25 ml), ácido clorhídrico 2 M (2 x 25 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3), dando el compuesto del título (3,36, 58%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 53,41; H, 4,90; N, 20,65. C_{21}H_{23}N_{7}O_{6} requiere C, 53,72; H, 4,94; N, 20,89%. \delta (CDCl_{3}): 1,08 (3H, t), 2,88 (2H, c), 3,40 (3H, s), 3,98 (2H, t), 4,90 (2H, t), 5,28 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,60 (1H, d), 9,15 (1H, s), 9,31 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS: m/z 470 (M+1)^{+}.
Preparación 59 4-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 57 (5 g, 11 mmol), níquel Raney (2,5 g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 40ºC durante 3 horas y después durante 72 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo pálido. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5), seguido de trituración con éter, produciendo el compuesto del título (4,4 g, 94%) en forma de un sólido beige. Encontrado: C, 59,42; H, 5,96; N, 22,98. C_{21}H_{25}N_{7}O_{3} requiere C, 59,56; H, 5,95; N, 23,15%. \delta (CDCl_{3}): 0,78 (3H, t), 1,43 (2H, m), 1,52 (3H, t), 2,82 (2H, t), 3,49 (2H, s), 4,59 (2H, c), 5,30 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,58 (1H, d), 10,53 (1H, s).
Preparación 60 4-[5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 58 (3,3 g, 7,0 mmol), níquel Raney (2 g) y etanol (120 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (3,01 g, 98%) en forma de una espuma gris. Encontrado: C, 56,47; H, 5,82; N, 21,40. C_{21}H_{25}N_{7}O_{4}; 0,40 H_{2}O requiere C, 56,47; H, 5,82; N, 21,95%. \delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,81 (2H, c), 3,38 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,92 (2H, t), 4,65 (2H, t), 5,33 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,60 (1H, d), 10,47 (1H, s). LRMS: m/z 440 (M+1)^{+}.
Preparación 61 5-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió cuidadosamente t-butóxido potásico (2,32 g, 20 mmol) a una suspensión agitada del compuesto de la Preparación 59 (2,11 g, 5 mmol) y tamices moleculares 4\ring{A} en etanol (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metnaol (100:0 a 96:4), formando el compuesto del título (1,22 g, 60%) en forma de un sólido amarillo pálido. Encontrado: C, 61,92; H, 5,69; N, 23,95. C_{21}H_{23}N_{7}O_{2} requiere C, 62,21; H, 5,72; N, 24,18%. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,51 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,57 (2H, s), 4,50 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,57 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Preparación 62 5-[5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (6,58 g, 33,0 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del título de la Preparación 60 (2,90 g, 6,60 mmol) en 2-metoxietanol (70 ml) y la mezcla de reacción se enfrió y después se evaporó a presión reducida, dando un sólido beige. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), produciendo el compuesto del título (2,21 g, 79%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59,10; H, 5,44; N, 22,86. C_{21}H_{23}N_{7}O_{3} requiere C, 59,85; H, 5,50; N, 23,26%. \delta (CDCl_{3}): 1,28 (3H, t), 3,01 (2H, c), 3,53 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,82 (2H, t), 4,62 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,57 (1H, d), 11,14 (1H, s). LRMS: m/z 422 (M+1)^{+}.
Preparación 63 5-(5-Clorosulfonil-2-etoxipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió en porciones nitrito sódico (295 mg, 4,4 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 61 (900 mg, 2,2 mmol) en una mezcla de ácido acético glacial (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de -20ºC. Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente a 0ºC durante 2 horas y después se enfrió de nuevo a -15ºC. Después, se añadieron dióxido de azufre líquido (22 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (860 mg, 6,6 mmol) en una mezcla de agua (2 ml) y ácido acético glacial (14 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, seguido de 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (300 ml) y la suspensión así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el aceite residual se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (720 mg, 67%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,73 (2H, m), 3,01 (2H, t), 4,82 (2H, c), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 A(1H, m), 7,64 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,90 (1H, s), 9,29 (1H, s), 10,55 (1H, s).
Preparación 64 5-[5-Clorosulfonil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido crema (84%) a partir del compuesto del título de la Preparación 62, usando el procedimiento de la Preparación 63. \delta (CDCl_{3}): 1,32 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,58 (3H, s), 3,89 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,89 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 505 (M+1)^{+}.
Preparación 65 3-Etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5- carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco (44%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 19 y de la Preparación 42, usando el procedimiento de la Preparación 56. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,66 (2H, c), 3,10 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,81 (2H, t), 5,62 (2H, s), 5,70 (1H, s), 7,26 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,53 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,04 (1H, s). LRMS: m/z 601 (M+1)^{+}.
Preparación 66 3-Bromo-2-(1,3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (133 mg, 3,33 mmol) se añadió a una solución agitada enfriada con hielo de 1,3-dimetoxipropan-2-ol (J. Amer. Chem. Soc. , 1939, 61, 433; 400 mg, 3,33 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la meczla se agitó durante 30 minutos. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (500 mg, 1,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), después los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (566 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,43 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,40 (6H, 2 x s), 3,70 (4H, 2 x d), 5,60 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 452.
Preparación 67 Éster etílico del ácido 2-(1,3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (84%) a partir del compuesto del título de la Preparación 66, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,40 (6H, 2 x s), 3,70 (4H, 2 x d), 4,37 (2H, c), 5,70 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 446 (M+1)^{+}.
Preparación 68 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina
Se obtuvo en forma de un aceite transparente (70%) a partir del compuesto del título de la Preparación 13 y
4-hidroxitetrahidropirano, siguiendo el procedimiento de la Preparación 14, después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo como eluyente. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,66 (2H, m), 3,99 (2H, m), 5,40 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,42 (1H, s). LRMS: m/z 434 (M)^{+}.
Preparación 69 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (92%) a partir del compuesto del título de la Preparación 68, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,43 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,40 (2H, c), 5,50 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,60 (1H, s). LRMS: m/z 427 (M)^{+}.
Preparación 70 Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 69 (611 mg, 1,4 mmol), una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1,6 ml, 1,6 mmol) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (16 ml), después la solución se lavó con acetato de etilo
(2 x 10 ml) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (520 mg, 93%) en forma de un sólido de color castaño. \delta (DMSO-d_{6}): 1,19 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,80-3,88 (14H, m), 8,32 (1H, s), 8,73 (1H, s), 10,93 (1H, s). LRMS: m/z 400 (M+1)^{+}.
Preparación 71 Sal sódica del ácido 2-(1,3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido (92%) a partir del compuesto del título de la Preparación 67, usando el procedimiento de la Preparación 70. LRMS: m/z 418 (M+1)^{+}.
Preparación 72 4-[2-(1,3-Dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il) metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 71 (418 mg, 0,95 mmol) y la Preparación 41 (250 mg, 1,0 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg, 2,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (380 mg, 2,0 mmol), trietilamina (280 \mul, 2,0 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron, la fase orgánica se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 96:4), formando el compuesto del título (350 mg, 56%) en forma de un sólido blanquecino. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,44 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,80 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,38 (6H, s), 3,78 (2H, dd), 3,92 (2H, dd), 5,31 (1H, s), 5,47 (2H, s), 5,93 (1H, m), 6,70 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,26 (1H, s). LRMS: m/z 660 (M+2)^{+}.
Preparación 73 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)piridina
Se obtuvo en forma de un aceite (89%) a partir del compuesto del título de la Preparación 13 y (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano, usando el procedimiento de la Preparación 17. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,10 (1H, m), 5,63 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,43 (1H, s). LRMS: m/z 421 (M+1)^{+}.
Preparación 74 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (84%), a partir del compuesto del título de la Preparación 73, usando el procedimiento de la Preparación 19. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,26 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,98 (3H, m), 4,12 (1H, m), 4,38 (2H, c), 5,70 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 414 (M+1)^{+}.
Preparación 75 3-Etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma (78%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 74 y de la Preparación 40, usando el procedimiento del a Preparación 56. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 2,40 (3H, m), 2,52 (5H, m), 2,84 (2H, c), 3,10 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4,15 (3H, m), 5,28 (1H, s), 5,48 (2H, s), 5,90 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10,28 (1H, s). LRMS: m/z 613 (M+1)^{+}.
Preparación 76 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 70 (520 mg, 1,3 mmol) y la Preparación 41 (285 mg, 1,1 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1,3 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (199 mg, 1,3 mmol), N-etildiisopropilamina (226 \mul, 1,3 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó durante 1 semana a temperatura ambiente. Después, se añadió acetato de etilo (150 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:diclorometano:metanol (32:64:4 a 0:95:5), produciendo el compuesto del título (603 mg, 86%) en forma de una espuma blanca. \delta (DMSO-d_{6}): 0,74 (3H, t), 0,91 (3H, t), 1,39 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (2H, c), 2,42 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (4H,m), 3,50 (2H, m), 3,85 (2H, m), 5,48 (2H, s), 5,52 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,35 (3H, m), 7,48 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,65 (1H, s), 10,18 (1H, s). LRMS: m/z 641 (M+1)^{+}.
Preparación 77 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada de los compuestos del título de la Preparación 28 (3,07 g, 7,71 mmol) y la Preparación 41 (2,0 g, 7,71 mmol) en piridina (50 ml) se calentó a 50ºC durante 48 horas, después se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (20 ml), después la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 90:10), dando el compuesto del título (3,19 g, 71%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54,66; H, 6,17; N, 18,38. C_{27}H_{36}N_{8}O_{5}S; 0,40 H_{2}O requiere C, 54,79; H, 6,27; N, 18,93%. \delta (CDCl_{3}): 0,82 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,45 (2H, m), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,79 (2H, c), 5,29 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,56 (1H, s). LRMS: m/z 585 (M+1)^{+}.
Preparación 78 Éster metílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-propoxipiridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (53%) a partir del compuesto del título de la Preparación 49 y 1-etilpiperazina, usando el procedimiento de la Preparación 18. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (6H, m), 1,86 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,46 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 372 (M+1)^{+}.
Preparación 79 Ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 78 (370 mg, 1,0 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml, 2 mmol) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se trató con dióxido de carbono sólido con el fin de ajustar su pH a 7 y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano (3 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (340 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. LRMS: m/z 357 (M)^{+}.
Preparación 80 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfinil)-2-n-propoxipiridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (122 \mul, 5,6 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 79 (478 mg, 1,4 mmol) y dimetilformamida (3 gotas) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 10 ml), después se añadió a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 41 (360 mg, 1,4 mmol) en piridina (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:metanol (80:20) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (500 mg, 37%) en forma de un cristal incoloro. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,46 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,66 (2H, t), 5,27 (1H, s), 5,47 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,47 (1H, s). LRMS: m/z 599 (M+1)^{+}.
Preparación 81 2-(2-Benciloxietoxi)-3-bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Una mezcla de una solución 2 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (4,1 ml, 8,2 mmol), 2-benciloxietanol (1,16 ml, 8,2 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a aproximadamente 0ºC durante 1 hora. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (2,0 g, 5,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y la suspensión se extrajo con ácido clorhídrico 2 M (3 x 10 ml). Los extractos combinados se basificaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 15 ml). Estos extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metnaol (100:0 a 95:5), formando el compuesto del título (1,95 g, 74%) en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,07 (4H, m), 3,88 (2H, t), 4,62 (4H, m), 7,26 (1H, m), 7,34 (4H, m), 8,09 (1H, s), 8,42 (1H, s). LRMS: m/z 486 (M+2)^{+}.
Preparación 82 Éster etílico del ácido 2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un aceite (42%) a partir del compuesto del título de la Preparación 81, usando el procedimiento de la Preparación 21. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,90 (2H, t), 4,38 (2H, c), 4,67 (4H, m), 7,28 (1H, m), 7,35 (4H, m), 8,41 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 478 (M+1)^{+}.
Preparación 83 Clorhidrato de 2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (88%) a partir del compuesto del título de la Preparación 82, usando el procedimiento 26. \delta (CDCl_{3}): 1,45 (3H, t), 2,82 (2H, m), 3,09 (2H, c), 3,26 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,90 (4H, m), 4,64 (2H, s), 4,78 (2H, t), 7,33 (1H, m), 7,37 (4H, m), 8,48 (1H, s), 8,64 (1H, s), 12,17 (1H, s). LRMS: m/z 450 (M+1)^{+}.
Preparación 84 4-[2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpira- zol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido naranja (80%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 84 y la Preparación 41, usando el procedimiento de la Preparación 52. \delta (CDCl_{3}): 0,80 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,42 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,81 82H, t), 3,10 (4H, m), 4,06 (2H, t), 4,57 (2H, s), 4,86 (2H, t), 5,26 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,17-7,27 (5H, m), 7,34 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS: m/z 692 (M+2)^{+}.
Preparación 85 2-Bencil-3-etil-4-nitropirazol-5-carboxamida
Se añadió carbonato de cesio (2,9 g, 9,0 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 35 (1,7 g, 8,8 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (10,6 ml, 9,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (125 ml) y salmuera (100 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1,13 g, 47%) en forma de un sólido. \delta (DMSO-d_{6}): 0,97 (3H, t), 2,96 (2H, c), 5,44 (2H, s), 7,24 (2H, m), 7,33 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,95 (1H, s). LRMS: m/z 274 (M+1)^{+}.
Preparación 86 4-Amino-2-bencil-3-etilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido rosa pálido (90%) a partir del compuesto del título de la Preparación 85, usando el procedimiento de la Preparación 49. \delta (DMSO-d_{6}): 0,87 (3H, t), 2,49 (2H, c), 4,46 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,09 (3H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m). LRMS: m/z 245 (M+1)^{+}.
Preparación 87 2-Bencil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma cristalina blanca (46%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 18 y de la Preparación 86, usando el procedimiento de la Preparación 56. \delta (DMSO-d_{6}): 0,92 (6H, m), 1,44 (3H, t), 2,30 (2H, c), 2,41 (4H, m), 2,74 (2H, c), 2,95 (4H, m), 4,62 (2H, c), 5,40 (2H, s), 7,17 (2H, m), 7,31 (4H, m), 7,50 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,65 (1H, s), 10,38 (1H, s). LRMS: m/z 571 (M+2)^{+}.
\newpage
Preparación 88a 3-Etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
y
Preparación 88b 3-Etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (2,2 g, 11,95 mmol), clorhidrato de 2-clorometil-1-metilimidazol (J. Chem. Soc. , 1957, 3305; 2,0 g, 11,95 mmol), carbonato de cesio (8,5 g, 26,3 mmol) y dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (150 ml) y diclorometano (150 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se trituró con diclorometano:metanol (90:10) y el sólido resultante se recogió y se secó por succión, dando el primer compuesto del título (isómero 1; 305 mg, 9%) en forma de un sólido crema. \delta (DMSO-d_{6}): 1,16 (3H, t), 2,82 (2H, c), 3,69 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,13 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, s). LRMS: m/z 279 (M+1)^{+}.
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88 (90:10:1) como eluyente, produciendo el segundo compuesto del título (isómero 2, 480 mg, 14%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,16 (3H, t), 3,20 (2H, c), 3,77 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,22 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,25 (1H, s). LRMS: m/z 279 (M+1)^{+}.
Preparación 89 4-Amino-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido rosa (92%) a partir del compuesto de la Preparación 88b, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 2,68 (2H, c), 3,60 (3H, t), 5,34 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,98 (1H, s). LRMS: m/z 249 (M+1)^{+}.
Preparación 90 3-Etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (48%) a partir de los compuestos de la Preparación 29 y de la Preparación 89, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,10 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,98 (2H, c), 3,08 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,82 (2H, t), 5,35 (1H, s), 5,42 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,33 (1H, s). LRMS: m/z 604 (M+1)^{+}.
Preparación 91a 1-(1-Metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 91b 2-(1-Metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 34 (5,0 g, 25,3 mmol), clorhidrato de 2-clorometil-1-metilimidazol (J. Chem. Soc. , 1957, 3305; 4,6 g, 27,7 mmol), carbonato de cesio (18,1 g, 55,6 mol) y acetonitrilo (100 ml) se calentó a 50ºC durante 5 horas y después se dejó enfriar. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 400 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. El precipitado resultante se recogió y se combinó con el material producido por la cristalización en acetato de etilo del residuo obtenido por la evaporación a presión reducida del filtrado, proporcionando, después del secado, el primer compuesto del título (isómero 1; 1,0 g, 13%) en forma de cristales blancos. \delta (DMSO-d_{6}): 0,89 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,76 (2H, t), 3,66 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,48 (1H, s). LRMS: m/z 293 (M+1)^{+}.
Preparación 92 4-Amino-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 91b (500 mg, 1,71 mmol), paladio al 10% sobre carbono (150 mg) y etanol (20 mg) se hidrogenó durante 4horas a 345 kPa (50 psi) y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de diclorometano:metanol (80:20) (50 ml) de la capa de filtro, se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (320 mg, 71%) en forma de un sólido rosa pálido. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,40 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,58 (3H, s), 3,94 (2H, s), 5,32 (3H, m), 6,54 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,89 (1H, s).
Preparación 93 3-(2-Feniletenil)piridazina
Se añadió cloruro de cinc (820 mg, 6 mmol) a una mezcla agitada de benzaldehído (6,11 ml, 60 mmol) y 3-metilpiridazina (2,83 g, 30 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 20 horas a 150ºC. La mezcla de reacción fría se repartió entre diclorometano (40 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (20 ml), después la fase orgánica se separó, se combinó con un extracto de diclorometano (80 ml) de la fase acuosa, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (90:1) como eluyente, dando el compuesto del título (59%) en forma de un sólido. (CDCl_{3}): 7,12 (1H, d), 7,34 (3H, m), 7,56 (2H, d), 7,72 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s). LRMS: m/z 183 
\hbox{(M+1) ^{+} .}
Preparación 94 3-Hidroximetilpiridazina
Se burbujeó ozono a través de una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 93 (3,60 g, 0,02 mol) en metanol (150 ml) a -10ºC. Después de 30 minutos, la mezcla se purgó con nitrógeno, se añadió en porciones borohidruro sódico (750 mg, 0,02 mol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, después se basificó con una solución acuosa de amoniaco 0,880 y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 96:4) proporcionó el compuesto del titulo (76%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 3,66 (1H, s), 4,92 (2H, s), 7,48 (2H, m), 9,06 (1H, d).
Preparación 95 Clorhidrato de 3-clorometilpiridazina
Se añadió cloruro de tionilo (3,05 ml, 42 mmol) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la Preparación 94 (920 mg, 8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (40 ml), formando el compuesto del título bruto (1,4 g) en forma de un sólido pardo. \delta (DMSO-d_{6}): 4,98 (2H, s), 7,80 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,22 (1H, d).
Preparación 96 4-Nitro-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 95 (700 mg, 4,24 mmol) y de la Preparación 34 (840 mg, 4,24 mmol), carbonato de cesio (3,45 g, 10,6 mmol) y acetonitrilo (30 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar. Se añadió salmuera (30 ml), la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (480 mg, 39%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,60 (2H, m), 3,06 (2, t), 5,72 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,54 (2H, m), 9,20 (1H, s).
Preparación 97 4-Amino-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una goma rosa (97%) a partir del compuesto del título de la Preparación 96, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,51 (2H, t), 5,25 (1H, s), 5,58 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,43 (1H, m), 9,14 (1H, d). LRMS: m/z 261 (M+1)^{+}.
Preparación 98 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una goma naranja (42%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de la Preparación 97, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,55 (3H, t), 2,39 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,87 (2H, t), 3,07 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,58 (1H, s), 5,69 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,45 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,15 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 586 (M+1)^{+}.
Preparación 99 2-Metilpirimidina-1-óxido
Una solución preparada recientemente de metal sódico (11,5 g, 0,50 mmol) en etanol (170 ml) se añadió gota a gota durante 1 hora a una suspensión agitada de clorhidrato de hidroxilamina (34,75 g, 0,50 mmol) y fenolftaleína (50 mg) en etanol (200 ml) de tal forma como para mantener una solución incolora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetonitrilo (26 ml, 0,50 ml) y esta mezcla se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente y después a 45ºC durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de aprox. 100 ml y después se enfrió a 0ºC. El precipitado resultante se recogió y se secó por succión, dando el intermedio acetamidoxima (9,9 g, 27%) en forma de cristales blancos.
Se añadieron complejo de éter dietílico de trifluoruro de boro (9,5 ml, 75 mmol), seguido de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (11,5 ml, 70 mmol) a una mezcla agitada de dimetilformamida (100 ml) y tolueno (100 ml). Después, se añadió la acetamidoxima (5,0 g, 67,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano:metanol (80:20) (100 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano:metanol (80:20) (10 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, produciendo el compuesto del título (2,5 g, 34%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 2,74 (3H, s), 7,19 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,39 (1H, d).
Preparación 100 2-Clorometilpirimidina
Una mezcla agitada del compuesto de la Preparación 99 (2,5 g, 22,7 mmol) y oxicloruro de fósforo (18 ml, 193 mmol) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se vertió en hielo agitado y se neutralizó usando carbonato sódico sólido durante 3 horas. La solución acuosa así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y después los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), proporcionando el compuesto del título (510 mg, 17%). \delta (CDCl_{3}): 4,72 (2H, s), 7,22 (1H, m), 8,75 (2H, d). LRMS: m/z 129 (M+1)^{+}.
Preparación 101a 4-Amino-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 101b 4-Amino-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió hidróxido potásico (393 mg, 7 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 36 (1,2 g, 6 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se añadió el compuesto del titulo de la Preparación 100 (900 mg, 7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano 815 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metnaol (95:5) como eluyente, formando una mezcla de los compuestos del título (no separados) (1,06 g, 67%) en forma de un sólido rosa pálido. El análisis del espectro de 1H RMN indicó una relación N1:N2 (es decir, isómero 1:isómero 2) de 22:78. \delta (DMSO-d_{6}): 0,81 (3H, t), 0,88 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,52 (2H, m), 2,48 (2H, t), 4,10 (2H, s), 4,44 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, m), 7,50 (2H, s), 8,68 (2H, d), 8,77 (2H, d). LRMS: m/z 261 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 102a 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metilpira- zol-5-carboxamida
y
Preparación 102b 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpira- zol-5-carboxamida
Se añadió trietilamina (1,12 ml, 8,0 mmol) a una suspensión agitada enfriada con hielo de los compuestos del título de la Preparación 29 (680 mg, 1,6 mmol) y las Preparaciones 101a/101b (417 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (20 ml), después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), produciendo el primer compuesto del título (isómero 1; 56 mg, 6%) en forma de una goma naranja. \delta (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,76 (2H, t), 6,13 (2H, s), 7,11 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,62 (2H, d), 8,78 (1H, s), 10,17 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1)^{+};
seguido del segundo compuesto del título (isómero 2; 460 mg, 47%) en forma de una espuma naranja. \delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,50 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,88 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,96 (2H, t), 4,85 (2H, c), 5,23 (1H, s), 5,58 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,25 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,74 (2H, d), 8,84 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1)^{+}.
Preparación 103a 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 103b 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvieron en forma de una mezcla de isómeros (88%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de las Preparaciones 101a/101b usando el procedimiento de la Preparación 45A. LRMS: m/z 586 (M+1)^{+}.
Preparación 104 4-Amino-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (92%) a partir del compuesto de la Preparación 39a, usando el procedimiento de la Preparación 41. \delta (DMSO-d_{6}): 0,88 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,43 (2H, t), 4,18 (2H, s), 5,59 (2H, s), 6,73 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,57 (2H, s), 7,69 (1H, m), 8,47 (1H, d). LRMS: m/z 260 (M+1)^{+}.
Preparación 105 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma parda (74%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de la Preparación 104, usando el procedimiento del a Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,62 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,64 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,58 (2H, s), 5,71 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,74 (1H, m), 8,52 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,96 (1H, s). LRMS: m/z 585 (M+1)^{+}.
Preparación 106 4-Amino-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma rosa (95%) a partir del compuesto del título de la Preparación 88a, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (DMSO-d_{6}): 1,09 (3H, t), 2,43 (2H, c), 3,72 (3H, s), 4,37 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,08 (1H, s). LRMS: m/z 249 (M+1)^{+}.
Preparación 107 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (78%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 28 y de la Preparación 106, usando el procedimiento de la Preparación 45A. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,72 (2H, c), 3,08 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,76 (2H, c), 5,54 (2H, s), 5,93 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,27 (1H, s). LRMS: m/z 575 (M+2)^{+}.
Preparación 108 4-Amino-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido crema (78%) a partir del compuesto del título de la Preparación 91a, usando el procedimiento de la Preparación 40. \delta (DMSO-d_{6}): 0,87 (3H, t), 1,52 (2H, m), 2,38 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,08 (1H, s). LRMS: m/z 263 (M+1)^{+}.
Preparación 109 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-pro- pilpirazol-5-carboxamida
Se obtuvo (67%) a partir de los compuestos del título de la Preparación 25 y de la Preparación 108, usando el procedimiento de la Preparación 52. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,51 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,09 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,56 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,60 (1H, s), 10,08 (1H, s).
Preparación 110 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridina
Una mezcla de 4-hidroxi-1-metilpiperidina (560 mg, 4,89 mmol), dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (20 mg, 4,89 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a aproximadamente 0ºC durante 30 minutos. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 13 (600 mg, 1,63 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml) y la suspensión se lavó consecutivamente con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución resultante se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del titulo (660 mg, 70%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,42 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,66 (2H, m), 3,08 (4H, m), 5,24 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,42 (1H, s). LRMS: m/z 447 (M)^{+}.
Preparación 111 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Se añadieron trietilamina (2 ml, 1,43 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg, 0,173 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 110 (640 mg, 1,43 mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó en monóxido de carbono a 100ºC y a 1034 kPa (150 psi) en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (96,5:3,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (550 mg, 87%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,16 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,56 (6H, m), 2,72 (3H, s), 3,08 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,38 (2H, c), 5,60 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,62 (1H, s). LRMS: m/z 441 (M+1)^{+}.
Preparación 112 Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 111 (550 mg, 1,25 mmol), una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2,4 ml, 2,40 mmol) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua 815 ml) y acetato de etilo (15 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (510 mg, 94%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO-d_{6}): 0,93 (3H, t), 1,94 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,29 (2H, c), 2,40 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,88 (4H, m), 5,08 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,28 (1H, s).
Preparación 113a 4-Amino-1-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
y
Preparación 113b 4-Amino-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se añadió 4-(2-cloroetil)morfolina (obtenida por basificación de la sal clorhidrato (2,67 g, 14,35 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 36 (2,0 g, 11,96 mmol) e hidróxido potásico (800 mg, 14,35 mmol) en dimetilformamida (200 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:ácido acético glacial (95:5:1) como eluyente, formando el segundo compuesto del título (isómero 2; 480 mg, 14%). \delta (CDCl_{3}): 0,98 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,48 (4H, m), 2,55 (2H, t), 2,76 (2H, t), 3,69 (4H, m), 3,94 (2H, s), 4,08 (2H, t), 5,19 (1H, s), 6,55 (1H, s). LRMS: m/z 282 (M+1)^{+};
seguido del primer compuesto del título (isómero 1; 350 mg, 10%). \delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,50 (6H, m), 2,81 82H, t), 3,48 (2H, s), 3,64 (4H, m), 4,50 (2H, t).
Preparación 114 Clorhidrato del ácido 3-t-butil-1H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (1,7 ml, 35 mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido 5,5-dimetil-2,4-dioxohexanoico (J. Org. Chem. , 1997, 62, 5908; 6,1 g, 30,5 mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el éster bruto en forma de un sólido amarillo.
Una mezcla de este producto, 1,4-dioxano (100 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25,5 ml, 51 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2 con ácido clorhídrico. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con etanol caliente. Esta mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (5,06 g, 81%) en forma de un sólido naranja. \delta (DMSO-d_{6}): 1,26 (9H, s), 6,46 (1H, s).
Preparación 115 Ácido 3-t-butil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico
El compuesto de la Preparación 114 (1,5 g, 7,3 mmol) se añadió en porciones a ácido sulfúrico concentrado, agitado y enfriado con hielo (7,5 ml), la mezcla se calentó a 40ºC y se añadió gota a gota ácido nítrico humeante (1,13 ml), de tal forma como para mantener la temperatura interna por debajo de 50ºC. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 7 horas, se dejó enfriar y se vertió cuidadosamente en hielo/agua (100 g). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas y se filtró, después el sólido recogido se lavó con agua y se secó por succión, dando el compuesto del título (975 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (9H, s). LRMS: m/z 231 (M+18)^{+}.
Preparación 116 3-t-Butil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,59 ml, 18,2 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 115 (970 mg, 4,55 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente primeramente con diclorometano y después con una solución acuosa de amoniaco 0,88. El material resultante se trituró con etanol caliente y después con acetonitrilo, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (955 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. \delta (DMSO-d_{6}): 1,36 (9H, s), 7,60 (9H, s), 7,60 (1H, s), 7,88 (1H, s). LRMS: m/z 230 (M+18)^{+}.
Preparación 117 3-t-Butil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 116 (960 mg, 4,55 mmol), carbonato de cesio (3,7 g, 11,36 mmol) y clorhidrato de 2- (clorometil)piridina (821 mg, 5,00 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a 70ºC durante 20 horas y después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título (300 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo. \delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (9H, s), 5,40 (2H, s), 7,18 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,51 (1H, d). LRMS: m/z 304 (M+1)^{+}.
Preparación 118 4-Amino-3-t-butil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Una mezcla agitada del compuesto del título de la Preparación 117 (290 mg, 0,96 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (29 mg) en etanol (20 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante 7 horas, después se filtró. La capa de filtro se lavó con etanol y los lavados y el filtro combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5), formando el compuesto del título (220 mg, 84%) en forma de un sólido naranja. \delta (CDCl_{3}): 1,36 (9H, s), 4,00 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,71 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M+1)^{+}.
Preparación 119 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (350 mg, 1,8 mmol) a una solución agitada de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (250 mg, 1,8 mmol), trietilamina (350 \mul, 2,5 mmol) y los compuestos del título de la Preparación 112 (510 mg, 1,18 mmol) y de la Preparación 41 (330 mg, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró varias veces con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (175 mg, 21%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,04 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,17 (4H, m), 2,32 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,76 (2H, m), 2,84 (2H, t), 3,10 (4H, m), 5,49 (3H, m), 5,64 (1H, s), 6,90 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,35 (1H, s). LRMS: m/z 654 (M+1)^{+}.
Preparación 120 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (280 mg, 1,5 mmol) a una solución agitada de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,5 mmol), trietilamina (278 \mul, 2,0 mmol) y los compuestos del título de la Preparación 23 (371 mg, 1,0 mmol) y de la Preparación 113b (250 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 95:5), dando el compuesto del título (430 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,58 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,52 (8H, m), 2,82 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,72 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,79 (2H, c), 5,28 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s).
Preparación 121 3-t-Butil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carbo- xamida
El compuesto del título de la Preparación 28 (384 mg, 0,967 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 118 (220 mg, 0,805 mmol) y trietilamina (330 \mul, 2,42 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 90:10) y después de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (156 mg, 32%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,36 (9H, s), 1,55 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,77 (2H, c), 5,68 (3H, m), 7,02 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,35 (1H, s). LRMS: m/z 599 
\hbox{(M+1) ^{+} .}
Preparación 122 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,34 g, 7,00 mmol) a una solución agitada de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (7,0 mmol), N-etildiisopropilamina (1,22 ml, 7,0 mmol) y los compuestos del título de la Preparación 113 a (1,82 g, 6,5 mmol) y de la Preparación 23 (428 mg, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (50 ml) y diclorometano (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter, después se cristalizó en acetato de etilo-metanol, proporcionando el compuesto del título (310 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,54 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,36-2,60 (12H, m), 2,80 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,48 (2H, t), 4,72 (2H, c), 5,78 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,80 81H, s), 9,49 (1H, s). LRMS: m/z 607 (M+1)^{+}.
Preparación 123 3-Etil-1-metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
y
Preparación 124 3-Etil-2-metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (100 g, 0,54 mol) y carbonato de cesio (194 g, 0,60 mol) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (37,2 ml, 0,60 mol) y una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se recristalizó en diclorometano/acetato de etilo, dando algo del isómero N1 (17,0 g, 16%).
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuos e purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo: pentano (80:20) como eluyente, produciendo el compuesto del título de la Preparación 123 (25,0 g, 23%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,27 (3H, t), 2,94 (2H, c), 4,06 (3H, s), 6,00 (1H, s a), 7,56 (1H, s a). LRMS: m/z 216 (M+18)^{+}
y el compuesto del título de la Preparación 124 (28,4 g, 27%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,29 (3H, t), 3,00 (2H, c), 3,92 (3H, s), 5,98 (1H, s), 7,32 (1H, s).
Preparación 125 Éster etílico del ácido 2-metil-3-n-propil-pirazol-5-carboxílico
73
Una solución de oxalato de dietilo (27,2 ml, 0,2 mol) en 2-pentanona (21,2 ml, 0,2 mol) se añadió gota a gota a una solución de sodio (4,83 g, 0,21 mol) en etanol (200 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante 5 horas y después se enfrió en un baño de hielo. La solución se neutralizó usando ácido acético (11,5 ml, 0,2 mol) y después se añadió N-metilhidrazina (10,6 ml, 0,2 mol). La mezcla se agitó durante 4 horas más a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (200 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo: hexano (25:75) como eluyente, dando 1-metil-3-n-propil-pirazol-5-carboxilato de etilo (6,1 g) y el compuesto del título (22,1 g, 56%). \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,40 (2H, c), 6,60 (1H, s).
Preparación 126 Ácido 2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxílico
74
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 125 (21,5 g, 0,11 mol) en una solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml, 6 N, 0,3 mol) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado (25 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó, dando el compuesto del título (17,3 g, 94%) en forma de un sólido amarillo pálido. Una porción (1 g) de este sólido se recristalizó en agua/etanol. P. f. 120-122ºC. \delta (DMSO-d_{6}): 0,95 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,78 (3H, s), 6,48 (1H, s), 12,45 (1H, s).
Preparación 127 Ácido 2-metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxílico
75
Se obtuvo en forma de un sólido (89%) a partir del compuesto del título de la Preparación 126, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 32. \delta (DMSO-d_{6}): 0,95 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,88 (3H, s), 13,75 (1H, s).
Preparación 128 2-Metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
76
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 127 (18,6 g, 87,3 mmol) en cloruro de tionilo (75 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en una mezcla de hielo/hidróxido amónico. Ésta se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título (6,8 g, 37%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,97 (3H, s), 6,14 (1H, s), 7,40 (1H, s).
Preparación 129 2,3-Dietil-4-nitro-pirazol-5-carboxamida
77
Se añadió yoduro de etilo (7,2 ml, 90,0 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 35 (15,0 g, 81,0 mmol) y carbonato de cesio (29,3 g, 90,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con agua (100 ml) y el sólido resultante se filtró y se secó. Una suspensión de este sólido en éter (250 ml) se calentó a 35ºC durante una hora y el precipitado se filtró y se secó. Éste se recristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (5,8 g, 34%). \delta (CDCl_{3}): 1,30 (3H, t), 1,54 (3H, t), 3,00 (2H, c), 4,20 (2H, c), 5,92 (1H, s), 7,27 (1H, s). LRMS: m/z 212 (M)^{+}.
Preparación 130 3-Etil-4-nitro-2-(piridazin-3-il)metil-pirazol-5-carboxamida
78
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 35 (2,66 g, 14,5 mmol) y la Preparación 95 (2,65 g, 16,1 mmol) y carbonato de cesio (13,1 g, 40,2 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 18 horas. La reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se absorbieron en gel de sílice y el producto se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano (5:95 a 10:90), dando 3-etil-4-nitro-1-(piridazin-3-il)metil-pirazol-5-carboxamida (1,31 g) y el compuesto del título (1,81 g, 45%) en forma de un sólido amarillo pálido. \delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 3,11 (2H, c), 5,72 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,55 (2H, m), 9,20 (1H, d). LRMS: m/z 277 (M+1).
Preparación 131 3-Etil-4-nitro-2-[1-(piridin-2-il)etil]-pirazol-5-carboxamida
79
Una mezcla de 2-etilpiridina (20,0 g, 187 mmol), N-bromosuccinimida (38,0 g, 213 mmol) y peróxido de benzoílo (1,0 g, 75% en agua) en 1,1,1-tricloroetano (200 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. la mezcla enfriada se filtró, y el filtrado se lavó con agua 82 x 100 ml), una solución acuosa de tiosulfato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de carbono y después se añadió ácido bromhídrico (25 ml, 62%). Esta solución se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno, dando cloruro de 2-(1-bromoetil)piridina en forma de un aceite oscuro (66,0 g).
Una mezcla del compuesto de la Preparación 35 (8,0 g, 43,4 mmol), carbonato de cesio (35,0 g, 107,4 mmol) y el clorhidrato de 2-(1-bromoetil)piridina bruto (13,6 g, 52,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con más agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:metanol (90:10:0 a 0:90:10), produciendo el isómero N1 (4,3 g) y el compuesto del título (5,7 g, 45%). \delta (CDCl_{3}): 1,14 (3H, t), 2,01 (3H, d), 3,00 (2H, c), 5,66 (2H, c), 5,88 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,5 (1H, d). LRMS: m/z 290 (M+1)^{+}.
Preparación 132 3-Etil-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida
80
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 35 (4,32 g, 23,5 mmol) y clorhidrato de cloruro de 6-metil-2-picolilo (5,0 g, 23,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente y se repitió usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (50:50 a 0:100), dando el isómero N1 (1,0 g) y el compuesto del título (2,47 g, 36%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 2,53 (3H, s), 3,06 (2H, c), 5,42 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,58 (1H, m). LRMS: m/z 312 (M+23)^{+}.
Preparación 133 2-Metoxi-6-metilpiridina
81
Se añadió en porciones tetrafluoroborato de trimetiloxonio (10,0 g, 67,6 mmol) a una suspensión de 6-metilpiridin-2-ona (7,3 g, 67,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y después de que se completase la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron diclorometano (50 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml, 2 N) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), las soluciones orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de pentano:diclorometano (66:34 a 0:100), produciendo el compuesto del título (2,25 g, 27%) en forma de un aceite incoloro. \delta (CDCl_{3}): 2,49 (3H, s), 3,9 0(3H, s), 6,38-6,73 (2H, m), 7,23-7,40 (1H, d a).
Preparación 134 6-Bromometil-2-metoxipiridina
82
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 133 (2,5 g, 20,3 mmol), N-bromosuccinimida (3,7 g, 20,8 mmol) y peróxido de benzoílo (100 mg, 0,41 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (50 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas y durante 16 horas más a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua (2 x 25 ml), una solución acuosa de trisulfato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó bien con ácido bromhídrico (62%, 2,4 ml) y la suspensión se concentró a presión reducida, y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 3,95 (3H, s), 4,46 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,98 1H, d), 7,53 (1H, m). LRMS: m/z 202/204 (M+1)^{+}.
Preparación 135 3-Etil-2-(6-metoxipiridin-2il)metil-4-nitro-pirazol-5-carboxamida
83
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 134 (5,2 g, 18,4 mmol), carbonato de cesio (6,58 g, 32,5 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 35 (3,5 g, 18,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre éter (100 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La goma residual se trituró con éter, dando el compuesto del título (640 mg, 11%) en forma de un sólido blanco.
El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando pentano:acetato de etilo (66:34) como eluyente, dando otros (280 mg, 5%) del compuesto del título. \delta (DMSO-d_{6}): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, c), 3,68 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,73 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,39 (1H, s). LRMS: m/z 306 (M+1)^{+}.
Preparación 136 4-Amino-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
84
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 128 (6,17 g, 29,0 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (32,8 g, 145 mmol) en alcoholes metilados industriales (IMS) (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad de su volumen, se basificó a pH 9 usando una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y el producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título (4,86 g, 92%).
P. f. 170-174ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 0,90 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,50 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,04 (1H, s).
Preparación 137 4-Amino-2,3-dietil-pirazol-5-carboxamida
85
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 129 (5,7 g, 26,9 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (29,0 g, 128 mmol) en etanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y se disolvió de nuevo en acetato de etilo (200 ml). Esta solución se vertió en una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (400 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante una hora. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta un volumen de 50 ml y los cristales resultantes se retiraron por filtración y se secaron, produciendo el compuesto del título (3,3 g, 67%). \delta (CDCl_{3}): 1,19 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,59 (2H, c), 3,94 (2H, s), 4,02 (2H, c), 5,20 (1H, s), 6,57 (1H, s). LRMS: m/z 183 (M+1)^{+}.
Preparación 138 4-Amino-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
86
Una mezcla del compuesto de la Preparación 124 (5,8 g, 29,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (650 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) y a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel® y la capa de filtro se lavó bien con etanol caliente (200 ml). El filtrado combinado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (4,7 g, 95%). \delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,59 (2H, c), 3,77 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,54 (1H, s).
Preparaciones 139 a 142
Los compuestos de las siguientes Preparaciones mostradas en la tabla de fórmula general
87
se prepararon a partir de los correspondientes nitropirazoles, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 138.
(Tabla pasa a página siguiente)
88 
\newpage
Preparación 143 4-Amino-3-etil-1-metil-pirazol-5-carboxamida
89
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 123 (940 mg, 4,75 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (200 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 50ºC y a 344,737 kPa (50 psi) durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (786 mg, 98%) en forma de un aceite transparente. \delta (CDCl_{3}): 1,23 (3H, t), 2,59 (2H, c), 2,82 (2H, s), 4,12 (3H, s). LRMS: m/z 169 (M+1)^{+}.
Preparación 144 3-Bromo-2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
90
Se añadió gota a gota N-metilpiperazina (7,65 ml, 69,0 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 12 (10,0 g, 34,5 mmol) en etanol (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (10,53 g, 87%) en forma de un sólido amarillo. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,14 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Preparación 145 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
91
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 144 (10,0 g, 39,1 mmol), bis(trimetilsilil)amida potásica (5,92 g, 29,7 mmol) y etanol (3,5 ml) en tetrahidrofurano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del titulo (9,1 g, 88%). \delta (CDCl_{3}): 1,44 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,54 (2H, c), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s). LRMS: m/z 365 (M+1)^{+}.
Preparación 146 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina
92
Una mezcla del compuesto del título de la preparación 13 (1,11 g, 3,0 mmol) y n-propilamina (590 mg, 10,0 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 90 minutos. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), produciendo el compuesto del título (1,15 g, 98%) en forma de un sólido cristalino blanco. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, m), 1,68 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,06 (4H, m), 3,47 (2H, c), 5,57 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,40 (1H, s). LRMS: m/z 393 (M+2)^{+}.
Preparación 147 Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
93
Se obtuvo (85%) en forma de un sólido naranja, a partir del compuesto de la Preparación 145 usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 21. \delta (CDCl_{3}): 1,40 (3H, t), 1,46 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,40 (2H, c), 4,57 (2H, c), 8,40 (1H, s), 8,63 (1H, s). LRMS: m/z 358 (M+1)^{+}.
Preparación 148 Éster etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina-3-carboxílico
94
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 146 (1,10 g, 2,81 mmol), trietilamina (5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (250 mg, 0,216 mmol) en metanol (25 ml) se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono a 100ºC y a 689,475 kPa (100 psi) durante 16 horas. La solución enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), produciendo el compuesto del título (1,07 g, 99%) en forma de un aceite amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,69 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,05 (4H, m), 3,54 (2H, c), 4,37 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,57 (2H, m). LRMS: m/z 385 (M+1)^{+}.
Preparación 149 Clorhidrato del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico
95
Una solución de hidróxido sódico (21 ml, 2 M, 42,0 mmol) se añadió a una solución del compuesto del título de la Preparación 147 (7,57 g, 21,0 mmol) en dioxano (150 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico, el dioxano se retiró a presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó a pH 2, usando ácido clorhídrico. La solución se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió de nuevo en etanol caliente, se filtró y el filtrado se evaporó de nuevo, produciendo el compuesto del título (5,46 g, 71%). \delta (DMSO-d_{6}): 1,37 (3H, t), 2,50 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,13-3,39 (4H, m), 4,53 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,75 (1H, s). LRMS: m/z 330 (M+1)^{+}.
Preparación 150 Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina-3-carboxílico
96
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 148 (1,06 g, 2,76 mmol) en una solución de hidróxido sódico (1,5 ml, 2 N, 3,0 mmol) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se evaporó a presión reducida, el sólido se trituró con éter y la suspensión se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (950 mg). \delta (DMSO-d_{6}): 0,87 (6H, t), 1,50 (2H, m), 2,43 (2H, c), 2,56 (4H, m), 2,78 (4H, m), 3,34 (2H, t), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Preparación 151 4-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
97
El compuesto del título de la Preparación 136 (525 mg, 2,88 mmol) se añadió a una mezcla del compuesto del título de la Preparación 148 (1,04 g, 3,2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (470 mg, 3,5 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (670 mg, 3,5 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,4 ml, 14,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución de carbonato sódico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter, dando un sólido amarillo que después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de diclorometano: metnaol (100:0 a 96.4), dando el compuesto del título (720 mg, 51%) en forma de un sólido blanco.
Una muestra (50 mg) de este producto se recristalizó en acetato de etilo, dando cristales incoloros (32 mg) del compuesto del título.
P. f. 242-244ºC.
\delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,59 (5H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,79 (2H, c), 5,27 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,53 (1H, s).
LRMS: m/z 494 (M+1)^{+}.
Preparación 152 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
98
Se obtuvo en forma de un sólido (65%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 23 y 138, siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 151. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,39 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,90 (2H, c), 3,10 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,30 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS: m/z 494 (M+1)^{+}.
Preparación 153 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
99
Se obtuvo en forma de un sólido (64%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 23 y 136, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 151, con la excepción de que se usó un gradiente de elución de metanol:acetato de tilo (7:93 a 10:90) como eluyente cromatográfico. \delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,60 (5H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,25 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 508 (M+1)^{+}.
Preparación 154 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2,3-dietilpirazol-5-carboxamida
100
El compuesto del título de la Preparación 137 (3,3 g, 16,8 mmol) y trietilamina (7,5 ml, 54,0 mmol) se añadieron a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 28 (6,51 g, 18,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó consecutivamente con salmuera (50 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,50 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 2,91 (2H, c), 3,10 (4H, m), 4,16 (2H, c), 4,78 (2H, c), 5,30 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,55 (1H, s). LRMS: m/z 508 
\hbox{(M+1) ^{+} .}
Preparaciones 155 a 157
Los compuestos de las siguientes Preparaciones mostradas en la tabla de fórmula general:
101 
\newpage
se prepararon a partir del compuesto del título de la Preparación 28 y las aminas apropiadas, siguiendo procedimientos similares a los descritos en la Preparación 154.
102
Preparación 158 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-1-metilpirazol-5-carboxamida
103
Se obtuvo (51%) en forma de un sólido blanco a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 23 y 143, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 151. \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,06 (3H, s), 4,76 (2H, c), 5,57 (1H, s a), 7,55 (1H, s a), 8,70 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,24 (1H, s). LRMS: m/z 494 (M+1)^{+}.
Preparación 159 4-[2-Etoxi-5-(4-etilipiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
104
Una mezcla de los compuestos del título de la Preparación 24 (2,0 g, 5,48 mmol), la sal clorhidrato de 4-amino-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida, documento EP-A-0463756; (1,08 g, 4,94 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (920 mg, 6,87 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,15 g, 6,0 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,86 ml, 16,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (940 mg, 38%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,52 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,40 (2H, c), 2,54 (6H, m), 3,09 (4H, m), 4,05 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,81 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,25 (1H, s). LRMS: m/z 509 (M+2)^{+}.
Preparación 160 3-Etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida
105
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1,3 mol) a una solución de los compuestos del título de las Preparaciones 40 (245 mg, 1,00 mmol) y 150 (456 mg, 1,2 mmol), N-etildiisopropilamina (194 mg, 1,5 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 94:6), y se trituró con éter, produciendo el compuesto del título (242 mg, 41%) en forma de un sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,01 (6H, m), 1,62 (2H, m), 2,39 (2H, c), 2,52 (4H, m), 2,86 (2H, c), 3,09 (4H, m), 3,46 (2H, c), 5,39 (1H, s), 5,43 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, m), 9,58 (1H, s). LRMS: m/z 584 (M+1)^{+}.
Preparación 161 4-(2-Etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido)-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
106
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,6 ml, 30,2 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 8 (1,6 g, 7,55 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente varias veces con diclorometano.
Este cloruro ácido intermedio se añadió a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 138 (960 mg, 5,74 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 18,7 mmol) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2horas. La mezcla se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (2,06 g, 99%). \delta (CDCl_{3}): 1,24 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,92 (2H, c), 3,88 (3H, s), 4,84 (2H, c), 5,27 (1H, s), 6,66 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,33 (1H, s), 10,57 (1H, s). LRMS: m/z 363 (M+1)^{+}.
Preparación 162 4-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido)-3-etil-2-metilpirazol-5-carboxamida
107
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 161 (2,06 g, 5,7 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (200 mg) en etanol (70 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y a 345,737 kPa (50 psi) durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, la capa de filtro se lavó con más etanol y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (760 mg, 40%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,23 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,87 (2H, c), 3,50 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,60 (2H, c), 5,24 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,96 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS: m/z 333 (M+1)^{+}.
Preparación 163 5-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
108
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 162 (760 mg, 2,29 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (685 mg, 3,43 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 20 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (550 mg, 76%) en forma de un sólido. \delta (CDCl_{3}): 1,41 (3H, t), 1,53 (3H, t), 3,03 (2H, c), 3,58 (2H, s), 4,09 (3H, s), 4,58 (2H, c), 4,78 (1H, s), 8,20 (1H, s), 11,17 (1H, s). LRMS: m/z 315 (M+1)^{+}.
Preparación 164 5-(5-Clorosulfonil-2-etoxipiridin-3-il)3-etil-2-metilpirazol-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
109
Se obtuvo (72%) a partir del compuesto del título de la Preparación 163 siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 63. \delta (CDCl_{3}): 1,42 (3H, t), 1,60 (3H, t), 3,07 (2H, c), 4,14 (3H, s), 4,82 (2H, c), 8,92 (1H, s), 9,36 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Preparación 165 (R)-1-Metoxi-2-propanol
110
Se añadió en porciones metóxido sódico (54 g, 1,0 mol) a metanol enfriado con hielo (1000 ml) y la solución resultante se agitó durante 20 minutos en un baño de hielo. Se añadió gota a gota óxido de (R)-propileno (58 g, 1 mol) durante 30 minutos, y después de que se completase la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y se acidificó, con enfriamiento con hielo, usando ácido clorhídrico etéreo (1 M), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a 70ºC sobre óxido de calcio seco durante 30 minutos y después se destiló a presión atmosférica, produciendo el compuesto del título (25,4 g, 28%) en forma de un aceite.
P. f. 118-120ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,16 (3H, d), 2,28 (1H, d), 3,20 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,97 (1H, m).
[\alpha]_{D} -20,83ºC (c = 1,02, diclorometano)
Preparación 166 4-Metoxi-2-butanol
111
Se añadió gota a gota hidruro de aluminio litio (220 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 220 mmol) durante 15 minutos a una solución enfriada con hielo de 4-metoxibut-3-en-2-ona (20,0 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se enfrió de nuevo en un baño de hielo, se añadió gota a gota agua (8 ml), seguido de una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (8 ml) y después de 10 minutos más, se añadió más agua (24 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 100 ml. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (500 mg) y la mezcla se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: éter (99:1 a 50:50), produciendo el compuesto del título (4,0 g, 19%). \delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, d), 1,67-1,78 (2H, m), 2,80 (1H, s), 3,38 (3H, s), 3,55-3,65 (2H, m), 4,00 (1H, m).
Preparación 167 N-Metilciclopropilcarboxamida
112
Se añadió gota a gota ácido ciclopropano-carboxílico (15,83 ml, 200 mmol) a una solución calentada (40ºC) de cloruro de tionilo (16,71 ml, 213 mmol) en tolueno (80 ml), y después de que se completase la adición, la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. EL residuo se suspendió en diclorometano (200 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido blanco residual se recristalizó en hexano/éter, produciendo el compuesto del título (11,3 g, 57%) en forma de un sólido cristalino blanco. Encontrado: C, 58,73; H, 9,30, N, 13,70. C_{5}H_{9}NO; 0,2 H_{2}O requiere C, 58,46; H, 9,22; N, 13,63% \delta (CDCl_{3}): 0,70 (2H, m), 0,95 (2H, m), 1,32 (1H, m), 2,81 (3H, d), 5,73 (1H, s). LRMS: m/z 199 (M+1)^{+}.
Preparación 168 Clorhidrato de N-ciclopropilmetil-N-metilamina
113
Una solución del compuesto del título de la Preparación 167 (7,90 g, 79,7 mmol) en éter (75 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una suspensión de hidruro de aluminio litio (3,03 g, 96,0 mmol) en éter (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición consecutiva de agua (3 ml), una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (9 ml) y agua (3 ml). La suspensión resultante se agitó durante 5 minutos, se filtró y los sólidos se lavaron bien con éter (100 ml). El filtrado combinado se secó (MgSO_{4}), se enfrió en un baño de hielo y se saturó con ácido clorhídrico. Esta solución se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (8,7 g, 90%) en forma de una goma. \delta (CDCl_{3}): 0,45 (2H, m), 0,72 (2H, m), 1,24 (1H, m), 2,70 (3H, t), 2,88 (3H, t), 2,88 (2H, m), 9,48 (2H, s a).
Preparación 169 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5- carboxamida
114
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida 81,2 g, 6,25 mmol) a una solución de las preparaciones de 23 (1,6 g, 4,66 mmol) y 89 (1,2 g, 4,84 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (960 mg, 6,2 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,5 ml, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó conagua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (1,42, 2,55 mmol). \delta (CDCl_{3}): 0,98-1,16 (6H, m), 1,52-1,70 (6H, m), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,99-3,16 (6H, m), 3,72 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,30 (1H, s a), 5,44 (2H,s), 6,60 (1H, s a), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,48 (1H, s). LRMS: m/z 574 (M+18)^{+}.
Preparación 170 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona
115
Se obtuvo en forma de una espuma crema (62%) a partir del compuesto del título de la Preparación 169 siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 78. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,06-3,20 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,75 (2H, c), 5,64 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,99 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,66 (1H, s). LRMS: m/z 556 (M+1)^{+}.
Actividad biológica
La siguiente Tabla ilustra las actividades in vitro para una serie de compuestos de la invención como inhibidores de GMPc PDE5.
TABLA
Ejemplo CI_{50} (nm)
10 10,1
11 10,0
18 8,9
43B 3,6
46 8,1
48 6,9
98 7,0
99 5,7
127 7,3
153 7,2
Perfil de seguridad
Se han ensayado varios compuestos de la invención en dosis de hasta 3 mg/kg i.v. en ratones y de 0,5 mg/kg p.o en perros, sin que se hayan observado efectos adversos.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), en las que
116
R^{1} es alquilo C_{1} sustituido con Het o alquilo C_{2} a C_{3} opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo;
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; 1-(alquil C_{1} a C_{4})piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
R^{4} es SO_{2}NR^{7}R^{8};
cada uno de R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo;
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido;
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C_{3} a C_{6}; piridinilo o pirimidinilo;
y Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, donde alguno de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} es alquilo C_{1} sustituido con Het o 2-(morfolin-4-il)etilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{2} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o morfolinilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R^{10} es H, alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ilo o pirimidin-2-ilo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R^{1} es alquilo C_{1} sustituido con Het o 2-(morfolin-4-il)etilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente monosustituido con OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R^{10} es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente monosustituido con OH; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado entre:
3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pira-
zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pira-
zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-
7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y
5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento para los seres humanos.
8. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento para los animales.
9. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para los seres humanos para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicada un inhibidor de GMPc PDE5.
10. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para los animales para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicada un inhibidor de GMPc PDE5.
11. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para los seres humanos para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), la disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplaxia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, trastornos de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal.
12. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se han definido en la reivindicación 1, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para los animales para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), la disfunción sexual femenina (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplaxia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, trastornos de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal.
\newpage
13. Un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
117
en la que Y es halo, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Y es cloro.
15. Un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB):
118
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente en la reivindicación 1.
16. Un compuesto de fórmula (VA) o (VB):
119
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente en la reivindicación 1.
\newpage
17. Un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB):
120
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido previamente en la reivindicación 1.
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB):
121
en las que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) respectivamente:
122
en la que Y es halo, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente en esta reivindicación, con un compuesto de fórmula (III):
(III)R^{7}R^{8}NH
en la que R^{7} y R^{8} son como se han definido previamente en esta reivindicación, seguido opcionalmente de la formación de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad.
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se ha definido en la reivindicación 18, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (VA) o (VB) respectivamente:
123
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para las fórmulas (IVA) y (IVB) en la reivindicación 18, para formar un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB):
124
que puede convertirse en un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) por reacción con un compuesto de fórmula (III) R^{7}R^{8}NH, donde R^{7} y R^{8} son como se han definido en la reivindicación 18, pudiendo convertirse a su vez dicho compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) por el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 para formar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) seguido opcionalmente de la formación de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad.
20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como se define en la reivindicación 18, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente:
125
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 18.
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