ES2242131T3 - Utilizacion de acido r,s (+/-)alfa-lipoico, acido r-(+)-alfa-lipoico o acido s-(-)-alfa-lipoico en forma reducida u oxidada para el tratamiento de trastornos auditivos. - Google Patents
Utilizacion de acido r,s (+/-)alfa-lipoico, acido r-(+)-alfa-lipoico o acido s-(-)-alfa-lipoico en forma reducida u oxidada para el tratamiento de trastornos auditivos.Info
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Abstract
La invención se refiere a la utilización de ácido R, S(+/- )-alfa-lipoico, ácido R-(+)-alfa-lipoico, ácido S-(-)-alfa- lipoico en forma reducida u oxidada, o de los metabolitos de los mismos y de las sales, ésteres y amidas de los mismos, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos causados por cambios o alteraciones de las propiedades reológicas de la sangre, tales como la viscosidad de la sangre, la flexibilidad de los eritrocitos y la agregación de los eritrocitos. Puede utilizarse en particular para el tinnitus y para la pérdida súbita de audición.
Description
Utilización del ácido
R,S(+/-)-alfa-lipoico, ácido
R-(+)-alfa-lipoico o ácido
S-(-)-alfa-lipoico en forma reducida
u oxidada para el tratamiento de trastornos auditivos.
La invención se refiere a la utilización de ácido
R,S(+/-)-alfa-lipoico, ácido
R-(+)-alfa-lipoico, ácido
S-(-)-alfa-lipoico en forma reducida
u oxidada, o de los metabolitos de los mismos y de las sales,
ésteres y amidas de los mismos, para la preparación de medicamentos
destinados al tratamiento de trastornos causados por cambios o
alteraciones de las propiedades reológicas de la sangre, tales como
la viscosidad de la sangre, la flexibilidad de los eritrocitos y la
agregación de los eritrocitos. Puede utilizarse en particular para
el tinnitus y para la pérdida súbita de audición.
La terapia con sustancias que poseen actividad
reológica resulta cada vez más importante para las perturbaciones
del flujo sanguíneo, especialmente cuando ya no resulta posible una
regresión de los obstáculos reológicos. Las sustancias que poseen
actividad reológica mejoran la fluidez de la sangre. Si predomina el
componente reológico, aparte de otros efectos sobre el sistema
circulatorio, estas sustancias promotoras del flujo sanguíneo se
denominan "reológicas" (Radke et al., 1983). Una fluidez
mejorada incrementa el flujo sanguíneo a través del tracto de
salida (microcirculación) y de esta manera también el suministro de
oxígeno al tejido. Éste es particularmente el caso cuando los vasos
sanguíneos en una situación patológica inicial ya no pueden
ensancharse más, es decir, se ha agotado la reserva vasomotora. El
ácido alfa-lipoico químicamente se denomina ácido
1,2-ditiolano-3-pentanoico
ácido
5-(1,2-ditiolán-3-il)valérico
ácido
5-3-(1,2-ditioanil)pentanoico.
El ácido alfa-lipoico posee un átomo de C quiral y
presenta dos formas enantioméricas y se encuentra fisiológicamente
en plantas, en bacterias y en mamíferos. Presenta la función de un
coenzima en complejos multienzimáticos mitocondriales tales como,
por ejemplo, el de la piruvato deshidrogenasa, el de la
alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y el de la
deshidrogenasa de los aminoácidos de cadena ramificada. En el
metabolismo, el ácido alfa-lipoico puede
convertirse de la forma oxidada (puente disulfuro) a la forma
reducida dihidro con dos grupos SH libres. Ambas formas poseen un
marcado efecto antioxidante (por ejemplo, Kuklinski et al.,
1991; Packer, 1993). El par redox ácido dihidrolipoico/ácido
alfa-lipoico, además, presenta propiedades
quelantes de los metales. El ácido alfa-lipoico se
ha utilizado en la República Federal de Alemania desde 1966 como
fármaco destinado al tratamiento de los trastornos hepáticos, en
casos de envenenamiento por hongos y en casos de polineuropatía
periférica. En el conocimiento de dicho efecto antioxidante, el
documento alemán abierto a inspección pública nº 4 138 040 A1
generalmente menciona un compuesto que atrapa radicales libres y
que posee funcionalidades tiol. La reivindicación se aplica a
soluciones para la perfusión, conservación y reperfusión de órganos
y no se relaciona con la presente invención, debido a que en este
caso se ha descubierto un nuevo efecto, más allá de la propiedad
antioxidante conocida, en una nueva aplicación.
La patente SU nº 1 769 865 A1 se refiere a la
utilización de, entre otros, el ácido alfa-lipoico
para la mejora fenomenológica de la circulación sanguínea,
específicamente para incrementar la circulación a través de los
vasos grandes uterinos y para reducir los parámetros volumétricos
en la región del corion en casos de insuficiencia placentaria.
En el documento nº EP-A 0 326 034
(Költringer, 1989) se da a conocer un producto de combinación con
extracto de Ginkgo biloba también para la profilaxis y
tratamiento de las perturbaciones del flujo sanguíneo.
Por lo tanto, el objetivo era crear una opción
efectiva para la terapia del tinnitus y de la pérdida súbita de
audición.
Dicho objetivo se ha alcanzado según la invención
mejorando el flujo sanguíneo mediante la mejora de la viscosidad de
la sangre, incrementando la flexibilidad de los eritrocitos y
mejorando la agregación patológicamente modificada de los
eritrocitos en los estados patológicos anteriormente indicados
mediante la administración de ácido
R,S-(+/-)-alfa-lipoico, ácido
R-(+)-alfa-lipoico, ácido
S-(-)-alfa-lipoico en forma reducida
u oxidada, y de las sales de los mismos, en la forma de medicamentos
destinados a la prevención y terapia de los trastornos provocados
por cambios o alteraciones de las propiedades reológicas de la
sangre, tales como la viscosidad sanguínea, la flexibilidad de los
eritrocitos y la agregación de los eritrocitos. La invención, según
lo anterior, se refiere en particular a la utilización para
preparar medicamentos que comprenden ácido
R,S-(+/-)-alfa-lipoico, ácido
R-(+)-alfa-lipoico, ácido
S-(-)-alfa-lipoico en forma reducida
u oxidada, o las sales de los mismos, con fines de prevención y
terapia en casos de tinnitus y de pérdida súbita de audición.
El método específico utilizado para demostrar la
actividad del ácido alfa-lipoico y/o de sus
enantiómeros, y/o de sus derivados, fue la reometría capilar
oscilatoria sinusoidal (Chmiel H., 1990). El comportamiento de flujo
viscoelástico de la sangre se utiliza, como método más actualizado,
para determinar los cambios patológicos de los eritrocitos en la
hemorreología clínica (por ejemplo, en casos de enfermedad oclusiva
arterial, accidente cerebrovascular y generalmente en casos de
enfermedades vasculares periféricas).
Con el fin de determinar la viscoelasticidad, se
llevaron a cabo experimentos reológicos dinámicamente en los que se
llevaba a cabo una medición tiempo-dependiente de
la deformación y de la tensión de cizalladura (pruebas de
cizalladura oscilatoria sinusoidal). La sangre, al ser un líquido
viscoelástico no lineal, muestra una reducción en los valores de
\eta' y \eta'' a medida que se incrementan las amplitudes de
cizalladura.
Las mediciones detalladas en el presente
documento en la sección "Ejemplos" se llevaron a cabo
utilizando el reómetro capilar oscilatorio OCR-D
(A. Paar, Graz, Austria), en el que el método se basa en la
determinación simultánea del caudal volumétrico y del gradiente de
presiones a lo largo de un capilar circular de vidrio. De esta
manera, la viscoelasticidad es capaz de distinguir entre las
deformaciones elásticas (almacenamiento de energía) y las
deformaciones viscosas (consumo de energía). Los valores crecientes
de \eta'' describen eritrocitos crecientemente elásticos (menos
flexibles), con la formación de agregados que conducen a
alteraciones del flujo sanguíneo en la microcirculación. Estas
propiedades están ligadas al estado de la membrana celular y a
mecanismos de "establecimiento de puentes" que conducen a la
formación de rouleaux. La reducción de \eta' a velocidades de
cizalladura más elevadas puede derivar de orientaciones alteradas y
del alargamiento de los eritrocitos y de una reducción en el consumo
energético.
Las investigaciones de viscoelasticidad fueron
llevadas a cabo con sangre humana y sus concentrados de eritrocitos
por Prof. Henrich en la Clínica Universitaria de Würzburg.
La sangre, mezclada con ácido
alfa-lipoico, se mantuvo en dependencia temporal en
condiciones de almacenamiento. En los diversos puntos de medición,
la sangre se resuspendió en plasma autólogo y se mezcló con
metosulfato de fenacina (PMS), que simula la situación isquémica en
el paciente (método: Maridonneau et al., 1983;
Maridonneau-Parini y Harpey, 1985).
Por ejemplo, al utilizar ambos enantiómeros del
ácido alfa-lipoico se produce una reducción
pronunciada, habitualmente altamente significativa, en la
viscosidad sanguínea en comparación con el control. La diferencia
relativa es del 10%.
La diferencia relativa con el control en este
caso es de una mejora del 20%.
El Prof. Low, de la Clínica Mayo, Rochester, USA,
midió una mejora en el flujo sanguíneo perineural en la diabetes
experimental en ratas. El ácido tióctico incrementó en el 50% el
flujo sanguíneo en el sistema nervioso periférico de las ratas
diabéticas en comparación con el control (animales con diabetes no
tratada) (p<0,001).
Se trataron 7 pacientes con polineuropatía
diabética con Thioctacid 2x600 durante 6 semanas. Se llevó a cabo
una investigación microscópica de los capilares del pliegue ungueal
al inicio y al final de dicho periodo. Se llevó a cabo una prueba de
función, una isquemia de 3 minutos con reperfusión posterior, como
parte de la investigación. El parámetro diana era el tiempo hasta
que se alcanzaba la tasa de reperfusión. El tiempo fue de 76,8
\pm 25,2 segundos antes del tratamiento y de 21,4 \pm 8,1
segundos tras el tratamiento de 6 semanas.
Las sales se preparan de una manera conocida (ver
también la patente nº EP-A 427 247). Las
preparaciones farmacéuticas generalmente contienen una cantidad
comprendida entre 5 mg y 3 g de los compuestos utilizados de acuerdo
con la invención en forma de dosis única. Los niveles efectivos
alcanzados en el cuerpo tras la administración múltiple
preferiblemente deben encontrarse comprendidos entre 0,1 y 100
mg/kg de peso corporal. La administración tiene lugar en forma de
tabletas, cápsulas, gránulos, tabletas masticables, pastillas,
píldoras, tabletas recubiertas, tabletas efervescentes, polvos
efervescentes, soluciones bebibles, formas líquidas para la
administración parenteral. Las soluciones bebibles y formas líquidas
para la administración parenteral pueden ser soluciones,
suspensiones y emulsiones, alcohólicas y acuosas.
Las formas de utilización preferida son, por
ejemplo, tabletas que preferiblemente contienen una cantidad
comprendida entre 5 mg y 2 g de los compuestos utilizados de
acuerdo con la invención, y soluciones que preferiblemente contienen
una cantidad comprendida entre 1 mg y 200 mg de los compuestos
utilizados de acuerdo con la invención/ml de líquido.
Los ejemplos de dosis únicas de la sustancia
activa que pueden indicarse son:
- a. formas orales: 10 mg a 3 g
- b. formas parenterales (intravenosas o intramusculares): 10 mg a 12 g
Las dosis a) y b) pueden administrarse, por
ejemplo, 1 a 6 veces al día o como infusión continua.
Se trituraron uniformemente 250 g de ácido
R-(+)-alfa-lipoico con 750 g de
celulosa microcristalina. Tras tamizar la mezcla, se añadieron a la
misma, 250 g de almidón (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactosa,
15 g de estearato de magnesio y 2,5 g de dióxido de silicio
coloidal y la mezcla se comprimió para formar tabletas que pesaban
800,0 mg.
Una tableta contenía 100 mg de ácido
R-(+)-alfa-lipoico. Las tabletas
pueden, en caso apropiado, proporcionarse mediante procedimientos
convencionales con un recubrimiento de película que sea soluble en
el líquido gástrico o que sea permeable al mismo.
Se disolvieron 250 g de ácido
R-(+)-alfa-lipoico junto con 352,3 g
de trometamol
(2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol)
en una mezcla de 9 litros de agua para inyecciones y 200 g de
1,2-propilenglicol bajo agitación. La solución se
enrasó a 10 litros con agua para inyecciones y posteriormente se
filtró a través de un filtro de membrana de diámetro de poro 0,2
\mum con un prefiltro de fibra de vidrio. El filtrado se dispensó
en porciones de 10 ml en ampollas esterilizadas de 10 ml bajo
condiciones asépticas.
Una ampolla contenía 250 mg de ácido
R-(+)-alfa-lipoico en forma de sal
trometamol en 10 ml de solución de inyección.
Se disolvieron 60 mg de trometamol y 1 g de sal
disódica de ácido tetraacético etilendiamina, en 1,8 litros de agua
para inyecciones. Se pasó nitrógeno a través de la solución durante
30 minutos. Mientras se continuaba pasando nitrógeno, se
disolvieron en la mezcla 2 g de disulfito sódico y posteriormente 50
g de ácido R-(+)-dihidrolipoico. La solución se
enrasó hasta un volumen de 2 litros con agua para inyecciones a
través de la cual se había pasado nitrógeno. Tras una mezcla
cuidadosa, la solución se filtró a través de un filtro de membrana
de diámetro de poro 0,2 \mum y el filtrado se dispensó en un
volumen de 10 ml en ampollas, pasando nitrógeno a través de las
mismas antes y después, bajo condiciones asépticas.
Una ampolla contenía 250 mg de ácido
R-(-)-dihidrolipoico en forma de sal trometamol en
10 ml de solución.
Claims (1)
1. Utilización de ácido
R,S-(+/-)-alfa-lipoico, ácido
R-(+)-alfa-lipoico, ácido
S-(-)-alfa-lipoico, ácido
R,S-(+/-)-dihidrolipoico, ácido
R-(-)-dihidrolipoico o ácido
S-(+)-dihidrolipoico para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento del tinnitus y de la pérdida
súbita de audición.
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