JPH08208470A - 血液のレオロジー的性質の変化もしくは障害が原因で生じる疾患もしくはレオロジー的症候群の治療のための医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血液のレオロジー的性質の変化もしくは障害
が原因で生じる疾患もしくはレオロジー的症候群の治療
のための医薬品。 【解決手段】 医薬品が還元もしくは酸化された形の
Ｒ，Ｓ−（＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リ
ポ酸、Ｓ−（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物なら
びにこれら化合物の塩、エステル、アミドを含有してい
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、還元もしくは酸化
された形のＲ，Ｓ−（＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−
（＋）−α−リポ酸、Ｓ−（−）−α−リポ酸もしくは
その代謝物ならびにこれら化合物の塩、エステル、アミ
ドを含有しているレオロジカ(Rheologica)に関する。

【０００２】

【従来の技術】循環障害の場合には、レオロジーに関す
る作用を有する物質を用いた治療は、重要であり、かつ
レオロジーに関する障害の退行がもはや不可能である場
合には特に重要である。レオロジーに関する作用を有す
る物質は、血液の流動可能性を改善する。循環系への他
の作用に対してレオロジー成分が優勢である場合には、
このような循環を促進する物質は、「レオロジカ」と呼
称される（Radke他、１９８３）。高められた流動可能
性は、流出路（微小循環）を通る血流を増大させ、ひい
ては組織への酸素供給を増大させる。これは、特に、血
管が病理的な初期状態においてもはや拡張されることが
できない場合、即ち血管運動予備が消耗し尽くされてい
る場合である。

【０００３】α−リポ酸は、化学的には１，２−ジチオ
ラン−３−ペンタン酸、５−（１，２−ジチオラン−３
−イル）−バレラン酸、５−３−（１，２−ジチオアニ
ル）−ペンタン酸と呼称される。α−リポ酸は、キラル
Ｃ原子を有しており、２つのエナンチオマーの形で現わ
れ、かつ生理学的に植物、バクテリア及び哺乳類の組織
体中に存在している。該α−リポ酸は、ミトコンドリア
の多酵素複合体、例えばピルバレートデヒドロゲナーゼ
の多酵素複合体、α−ケトグルタレートデヒドロゲナー
ゼの多酵素複合体及び分枝鎖状アミノ酸のデヒドロゲナ
ーゼの多酵素複合体中の補助酵素の機能を有している。
新陳代謝の際にα−リポ酸は、酸化された形（ジスルフ
ィド橋）から２個の遊離ＳＨ基を有する還元ジヒドロ形
に変換されることができる。２つの形とも顕著な酸化防
止作用を有する（例えばKuklinski他 , 1991; Packer,
1993）。その上、この酸化還元の組合せ、即ちジヒドロ
リポ酸／α−リポ酸は、金属キレート化する性質を有す
る。ドイツ連邦共和国では、α−リポ酸は、１９６６年
以来医薬品としてキノコ毒ならびに末梢性多発神経病に
よる肝疾患の治療に使用されている。この酸化防止作用
の知識から、ドイツ国特許出願公開第４１３８０４０号
明細書（Ａ１）の場合には、通常、遊離ラジカルを有し
かつチオール官能基を有する化合物が記載されている。
このドイツ国特許出願公開明細書の特許請求の範囲の請
求項は、器官の再灌流、保存及び再灌流のための溶液に
相応するものであり、かつ本発明には該当しておらず、
それというのも、本発明の場合には、公知の酸化防止の
性質以外の、新規の使用における新規の作用が見いださ
れたからである。

【０００４】ソ連発明者証第１７６９８６５号明細書
（Ａ１）は、血液循環の現象学的な改善にとりわけα−
リポ酸を使用すること、より具体的には、胎盤の機能不
全の場合に大きな子宮脈管を通る血流量を増大させ、か
つ絨毛膜の領域内のこの容量パラメータを減少させるこ
とに関する。

【０００５】循環障害の予防及び治療のためのギンクゴ
ビロバ(Ginkgo biloba)抽出物を含有する組合せ調剤
は、欧州特許出願公開第０３２６０３４号明細書（Koel
tringer、１９８９）に記載されている。

【０００６】医学的な出発問題点の記載： １．ヘモレオロジー障害は、例えば糖尿病患者の場合に
は微小循環の悪化及び糖尿病の範囲内の合併症をもたら
す。爪壁の毛細血管の微小脈瘤（Mikroaneurismen）の
罹患率は、網膜の変化を伴うかもしくは伴わないＩ型の
糖尿病患者の場合には著しく上昇する（Zaugg-Vesti
他、１９９４）。

【０００７】２．血液透析中においても細胞障害は知ら
れており、かつ透析の品質は損なわれる。

【０００８】３．脳の虚血 脳循環障害：中枢神経系障害の場合 ４つの重度に分類される： 第Ｉ期： 椎骨動脈(A. vertebralis)及びウィリス環経
由の良好な側副化(Kollateralisation)による臨床的症
状のない狭窄もしくは閉塞 第ＩＩａ期： ２４時間以内の完全治癒（しばしば不全
麻痺、まれに感覚異常、一過性黒内障、失語症）を伴う
ＴＩＡ（一過性虚血性発作） 第ＩＩｂ期： 残留性脱落(Restdefizit)が存在し、こ
の場合にはＰＲＩＮＤ（長期化可逆性虚血性神経学的脱
落(prolongiertes reversibles ischaemisch-neurolog
isches Defizit)）と呼称される 第ＩＩＩ期： ４週間以内の可逆性症状を伴った虚血性
発作 第ＩＶ期： ＩＲＩＮＳ（不可逆性虚血性神経症）とも
呼称される４週間を超える永久的な障害。

【０００９】４．末梢性閉塞疾患 この疾患は、血流及び組織灌流の障害によって特徴づけ
られる。

【００１０】５．給血者の血液の場合には、予防的に赤
血球の生理学的性質を維持ないしは改善する必要性があ
る。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、障害のある血液のレオロジー的性質、即ち血漿の粘
性、小体成分の粘性、固体成分、特に赤血球及び血小板
の可撓性、粘着性、凝集可能性の結果として生じる病状
に対する有効な治療の可能性を提供することであった。

【００１２】

【課題を解決するための手段】上記課題は、本発明によ
れば、血液のレオロジー的性質、例えば血液粘性、赤血
球の可撓性及び赤血球の凝集の変化ないしは障害が原因
で生じる疾患の予防及び治療のための医薬品の形での、
還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−（＋／−）−α−
リポ酸、Ｒ−(＋)−α−リポ、Ｓ−(−)−α−リポ酸酸
もしくはその代謝物ならびにこれら化合物の塩、エステ
ル、アミドの投与によって、上記病状の場合の赤血球の
可撓性の向上及び病理学的に変化された赤血球凝集の改
善をもって、血液粘性を改善することにより血流を改善
することによって解決される。

【００１３】従って、本発明の対象は、とりわけ、細管
異常の場合の障害のある微小循環の予防及び治療のため
の、透析患者の場合の赤血球の保護のための、脳及び末
梢動脈の循環障害に対する、給血前の投与のための、耳
鳴及び聴覚喪失の場合の、還元もしくは酸化された形の
Ｒ，Ｓ−（＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リ
ポ、Ｓ−（−）−α−リポ酸酸もしくはその代謝物なら
びにこれら化合物の塩、エステル、アミドを含有する医
薬品である。その上、該医薬品の使用の可能性は、人工
心肺を必要とする心臓の手術を受けた患者、心不全の患
者、人工弁膜(Klappenprothesen)を有する患者の場合に
おいても、かつさらに脈管手術の範囲内（例えばゴム嚢
拡張(Ballondillation)）で、心臓手術及び心臓移植の
前にもある。

【００１４】方法 α−リポ酸及び／又はそのエナンチオマー、及び／又は
その誘導体の効果の証明のために、正弦状振動毛管レオ
メトリー(sinusoidale oszillierende Kapillar-Rheome
trie)（Chmiel H., 1990）の特別な方法が使用される。
最新の方法として血液の粘弾性流れ挙動は、臨床的なヘ
モレオロジー（例えば脈管閉塞疾患、卒中発作の場合、
及び一般的には末梢性血管疾患の場合）における赤血球
の病理学的変化の測定に使用される。

【００１５】粘弾性の測定のために、動的レオロジー試
験が実施され、この試験の場合には、時間に応じて変形
及び剪断応力が測定される（正弦状振動剪断試験(sinus
oidale oszillierende Scherversuche)）。非線形粘弾
性液体としての血液は、剪断の振幅の増加とともにη′
及びη″の減少を示す。

【００１６】本発明の場合に「実施例」で実施される測
定には、その方法としては円形のガラス毛管に沿った容
積流量及び圧勾配の同時の測定に基づく振動毛管レオメ
トリー(Oszillierende Kapillar-Rheometrie)、ＯＣＲ
−Ｄ（A. Paar, Granz, オーストリア国）が使用され
た。粘弾性は、弾性（エネルギー蓄積）変形と粘性（エ
ネルギー消費）変形との間で異なりうる。η″の上昇す
る値は、微小循環中の血流の障害となる凝集物の形成を
伴う増加する弾性赤血球（より僅かに可撓である）を示
している。この性質は、細胞膜の性質及び、上記連銭結
合を生じる「ブリッジング」機構と結合している。高め
られた剪断速度でのη′の減少は、赤血球の変更された
向き及び伸長ならびにエネルギー消費の減少に原因を求
めることができる。η′は、ヘマトクリット値及び血漿
粘性にのみ依存しているのではなく、膜の凝集挙動及び
弾性にも依存している。

【００１７】本発明は、次の検査につき実証される： １．）生体外−試験管内検査 人血及びその赤血球濃縮物を用いて、粘弾性の検査をヴ
ュルツブルク(Wuerzburg)大学付属病院でヘンリッヒ博
士(Herr Prof. Dr. Henrich)のもとで実施された。

【００１８】貯蔵条件下で、α−リポ酸が添加された血
液は、時間に応じて貯蔵された。種々の測定点で血液
は、同原の血漿中に再懸濁され、かつ、患者における虚
血状態を模擬するフェナジンメトスルフェート（ＰＭ
Ｓ）が添加された（方法；Maridonneau他, 1983; Marid
onneau-Parini及びHarpey, 1985）。

【００１９】血液粘性の動的成分、η′ 例えばα−リポ酸の両方のエナンチオマーが使用された
場合には、対照に対して血液粘性の明らかな、通常かな
り著しい減少が生じる。相対的な差は、１０％である。

【００２０】血液粘性の弾性成分、η″ この場合には対照との相対的な差は、２０％の改善であ
る。

【００２１】２．）動物試験による検査 ラットでの試験的な糖尿病の場合に神経周膜の(perineu
ral)血流の改善が、ロウ博士(Prof. Dr. Low、Mayo Cli
nic、Rochester、米国)によって測定された。糖尿病の
ラットの末梢神経系の循環は、チオクト酸によって対照
（未治療の糖尿病の動物）と比較して５０％増大してい
た（ｐ＜０．００１）。

【００２２】３．）爪壁における検査 糖尿病性多発神経病を有する患者７名が、チオクト酸２
×６００で６週間治療された。開始時及び終了時に毛管
顕微鏡検査が爪壁で実施された。検査の範囲内で機能試
験が実施され、即ち、３分間の虚血及び引き続いての再
灌流が行なわれた。目的パラメータは、再灌流速度(Rep
erfusionsgeschwindigkeit)までの時間であった。該時
間は、治療前で７６．８±２５．２秒、６週間の治療の
後で２１．４±８．１秒であった。

【００２３】塩の製造は、公知方法で行なわれる（欧州
特許出願公開第４２７２４７号明細書も参照のこと）。
医薬品組成物は、通常、本発明によれば使用される化合
物５ｍｇ〜３ｇを１回の投与量として含有している。身
体中の達成された有効量は、数回の投与後に有利に０．
１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与は、錠剤、カプ
セル、顆粒、咀嚼錠(Kautabletten）、サッキング・タ
ブレット(Lutschtabletten)、丸薬、糖衣錠、沸騰錠(Br
ausetabletten)、沸騰散、既製の飲用液剤(Fertigtrink
loesungen)の形、非経口的適用のための液体の形で行な
われる。既製の飲用液剤及び非経口的適用のための液体
の形は、アルコール性及び水性の溶液、懸濁液及びエマ
ルジョンであることができる。

【００２４】有利な使用形態は、例えば、有利に、本発
明によれば使用される化合物５ｍｇ〜２ｇを含有する錠
剤ならびに、有利に、本発明によれば使用される化合物
１ｍｇ〜２００ｍｇ／液体ｍｌを含有する溶液である。

【００２５】作用物質の１回の投与量として例えば次の
とおりである： ａ．経口的形態： １０ｍｇ〜３ｇ ｂ．非経口的形態（静脈内もしくは筋肉内）： １０ｍ
ｇ〜１２ｇ。

【００２６】投与量（ａ）及び（ｂ）は、例えば１日に
１〜６回与えることもできるし、連続的な点滴として与
えることもできる。

【００２７】医薬品としての例

【００２８】

【実施例】

例 １ Ｒ−（＋）−α−リポ酸１００ｍｇを含有する錠剤 Ｒ−（＋）−α−リポ酸２５０ｇを微結晶セルロース７
５０ｇで均一にほぐす。この混合物の篩別後に澱粉２５
０ｇ（Starch 1500/Colorcon）、ラクトース７３２．５
ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇ及び高分散酸化珪
素２．５ｇを混合添加し、かつこの混合物を重さ８０
０．０ｍｇで錠剤に圧縮成形する。

【００２９】錠剤１個は、Ｒ−（＋）−α−リポ酸１０
０ｍｇを含有している。場合によっては該錠剤は、常法
で胃液可溶性もしくは胃液浸透性の皮膜の被覆を有して
いてもよい。

【００３０】例 ２ １０ｍｌ中にトロメタモール塩としてのＲ−（＋）−α
−リポ酸２５０ｍｇを含有するアンプル Ｒ−（＋）−α−リポ酸２５０ｍｇをトロメタモール３
５２．３ｇ（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−
１，３−プロパンジオール）と一緒に、注射のための水
９ ｌと１，２−プロピレングリコール２００ｇの混合
物中に撹拌下で溶解させる。この溶液を注射のための水
で１０ ｌに補充し、かつ引き続き、グラスファイバー
の予備フィルターを備えた小孔径０．２μｍの膜フィル
ターによって濾過する。濾液を無菌条件下で１０ｍｌず
つ殺菌された１０ｍｌのアンプル中に充填する。

【００３１】アンプル１個は、注射溶液１０ｍｌ中にト
ロメタモール塩としてのＲ−（＋）−α−リポ酸２５０
ｍｇを含有している。

【００３２】例 ３ 注射溶液１０ｍｌ中にＲ−（−）−ジヒドロリポ酸２５
０ｍｇを含有するアンプル トロメタモール６０ｍｇ及びエチレンジアミンテトラ酢
酸、ジナトリウム塩１ｇを注射のための水１．８ ｌに
溶解する。この溶液を窒素で３０分間ガス処理する。さ
らに窒素でガス処理しながら該混合物中にナトリウムジ
スルフィット２ｇを溶解し、かつ引き続きＲ−（＋）−
ジヒドロリポ酸５０ｇを溶解する。この溶液を、窒素で
ガス処理した注射のための水で２ ｌの容量に充填す
る。念入りな混合の後に溶液を小孔径０．２μｍの膜フ
ィルターによって濾過し、かつ濾液を無菌条件下かつ窒
素を用いた前ガス処理及び後ガス処理下でアンプル中に
充填容量１０ｍｌの充填する。

【００３３】アンプル１個は、溶液１０ｍｌ中にトロメ
タモール塩としてのＲ−（−）−ジヒドロリポ酸２５０
ｍｇを含有している。

フロントページの続き (72)発明者 ヘルマン−アウグスト ヘンリヒ ドイツ連邦共和国 ヴュルツブルク シュ タインバッハタール 44 (72)発明者 ヴォルフガング ガイゼ ドイツ連邦共和国 ディープバッハ ベル クトハイマー シュトラーセ ２ (72)発明者 ハインツ ウルリヒ ドイツ連邦共和国 ニーデルンベルク バ イエルンシュトラーセ ２

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−
   （＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｓ
   −（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物ならびにこれ
   ら化合物の塩、エステル、アミドを含有している、血液
   のレオロジー的性質の変化ないしは障害が原因で生じる
   疾患もしくはレオロジー的症候群の治療のための医薬
   品。
2. 【請求項２】 還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−
   （＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｓ
   −（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物ならびにこれ
   ら化合物の塩、エステル、アミドを含有している、赤血
   球の保護及び循環の改善のための透析患者の治療のため
   の医薬品。
3. 【請求項３】 還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−
   （＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｓ
   −（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物ならびにこれ
   ら化合物の塩、エステル、アミドを含有している、特に
   フォンテーヌによる第ＩＩ期、第ＩＩａ期及び第ＩＩｂ
   期の末梢動脈の循環障害に対する医薬品。
4. 【請求項４】 還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−
   （＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｓ
   −（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物ならびにこれ
   ら化合物の塩、エステル、アミドを含有している、給血
   前の投与のための給血者の血液の品質向上のための医薬
   品。
5. 【請求項５】 還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−
   （＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｓ
   −（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物ならびにこれ
   ら化合物の塩、エステル、アミドを含有している、耳鳴
   及び聴覚喪失の治療のための医薬品。