ES2198546T3 - 4(3h)-quinazolinonas 2,3,6 trisustituidas. - Google Patents

4(3h)-quinazolinonas 2,3,6 trisustituidas.

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ES2198546T3 ES97901749T ES97901749T ES2198546T3 ES 2198546 T3 ES2198546 T3 ES 2198546T3 ES 97901749 T ES97901749 T ES 97901749T ES 97901749 T ES97901749 T ES 97901749T ES 2198546 T3 ES2198546 T3 ES 2198546T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE 4(3H) QUINAZOLINONAS 2,3 - DISUSTITUIDAS DE FORMULA (I) Y A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, ASI COMO A COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS FARMACEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE CUADROS NEURODEGENERATIVOS Y RELACIONADOS CON TRAUMAS EN EL SNC.

Description

4(3h)-quinazolinonas 2,3,6 trisustituidas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I descritos más adelante, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas y a procedimientos de tratamiento de afecciones neurodegenerativas y relacionadas con traumatismos del SNC.
Los compuestos de la invención son potentes antagonistas del receptor AMPA. Los receptores AMPA son una subespecie de receptores de glutamato, identificados por su capacidad de fijar ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), que están implicados como receptores neurotransmisores post-sinápticos para aminoácidos excitadores.
El papel de los aminoácidos excitadores, tales como el ácido glutámico y el ácido aspártico, como mediadores predominantes de la transmisión sináptica excitadora del sistema nervioso central, está bien establecida. Waltkins y Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Estos aminoácidos funcionan en la transmisión sináptica principalmente a través de receptores de aminoácidos excitadores. Estos aminoácidos y sus receptores también participan en una diversidad de procesos fisiológicos distintos tales como el control motor, la respiración, la regulación cardiovascular, la percepción sensorial y la cognición.
Los receptores de los aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que están acoplados directamente con la apertura de canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan ``ionotrópicos''. Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido caínico (KA). El segundo tipo general es la proteína G o receptor de aminoácidos excitadores ``metabotrópico'' unido a segundo mensajero. Este segundo tipo, cuando se activa por los agonistas quiscualato, ibotenato o ácido trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico, produce un aumento de la hidrólisis de fosfoinosítido en la célula post-sináptica. Aparentemente, los dos tipos de receptores no sólo median la transmisión sináptica normal a lo largo de las rutas excitadoras, sino que también participan en la modificación de la conexión sináptica durante el desarrollo y en los cambios de la eficacia de la transmisión sináptica a lo largo de la vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek. Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 412 (1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de los receptores de aminoácidos excitadores conduce a lesiones de las células neuronales o a la pérdida de las mismas por medio de un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media la degeneración neuronal en una diversidad de afecciones. Las consecuencias médicas de tal degeneración neuronal hacen el alivio de estos procesos neurológicos degenerativos una importante meta terapéutica.
La excitotoxicidad de aminoácidos excitadores ha estado implicada en la patofisiología de numerosos trastornos neurológicos. Esta excitotoxicidad ha estado implicada en la patofisiología de afecciones neurodegenerativas agudas y crónicas incluyendo deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humos, asfixia, ahogo, sofoco, electrocución o sobredosificación de fármacos o de alcohol), paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, lesiones oculares, retinopatía, y Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos. Otras afecciones neurológicas causadas por la disfunción de glutamato requieren neuromodulación. Estas otras afecciones neurológicas incluyen espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos incluyendo la adicción a opiáceos, a cocaína y a nicotina), tolerancia a opiáceos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico, convulsiones, neuropatía retiniana, tinnitus y discinesia tardía. El uso de un agente neuroprotector, tal como un antagonista del receptor AMPA, se considera útil en el tratamiento de estos trastornos y/o en la reducción de la cantidad de lesión neurológica asociada con estos trastornos. Los antagonistas EAA también son útiles como agentes analgésicos.
Varios estudios han demostrado que los antagonistas del receptor AMPA son neuroprotectores en modelos de isquemia focales y globales. Se ha informado que el antagonista competitivo del receptor AMPA NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f-]quinoxalina) es eficaz en la prevención de lesiones isquémicas globales y focales. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al, Brain Research, 571, 115 (1992). Se ha demostrado que los antagonistas no competitivos del receptor AMPA GKYI 52466 son agentes neuroprotectores eficaces en modelos de isquemia global en ratas. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Estos estudios sugieren firmemente que la degeneración neuronal retardada en la isquemia cerebral implica la excitotoxicidad de glutamato mediada, al menos en parte, por la activación del receptor AMPA. Así pues, los antagonistas del receptor AMPA pueden resultar útiles como agentes neuroprotectores y mejorar las consecuencias neurológicas de la isquemia cerebral en los seres humanos.
El documento WO-A-95/19346 da a conocer las quinazolina-2,4-dionas que tienen actividad como antagonistas de los receptores de aminoácidos excitadores de AMPD. El documento WO-A-92/13535 da a conocer derivados de quinazolona con actividad anticonvulsiva. El documento EP-A-0056637 da a conocer 4(3H)-quinazolinonas que son útiles como agentes hipotensores.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto bicíclico de la fórmula
1
en la que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula Ph^{1} o heteroarilo, donde dicho heteroarilo se selecciona entre el grupo compuesto por piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional, con hasta un máximo de tres sustituyentes por anillo, con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, amino-(CH_{2})_{n}-, alquilamino(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-, dialquilamino(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, alquilo(C_{1}-C_{6})-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-C(=O)-O-, hidroxi, H-C(=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, HO-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, NH_{2}-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-C(=O)-(CH_{2})_{n}- y dialquilo(C_{1}-C_{6})-NH-C(=O)-(CH_{2})_{n}-;
donde dicho Ph^{1} es un grupo de la fórmula
2
R^{2} es fenilo de la fórmula Ph^{2} o un heterociclo de cinco o seis miembros, donde dicho heterociclo de seis miembros tiene la fórmula
3
en la que ``N'' es nitrógeno; en la que dichas posiciones de anillo ``K'', ``L'' y ``M'' pueden seleccionarse independientemente entre carbono o nitrógeno, con la condición de que i) solamente uno de ``K'', ``L'' y ``M'' puede ser nitrógeno y ii) cuando ``K'', ``L'' o ``M'' es nitrógeno, entonces está ausente el respectivo R^{15}, R^{16} o R^{17};
donde dicho heterociclo de cinco miembros tiene la fórmula
4
en la que ``T'' es -CH-, N, NH, O o S; en la que dichas posiciones de anillo ``P'' y ``Q'' pueden seleccionarse independientemente entre carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; con la condición de que sólo uno de ``P'', ``Q'' o ``T'' puede ser oxígeno o azufre y al menos uno de ``P'', ``Q'' o ``T'' tiene que ser un heteroátomo;
donde dicho Ph^{2} es un grupo de la fórmula
5
R^{3} es cloro o fluoro;
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o alquiltiol(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno o halo;
R^{7} es hidrógeno o halo; R^{8} es hidrógeno o halo;
R^{9} es hidrógeno, halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{s}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{s}-, H(O=C)-N(alquilo C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{s}-, H-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6})- y -CN;
R^{10} y R^{14} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo C_{1}- C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))-
\break
(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, HO-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{6} )-,}
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, -CN, piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-
\hbox{(CH _{2} ) _{p} -}
y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, donde dicha piperidina, pirrolidina y 3-pirrolina de dichos radicales piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidi-
\break
na-(CH_{2})_{p}- y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}- pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un enlace adicional, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-
\hbox{(CH _{2} ) _{p} -,}
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo(C_{1}- C_{6}))-CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-
\break
(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(C=O)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)- CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}- ,
\break
H(O=C)-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, HO-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-NH-
\break
(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}- y -CN;
R^{11} es hidrógeno o halo;
R^{12} es hidrógeno, -CN o halo;
R^{13} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- o dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O);
R^{15} es hidrógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3}, -CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{16} es hidrógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3}, -CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{17} es hidrógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-, halo, CF_{3}, CHO o alcoxi;
n es un número entero de cero a 3;
cada p es independientemente un número entero de cero a 3;
s es un número entero de cero a 4;
donde el enlace de trazos representa un doble enlace opcional;
con la condición de que; i) cuando R^{9} es hidrógeno, uno de R^{11} y R^{12} es distinto de hidrógeno; cuando R^{3} es cloro; R^{5} es metilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógenos; y K, L y M son carbonos, entonces (a) uno de R^{14} a R^{17} tiene que ser distinto de hidrógeno o (b) R^{17} tiene que ser distinto de hidrógeno o metilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
La salvedad (i) distingue la presente invención de los compuestos revelados en el documento US-A 3558610.
La salvedad (ii) distingue la presente invención de Leszkovsky, Erdeley y Tardy, Acta Physiologica, XXVIII, 1, 81-90, 1964.
Los compuestos excluidos no se revelaron como receptores antagonistas de AMPA.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos bases mencionados anteriormente de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a las sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o las sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que R^{1} es Ph^{1}, son aquellos en los que uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es fluoro, bromo, cloro, metilo o trifluorometilo, preferiblemente R^{5} es fluoro, bromo, cloro, metilo o trifluorometilo. Los compuestos más preferidos de fórmula I en la que R^{1} es Ph^{1}, son aquellos en los que R^{5} es cloro o metilo.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que R^{1} es heteroarilo, son aquellos en los que el heteroarilo es piridin-3-ilo, opcionalmente sustituido con halo, -CN, CF_{3} o alquilo(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente cloro o metilo, aún más preferiblemente sustituido en la posición 2.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que R^{2} es Ph^{2}, son aquellos en los que R^{9} es fluoro, cloro, -CN o hidroxi; o R^{10} es -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano. Los compuestos más preferidos de fórmula I en la que R^{2} es Ph^{2}, son aquellos en los que R^{9} es fluoro o -CN; o R^{10} es metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano.
Los compuestos preferidos de la fórmula I en la que R^{2} es heteroarilo, son aquellos en los que dicho heteroarilo es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido, en el que ``K'', ``L'' y ``M'' son carbonos (es decir, piridin-2-ilo), o ``K'' y ``L'' son carbonos y ``M'' es nitrógeno (es decir, pirimidin-2-ilo), o dicho heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido en el que ``T'' es nitrógeno, ``P'' es azufre y ``Q'' es carbono (es decir, 1,3-tiazol-4-ilo), o ``T'' es nitrógeno o azufre, ``Q'' es nitrógeno o azufre y ``P'' es carbono (es decir, 1,3-tiazol-2-ilo) o ``T'' es oxígeno y ``P'' y ``Q'' son, cada uno, carbono (es decir, fur-2-ilo).
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que R^{2} es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido en el que ``K'', ``L'' y ``M'' son carbonos (es decir, piridin-2-ilo), son aquellos en los que R^{14} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano; R^{17} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})- o ciano; o R^{15} o R^{16} son independientemente hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo o ciano. Los compuestos más preferidos de fórmula I en los que R^{2} es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido en el que ``K'', ``L'' y ``M'' son carbonos (es decir, piridin-2-ilo), son aquellos en los que R^{14} es hidrógeno, -CHO, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que R^{2} es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido en el que ``T'' es nitrógeno, ``P'' es azufre y ``Q'' es carbono (es decir, 1,3-tiazol-4-ilo) son aquellos en los que R^{14}, R^{15} o R^{16} son cada uno, independientemente, hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o ciano.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que R^{2} es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido en el que ``T'' es nitrógeno o azufre, ``Q'' es azufre o nitrógeno y ``P'' es carbono (es decir, 1,3-tiazol-2-ilo) son aquellos en los que R^{14} o R^{15} son independientemente hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o ciano.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoximetil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(4-metil-pirimidin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il] -etil}-3H-quinazolin-4-ona; y
2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)vinil] -6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona.
Otros compuestos específicos de la invención incluyen:
6-Fluoro-3-(3-metil-pirazin-2-il)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
6-Fluoro-3-(4-metil-piridin-3-il)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
6-cloro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;
6-cloro-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona;
6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-piridina-2-carbaldehído;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
N-(6-{2-[3-(2-cloro-fenil) -6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil} -piridin-2-ilmetil)-N-metil-aceta- mida;
6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-piridin-2-carbonitrilo;
3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
N-(6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-piridin-2-ilmetil)-N-etil-acetamida;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-fluorometil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil} -piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il] -vinil}-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il] -vinil}-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-etoximetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-{2-[6-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-piridin-2-il] -vinil}-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il] -vinil}-3H-quinazolin-4-ona;
6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dimetilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil} -piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-piridin-2-ilmetil éster del ácido acético;
6-{2-[3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}- piridina-2-carbaldehído;
6-{2-[3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}- piridin-2-ilmetil éster del ácido acé- tico;
6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}- piridin-2-ilmetil éster del ácido dietilamino-acético;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-difluorometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-6-metil-nicotinonitrilo;
2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-6-metil-nicotinonitrilo;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-pirimidin-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-nicotinonitrilo;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-{6-[(3-metil-butilamino)-metil] -piridin-2-il}-etil)-3H-quinazolin-4-ona;
2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-etil}ç -nicotinonitrilo;
3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[2-(2-hidroxi-fenil)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
2-{2-[6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-4-metil-benzonitrilo;
2-[2-(6-cloro-4-oxo-3-o-tolil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-vinil]-benzonitrilo;
2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il] -vinil}-4-metil-benzonitrilo;
3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona; y
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección seleccionada entre deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humos, asfixia, ahogo, sofoco, electrocución o sobredosificación de fármacos o de alcohol), paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos incluyendo la adicción a opiáceos, a cocaína y a nicotina), lesiones oculares, retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo o discinesia tardía, en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento o prevención de tal afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de los presentes componentes para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección seleccionada entre deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humos, asfixia, ahogo, sofoco, electrocución o sobredosificación de fármacos o de alcohol), paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos incluyendo la adicción a opiáceos, a cocaína y a nicotina), lesiones oculares, retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo o discinesia tardía, en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento o prevención tal afección.
La invención también se refiere al uso de los presentes componentes para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección seleccionada entre deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humos, asfixia, ahogo, sofoco, electrocución o sobredosificación de fármacos o de alcohol), paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos incluyendo la adicción a opiáceos, a cocaína y a nicotina), lesiones oculares, retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo o discinesia tardía, en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz como antagonista del receptor de AMPA de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir una afección seleccionada entre deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humos, asfixia, ahogo, sofoco, electrocución o sobredosificación de fármacos o de alcohol), paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos incluyendo la adicción a opiáceos, a cocaína y a nicotina), lesiones oculares, retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo o discinesia tardía, en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad eficaz como antagonista del receptor AMPA de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces semejantes a los de las olefinas. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo mencionados en este documento, así como los radicales alquilo de otros grupos mencionados aquí (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener radicales cíclicos.
A menos que se indique otra cosa, halo y halógeno se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1. En el Esquema de reacción y en la discusión mostrada a continuación, K, L, M, P, Q, T, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ph^{1}, Ph^{2}, n, m y p, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente para la fórmula I.
ESQUEMA 1
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ESQUEMA 2
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El Esquema 1 hace referencia a la preparación de compuestos de la fórmula I a partir de compuestos de la fórmula V. Los compuestos de la fórmula V están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por las personas de experiencia habitual en la técnica.
Un compuesto de la fórmula V puede convertirse en una acetamida de la fórmula IV por reacción con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano y dioxano, preferiblemente cloruro de metileno. Las bases adecuadas incluyen trialquilaminas tales como trietilamina y tributilamina, dimetilaminopiridina y carbonato potásico, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 35ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 3 horas.
La acetamida de la fórmula IV se cicla para obtener un compuesto de la fórmula III por reacción con un agente deshidratante, en presencia de un catalizador, en un disolvente inerte a la reacción seco. Los agentes deshidratantes adecuados incluyen el anhídrido acético, el pentóxido de fósforo, la diciclohexilcarbodiimida y el cloruro de acetilo, preferiblemente el anhídrido acético. Los catalizadores adecuados incluyen acetato sódico o potásico, ácido acético, ácido p-tolueno sulfónico o eterato trifluoruro de boro, preferiblemente acetato sódico. Los disolventes adecuados incluyen dioxano, tolueno, diglime o dicloroetano, preferiblemente dioxano. La temperatura de la reacción mencionada anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 3 a 10 horas.
Como alternativa, el compuesto de fórmula V puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula III por reacción con anhídrido acético en presencia de un catalizador ácido en un disolvente. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen el ácido acético, el ácido sulfúrico o el ácido p-tolueno sulfónico, preferiblemente el ácido acético. Los disolventes adecuados incluyen el ácido acético, el tolueno o el xileno, preferiblemente el ácido acético. La temperatura de la reacción mencionada anteriormente es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 2 a 5 horas.
El compuesto de fórmula III, formado por cualquiera de los procedimientos anteriores, se hace reaccionar con una amina de la fórmula R^{1}NH_{2} en un disolvente prótico polar en presencia de un catalizador ácido para formar un compuesto de la fórmula II. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen el ácido acético, el ácido p-tolueno sulfónico o el ácido sulfúrico, preferiblemente el ácido acético. Los disolventes próticos polares adecuados incluyen el ácido acético, el metanol, el etanol o el isopropanol, preferiblemente el ácido acético. La temperatura de la reacción mencionada anteriormente es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 117ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 117ºC durante aproximadamente 6 horas.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula IV puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula II por reacción con un agente deshidratante, una amina de la fórmula R^{1}NH_{2} y una base, en un disolvente inerte a la reacción. Los agentes deshidratantes adecuados incluyen tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo, preferiblemente tricloruro de fósforo. Las bases adecuadas incluyen piridina, lutidina, dimetilaminopiridina, trietilamina o N-metil morfolina, preferiblemente piridina. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, ciclohexano, benceno o xileno, preferiblemente tolueno. Bajo algunas circunstancias, cuando la mezcla de reactivos es líquida, la reacción puede realizarse sin disolventes. La temperatura de la reacción anterior es de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 4 horas.
El compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un aldehído de fórmula R^{2}CHO en presencia de un catalizador y un agente deshidratante en un disolvente adecuado para formar un compuesto de la fórmula I. Los catalizadores adecuados incluyen cloruro de cinc, acetato sódico, cloruro de aluminio, cloruro de estaño, o eterato trifluoruro de boro, preferiblemente cloruro de cinc o acetato sódico. Los agentes deshidratantes adecuados incluyen anhídrido acético, anhídrido metano sulfónico, anhídrido trifluoroacético o anhídrido propiónico, preferiblemente anhídrido acético. Los disolventes polares adecuados incluyen ácido acético, dioxano, dimetoxietano o ácido propiónico. La temperatura de la reacción mencionada anteriormente es de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 3 horas.
Los compuestos de la fórmula I en la que la línea de trazos representa un solo enlace carbono-carbono pueden prepararse por hidrogenación de los correspondientes compuestos en los que la línea de trazos representa un doble enlace carbono-carbono, usando técnicas convencionales que son bien conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace puede realizarse con gas hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, págs. 31-63. Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y 344,73 kPa (50 psi) de presión de gas hidrógeno. Este procedimiento también proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) reemplazando ^{1}H_{2} con ^{2}H_{2} o ^{3}H_{2} en el procedimiento anterior.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula V puede convertirse en un compuesto de la fórmula II de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 2. El compuesto de fórmula II, así formado, puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de fórmula V se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento, una amina de la fórmula R^{1}NH_{2} y un base, en un disolvente inerte a la reacción, para formar un compuesto de la fórmula VI. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados que activan la funcionalidad carboxílica son diciclohexilcarbodiimida, N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonil diimidazol (CDI) y cianuro de dietilfosforilo. Las bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAO), hidroxibenzotriazol (HDT) o trietilamina, preferiblemente dimetilaminopiridina. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente en un disolvente aprótico. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano y dimetilformamida. El disolvente preferido es diclorometano. La temperatura de la reacción anterior, generalmente es de aproximadamente -30 a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25ºC.
El compuesto de fórmula VI se convierte en un compuesto de fórmula VII por reacción con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. Las bases adecuadas incluyen trialquilaminas tales como trietilamina y tributilamina, dimetilaminopiridina y carbonato potásico, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción anterior está en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 35ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula VII se cicla para obtener un compuesto de fórmula II por reacción con trifenilfosfina, una base y un azodicarboxilato de dialquilo en un disolvente inerte a la reacción. Las bases adecuadas incluyen piridina, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina, preferiblemente 4-dimetilaminopiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano, preferiblemente dioxano. La temperatura de la reacción anterior está en el intervalo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 8 a 15 horas. El compuesto de fórmula II puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con en el procedimiento descrito en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula II también pueden obtenerse de acuerdo con los procedimientos descritos en Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996).
A menos que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Cuando R^{2} es heteroarilo, una persona de experiencia habitual en la técnica comprenderá que heteroarilo se selecciona entre el grupo compuesto por piridin-2 ilo, 1,3-pirazin-4-ilo, 1,4-pirazin-3-ilo- 1,3-pirazin-2-ilo, pirrol-2-ilo, 1,3-imidazol-4-ilo, 1,3-imidazol-2-ilo, 1,3,4-triazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, fur-2-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente en cualquiera de los átomos capaces de formar un enlace adicional, con hasta un máximo de tres sustituyentes.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para administrase a animales, en la práctica, con frecuencia es deseable aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de esta invención, se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención, son las que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en este documento de fórmula I. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las obtenidas a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas para asegurar la terminación de la reacción con un máximo de rendimiento del producto final deseado.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (denominados en lo sucesivo compuestos activos de la invención) son útiles para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas y relacionadas con traumatismo del SNC y son potentes antagonistas del receptor AMPA. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención pueden usarse en el tratamiento o prevención de deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como las afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humos, asfixia, ahogo, sofoco, electrocución o sobredosificación de fármacos o de alcohol), paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a fármacos incluyendo la adicción a opiáceos, a cocaína y a nicotina), lesiones oculares, retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o agudo o discinesia tardía.
La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de la invención con respecto a la actividad antagonista del receptor AMPA, puede determinarse por procedimientos disponibles para una persona de experiencia habitual en la técnica. Un procedimiento para determinar la actividad de los compuestos de la invención es mediante la inhibición de los ataques inducidos por pentilenotetrazol (PTZ). Otro procedimiento para determinar la actividad de los compuestos de la invención es mediante el bloqueo de la captación de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor AMPA.
Puede determinarse un procedimiento específico para determinar la actividad de los compuestos de la invención para la inhibición de los ataques inducidos por pentilenotetrazol (PTZ) en ratones, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Este ensayo examina la capacidad de los compuestos para impedir los ataques y muertes producidos por PTZ. Las medidas tomadas son la latencia para la muerte y los ataques clónicos y tónicos. Los valores de DI_{50} se determinan basándose en el porcentaje de protección.
Como sujetos para estos experimentos, sirven ratones machos CD-1 de Charles River, que pesan 14-16 g tras la llegada y 25-35 g en el momento del ensayo. Los ratones se encierran, 13 por jaula, bajo condiciones convencionales de laboratorio, en un ciclo de luz L:O/7 a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. El alimento y el agua están disponibles ad libitum hasta el momento del ensayo.
Todos los compuestos se administran en un volumen de 10 ml/kg. Los vehículos de fármaco dependerán de la solubilidad del compuesto, pero la evaluación típicamente se realizará usando solución salina, agua destilada o E:D:S/5:5:90 (5% de emulfor, 5% de DMSO y 90% de solución salina) como vehículo de inyección.
A los ratones se les administran los compuestos de ensayo o el vehículo (i.p., s.c. o p.o.) y se colocan en jaulas de plexiglás en grupos de cinco. En un momento predeterminado después de estas inyecciones, los ratones reciben una inyección de PTZ (i.p., 120 mg/kg) y se colocan en jaulas individuales de plexiglás. Las medidas tomadas durante este período de ensayo de cinco minutos son: (1) latencia para los ataques clónicos, (2) latencia para los ataques tónicos y (3) latencia para la muerte. Los grupos de tratamiento se comparan con el grupo tratado con vehículo mediante ensayos Kruskal-Wallis Anova y Mann-Whitney U (Statview). Se calcula el porcentaje de protección para cada grupo (número de sujetos que no muestran ataque o muerte según se indica por una puntuación de 300 segs.) en cada medida. Los valores de DI_{50} se determinan por análisis probit (Biostat).
Otro procedimiento para determinar la actividad de los compuestos, es determinar el efecto de los compuestos sobre la coordinación motora en ratones. Esta actividad puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Como sujetos para estos experimentos, sirven ratones machos CD-1 de Charles River, que pesan 14-16 g tras la llegada y 23-35 g en el momento del ensayo. Los ratones se encierran, 13 por jaula, bajo condiciones de laboratorio convencionales en un ciclo de luz L:O/7 a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. El alimento y el agua están disponibles ad libitum hasta el momento del ensayo.
Todos los compuestos se administran en un volumen de 10 ml/kg. Los vehículos del fármaco dependerán de la solubilidad del compuesto, pero típicamente se realizará la evaluación usando solución salina, agua destilada o E:D:S/5:5:90 (5% de emulfor, 5% de DMSO y 90% de solución salina) como vehículo de inyección.
El aparato usado en estos estudios consta de un grupo de cinco cuadrados de malla de alambre de 13,34 x 13,34 cm suspendidos en varas de acero de 11,43 cm conectadas con una vara de 165,1 cm que está elevada 38,1 cm por encima de la mesa de laboratorio. Estos cuadrados de malla de alambre pueden invertirse.
A los ratones se les administran compuestos de ensayo o el vehículo (i.p., s.c. o p.o.) y se colocan en jaulas de plexiglás en grupos de cinco. En un momento predeterminado después de estas inyecciones, los ratones se colocan encima de los cuadrados de malla de alambre y éstos se mueven bruscamente de forma que los ratones quedan suspendidos hacia abajo. Durante el ensayo de un minuto, los ratones reciben una evaluación de 0 si caen del tamiz, de 1 si se quedan agarrados en la posición inversa o de 2 si suben a la parte superior. Los grupos de tratamiento se comparan con los grupos tratados con vehículo con los ensayos Kruskal-Wallis y Mann-Whitney U (Statview).
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A continuación, se describe un procedimiento específico para determinar el bloqueo de la captación de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor AMPA.
Cultivos neuronales primarios
Se preparan cultivos primarios de neuronas de los gránulos cerebelares de rata como se describe por Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N., and Nemeth, E.F., Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22 (1992). De acuerdo con este procedimiento, se retira el cerebelo de ratas CD de 8 días de edad, se corta en piezas de 1 mm y éstas se incuban durante 15 minutos a 37ºC en solución de Tyrode sin calcio y magnesio que contiene un 0,1% de tripsina. El tejido después se tritura usando una pipeta Pasteur de boquilla fina. La suspensión celular se introduce en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos, recubiertas con poli-D-lisina, a 10^{5} células por pocillo. El medio consta de Medio Esencial Mínimo (MEM), con sales de Earle, Suero Bovino Fetal inactivado térmicamente al 10%, L-glutamina 2 mM, glucosa 21 mM, penicilina-estreptomicina (100 unidades por ml) y KCl 25 mM. Después de 24 horas, el medio se reemplaza por medio nuevo que contiene citosina arabinósido 10 \muM para inhibir la división celular. Los cultivos deben usarse a 6-8 DIV.
Captación de ^{45}Ca^{2+} inducida por activación del receptor de AMPA
Los efectos de los fármacos sobre la captación de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor AMPA puede examinarse en cultivos de células de los gránulos cerebelares de rata. Se preincuban cultivos en placas de 96 pocillos, durante aproximadamente 3 horas, en medio sin suero, y después durante 10 minutos en una solución salina equilibrada sin Mg^{2+} (en mM: NaCl 120, KCl 5, NaH_{2}PO_{4} 0,33, CaCl_{2} 1,8, glucosa 22,0 y HEPES 10,0 a pH 7,4) que contiene DTT 0,5 mM, glicina 10 \muM y fármacos a una concentración final 2X. La reacción se comienza mediante una adición rápida de un volumen igual de la solución salina equilibrada que contiene 100 \muM del agonista del receptor AMPA ácido caínico y ^{45}Ca^{2+} (actividad específica final 250 Ci/mmol). Después de 10 minutos a 25ºC, la reacción se interrumpe aspirando la solución que contiene ^{45}Ca^{2+} y lavando las células 5 veces en una solución salina equilibrada enfriada con hielo que no contiene calcio añadido y que contiene EDTA 0,5 mM. A continuación, las células se lisan por incubación durante una noche en triton-X100 al 0,1% y entonces se determina la radiactividad en el lisado. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron, tenían valores de CI_{50} menores de 5 \muM.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil hipromelosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, hipromelosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres de aceites o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de una forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo las técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes del uso.
Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención convenientemente se suministran en forma de una solución o suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente, o en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio, para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente (por ejemplo, ataque apoplético), es de 0,01 a 50 mg/kg del ingrediente activo por unidad de dosificación, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, ataque apoplético) en un ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o ``puff'' de aerosol contenga de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria media con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (\delta) y están referidos a la señal de estabilización de deuterio del disolvente de la muestra. A menos que se indique otra cosa, todos los espectros de masas se realizaron usando condiciones de impacto químico. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona
Se trató una solución de 1,00 gramos (2,65 mmoles) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona, en aproximadamente 100 ml de acetato de etilo, con 0,5 gramos de Pd/C al 10% y la mezcla resultante se hidrogenó a aproximadamente 2 cm de Hg durante 2 horas, momento en el que había cesado la captación de hidrógeno. El catalizador se filtró con la ayuda de supercel (adyuvante de filtro) y el acetato de etilo se retiró por evaporación. Los residuos se disolvieron en éter dietílico y se trataron con exceso de una solución de gas HCl en éter dietílico. El producto precipitó inmediatamente y se dejó en agitación durante 3 h, momento en el que se separó por filtración y se secó en una corriente de nitrógeno seco. El producto fue 1,15 g (100%) de clorhidrato de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona, un sólido blanco amorfo.
Ejemplo 2 3-(2-Clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il) vinil-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona Procedimiento A 6-Fluoro-2-metilquinoxalin-4-ona
Se trató una solución de 12,95 gramos (70,0 mmoles) de ácido 2-nitro-5-fluorobenzoico en 200 ml de ácido acético glacial y 20 ml de anhídrido acético, con 0,625 g de paladio al 10% sobre carbono y se redujo a una presión inicial de 375,76 kPa (54,5 psi). La captación de hidrógeno se completó después de dos horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se calentó a reflujo durante dos horas, momento en el que la TLC (1:1 hexano/acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se evaporó hasta obtener una masa semicristalina que se separó en una cantidad mínima de 2-propanol y se agitó en un baño de hielo durante una hora. El sólido cristalino se separó por filtración, se lavó con una cantidad mínima de 2-propanol frío y se secó al aire para dar 5,79 g (46%) del producto deseado en forma de un sólido pardo, p.f. 127,5-128,5ºC.
Se describe una síntesis del ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico por Slothouwer, J.H., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 33, 336 (1914).
Procedimiento B 3-(2-Clorofenil)-6-fluoro-2-metil-4-(3H)-quinazolinona
Se calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 6 horas, una solución de 2,50 gramos (14,0 mmoles) de 6-fluoro-2-metilquinoxalin-4-ona y 1,96 g (15,4 mmoles) de 2-cloroanilina en aproximadamente 20 ml de ácido acético glacial. La mayoría del disolvente se evaporó de la mezcla de reacción enfriada y los residuos se recogieron en etanol y se refrigeraron. Después de 6 días en el refrigerador, los cristales formados se separaron por filtración, se lavaron con una cantidad mínima de etanol frío y se secaron al aire para dar 1,79 g (44%) del producto, p.f. 137-138ºC.
Procedimiento C 6-(2-[3-(2-Clorofenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il-vinil) piridina-2-carbaldehído
Se añadió una cantidad catalítica (aproximadamente 100 mg) de cloruro de cinc anhidro a una solución de 576 mg (2,0 mmoles) de 3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona y 270 mg (2,0 mmoles) de 2,6-piridinadicarboxaldehído en 20-25 ml de dioxano y 1,0 ml de anhídrido acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 3 horas, hasta que la TLC indicó que los materiales de partida se habían consumido. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron con salmuera y sulfato de magnesio, se trataron con carbono decolorante, se filtraron y el disolvente se retiró para dar el producto deseado. Éste se recogió en 2:1 Éter/pentano y los cristales se filtraron para dar 266 mg del producto, 33%, p.f. 247-248ºC.
Se describe una síntesis de piridina-2,6-dicarboxaldehído por Papadopoulos, et. al., J. Org. Chem., 31, 615 (1966).
Procedimiento D 3-(2-Clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil-6-fluoro-3H- quinazolin-4-ona
Se trató una solución de 65 mg (0,16 mmoles) de 6-{2-[3-(2-clorofenil)-6-fluoro- 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-vinil)piridina-2-carbaldehído en 10 ml de cloruro de metileno, a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 3 gotas de dietilamina y 73 mg (0,34 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico. Después de agitar durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, los residuos se repartieron entre ácido clorhídrico diluido y éter y se agitaron durante 30 minutos. La capa etérea se separó, la acuosa se extrajo de nuevo con éter y los extractos etéreos se desecharon. La solución ácida acuosa se ajustó a pH = 14 con hidróxido sódico al 10% (refrigeración en un baño de hielo) y después se extrajo con éter dos veces. Los extractos etéreos reunidos se secaron con salmuera y con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. Después de un intento de formar la sal mesilato, la base libre tratada de nuevo en acetato de etilo se trató con 7,5 mg (0,06 mmoles) de ácido maleico disuelto en un poco de acetato de etilo. Se formaron cristales en las soluciones resultantes, que se filtraron y se lavaron con acetato de etilo para dar 22 mg de la sal monomaleato, (24%), p.f. 170,5-171,5ºC.
Ejemplos 3-48
Los Ejemplos 3-69 se realizaron de acuerdo con procedimientos análogos a los del Ejemplo 2.
TABLA 1
EJ R^{3} 2 3 4 NMR
3 F Cl F H (CDCl_{3}) \delta 6.36 (1H, d, J=13), 7.00-7.12 (2H, m),
7.25-7.33 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m),
7.76-7.86 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, d, J=6),
8.08 (1H, d, J=13), 8.61 (1H, m).
4 F CH_{3} F H (CDCl_{3}) \delta 2.37 (3H, s), 6.35 (1H, d, J=13),
7.00-7.10 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m),
7.37-7.41 (1H, m), 7.51-7.58 (2H, m),
7.81-7.85 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, d, J=6),
8.06 (1H, d, J=13), 8.71 (1H, m).
5 F Cl H
8
(CDCl_{3}) \delta 1.00 (6H, t, J=6), 1.98 (4H, q, J=6), 3.50 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=13), 7.16-7.66 (6H, m), 7.72-7.85 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=6), 8.03 (1H, d, J=13), 8.62 (1H, m).
TABLA 1 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 NMR
6 F cl H CHO (CDCl_{3}) \delta 6.29 (1H, d, J=13), 7.47-7.62 (4H, m),
7.68-7.96 (5H, m), 8.07 (1H, d, J=13),
8.63 (1H, m), 9.98 (1H, s).
7 F cl H
9
(CDCl_{3}) \delta 4.66 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=13), 7.22-7.32 (5H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02 (1H, m, J=13), 8.61 (1H, m). 8 F Cl CN H (CDCl_{3}) \delta 6.50 (1H, d, J=13), 7.39-7.68 (6H, m), 7.78-7.95 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=13), 8.62 (1H, m). 9 F Cl H
10
(CDCl_{3}) \delta 1.72 (4H, ta), 2.50 (4H, broad t), 3.49 (2H, s), 3.96 (4H, s), 6.21 (1H, d, J=13), 7.22-7.35 (4H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=13), 8.64 (1H, m). 10 F Cl H
11
(CDCl_{3}) \delta 1.47-1.61 (1H, m), 1.73-2.10 (12H, m), 2.50-2.60 (3H, m), 2.27-2.88 (1H, m), 3.43 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=13), 7.18-7.33 (4H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=13), 8.67 (1H, m) 11 F Cl OH H (CDCl_{3}/DMSO-d_{6}) \delta 6.34 (1H, d, J=10), 6.65-6.68 (2H, m), 6.91-7.02 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.61-7.79 (3H, m), 8.00 (1H, d, J=10), 8.41 (1H, m).
TABLA 1 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 NMR
12 F CH_{3} CN H (CDCl_{3}) \delta 2.39 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=10),
7.37-7.43 (3H, m), 7.49-7.60 (3H, m),
7.67 (1H, d, J=6), 7.85-7.96 (2H, m),
8.28 (1H, d, J=10), 8.72 (1H, m).
13 Cl CH_{3} F H (CDCl_{3}) \delta 2.38 (3H, s), 6.37 (1H, d, J=15),
7.01-7.12 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m),
7.35 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=6),
7.76 (2H, m), 8.12 (1H, d, J=15),
8.26 (1H, s), 8.73 (1H, m).
12
TABLA 2
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
14 F Cl H H H (CDCl_{3}) \delta 6.84 (1H, d, J=15),
7.06-7.14 (1H, m),7.19-7.61 (7H, m),
7.70-7.78 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m),
7.91 (1H, d, J=15), 8.42 (1H, m).
15 Cl CH_{3} H H H (CDCl_{3}) \delta 2.04 (3H, s), 6.79 (1H, d, J=15),
7.02-7.20 (3H, m), 7.24-7.38 (3H, m),
7.46-7.56 (1H, m), 7.64 (2H, s),
7.88 (1H, d, J=15), 8.16 (1H, m), 8.38 (1H, m).
16 Cl CH_{3} H CH_{3} H (CDCl_{3}) \delta 2.10 (3H, s), 2.43 (3H, s),
6.82 (1H, d, J=15), 7.01-7.08 (2H, m),
7.19-7.21 (1H, m), 7.39-7.51 (4H, m),
7.71 (2H, s), 7.96 (1H, d, J=15), 8.25 (1H, s).
17 F Cl H H H (CDCl_{3}) \delta 3.14-3.42 (2H, m),
3.56-3.69 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m),
7.50-7.66 (4H, m), 7.72-7.84 (2H, m),
7.87-8.00 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=6),
8.32 (1H, t, J=6), 8.55 (1H, d, J=6).
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
18 F Cl H CHO H (CDCl_{3}) \delta 7.05 (1H, d, J=15),
7.41-7.44 (1H, m), 7.49-7.57 (4H, m),
7.65-7.67 (1H, m), 7.81-7.85 (2H, m),
7.94-7.97 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=15),
8.05-8.14 (1H, m), 9.84 (1H, s).
19 F Cl H
13
H (CDCl_{3}) \delta 2.67 (3H, s), 4.29 (2H, ABq, J=16, 23), 6.25 (2H, s (Ácido maleico)), 6.92 (1H, d J=15), 7.23-7.26 (2H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49-7.57 (3H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=15), 7.92-7.96 (1H, m). 20 F Cl H
14
H (CDCl_{3}) \delta 2.03 (3H, s)*, 2.07 (3H, s)*, 2.86 (3H, s)*, 2.92 (3H, s)*, 4.44 (2H, Abq, J=15, 18)*, 4.52 (2H, ABq, J=15, 18)*, 6.91-6.96 (1H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.48-7.67 (5H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 7.91-7.95 (2H, m).
* Este compuesto aparece como isómeros rotacionales alrededor del carbonilo amida causando duplicación del acetilmetilo, el N-metilo y el cuartriplete AB del grupo metileno. Las poblaciones relativas a 22ºC son aproximadamente 65:35.
\newpage
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
21 F Cl H
15
H (CDCl_{3}) \delta 1.23 (6H, t, J=7), 3.01 (2H, sa), 3.09 (2H, sa), 4.22 (2H, d of d, J=14, 17), 6.26 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=15), 7.36-7.41 (3H, m), 7.47-7.56 (3H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=15), 7.95 (1H, m). 22 F Cl H H
16
(CDCl_{3}) \delta 1.38 (6H, sa), 3.03 Et2 (4H, sa), 4.31 (2H, sa), 6.97 (1H, d, J=15), 7.40-7.67 (6H, m), 7.80-7.94 (2H, m), 7.94-7.96 (1H, m), 8.26 (1H, sa), 8.40 (1H, d, J=15). 23 F Cl H CN H (CDCl_{3}) \delta 6.97 (1H, d, J=15), 7.38-7.41 (1H, m), 7.47-7.58 (5H, m), 7.65-7.67 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m) 24 F Br H H H (CDCl_{3}) \delta 6.87 (1H, d, J=13), 7.15-7.21 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39-7.66 (5H, m), 7.79-7.84 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=6), 7.96 (1H, d, J=13), 8.50 (1H, m). 25 F Cl Br H H (CDCl_{3}) \delta 6.90 (1H, d, J=13), 7.17-7.34 (3H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=13), 8.53 (1H, m). 26 F Cl H
17
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.26-7.68 (m, 5H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.30 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
27 F Cl H -CH_{2}F H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H),
7.80-7.86 (dd, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H),
7.48-7.60 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H),
7.25 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.35-5.45 (d, 2H).
28 F Cl H
18
H (CDCl_{3}) \delta 7.86-7.87 (dd, 1H), 7.66-7.69 (dd, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.46 (b, 4H) 1.72 (b, 4H). 29 F Cl H
19
H (CDCl_{3}) \delta 7.80-7.98 (m 2H), 7.78-7.82 (dd, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.88-6.92 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (q, 2H), 0.99 (t, 3H). 30 F Cl H
20
H (CDCl_{3}) \delta 7.91-7.96 (m, 2H), 7.80-7.83 (dd, 1H), 7.71-7.75 (t, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.82-6.86 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.25-4.26 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 1.30 (m, 6H).
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
31 F Cl H
21
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-7.97 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 5H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87-6.91 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.00-2.34 (m, 2H), 1.2-1.8 (m, 6H), 1.05 (d, 3H). 32 F Cl H
22
H (CDCl_{3}) \delta 7.82-7.96 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.03 (b, 2H), 1.28 (t, 3H). 33 F Cl H
23
H (CDCl_{3}) \delta 7.92-7.98 (m, 2H), 7.78-7.81 (dd, 1H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.60 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
34 F Cl H
24
H (CDCl_{3}) \delta 7.70-7.90 (m, 4H), 7.30-7.70 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 5H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87-6.91 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.00-2.34 (m, 2H), 1.2-1.8 (m, 6H), 1.05 (d, 3H). 35 F Cl H
25
H (CDCl_{3}) \delta 7.88-7.97 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.40-7.62 (m, 5H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.82-6.86 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (d, 3H). 36 F F H H H (CDCl_{3}) \delta 8.48 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.45-7.70 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 1H). 37 F Cl H CH_{3} H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.42 (s, 3H). 38 F Cl H
26
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.48-7.65 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 2.42 (s, 3H). 39 F F H CH_{3} H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.12 d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
40 F Cl H
27
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.45-7.65 (m, 5H), 7.38 (CH2)2 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), NMe2 6.85 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). 41 F Cl H
28
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.40-7.70 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.68 (d, 2H). 42 F Cl H
29
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). 43 F Br H CHO H (CDCl_{3}) \delta 9.35 (s, 1H), 7.90-8.07 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 7.40-7.62 (m, 5H), 7.05 (dd, 1H). 44 F Br H
30
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.30-7.65 (m, 6H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.52 (q, 4H), 1.04 (t, 6H).
TABLA 2 (continuación)
EJ R^{3} 2 3 4 5 NMR
45 F Br H
31
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). 46 F Cl H
32
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). 47 F Cl H
33
H (CDCl_{3}) \delta 7.90-8.00 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.33-3.38 (q, 4H), 1.33-1.36 (t, 6H). 48 F Cl H
34
H (CDCl_{3}) \delta 7.83-7.94 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 6.85-6.89 (d, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 (b, 2H), 2.99 (b, 2H), 2.01 (b, 4H).
Ejemplo 49
35
RMN:
(CDCl_{3}) \delta 2,44 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=13), 7,04 (1H, d, J=10), 7,13 (1H, d, J=10), 7,50-7,58 (3H, m),
\break
7,78-7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,96 (1H, d, J=10), 8,61 (1H,m).
Ejemplo 50
36
RMN:
(CDCl_{3}) \delta 2,O9 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=15), 7,03-7,18 (3H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,75 (2H, s),
\break
8,14 (1H, d, J=15), 8,22-8,71 (3H, m).
Ejemplo 51
37
RMN:
(CDCl_{3}) 2,O5 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35-7,37 (1H, m),
\break
7,47-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,72-7,75 (2H, m), 7,89-7,92 (1H, m).
\newpage
Ejemplo 52
38
RMN:
(CDCl_{3}) 7,10-7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=15), 7,38-7,40 (1H, m), 7,48-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,92-7,97 (2H, m), 8,64 (2H, s).
Ejemplo 53
39
RMN:
(CDCl_{3}) (7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H),
\break
5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 54
40
RMN:
(CDCl_{3}) \delta 7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
\newpage
Ejemplo 55
41
RMN:
(CDCl_{3}) \delta 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80-6,88 (1H, m), 6,99-7,06 (1H, m),
\break
7,12-7,20 (2H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,56-7,72 (4H, m), 7,88-7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Ejemplo 56 Mesilato de 6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il) -vinil]-3H-quinazolin-4-ona
Se fundió cloruro de cinc anhidro (2,7 mg, 20 mmoles) con una purga de nitrógeno en un matraz de fondo redondo con una llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la temperatura ambiente, momento en el que se añadió dioxano (150 ml). A esta mezcla se añadió 6-fluoro-2-metil-3-(2-metil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (2,6 g, 10 mmoles), anhídrido acético (2,8 ml, 30 mmoles), y 2-metiltiazol-4-carboxaldehído (3,7 g, 30 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se añadió carbonato sódico hasta que la mezcla fue básica. La mezcla se extrajo repetidamente con cloroformo. La capa de cloroformo reunida se lavó con agua y salmuera y finalmente se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dejar un residuo oscuro. Este residuo se trató con metanol, se concentró (por destilación azeotrópica eficaz del cloroformo residual del residuo) y este proceso se repitió para dejar un sólido pardo. El sólido se trituró con éter (dos veces) se filtró y se secó para producir 3,1 g (82%) de 6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 223-224ºC;
RMN
\delta 8,70 (dd, J=1,5, 5 Hz, 1H), 7,90 (dd parcialmente oscurecido, J=3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=15 Hz, 1H),
\break
7,78 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,39 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,57 (d, J=15 Hz, 1H),
\break
2,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{20}H_{15}FN_{4}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 62,06; H, 4,13; N, 14,58.
Encontrado: C, 62,39; H, 3,96; N, 14,33.
Se tomó una muestra de acetato de etilo y se trató con ácido metanosulfónico 1 N en acetato de etilo para formar la sal mesilato. El precipitado se recogió, se aclaró con acetato de etilo y se secó para producir mesilato de 6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona en forma de un sólido amarillo claro.
Punto de fusión: 230-231ºC;
RMN
(metanol_{d4}) \delta 9,01 (dd, J=1,2, 5,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J=1,3 Hz, 8,2 Hz 1H), 8,15 (dd, J=5,9, 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=15 Hz, 1H), 7,88 (m sim, 2H), 7,71 (m, 2H), 6,56 (d, J=15 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{20}H_{15}FN_{4}OS\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,75 H_{2}O: C, 51,69; H, 4,20; N, 11,48.
Encontrado: C, 51,80; H, 4,18; N, 11,35.
Ejemplo 57 6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3h-quinazolin -4-ona
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,136 g, 1,0 mmoles) con una purga de nitrógeno en un matraz de fondo redondo con una llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la temperatura ambiente, momento en el que se añadió dioxano (10 ml). A esta mezcla se añadió 6-fluoro-2-metil-3-(2-metil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona (0,134 g, 0,5 mmoles), anhídrido acético (0,141 ml, 1,5 mmoles) y 2-metiltiazol-4-carboxaldehído (0,191 g, 1,5 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo repetidamente con cloroformo. La capa de cloroformo reunida se lavó con agua y salmuera y finalmente se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dejar un residuo oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para producir 0,04 g (21%) de 6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il) -vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 211-212ºC;
RMN
\delta 7,91 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J=15 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J=3, 9 Hz, 1H), 7,42 (m sim, 3H), 6,61 (d, J=15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 58 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil] -3h-quinazolin-4-ona
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,133 g, 0,98 mmoles) con una purga de nitrógeno en un matraz de fondo redondo con una llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la temperatura ambiente y después se añadió dioxano (7 ml). A esta mezcla se añadió 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (0,14 g, 0,49 mmoles), anhídrido acético (0,138 ml, 1,46 mmoles) y 2-metiltiazol-4-carboxaldehído (0,185 g, 1,46 mmoles en 4 ml de dioxano). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo repetidamente con cloroformo. La capa de cloroformo reunida se lavó con agua y salmuera y finalmente se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dejar un residuo oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para producir 0,16 g (57%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 231-232ºC;
RMN
\delta 7,87-7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J=4,8, 9 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,52-7,74 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, J=15 HZ, 1H), 2,60 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{20}H_{13}ClFN_{3}OS: C, 60,45; H, 3,27; N, 10,58.
Encontrado: C, 59,68; H, 3,17 N, 10,44.
Ejemplo 59 2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil) -3h-quinazolin-4-ona
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,106 g, 0,78 mmoles) con una purga de nitrógeno en un matraz de fondo redondo con una llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la temperatura ambiente y después se añadió dioxano (6 ml). A esta mezcla se añadió 6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (0,108 g, 0,39 mmoles), anhídrido acético (0,111 ml, 1,18 mmoles) y 2-dimetilaminometiltiazol-4-carboxaldehído (0,280 g, 1,18 mmoles en 4 ml de dioxano). La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se añadió carbonato sódico hasta que la mezcla fue básica. La mezcla se extrajo repetidamente con cloroformo. La capa de cloroformo reunida se lavó con bisulfito acuoso, agua y salmuera y finalmente se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dejar un residuo oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para producir 0,051 g (31%) de 2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil) -3H-quinazolin-4-ona en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 163-165ºC;
RMN
\delta 7,90 (dd, J=3, 8,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=15 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,74 (d, J=15 Hz, 1H), 2,48 (s a, 5H), 1,58 (s a, 3H).
Análisis calculado para C_{22}H_{18}F_{2}N_{4}S\cdot0,75H_{2}O: C, 60,34; H, 4,46; N, 12,80.
Encontrado: C, 60,37; H, 4,38 N, 12,39.
Ejemplo 60 3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil] -3h-quinazolin-4-ona
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,150 g, 1,1 mmoles) con una purga de nitrógeno en un matraz de fondo redondo con una llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la temperatura ambiente y después se añadió dioxano (5 ml). A esta mezcla se añadió 3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (0,182 g, 0,55 mmoles), anhídrido acético (0,156 ml, 1,65 mmoles) y 2-metiltiazol-4-carboxaldehído (0,209 g, 1,65 mmoles en 3 ml de dioxano). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo repetidamente con cloroformo. La capa de cloroformo reunida se lavó con agua y salmuera y finalmente se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dejar un residuo oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para producir 0,116 g (52%) de 3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol)-4-il)-vinil]- 3H-quinazolin-4-ona en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 233-234ºC;
RMN
\delta 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90 (d, J=15 Hz, 1 H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J=15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{20}H_{13}BrFN_{3}OS\cdot0,5H_{2}O: C, 53,22; H, 3,10; N, 9,31.
Encontrado: C, 53,07; H, 2,93 N, 9,25.
Ejemplos 61-80
Los compuestos de la Tabla 2 se obtuvieron esencialmente mediante el mismo procedimiento que se ha ejemplificado con los ejemplos 70 a 75.
42
TABLA 2
Ej. R_{3} R_{2} R_{1} Datos físicos
62 F 2-metiltiazol-4-ilo 2-metilfenilo p.f. 211-212ºC RMN \delta 7,91 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1H),
7,87 (d, J=15 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=5,9 Hz, 1H),
7,49 (dt, J=3,9 Hz, 1H), 7,42 (m sim, 3H),
6,61 (d, J=16 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H)
63 F 2-metiltiazol-4-ilo 2-fluorofenilo p.f. 228-229ºC RMN \delta 7,91 (dd, J=3, 8,7 Hz, 1H),
7,87 (d, J=14,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=6,9 Hz, 1 H),
7,61 (m sim., 2H), 7,33 (m, 3 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
64 Cl 2-metiltiazol-4-ilo 2-metilfenilo p.f. 195-196ºC RMN \delta 8,25 (t, J=1,4 Hz, 1H),
7,9 (d, J=15 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,43 (m sim., 3H), 7,20 (m, 2H),
6,62 (d, J=15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
65 F 2-dimetilamino- 2-clorofenilo p.f. 190-192ºC RMN \delta 7,91 (m, t H),
metiltiazol-4-ilo 7,89 (d, J=15 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=5,9 Hz, 1H),
7,62 (m, 1 H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (m 2H),
6,59 (d, J=15 Hz, 1H), 3,76 (sa, 2H), 2,38 (sa, 6H).
66 F 2-dimetilamino- 2-cloropirid-3-ilo RMN \delta 8,69 (da, J=4,3 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H),
metiltiazol-4-ilo 7,78 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,56 (d, J=14,7 Hz, 1H),
4,34 (sa, 2H), 2,74 (sa, 6H).
67 F 2-dimetilamino- 2-metilpirid-3-ilo RMN \delta 8,67 (d, J=4,7 Hz, 1H),
metiltiazol-4-ilo 7,90 (d, J=15 Hz, 1H), 7,89 (m, 1 H),
7,76 (dd, J=5,9 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 1H),
7,34 (s, 1 H), 6,55 (d, J=15 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H),
2,34 (s, 9H).
TABLA 2 (continuación)
Ej. R_{3} R_{2} R_{1} Datos físicos
68 F 2-metiloxazol-4-ilo 2-clorofenilo p.f. 237ºC RMN \delta 7,90 (dd, J= 3, 8,3 Hz, 1H),
7,78 (d, J=15 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=4,8, 9 Hz, 1H),
7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,36 (m, 1H),
6,44 (d, J=15 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{18}CIFN_{3}O_{2}-0,25 H_{2}O:
C, 62,26; H, 3,50; N, 10,89.
Encontrado:
C, 61,94; H, 3,46; N, 10,74.
69 F 2-metiloxazol-4-ilo 2-metilpirid-3-ilo p.f. 223ºC RMN \delta 8,69 (d, J=3,5 Hz, 1H),
7,89 (dd, J=3,8, 3 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=15 Hz, 1H),
7,76 (dd, J=5,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H),
7,63 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,41 (d, J=15 Hz, 1H),
2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
70 F 2-metiloxazol-4-ilo 2-fluorofenilo p.f. 232-233ºC RMN \delta 7,90 (dd, J=3, 8,2 Hz, 1H),
7,81 (d, J=15 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,57-7,47 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 3 H),
6,57 (d, J=15 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).
71 F tiazol-2-ilo 2-clorofenilo p.f. 219-220ºC RMN \delta 8,13-8,08 (d, J=15 Hz, 1H),
7,93 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H),
7,67-7,64 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 3 H),
7,40-7,35 (m, 2H), 6,68 (d, J=15 Hz, 1H).
Análisis calculado para C_{10}H_{11}CIFN_{3}OS:
C. 59,53; H. 2,67 N. 10,97.
Encontrado:
C. 59,33; H. 2,91; N, 10,91.
72 F 4-metiltiazol-2-ilo 2-clorofenilo p.f. 192-193ºC RMN \delta 8,05-8,01 (d, J=15 Hz, 1H),
7,92 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1H),
7,76 (dd, J=4,6, 9 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H),
7,64-7,49 (m, 3H), 7,38-7,36 (m, 1H),
8,88 (s, 1H), 8,57 (d, J=15 Hz, 1 H), 2,40 (S, 3H).
73 F 4,5-dimetiltiazol-2-ilo 2-clorofenilo p.f. 216-220ºC RMN \delta 7,97 (d, J=15 Hz, 1H),
7,91 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=5, 9 Hz, 1H),
7,62 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,36 (m, 1H),
7,42 (d, J=15 Hz, 1H), 2,32 (s, 9H), 2,28 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{21}H_{15}CIFN_{3}OS\cdot0,5 H_{2}O:
C. 69,93; H, 3,83; N, 9,98.
Encontrado:
C. 69,82; H, 3,56; N, 9,60
74 F tiazol-2-ilo 2-bromofenilo p.f. 236ºC RMN \delta 8,10 (d, J=15 Hz, 1H),
7,94 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1 H), 7,83-7,78 (m, 3H),
7,68-7,34 (m, 6H), 6,66 (d, J=15 Hz, 1H).
Análisis Calculado para C_{18}H_{11}BrFN_{3}OS:
C, 59,28; H, 2,57; N, 9,82.
Encontrado:
C, 53,06; H, 2,37; N, 9,76.
TABLA 2 (continuación)
Ej. R_{3} R_{2} R_{1} Datos físicos
75 F 4-metiltiazol-2-ilo 2-bromofenilo p.f. 205ºC RMN \delta 6,03 (d, J=15 Hz, 1H),
7,92 (dd, J=2,5, 6 Hz, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H),
7,56-7,48 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H),
6,54 (d, J=15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{18}BrFN_{3}OS:
C, 54,19; H, 3,16; N, 9,48.
Encontrado:
C, 54,05; H, 2,70; N, 9,63.
76 F 4-metiltiazol-2-ilo 2-metilfenilo p.f. 198-199ºC RMN \delta 8,02 (d, J=15 Hz, 1H),
7,92 (dd, J=3, 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=6, 9 Hz, 1H),
7,53-7,23 (m, 4H), 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1H),
6,86 (s, 1H), 6,65 (d, J=15 Hz, 1H),
2,40 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
77 F 4-metiltiazol-2-ilo 2-fluorofenilo p.f. 219ºC RMN \delta 8,02 (d, J=15 Hz, 1H),
7,91 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1 H),
7,77 (dd, J=5, 9 Hz, 1H),
7,64-7,48 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 4 H),
6,89 (s, 1H), 6,70 (d, J=15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
78 F tiazol-2-ilo 2-cloropirid-3-ilo p.f. 195ºC RMN \delta 8,61 (dd, J=1,7, 6 Hz, 1H),
8,10 (d, J=16 Hz, 1H),
7,92 (dd, J=3, 8,2 Hz, 1H),
7,82-7,72 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 2 H),
7,97 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J=15 Hz, 1H).
79 F tiazol-2-ilo 2-metilpirid-3-ilo p.f. 175ºC RMN \delta 8,70 (dd, J=1,7, 4,7 Hz, 1H),
8,09 (d, J=16 Hz, 1H),
7,91 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1 H),
7,69-7,78 (m, 2H), 7,66 (m, 2 H), 7,38-7,34 (m, 2H),
6,62 (d, J=15 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).
80 F 4-metiltiazol-2-ilo 2-metilpirid-3-ilo p.f. 178-180ºC RMN \delta 8,70 (d, J=4 Hz, 1H),
8,04 (d, J=16 Hz, 1H), 7,91 (da, J=8 Hz, 1H),
7,79 (dd, J=5, 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,63 (m, 2 H),
7,40-7,37 (m, 1H), 6,91 (s, 1H),
6,56 (d, J= 15 Hz, 1H), 2,40 (S, 3 H), 2,36 (s, 3H). 
\newpage
Ejemplos 81-99
Los compuestos de la Tabla 3 se obtuvieron mediante esencialmente el mismo procedimiento que se ha presentado en el Ejemplo 2.
TABLA 3
Ej. Nombre IUPAC RMN
81 3-(2-Cloro-fenil)-2-[2-(6-ifluorometil- (CDCl_{3}) \delta 6,41 (1H, t, J=45), 6,92 (1H, d, J=15),
piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona 7,37-7,40 (2H, m), 7,43-7,56 (4H, m),
7,60-7,66 (1H, m), 7,73-7,82 (2H, m),
7,90-7,98 (2H, m)
82 3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoxi- (CDCl_{3}) \delta 3,60 (3H, s), 6,53 (1H, d, J=12),
piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona 6,78 (1H, d, J=12), 6,68 (1H, d, J=15),
7,30-7,48 (4H, m), 7,51-7,55 (1H, m),
7,69-7,74 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=12).
83 2-{2-[3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro- (CDCl_{3}) \delta 2,46 (3H, s), 7,11 (1H, d, J=10),
quinazolin-2-il]-vinil}-6-metil-nicotinonitrilo 7,23-7,25 (1H, m), 7,38- 7,42 (1H, m),
7,46-7,64 (4H, m), 7,75 (1H, d, J=10),
7,83-7,98 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=15).
84 3-(2-Cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilamino-metil- (CDCl_{3}) \delta 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, s ancho),
piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona 3,09 (2H s ancho), 4,22 (2H, dded, J=14, 17),
6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15),
7,36-7,41 (3H, m), 7,47-7,56 (3H, m),
7,62-7,66 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m),
7,94 (1H, d, J=15), 7,95 (1H, m).
85 3-(2-Cloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil- (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J=8), 2,72 (3H, s),
piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona 3,08 (2H, s ancho), 4,35 (2H, s ancho),
7,12-7,21 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m),
7,44-7,68 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m),
7,93-8,03 (2H, m).
86 2-{2-[3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro- (CDCl_{3}) \delta 2,44 (3H, s), 2,70-2,91 (2H, m),
quinazolin-2-il]-etil]-6-metil-nicotinonitrilo 3,10-3,44 (2H, m), 7,09-7,12 (1H, m),
7,55-7,77 (6H, m), 8,04-8,09 (1H, m).
87 3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-pirimidina- (CDCl_{3}) \delta 2,80-2,98 (2H, m), 3,38-3,60 (2H, m),
2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona 7,02-7,08 (1H, m), 7,35-7,48 (4H, m),
7,66-7,63 (2H, m), 7,84-7,88 (1H, m),
8,54-8,60 (1H, d).
88 3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(4-metil- (CDCl_{3}) \delta 2,45 (3H, s), 6,94 (1H, m),
pirimidina-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona 7,13 (1H, d, J=15), 7,37-7,40 (1H, m),
7,42-7,57 (3H, m), 7,59-7,62 (1H, m),
7,78-7,80 (1H, m), 7,86-8,00 (2H, m),
8,44 (1H, m).
89 3-(2-Cloro-fenil)-2-[2-(4,6-dimetil-pirimidina- (CDCl_{3}) \delta 2,40 (6H, s), 6,82 (1H, s),
2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona 7,14 (1H, d, J=15), 7,37-7,41 (1H, m),
7,46-7,64 (4H, m), 7,60-7,64 (1H, m),
7,76-7,80 (1H, m), 7,90-8,00 (2H, m).
TABLA 3 (continuación)
Ej. Nombre IUPAC RMN
90 2-{2-[3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4- (CDCl_{3}) \delta 7,18-7,29 (3H, m), 7,37-7,40 (1H, m),
dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-nicotinonitrilo 7,44-7,64 (4H, m), 7,82-7,97 (3H, m),
8,27 (1H, d, J=15), 8,60 (1H, m).
91 3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino- (CDCl_{3}) \delta 1,01 (6H, d, J=7), 2,70-2,82 (2H, m),
metil)-piridin-2-il]-etil)-3H-quinazolin-4-ona 3,11-3,28 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,98 (2H, m),
7,24-7,30 (1H, m), 7,38-7,50 (4H, m),
7,66-7,80 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m),
7,83-7,90 (1H, m).
92 3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-{6-[(3-metil- (CDCl_{3}) \delta 0,86 (6H, d, J=12), 1,44-1,64 (4H, m),
butilamino)-metil]-piridin-2-il}-etil)-3H- 2,74-2,82 (4H, m), 3,12-3,29 (2H, m), 3,98 (2H, s),
quinazolin-4-ona 7,08-7,14 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m),
7,42-7,70 (6H, m), 7,86-7,92 (1H, m).
93 2-{2-[3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4- (CDCl_{3}) \delta 3,45-3,60 (2H, m), 4,07-4,17 (2H, m),
dihidro-quinazolin-2-il]-etil}-nicotinonitrilo 6,82-7,50 (5H, m), 7,60-7,65 (1H, m),
7,71-7,77 (1H, m), 7,83-7,93 (2H, m),
8,59-8,64 (1H, m).
94 3-(2-Cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[2-(2- (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) \delta 5,99 (1H, d, J=15),
hidroxi-fenil)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona 6,16-6,24 (1H, m), 6,38 (1H, d, J=10),
6,42-6,66 (2H, m), 5,93-7,12 (2H, m),
7,23-7,45 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=16),
8,04 (1H, m), 9,23 (1H, s ancho).
95 2-{2-[6-Fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-4-oxo-3,4- (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) \delta 2,03 (3H, s),
dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-4-metil-benzonitrilo 2,07 (3H, s), 6,16 (1H, d, J=15),
6,82-6,94 (2H, m), 7,11-7,60 (7H, m),
7,91 (1H, d, J=16), 8,41 (1H, m).
96 2-[2-(5-Dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil]-6- (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) \delta 1,72 (6H, t ensanchado),
fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona 2,76 (3H, s), 2,67 (2H, q ancho),
3,05 (2H, q ancho), 3,96 (2H, m), 6,40 (d, J=15),
6,69-6,78 (1H, m), 7,13-7,31 (2H, m),
7,48-7,68 (2H, m), 7,72-7,80 (1H, m),
7,88 (1H, d, J=15), 8,05-8,16 (2H, m),
8,44 (1H, m).
97 2-[2-(6-Cloro-4-oxo-3-o-tolil-3,4-dihidro- (CDCl_{3}) \delta 2,14 (3H, s), 6,62 (1H, d, J=16),
quinazolin-2-il)-vinil]-benzonitrilo 7,15-7,64 (6H, m), 7,62-7,85 (4H, m),
8,24-8,30 (2H, m).
98 3-(2-Cloro-fenil)-2-[2-(5-dietilamino metil-2- (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, t, J=10), 2,60 (4H, q, J=10),
fluoro-fenil)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona 3,52 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=15),
6,88-6,98 (1H, m), 7,20-7,65 (9H, m),
7,76-7,83 (1H, m), 7,89-7,94 (1H, m),
7,99 (1H, d, J=15).
99 2-{2-[3-(2-Cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4- (CDCl_{3}) \delta 2,32 (3H, s), 6,51 (1H, d, J=15),
dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-4-metil-benzonitrilo 7,12-7,28 (3H, m), 7,36-7,43 (1H, m),
7,48-7,69 (4H, m), 7,63-7,70 (1H, m),
7,81-7,98 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=15).

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula
43
en la que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula Ph^{1} o heteroarilo, donde dicho heteroarilo se selecciona entre el grupo compuesto por piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional, con hasta un máximo de tres sustituyentes por anillo, con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, amino-(CH_{2})_{n}-, alquilamino(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-, dialquilamino(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, alquilo(C_{1}-C_{6})-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-C(=O)-O-, hidroxi, H-C(=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, HO-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, NH_{2}-C(=O)-(CH_{2})_{n}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-C(=O)-(CH_{2})_{n}- y dialquilo(C_{1}-C_{6})-NH-C(=O)-(CH_{2})_{n}-;
donde dicho Ph^{1} es un grupo de la fórmula
44
R^{2} es fenilo de la fórmula Ph^{2} o un heterociclo de cinco o seis miembros, donde dicho heterociclo de seis miembros tiene la fórmula
45
en la que ``N'' es nitrógeno; en la que dichas posiciones de anillo ``K'', ``L'' y ``M'' pueden seleccionarse independientemente entre carbono o nitrógeno, con la condición de que i) solamente uno de ``K'', ``L'' y ``M'' puede ser nitrógeno y ii) cuando ``K'', ``L'' o ``M'' es nitrógeno, entonces está ausente el respectivo R^{15}, R^{16} o R^{17};
\newpage
donde dicho heterociclo de cinco miembros tiene la fórmula
46
en la que dicho ``T'' es -CH-, N, NH, O o S; en la que dichas posiciones de anillo ``P'' y ``Q'' pueden seleccionarse independientemente entre carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; con la condición de que sólo uno de ``P'', ``Q'' o ``T'' puede ser oxígeno o azufre y al menos uno de ``P'', ``Q'' o ``T'' tiene que ser un heteroátomo;
donde dicho Ph^{2} es un grupo de la fórmula
47
R^{3} es cloro o fluoro;
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o alquiltiol(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno o halo;
R^{7} es hidrógeno o halo;
R^{8} es hidrógeno o halo;
R^{9} es hidrógeno, halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{s}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{s}-, H(O=C)-N(alquilo C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{s}-, H-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6})- y -CN;
R^{10} y R^{14} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo C_{1}- C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))-
\break
(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, HO-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{6} )-,}
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, -CN, piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-
\hbox{(CH _{2} ) _{p} -}
y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, donde dicha piperidina, pirrolidina y 3-pirrolina de dichos radicales piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidi-
\break
na-(CH_{2})_{p}- y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}- pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un enlace adicional, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, con un sustituyente seleccionado independientemente entre halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-
\hbox{(CH _{2} ) _{p} -,}
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo(C_{1}- C_{6}))-CH_{2})_{p}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-
\break
(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(C=O)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)- CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}- ,
\break
H(O=C)-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, HO-alquilo(C_{1}-C_{6})-N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-NH-
\break
(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}- y -CN;
R^{11} es hidrógeno o halo;
R^{12} es hidrógeno, -CN o halo;
R^{13} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- o dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O);
R^{15} es hidrógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3}, -CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{16} es hidrógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3}, -CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{17} es hidrógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-, halo, CF_{3}, CHO o alcoxi;
n es un número entero de cero a 3;
cada p es independientemente un número entero de cero a 4;
s es un número entero de cero a 4;
donde el enlace de trazos representa un doble enlace opcional;
con la condición de que; i) cuando R^{9} es hidrógeno, uno de R^{11} y R^{12} es distinto de hidrógeno; ii) cuando R^{3} es cloro; R^{5} es metilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógenos; y K, L y M son carbonos, entonces (a) uno de R^{14} a R^{17} tiene que ser distinto de hidrógeno o (b) R^{17} tiene que ser distinto de hidrógeno o metilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es fluoro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es Ph^{1} y uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es fluoro, bromo, cloro, metilo o trifluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es Ph^{1} y R^{5} es fluoro, bromo, cloro, metilo o trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es Ph^{1} y R^{5} es fluoro, bromo, cloro, metilo o trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es Ph^{2} y R^{9} es fluoro, cloro, -CN o hidroxi, o R^{10} es -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p} o ciano.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} es Ph^{2} y R^{9} es fluoro, cloro, -CN o hidroxi, o R^{10} es -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p} o ciano. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, CF_{3} o alquilo(C_{1}-C_{6}).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, CF_{3} o alquilo(C_{1}-C_{6}).
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, CF_{3} o alquilo(C_{1}-C_{6}).
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con cloro o metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es piridin-3-ilo sustituido en la posición 2 del anillo de piridina con cloro o metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es heteroarilo y en el que dicho heteroarilo es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido en el que ``K'', ``L'' y ``M'' son carbonos o ``K'' y ``L'' son carbonos y ``M'' es nitrógeno (es decir, pirimidin-2-ilo), o dicho heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido en el que ``T'' es nitrógeno, ``P'' es azufre y ``Q'' es carbono, o ``T'' es nitrógeno o azufre, ``Q'' es nitrógeno o azufre y ``P'' es carbono o ``T'' es oxígeno y ``P'' y ``Q'' son, cada uno, carbono.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido en el que ``K'', ``L'' y ``M'' son carbonos, en el que R^{14} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano; R^{17} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})- o ciano; o R^{15} o R^{16} son independientemente hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo o ciano.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido en el que ``K'', ``L'' y ``M'' son carbonos y R^{14} es hidrógeno, -CHO, metilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-
\break
(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido en el que ``T'' es nitrógeno, ``P'' es azufre y ``Q'' es carbono y R^{14}, R^{15} o R^{16} son cada uno, independientemente, hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o ciano.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido en el que ``T'' es nitrógeno o azufre, ``Q'' es azufre o nitrógeno y ``P'' es carbono y R^{14} o R^{15} son independientemente hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o ciano.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoximetil-piridin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(4-metil-pirimidin-2-il)-vinil] -3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il] -etil}-3H-quinazolin-4-ona; y
2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)vinil] -6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como medicamento.
21. El uso de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de deficiencias cerebrales posteriores a una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo cefálico, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por el SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglucémicas, tolerancia a opiáceos y síndrome de abstinencia, lesiones oculares y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico o discinesia tardía.
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