ES2245015T3 - Quinazolin-4-onas como antagonistas de ampa. - Google Patents

Quinazolin-4-onas como antagonistas de ampa.

Info

Publication number
ES2245015T3
ES2245015T3 ES98304319T ES98304319T ES2245015T3 ES 2245015 T3 ES2245015 T3 ES 2245015T3 ES 98304319 T ES98304319 T ES 98304319T ES 98304319 T ES98304319 T ES 98304319T ES 2245015 T3 ES2245015 T3 ES 2245015T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fluoro
quinazolin
chloro
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98304319T
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leo Chenard
Anthony Ronald Reinhold
Willard Mckowan Welch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2245015T3 publication Critical patent/ES2245015T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE QUINAZOLIN - 4 - ONA DE FORMULA I, DONDE A ES UN CICLO AROMATICO CONDENSADO DE TIONO O BENZO; B ES FENILO, PIRIDILO O PIRIMIDILO; X ES N O CH; Y Y Z, CONJUNTAMENTE, P.EJ. Y - Z SON BIEN - CH 2 NH - O - NHCH 2 -; R 1 SE SELECCIONA A PARTIR DE HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR ENTRE UNO Y TRES ATOMOS DE FLUOR, CIANO, HALO, AMINO, NITRO Y ALCOXI C 1-6 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR ENTRE UNO Y TRES ATOMOS DE FLUOR; R 2 ES HALO, CIANO, ALQUILO C 1-6 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR ENTRE UNO Y TRES ATOMOS DE FLUOR, NITRO, AMINO, ALQUILTIO C 1-6 , ALCOXI C 1-6 , OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR ENTRE UNO Y TRES ATOMOS DE FLUOR, HIDROXILO, H - C(=O) -, ALQUILO C 1-6 - O - C(=O) - O NH 2 - C(=O) -; R 3 Y R 4 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 OPCIONALMENTE SUS TITUIDO POR ENTRE UNO Y TRES ATOMOS DE FLUOR, HALO, CIANO, HIDROXI ALCOXI (C 1-6 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR ENTRE UNO Y TRES ATOMOS DE FLUOR, - C(=O)H, - CH 2 OR 5 Y CH SUB,2 NR 6 R 7 ; SE PRESENTAN ASIMISMO COMPOSICIONES FAR MACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS, LA UTILIZACION DE DICHOS COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO, NEURODEGENERATIVAS, PSICOTROPICAS, E INDUCIDAS POR EL ALCOHOL Y LAS DROGAS.

Description

Quinazolin-4-onas como antagonistas de AMPA.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a quinazolin-4-onas de fórmula I, como se describe a continuación, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso para tratar trastornos neurodegenerativos, psicotrópicos e inducidos por drogas y alcohol del sistema nervioso central y periférico.
Ha sido bien establecido el papel de los aminoácidos excitadores, como el ácido glutámico y el ácido aspártico, como mediadores predominantes de la transmisión excitadora sináptica en el sistema nervioso central. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Estos aminoácidos funcionan en la transmisión sináptica ante todo a través de los receptores de aminoácidos excitadores. Estos aminoácidos participan también en otros diversos procesos fisiológicos como el control motriz, respiración, regulación cardiovascular, percepción sensorial, y cognición.
Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que están acoplados directamente a la apertura de los canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptores se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general es la proteína G o segundo receptor de aminoácido excitador "metabotrópico" unido a mensajero. Este segundo grupo, cuando se activa por los agonistas quiscualato, ibotenato, o ácido trans 1-aminociclopentan-1,3-dicarboxílico, conduce a una hidrólisis potenciada de fosfoinositida en la célula postsináptica. Ambos tipos de receptores parece que no sólo median en la transmisión sináptica normal a lo largo de los caminos excitadores, sino que también participan en la modificación de la conexión sináptica durante el dasarrollo y cambios en la eficacia de la transmisión sináptica a lo largo de toda la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek. Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de los receptores de aminoácidos excitadores conduce a daño o pérdida de la neurona por un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media en la degeneración neuronal en diversas enfermedades. Las consecuencias médicas de tal degeneración neuronal hacen de la reducción de estos procesos neurológicos degenerativos un importante objetivo terapéutico.
La excitotoxicidad del aminoácido excitador ha estado implicada en la patofisiología de diversos trastornos neurológicos. Esta excitotoxicidad ha estado implicada en la patofisiología de enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas incluyendo ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, epilepsia, demencia inducida por SIDA, hipoxia perinatal, hipoxia (como las afecciones causadas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo por inmersión, ahogo por obstrucción, electrocución o sobredosis de dogas o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal por hipoglucemia, daño ocular y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos y deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardiaca y trasplante. Otras enfermedades neurológicas, que están causadas por disfunción del glutamato, requieren neuromodulación. Estas otras enfermedades neurológicas incluyen espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, abstinencia de una adicción (como alcoholismo y adicción a drogas incluyendo adicción a opioides, cocaína, y nicotina), tolerancia a los opioides, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor agudo y crónico, convulsiones, neuropatia retiniana, acúfenos y discinesia tardía. Se cree que el uso de un agente neuroprotector, como un antagonista del receptor de AMPA, será útil para tratar estos trastornos y/o para reducir la cantidad de daño neurológico asociado con estos trastornos. Los antagonistas del receptor de aminoácido excitador (EAA) son útiles también como agentes analgésicos.
Diversos estudios han mostrado que los antagonistas del receptor de AMPA son neuroprotectores en modelos de isquemia focal y global. Se ha informado que el antagonista del receptor de AMPA competitivo NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f-]quinoxalina) es eficaz en prevenir los daños isquémicos globales y focales. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Se ha demostrado que el antagonista del receptor de AMPA no competitivo GKYI 52466 es un agente neuroprotector eficaz en modelos de isquemia cerebral global en ratas. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Estos estudios sugieren firmemente que la degeneración neuronal retrasada en la isquemia cerebral implica excitotoxicidad de glutamato mediada al menos en parte por la activación del receptor de AMPA. De esta forma, los antagonistas del receptor de AMPA pueden probar ser útiles como agentes neuroprotectores y mejorar las consecuencias neurológicas de la isquemia cerebral en los seres humanos. El uso de derivados de 2-(1H)quinolona sustituidos en la posición 3, derivados de 4-hidroxi-2-(1H)quinolona sustituidos en la posición 3, derivados de 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolina sustituidos en la posición 3 y quinazolin-2,4-dionas como antagonistas del receptor de AMPA se describe en la solicitud de patente internacional WO-A-93/11115, en las patentes europeas EP-A-0481676, EP-A-0459561 y en la solicitud de patente internacional WO-A-95/19346 respectivamente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula:
1
en la que A es un anillo aromático benzo o tieno fusionado;
B es fenilo, piridilo o pirimidilo;
X es N o CH,
Y y Z, tomados juntos, es decir, Y-Z, son -CH_{2}NH- o -NHCH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano, halo, amino, nitro y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es halo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, nitro, amino, alquiltio(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, hidroxi, H-C(=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)- o NH_{2}-C(=O)-;
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, halo, ciano, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, -C(=O)H, -CH_{2}OR^{5} y -CH_{2}NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o -C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) y -C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{7}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cuatro a siete miembros en el que uno de los átomos de carbono de tal anillo puede opcionalmente ser reemplazado por oxígeno o nitrógeno (por ejemplo, una morfolina, piperidina, pirrolidina, piperizina, azetidina, anillo de pirrol u oxazolina);
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base de esta invención mencionados anteriormente son las que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Ejemplos de compuestos de fórmula I preferidos son aquéllos en los que R^{1} es flúor.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I preferidos son aquéllos en los que Y-Z es -CH_{2}NH-, el anillo A es un anillo benzo y R^{1} es flúor.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I preferidos son aquéllos en los que R^{2} es halo, metilo o trifluorometilo.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I preferidos son aquéllos en los que Y-Z es -CH_{2}NH-, el anillo A es un anillo benzo, R^{1} es flúor, el anillo B es 2-piridilo o fenilo y R^{3} es ciano, flúor, metilo o -CH_{2}NR^{6}R^{7}.
Otras realizaciones más específicas de esta invención son las siguientes:
(a) compuestos de fórmula I en la que el anillo A es benzo;
(b) compuestos de fórmula I en la que el anillo A es tieno;
(c) compuestos de fórmula I en la que el anillo B es fenilo;
(d) compuestos de fórmula I en la que el anillo B es un anillo de piridina o pirimidina; y
(e) compuestos de fórmula I en la que R^{5} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina o pirrolidina.
Ejemplos de compuestos específicos de esta invención son:
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3H-quinazolin-4-ona;
6-fluoro-3-(2-metil-fenil)-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(2-fluorofenil-metil)-amino]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(2-cianofenil-metil)-amino]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(6-dietilaminometilpiridin-2-ilmetil)-amino]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-ilmetil)-amino)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona;
3-(2-metil-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona;
3-(2-cloro-pirid-3-il)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona;
2-{[3-(2-cloro-pirid-3-il)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-dietilaminometil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-cloro-3-(2-cloro-pirid-3-il)-2-[(3-dietilaminometil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-cloro-3-(2-trifluorometil-fenil)-2-[(3-dietilaminometil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
2-{[3-(2-cloro-piridin-3-iI)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo;
2-{[3-(2-metil-piridin-3-iI)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo;
2-{[6-fluoro-3-(2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-nicotinonitrilo; y
2-{[3-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-nicotinonitrilo.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad seleccionada entre ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (como las afecciones causadas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo por inmersión, ahogo por obstrucción, electrocución o sobredosis de dogas o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal por hipoglucemia, tolerancia a los opioides, abstinencia de adicciones (como alcoholismo y adicción a las drogas, incluyendo adicción a los opioides, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, acúfenos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardiaca y trasplante, en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (como las afecciones causadas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo por inmersión, ahogo por obstrucción, electrocución o sobredosis de dogas o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal por hipoglucemia, tolerancia a los opioides, abstinencia de adicciones (como alcoholismo y adicción a las drogas, incluyendo adicción a los opioides, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, acúfenos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardiaca y trasplante, en un mamífero.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o enfermedad, tratamiento que puede lograrse o favorecerse reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión por glutamato en un mamífero, en el que la composición comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo y un vehículo farmcéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad, tratamiento o prevención que pueden lograrse o favorecerse reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión por glutamato en un mamífero.
A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo referidos en la presente memoria, así como los restos alquilo de otros grupos referidos en la presente memoria (por ejemplo, alcoxi) pueden ser lineales o ramificados y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos.
El término "tratar", como se usa en esta memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o enfermedad al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o enfermedad. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, tratar'' como se ha definido inmediatamente antes.
A menos que se indique de otra manera, los términos "halo" y "halógeno", como se usan en la presente memoria, se refieren a flúor, bromo, cloro o yodo.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los estereoisómeros de compuestos de fórmula I y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o los emplean, respectivamente.
Debido al sustituyente en el carbono en la posición "2" y el átomo oxo en el carbono en la posición "4" de la quinazolin-4-ona de fórmula I, el anillo unido al nitrógeno en la posición "3" no puede rotar libremente. Esta rotación restringida significa que los compuestos de fórmula I existen en dos formas isómeras o atropoisómeros. Estos atropoisómeros pueden separase.
Esta invención incluye, por ejemplo, aquellos estereiosómeros de compuestos de fórmula I que son atropoisómeros. Los atropoisómeros son compuestos isómeros que son quirales, es decir, cada isómero no es superponible con su imagen especular y los isómeros, una vez separados, rotan la luz polarizada igual pero en direcciones opuestas. Los atropoisómeros se distinguen de los enantiómeros en que los atropoisómeros no poseen un único átomo asimétrico. Tales compuestos son isómeros conformacionales que se dan cuando la rotación sobre un enlace sencillo en las moléculas está impedida o sumamente enlentecida como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes en ambos extremos del enlace sencillo son asimétricos. Se puede encontrar un informe detallado de atropoisómeros en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4ª ed. 1992) y en Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81 (1983).
La siguiente estructura describe la atropoisomería del compuesto de fórmula I.
2
Las líneas en negrita en la fórmula Ia indican que los átomos enlazados, y los grupos unidos a ellos, están estéricamente restringidos, para existir ortogonalmente por encima del plano del anillo de quinazolinona. Esta restricción estérica es debida a una barrera energética rotacional que evita la rotación libre sobre el enlace sencillo que conecta el nitrógeno en la posición "3" del anillo de quinazolinona con el grupo arilo que contiene el X (es decir, fenilo o piridilo).
Las fórmulas I y Ia anteriores incluyen compuestos idénticos a aquéllos descritos excepto por el hecho de que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos están reemplazados por sus isótopos. Tales compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión. Aplicaciones específicas en investigación incluyen ensayos de unión de radioligandos, estudios de autorradiografía y estudios de unión in vivo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según los métodos del Esquema 1. En el Esquema de reacción y discusión que sigue, a menos que se indique de otra manera, los anillos A y B y los sustituyentes R^{1} hasta R^{7}, Y y Z son como se definió anteriormente para la fórmula I.
Esquema 1
3 
\newpage
Esquema 2
4 
\newpage
Esquema 3
5 
\newpage
Esquema 4
6 
\newpage
Esquema 5
7
El esquema 1 ilustra métodos para preparar intermedios de fórmula II, que pueden convertirse en compuestos de fórmula I. Respecto al Esquema 1, un compuesto de fórmula V puede convertirse en una acetamida de fórmula IV haciéndolo reaccionar con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base en un disolvente de reacción inerte. Disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetoxietano, t-butil metil eter, dicloroetano, tetrahidrofurano y dioxano. Bases adecuadas incluyen trialquilaminas como trietilamina y tributilamina, dimetilaminopiridina y carbonato de potasio, preferentemente trietilamina. La temperatura de esta reacción está en el intervalo desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferentemente de aproximadamente 0ºC a 30ºC durante aproximadamente 3 horas.
La acetamida de fórmula IV puede ciclarse para formar un compuesto de fórmula III por reacción con un agente deshidratante, en presencia de un catalizador, en un disolvente de reacción inerte seco. Agentes deshidratantes adecuados incluyen anhídrido acetico, pentóxido de fósforo, diciclohexilcarbodiimida, y cloruro de acetilo, preferentemente anhídrido acético. Catalizadores adecuados incluyen acetato de sodio o potasio, ácido acético, ácido p-toluensulfónico, o eterato de trifluoruro de boro, preferentemente acetato de sodio. Disolventes adecuados incluyen dioxano, tolueno, diglime o dicloroetano, preferentemente dioxano. La temperatura de esta reacción puede abarcar desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC y la reacción se realiza generalmente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción se lleva a cabo, preferentemente, de aproximadamente 80ºC a 100ºC, durante aproximadamente 3 a 10 horas.
Alternativamente, el compuesto de fórmula V puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula III haciéndolo reaccionar con anhídrido acético en presencia de un catalizador ácido en un disolvente. Ejemplos de catalizadores ácidos que pueden usarse son ácido acético, ácido sulfúrico y ácido p-toluensulfónico. Se prefiere ácido acético. Ejemplos de disolventes que pueden usarse son tolueno y xileno. El ácido acético es también el disolvente preferido. La temperatura para esta reacción puede abarcar desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC y la reacción se realiza por regla general durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas. La reacción se lleva a cabo preferentemente de aproximadamente 80ºC a 120ºC durante aproximadamente 2 a 5 horas.
El compuesto de fórmula III, formado por cualquiera de los métodos anteriores, puede entonces hacerse reaccionar con una amina de fórmula
8
en un disolvente prótico polar, en presencia de un catalizador ácido, para formar un compuesto de fórmula II. Catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido p-toluensulfónico y ácido sulfúrico, siendo preferido el ácido acético. Disolventes próticos polares adecuados incluyen ácido acético, metanol, etanol e isopropanol, siendo preferido el ácido acético. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferentemente durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 80ºC a 120ºC.
Alternativamente, un compuesto de fórmula IV puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula II por reacción con un agente deshidratante, una amina de fórmula VIII, como se describió anteriormente, y una base, en un disolvente de reaccion inerte. Ejemplos de agentes deshidratantes que pueden usarse son tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y cloruro de tionilo, siendo preferido el tricloruro de fósforo. Bases adecuadas incluyen piridina, lutidina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina y N-metil morfolina. Disolventes adecuados incluyen tolueno, ciclohexano, benceno y xileno. Preferentemente se usa la piridina como base y la reacción se realiza en tolueno como disolvente. En algunas circunstancias, cuando los reaccionantes combinados son un líquido, la reacción puede realizarse neta. La temperatura puede abarcar de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, y generalmente la reacción se deja progresar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Se lleva a cabo preferentemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 2 - 8 horas.
El Esquema 2 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula I a partir de los correspondientes compuestos de fórmula II. Respecto al esquema 2, la reacción de un compuesto de II con el complejo de dimetilformamida y dimetil acetal (DMF\cdotDMA) en dimetilformamida (DMF) a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC produce las correspondientes aminas de fórmula IX.
Los aldehídos de fórmula X pueden formarse haciendo reaccionar las correspondientes enaminas de fórmula IX con peryodato de sodio (NalO_{4}) o permanganato de potasio (KMnO_{4}) en una mezcla de disolventes que contiene agua y un disolvente orgánico como éter, dimetoxietano (DME), dioxano y tetrahidrofurano (THF), preferentemente THF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. Se añade preferentemente un tampón acuoso a la mezcla de reacción para mantener un pH de aproximadamente 7.
Los aldehídos formados en la reacción anterior pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmula I por aminación reductiva usando, como amina, un compuesto de fórmula
9
La aminación reductiva puede realizarse a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente de aproximadamente 20ºC a 100ºC, usando cualquiera de una variedad de agentes reductores, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN), triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)_{3}), o borohidruro de sodio (NaBH_{4}), en un disolvente como cloruro de metileno, 1,2-dicloretano, tolueno, benceno, ácido acético, metanol y etanol. El disolvente preferido variará con la elección del agente reductor, como será obvio para aquéllos expertos en la técnica. La reducción puede conseguirse también por hidrogenación, usando gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas, un catalizador seleccionado entre rodio, paladio, hidróxido de paladio y óxido de platino. La hidrogenación puede realizarse también usando una fuente química de hidrógeno como formiato de amonio o ácido fórmico. Tal hidrogenación de transferencia usará los mismos catalizadores descritos anteriormente. La aminación reductiva puede realizarse opcionalmente en presencia de un agente deshidratante como sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de calcio o tamices moleculares.
La aminación reductiva descrita anteriormente evoluciona a través de un intermedio de imina, como se describe en el Esquema 3. Si se desea, puede formarse el intermedio de imina de fórmula XIII (y opcionalmente aislarse) prehidratando la mezcla de reacción usando un ácido como ácido p-toluensulfónico o ácido sulfúrico, con o sin eliminación azeotrópica de agua, antes de la adición del agente reductor. El tratamiento de la imina de fórmula XIII en cualquiera de las condiciones descritas previamente proporciona el correspondiente compuesto de fórmula I.
El Esquema 4 ilustra un método alternativo para preparar los compuestos de fórmula II a partir de los de fórmula V. Los compuestos de fórmula II, así formados, pueden convertirse entonces en los deseados compuestos de fórmula I usando el procedimiento ilustrado en el Esquema 2 y descrito anteriormente. Respecto al Esquema 4, un compuesto de fórmula V se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento, una amina de fórmula VIII, como se describió anteriormente, y una base en un disolvente de reacción inerte para formar un compuesto de fórmula VI. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados que activan la funcionalidad carboxílica son diciclohexilcarbodiimida, N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), y cianuro de dietilfosforilo. Bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP) y trietilamina. Se prefiere la dimetilaminopiridina. También puede usarse un catalizador como hidroxibenzotriazol (HBT). El acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico. Disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, y dimetilformamida. El disolvente preferido es diclorometano. La temperatuta de la reacción mencionada es por lo general de aproximadamente -30 a aproximadamente 80ºC, y es preferentemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25ºC.
El compuesto de fórmula VI puede convertirse en un compuesto de fórmula VII por reacción con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base (por ejemplo, una trialquilamina como trietilamina o tributilamina, dimetilaminopiridina o carbonato de potasio) en un disolvente de reacción inerte. Disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y cloroformo, preferentemente cloruro de metileno. Preferentemente, se usa trietilamina como base. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 35ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferentemente a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula VII se cicla para dar un compuesto de fórmula II por reacción con trifenilfosphina, una base, y un azodicarboxilato de dialquilo en un disolvente de reacción inerte. Ejemplos de bases que pueden usarse en esta reacción son piridina, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina, siendo preferida la 4-dimetilaminopiridina. Disolventes apropiados incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano, siendo preferido el dioxano. Por regla general, esta reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 80ºC a 120ºC durante aproximadamente 8 a 15 horas.
Los compuestos de fórmula II pueden hacerse también según los métodos descritos en Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996).
El Esquema 5 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula I en los que YZ es NHCH_{2}. Respecto al Esquema 5, un ácido 2-aminocarboxílico de fórmula V se hace reaccionar con un isotiocianato de fórmula XIV para formar el producto de tiona de fórmula XV. Esta reacción se realiza generalmente en un disolvente como ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo, dicloroetano o benceno, preferentemente ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente 0,25 horas a 24 horas, generalmente durante aproximadamente 1-6 horas.
Las tionas de fórmula XV resultantes pueden convertirse entonces en los compuestos clorados de fórmula XVI por reacción con un agente clorante como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo o una mezcla de uno o más de estos agentes clorantes, preferentemente una mezcla de oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. La reacción puede realizarse sin disolvente o en un disolvente inerte como tolueno, benceno, cloroformo, dicloroetano o dimetoxietano. Se prefiere la reacción sin disolvente a menos que los reactivos no formen libremente una disolución. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 80ºC a 150ºC durante aproximadamente 0,5 a 24 horas, preferentemente durante aproximadamente 1 - 6 horas.
La reacción de los cloruros de fórmula XVI con una amina de fórmula
10
produce los correspondientes compuestos de fórmula I en los que YZ es NHCH_{2}. Esta reacción se realiza por regla general en un disolvente como metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano o dicloroetano, siendo preferido el etanol. La reacción se deja progresar durante aproximadamente 1-24 horas, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC. Preferentemente, la reacción se deja progresar durante aproximadamente 4 - 16 horas a una temperatura de aproximadamente 80ºC a 120ºC.
A menos que se indique lo contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferentemente a presión atmosférica (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, en la práctica es deseable a menudo aislar inicialmente un compuesto de fórmula I desde la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir de nuevo ésta en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquéllos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3naftoato)].
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (de ahora en adelante, denominadas también los compuestos activos de la invención) son útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, psicotrópicos e inducidos por alcohol y drogas del sistema nervioso central y periférico y son potentes antagonistas del receptor de AMPA. Los compuestos activos de la invención pueden usarse por lo tanto en el tratamiento o prevención de ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (como las afecciones causadas por estrangulamiento, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo por inmersión, ahogo por obstrucción, electrocución o sobredosis de dogas o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal por hipoglucemia, tolerancia a los opioides, abstinencia de adicciones (como alcoholismo y adicción a drogas, incluyendo adicción a los opioides, cocaína y nicotina), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, acúfenos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor crónico o agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardiaca y trasplante.
La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de la invención para antagonismo del receptor de AMPA puede determinarse por métodos disponibles para los expertos en la técnica. Un método para determinar la actividad de los compuestos de la invención es por inhibición de las enfermedades de aparición repentina inducidas por pentilentetrazol (PTZ). Otro método para determinar la actividad de los compuestos de la invención es por bloqueo de la absorción de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor de AMPA.
Un método específico para determinar la inhibición de las enfermedades de aparición repentina inducidas por pentilentetrazol (PTZ) es el siguiente. La actividad de los compuestos de la invención para la inhibición de las enfermedades de aparición repentina inducidas por el pentilentetrazol (PTZ) en ratones puede determinarse según el siguiente procedimiento. Este ensayo examina la capacidad de los compuestos para bloquear enfermedades de aparición repentina y muerte producidas por PTZ. Las medidas tomadas son la latencia a enfermedades de aparición repentina clónicas y tónicas, y la muerte. Los ID_{50}s se determinan basándose en el porcentaje de protección.
Ratones macho CD-1 de Charles River, que pesaban 14-16 g a su llegada y 25-35 g en el momento de la prueba, sirvieron como sujetos para estos experimentos. Se alojaron 13 ratones por jaula en condiciones estándar de laboratorio en un ciclo de luz L:D (abreviatura inglesa correspondiente a Luz:Oscuridad) / 7 a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. La comida y el agua estaban disponibles ad libitum hasta el momento de la prueba.
Todos los compuestos se administraron en un volumen de 10 ml/kg. Los vehículos de los fármacos dependerán de la solubilidad del compuesto, pero la detección sistemática se hará por regla general, usando solución salina, agua destilada, o E:D:S/5:5:90 (5% de emulfor, 5% de DMSO, y 90% de solución salina) como vehículo de inyección.
Se le administraron a los ratones los compuestos de prueba o vehículo (i.p., s.c., o p.o.) y se colocaron en jaulas de plexiglás en grupos de cinco. A un tiempo predeterminado después de estas inyecciones, se administró a los ratones una inyección de PTZ (i.p., 120 mg/kg) y se colocaron en jaulas individuales de plexiglás. Las medidas que se tomaron durante este periodo de prueba de cinco minutos fueron: (1) latencia a las enfermedades de aparición repentina clónicas, (2) latencia a las enfermedades de aparición repentina tónicas, y (3) latencia a la muerte. Se compararon los grupos de tratamiento con el grupo tratado con vehículo mediante los test de Kruskal-Wallis, Anova y Mann-Whitney U (Statview). Se calculó el porcentaje de protección para cada grupo (número de sujetos que no mostraron enfermedades de aparición repentina o muerte como se indicó por un resultado de 300 segundos) en cada medida. Los ID_{50}'s se determinaron por análisis de Probit (Biostat).
Otro método para determinar la actividad de los compuestos es determinar el efecto de los compuestos en la coordinación motriz de los ratones. Esta actividad puede determinarse según el siguiente procedimiento.
Ratones macho CD-1 de Charles River, que pesaban 14-16 g a su llegada y 23-35 g en el momento de la prueba, sirvieron como sujetos para estos experimentos. Se alojaron 13 ratones por jaula en condiciones estándar de laboratorio en un ciclo de luz L:D/7 a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. La comida y el agua están disponibles ad libitum hasta el momento de la prueba.
Todos los compuestos se administraron en un volumen de 10 ml/kg. Los vehículos de los fármacos dependerán de la solubilidad del compuesto, pero la detección sistemática se hará por regla general, usando solución salina, agua destilada, o E:D:S/5:5:90 (5% de emulfor, 5% de DMSO, y 90% de solución salina) como vehículo de inyección.
El equipo usado en estos estudios consistía en un grupo de cinco cuadrados de tela metálica de 13,34 x 13,34 cm suspendidos en mástiles de acero de 11,43 cm conectados a un mástil de 165,1 cm que se elevó 38,1 cm por encima de la mesa del laboratorio. Estos cuadrados de tela metálica podía girarse del revés.
Se les administraron a los ratones los compuestos de prueba o vehículo (i.p., s.c., o p.o.) y se colocaron en jaulas de plexiglás en grupos de cinco. Un tiempo predeterminado después de estas inyecciones, se situaron los ratones en la parte de arriba de los cuadrados de tela metálica y se elevaron para que quedaran suspendidos cabeza abajo. Durante el minuto de prueba, los ratones se consideraron como 0 si se caían del cedazo, 1 si se aguantaban cabeza abajo, o 2 si trepaban a la parte de arriba. Se compararon los grupos de tratamiento con el grupo tratado con vehículo mediante los test de Kruskal-Wallis y Mann-Whitney U (Statview).
A continuación se describe un método específico para determinar el bloqueo de la absorción del ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor de AMPA.
Cultivos primarios neuronales
Se prepararon cultivos primarios de neuronas granulares cerebelosas de rata como describe Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N., y Nemeth, E.F., Modulation Of N-Methil-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22 (1991). Según este metodo, se extirpó el cerebelo de ratas CD de 8 días de edad, se picó en piezas de 1 mm y se incubó durante 15 minutos a 37ºC en una disolución de Tyrode libre de calcio y magnesio que contenía tripsina al 0,1 %. El tejido se trituró entonces usando una pipeta Pasteur de punta fina. La suspensión de células se colocó en placas de cultivo tisular de 96 pocillos recubiertas con poli-D-Iisina, a 10^{5} células por pocillo. El medio consistía en Medio Esencial Mínimo (MEM), con sales de Earle, Suero Bovino Fetal al 10% inactivado mediante calor, L-glutamina 2 mM, glucosa 21 mM, Penicilina-Estreptomicina (100 unidades por ml) y KCI 25 mM. Después de 24 horas, se reemplazó el medio por medio reciente que contenía arabinósido de la citosina 10 \muM para inhibir la división celular. Los cultivos deben usarse a 6-8 DIV.
Absorción de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor de AMPA
Los efectos de los fármacos en la absorción de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor de AMPA pueden analizarse en los cultivos de células granulares cerebelosas de rata. Los cultivos en placas de 96 pocillos se preincubaron durante aproximadamente 3 horas en medio libre de suero y después durante 10 minutos en una disolución de sal equilibrada libre de Mg^{2+} (en mM: 120 de NaCI, 5 de KCI, 0,33 de NaH_{2}PO_{4}, 1,8 de CaCl_{2}, 22,0 de glucosa y 10,0 de HEPES a un pH de 7,4) que contenía DTT 0,5 mM, glicina 10 \muM y fármacos a 2X la concentración final. La reacción se comenzó por adición rápida de un volumen igual de solución de sal equilibrada que contenía 100 \muM de ácido kaínico agonista del receptor de AMPA y ^{45}Ca^{2+} (actividad específica final 250 Ci/mmol). Después de 10 minutos a 25ºC, se paró la reacción aspirando la disolución que contenía ^{45}Ca^{2+} y lavando las células 5X en una disolución equilibrada de sal enfriada en hielo que no contenía calcio añadido y que contenía EDTA 0,5 mM. Las células se lisaron entonces por incubación hasta el día siguiente en Triton-X100 al 0,1% y se determinó después la radiactividad en el lisado. Todos los compuestos de la invención, que fueron analizados, tenían IC_{50}s de menos de 5 \muM.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera tradicional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, sublingual, transcutáneo (por ejemplo, en parches) intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada de administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por métodos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes antisedimentación (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Las composiciones para administración sublingual pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para adminsitración parenteral por inyeccción, que incluye usar técnicas de cateterismo tradicionales o infusión intravenosa. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes antisedimentación, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente provisto de pulverizador mecánico para rociar que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o sublingual al ser humano adulto promedio para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente (por ejemplo, ictus) es 0,01 a 50 mg/kg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las enfermedades referidas anteriormente (por ejemplo, ictus) en el ser humano adulto promedio se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "descarga instantánea" de aerosol contenga de 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la presente invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los puntos de fusión se encuentran sin corregir. Todos los datos de RMN se registraron a 250, 300 ó 400 MHz en cloroformo deuterado a menos que se indique de otra manera y se informaron en partes por millón (\delta) y se referenciaron a la señal fija del deuterio de la muestra de disolvente. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en recipientes de cristal secos con disolventes secos en atmósfera inerte por comodidad y para maximizar los rendimientos. Todas las reacciones se agitaron con una barra agitadora magnética a menos que se indique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de masas se obtuvieron usando condiciones de impacto químico. Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Los puntos de fusión se encuentran sin corregir.
Ejemplo 1 2-{[3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo
Una mezcla de hidrato de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,164 g, 0,51 mmol), tolueno (25 mL), antranilonitrilo (0,135 g, 1,12 mmol), y ácido acético glacial (0,064 mL, 1,12 mmol) se refluyó durante 6 horas con eliminación azeotrópica del agua. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron antranilonitrilo (0,135 g, 1,12 mmol) y ácido acético glacial (1 mL). La reacción se refluyó durante 24 horas. Se añadió ácido p-toluensulfónico en cantidades catalíticas (un par de mg) y se refluyó la reacción 24 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con bicarbonato acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 0,378 g de la imina cruda como un aceite oscuro. La imina tenía un R_{f} de 0,15 en TLC de gel de sílice desarrollada con acetato de etilo / hexano al 30%, detección UV.
La imina cruda (0,378 g) se disolvió en etanol (10 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,14 g) y ácido fórmico (0,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se filtró a través de celita y se concentró el filtrado. Se recogió el residuo en 1 mL de acetato de etilo / hexano al 50% y se aplicó a una columna de gel de sílice (1 x 4 pulgadas (2,5 x 10,2 cm), empaquetada con acetato de etilo / hexano al 25%) para purificación por cromatografía instantánea ("flash"). La elución se desarrolló como sigue: acetato de etilo / hexano al 25% (50 mL), antranilonitrilo recuperado no ponderado (50 mL), trazas de impurezas (250 mL), y se obtuvieron 0,112 g (54%) de 2-{[3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo como un aceite que solidificó dejándolo estar y tenía: p.f. 183-187ºC; ^{1}H NMR \delta 8,66 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 7,95-7,86 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (s ancho; 1H), 3,95 (c AB, \Deltav_{1}-_{3} = 4,5 Hz, J = 2Hz, 2H); APCI MS m/z = 406 (P^{+1}).
Ejemplo 2 3-{[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,150 g, 0,50 mmol), ácido acético glacial (10 mL), 3-aminobenzonitrilo (0,050 g, 0,42 mmol), y sulfato de sodio anhidro (0,71 g, 5 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El TLC indicó que la imina se había formado (R_{f} = 0,43 en TLC de gel de sílice desarrollada con acetato de etilo / hexano al 30%, detección UV). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,267 g, 1,26 mmol) y se dejó agitar la reacción durante el fin de semana (72 horas). La mezcla se vertió en bicarbonato acuoso saturado y se extrajo repetidas veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido amarillo. Este sólido se trituró con éter etílico / éter isopropílico al 50% para dar 0,133 g (78%) de 3-{[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo como un sólido blanquecino que tenía: p.f. 225-228ºC; ^{1}H NMR \delta 7,93 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 4,5, 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,62-7,52 (m, 4 H), 7,40 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,88 (c AB, \Deltav_{1}-_{3} = 39,5 Hz, J = 17 Hz, 2H). Análisis calculado para C_{22}H_{14}CIFN_{4}O\cdot0,5 H_{2}O: C, 63,85; H, 3,65; N, 13,54. Experimental: C, 63,90; H, 3,31; N, 13,46.
Ejemplo 3 3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-dietilaminometil-fenilamino)-metil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(N,N-dietilamino-metil)-anilina (0,080 g, 0,45 mmol) y 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,150 g, 0,50 mmol) en metanol (15 mL) se refluyó durante 48 horas para formar el intermedio de imina. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (0,038 g, 1 mmol) y la mezcla se refluyó durante 24 horas. Se añadió más borohidruro de sodio (0,038 g, 1 mmol) y se continuó refluyendo 2 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,038 g, 1 mmol) y la mezcla se refluyó durante 18 horas más. La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo repetidas veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite amarillo oscuro. El aceite se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (30 g), desarrollándose la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 20% (150 mL), nada; (50 mL), 0,015 g de un producto desconocido; (75 mL), nada; (125 mL), 0,01 g, 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-metanol; (350 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 30% (300 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 50% (450 mL), nada; (350 mL) y cloroformo (50 mL), 0,016 g (0,8%) de 3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-dietilaminometil-fenilamino)-metil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona como un aceite amarillo viscoso que tenía: ^{1}H NMR \delta 7,92 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 4H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,06-3,81 (m, 4H), 3,46 (q, J = 7 Hz, 4H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 6H); APCI MS m/z = 465,1 (P^{+1}).
Ejemplo 4 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(pirimidin-2-ilaminometil)-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,200 g, 0,66 mmol), metanol (20 mL), y 2-aminopirimidina (0,059 g, 0,62 mmol) se refluyó durante 29 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron paladio en carbón al 10% (0,236 g) y ácido fórmico (1,1 mL). La mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se trató con hidróxido de sodio 6 N para ajustar el pH a 10. La mezcla se filtró a través de celita y el lecho se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (20 g), desarrollándose la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 10% (500 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 20% (250 mL), impureza no ponderada, acetato de etilo / hexano al 20% (100 mL), fracción mezclada, no ponderada; acetato de etilo / hexano al 20% (150 mL) y acetato de etilo / hexano al 30% (150 mL), 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-metanol no ponderado (un producto secundario). Se continuó la elución: acetato de etilo / hexano al 30% (410 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 40% (450 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 40% (50 mL) y acetato de etilo / hexano al 50% (450 mL), 0,028 g (8%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(pirimidin-2-ilaminometil)-3H-quinazolin-4-ona como un sólido blanco que tenía: p.f. 182-185ºC; ^{1}H NMR \delta 8,29 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,40-7,38 (m, 1H), 6,63 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 4,5, 18 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 4, 18 Hz, 1H). Análisis calculado para C_{19}H_{11}CIFN_{5}O.0,75 H_{2}O: C, 58,05; H, 3,20; N, 17,81. Experimental: C, 58,06; H, 3,25; N, 17,33. APCI MS m/z = 382 (P^{+1}).
Ejemplo 5 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-(m-tolilamino-metil)-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído 6(0,150 g, 0,49 mmol) y 3-dietilaminometilanilina (0,073 g, 0,41 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se concentró para dar 0,252 g de imina sólida amarilla que tenía: APCI MS m/z = 464 (P^{+1}). La imina cruda se disolvió en etanol (10 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,252 g) y ácido fórmico (0,90 mL, 24,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió carbonato de potasio sólido (0,5 g) la mezcla se agitó 1 hora más. La reacción se filtró a través de celita y el lecho se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (15 g), desarrollándose la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 10% (300 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 20% (400 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 20% (150 mL), 0,033 g (20%) de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-(m-tolilamino-metil)-3H-quinazolin-4-ona como un sólido blanco que tenía: p.f. 177-180ºC; ^{1}H NMR \delta 8,63 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,43-6,39 (m, 2H), 3,90 (c AB, \Deltav_{1-3}= 23 Hz, J = 7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3 H). Análisis calculado para C_{21}H_{16}CIFN_{4}O\cdot0,25 H_{2}O: C; 63,16; H, 4,16; N, 14,03. Experimental: C, 63,06; H, 4,28; N, 13,72.
Ejemplo 6 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
A una mezcla de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldahído (0,20 g, 0,66 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (0,0476 g, 0,44 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió anhídrido acético (0,042 mL, 0,44 mmol). La mezcla se refluyó suavemente toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato acuoso saturado. Esta mezcla acuosa se extrajo repetidas veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 0,303 g de imina cruda como un aceite amarillo. La imina se disolvió en etanol (10 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,17 g) y ácido fórmico (0,75 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se añadió bicarbonato de sodio (0,5 g). La mezcla se agitó durante 1 hora más, y después se filtró a través de celita y el lecho se lavó con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar un sólido incoloro. Este sólido se trituró con acetato de etilo consiguiendo que el producto se disolviera en el disolvente. La disolución se concentró y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (20 g). La elución se desarrolló como sigue: acetato de etilo / hexano al 50% (350 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 50% (550 mL), una mezcla del producto deseado y 3-(2-cloro-pirid-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-metanol como un sólido blanco. Esta mezcla se trituró con éter isopropílico / hexano al 50% para dar 0,025 g (14%) de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como un sólido blanco que tenía: p.f. 190-195ºC; ^{1}H NMR \delta 8,56 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 3, 8Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,53 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,27 (dd, J = 6, 17 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 5, 17 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H). Análisis calculado para C_{20}H_{15}CIFN_{5}O\cdotH_{2}O: C, 58,05; H, 4,14; N, 16,92. Experimental: C, 58,45; H, 3,71; N, 16,53.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(piridin-2-ilaminometil)-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,20 g, 0,66 mmol), 2-aminopiridina (0,069 g, 0,73 mmol), y ácido acético (0,075 mL, 1,32 mmol) en tolueno (25 mL) se refluyó durante 5 horas con eliminación azeotrópica del agua. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con bicarbonato acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar la imina cruda como una espuma marrón que tenía: p.f. 158-162ºC. Una parte de esta imina (0,10 g, 0,264 mmol) se disolvió en etanol (10 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,10 g) y ácido fórmico (0,45 mL, 11,9 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y después se filtró a través de celita y el lecho se aclaró con acetato de etilo y agua. Se separaron las capas de las dos fases filtradas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 0,065 g (65%) de la base libre del producto como un aceite marrón que tenía: ^{1}H NMR \delta 8,02 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,57-7,36 (m, 6 H), 6,58 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,83 (s ancho, 1H), 4,25 (dd, J = 5, 18 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 4, 18 Hz, 1H); APCI MS m/z = 381,1 (P^{+1}). La base libre se disolvió en éter (15 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió disolución etérea de ácido clorhídrico (0,20 mL, 0,2 mmol, aproximadamente 1 N) a la disolución. El precipitado se recogió y se secó para dar 0,025 g de hidrocloruro de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(piridin-2-ilaminometil)-3H-quinazolin-4-ona como un sólido amorfo que tenía: p.f. 90-100ºC.
Ejemplo 8 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,150 g, 0,49
mmol), 3-pirrolidin-1-ilmetilanilina (0,044 g, 0,25 mmol), y ácido acético (0,14 mL, 2,45 mmol) en dicloroetano (10 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,312 g, 1,47 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y después de dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo por adición de bicarbonato acuoso saturado y se continuó agitando durante 30 minutos. Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (45 g), desarrollándose la elución como sigue: 10% de metanol / 0,5% de hidróxido de amonio / cloroformo (200 mL), nada; (50 mL), impureza no ponderada; (25 mL), nada; (75 mL), fracción mezclada no ponderada; (200 mL), 0,010 g (8%) de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como un sólido amarillo pálido que tenía: ^{1}H NMR \delta 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,90-3,65 (m, 4 H), 2,79 (s ancho, 4 H), 1,90 (s ancho, 4 H); APCI MS m/z = 464 (P^{+1}).
Ejemplo 9 6-Fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-metil-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,158 g, 0,56
mmol), 3-pirrolidin-1-ilmetilanilina (0,050 g, 0,28 mmol), y ácido acético (0,16 mL, 2,8 mmol) en dicloroetano (15 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,297 g, 1,4 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se detuvo por adición de bicarbonato acuoso saturado y se continuó agitando durante 30 minutos. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (35 g), desarrollándose la elución como sigue: 10% de metanol / 0,5% de hidróxido de amonio / cloroformo (50 mL), nada; (75 mL), impureza no ponderada; (50 mL), 3-(2-metil-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-metanol no ponderado; (50 mL), fracción mezclada no ponderada; (100 mL), 0,031 g (25%) de 3-(2-metil-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como una espuma amarilla que tenía: ^{1}H NMR \delta 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 4.5, 17 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 5, 17 Hz, 1H), 3,56 (c AB, \Deltav_{1-3} = 21 Hz, J = 12,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,36 (s, 3H); 1,78 (s, 4H), APCI MS m/z = 444 (P^{+1}).
Ejemplo 12 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,50 g, 1,65 mmol), 3-pirrolidin-1-ilmetilanilina (0,291 g, 1,65 mmol) y sulfato de sodio anhidro (2,3 g, 16,5 mmol) en dicloroetano (20 mL) se refluyó durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua y se agitó durante 20 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 0,61 g de imina cruda. La imina se disolvió en etanol (20 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,61 g) y ácido fórmico (2,6 mL, 69,7 mmol). La reacción se se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para eliminar la mayoría del etanol. El residuo acuoso lechoso se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (45 g), desarrollándose la elución como sigue: 10% de metanol / 0,5% de hidróxido de amonio / cloroformo (200 mL), nada; (200 mL), 0,322 g (53%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como una espuma blanquecina que tenía: p.f. 105-110ºC; ^{1}H NMR \delta 7,92 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,69-6,65 (m, 2H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,94 (dd, J = 5, 17 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 4,5, 17 Hz, 1H), 3,59 (s ancho, 2H); 2,58 (s ancho, 4 H), 1,80 (s ancho, 4 H). Análisis calculado para C_{26}H_{24}CIFN_{4}O\cdotH_{2}O: C, 64,93; H, 5,45; N, 11,65. Experimental: C, 65,09; H, 5,04; N, 11,48.
Ejemplo 13 2-{[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-nicotinonitrilo
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,439 g, 1,45 mmol), 2-aminonicotinonitrilo (0,150 g, 1,26 mmol) y sulfato de sodio anhidro (2,1 g, 14,5 mmol) en ácido acético (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calentó en este momento a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,3 g, 6,13 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 16 horas y después se detuvo vertiendola cuidadosamente en una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) y acetato de etilo (20 mL). Esta disolución de detención se agitó 30 min. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (50 g), desarrollándose la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 20% (350 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 30% (350 mL), 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-metanol no ponderado; acetato de etilo / hexano al 40% (400 mL), producto impuro. Este producto parcialmente purificado se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (20 g), desarrollándose la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 5% (1.000 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 10% (1.000 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 15% (750 mL), nada; (500 mL), impureza no ponderada; acetato de etilo / hexano al 20% (1.000 mL), nada; (1.000 mL), impureza no ponderada; acetato de etilo / hexano al 30% (600 mL), 0,050 g (10%) de 2-{[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-nicotinonitrilo como un sólido de color canela claro que tenía: p.f. 145-150ºC; ^{1}H NMR \delta 8,16 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 4,23 (c AB, \Deltav_{1-3} = 74 Hz, J = 19 Hz, 2H); APCI MS m/z = 406,2 (P^{+1}).
Ejemplo 14 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,20 g, 0,66
mmol), 2-fluoroanilina (0,053 mL, 0,55 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0,9 g, 6,6 mmol) en dicloroetano (10 mL) se refluyó durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 0,186 g de imina cruda como una espuma amarilla. La imina se disolvió en etanol (10 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,186 g) y ácido fórmico (0,90 mL, 23,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El ácido se extinguió por adición de carbonato de potasio sólido y se agitó 30 minutos. La mezcla se filtró a través de celita y el lecho se lavó con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (13 g), desarrollándose la elución como sigue: acetato de etilo / hexano al 10% (350 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 20% (50 mL), 0,012 g, imina recuperada; (150 mL), nada; (250 mL), 0,048 g (24%) de 3-(2-cloro-piridin-3-iI)-6-fluoro-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como un sólido blanco que tenía: p.f. 180-182ºC; ^{1}H NMR \delta 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5; 8 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7, 12Hz, 1H), 6,53 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,05 (c AB, \Deltav_{1}-_{3} = 19 Hz, J = 17 Hz, 2H); APCI MS m/z = 399 (P^{+1}).
Ejemplo 15 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,10 g, 0,33 mmol), 2-fluoroanilina (0,064 mL, 0,66 mmol) y ácido acético (0,038 mL, 0,66 mmol) en metanol (10 mL) se agitó 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,083 g, 1,32 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se concentró para eliminar la mayoría del metanol. El residuo líquido blanco lechoso se trató con bicarbonato acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (20 g) eluyendo el producto con acetato de etilo / hexano al 5% y después al 10%. De esta forma se aislaron 0,10 g (76%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como una espuma amarilla que tenía: ^{1}H NMR \delta 7,95 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2, 7,5 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 3 H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,70-6,62 (m, 1H), 6,43 (dt, J = 1, 9 Hz, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 3,91 (c AB, \Deltav_{1}-_{3} = 27,5 Hz, J = 17 Hz, 2H). Análisis calculado para C_{21}H_{14}CIF_{2}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O: C; 62,70; H, 3,63; N, 10,44. Experimental: C, 62,78; H, 3,51; N, 10,29.
Ejemplo 16 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído (0,170 g, 0,56 mmol) y 2-amino-6-picolina (0,050 g, 0,46 mmol), en metanol (10 mL) se refluyó durante toda la noche. La reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (25 g). La elución se desarrolló como sigue: acetato de etilo / hexano al 10% (500 mL), nada; acetato de etilo / hexano al 20% (300 mL), nada; (100 mL), 0,082 g de imina intermedia; (300 mL), 0,192 g de una mezcla de material de partida e imina. La imina pura (0,082 g, 0,21 mmol) se disolvió en etanol (10 mL) y se añadieron paladio al 10% en carbón (0,082 g) y ácido fórmico (0,357 mL, 9,45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato de sodio y después se filtró a través de celita. El lecho se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar 0,068 g (82%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona como un aceite incoloro que tenía: ^{1}H NMR \delta 7,92 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 4 H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,47 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 5, 18 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5, 18 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H); APCI MS m/z = 395 (P^{+1}).
Ejemplo 17 3-(2-cloro-fenil)-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-carboxaldehído (0,435 g, 1,5 mmol), 2-fluoroanilina (0,121 mL, 1,25 mmol), y sulfato de sodio anhidro (2,1 g, 15 mmol) en ácido acético glacial (10 mL) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,795 g, 3,75 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante cuatro horas. La reacción se vertió cuidadosamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo repetidas veces con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con hexano / acetato de etilo 2:1. Después de la elución de un decabezado de 50 mL, se recogieron fracciones de 15 mL. Las fracciones 3-12 se combinaron y se concentraron para dar 0,190 g (39%) de 3-(2-clorofenil)-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona como un sólido de color canela que tenía: p.f. 175-176ºC; ^{1}H NMR \delta 7,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,53 (m simétrico, 2H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 1,5, 8, 11,5 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (m simétrico, 1H); 6,40 (dt, J = 1,5, 9 Hz, 1H); 5,17 (s ancho, 1H); 3,96 (dd, J = 5,5, 17 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 5, 17 Hz, 1H). Análisis calculado para C_{19}H_{13}CIFN_{3}OS: C, 59,15; H, 3,40; N, 10,89. Experimental: C, 58,96; H; 3,41; N, 11,17.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-carbaldehído (0,326 g, 1,13 mmol) y 3-(pirrolidin-1-il-metil)-anilina (0,132 g, 0,75 mmol) en dicloroetano (10 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,477 g, 2,25 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 24 horas, y después se vertió cuidadosamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo repetidas veces con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g, empaquetada en cloroformo). Después de eluir con cloroformo (25 mL), se continuó la elución con metanol / cloroformo al 2-5%. Las fracciones que contenían el producto (TLC en gel de sílice R_{f} = 0,20 (cloroformo / metanol 9:1 con trietilamina al 1 %)] se combinaron y se concentraron para dar 0,166 g (53%) de la base libre del producto del título como un aceite viscoso tenía: ^{1}H NMR \delta 7,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m simétrico, 2H), 7,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 5,02 (t ancho, J = 5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 5, 17 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 5, 17 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,48 (s ancho, 4 H), 1,75 (s ancho, 4 H). Este aceite se recogió en éter y se trató con disolución etérea de ácido clorhídrico 1 N (0,75 mL, 0,75 mmol). La suspensión espesa resultante se concentró y se secó para dar 0,115 g (31%) de hidrocloruro de 3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona como un sólido de color canela que tenía: p.f. 148-151ºC.
Ejemplo 19 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-fluoro-bencilamino)-3H-quinazolin-4-ona
Una suspensión de 265 mg (0,87 mmol) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona en 2,0 mL de POCI_{3} se trató con 300 mg de PCI_{5} y la mezcla se refluyó durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó los residuos se recogieron en acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, y después se evaporó el disolvente para dar 2-cloro-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona como un sólido. Este material se disolvió en 10 mL de etanol absoluto y 216 mg (1,73 mmol) de 2-fluorobencilamina y la mezcla se refluyó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. Los residuos se repartieron entre acetato de etilo y HCI diluido y la fase acuosa se extrajo más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con salmuera y con sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar una goma que se cristalizó en éter para dar 157 mg (45%) del producto deseado, p.f. 163-165ºC.
Ejemplo 20 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3H-quinazolin-4-ona
Una suspensión de 306 mg (1,0 mmol) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona en 2,0 mL de POCI_{3} se trató con 350 mg de PCI_{5} y la mezcla se refluyó durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y los residuos se recogieron en acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, y después se evaporó el disolvente para dar 2-cloro-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona como un sólido. Este material se disolvió en 15 mL de etanol absoluto y 238 mg (2,20 mmol) de 2-aminometilpiridina y la mezcla se refluyó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó con salmuera y con MgSO_{4} y se evaporó para dar una goma que se cristalizó en éter para dar 190 mg (50%) del producto deseado, p.f. 156-158ºC.
Preparación 1
3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído
Una mezcla de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (3,5 g, 12,0 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (3,2 mL, 24 mmol) en dimetilformamida (12 mL) se refluyó durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un sólido naranja. El sólido se trituró con etanol y el sólido cristalino amarillo se recogió y se secó para dar 3,61 g (87%) de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona, que tenía: p.f. 197-200ºC; ^{1}H NMR \delta 8,46 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 12,2Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,31 (dt, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,2Hz, 1H), 2,80 (s ancho, 6 H). Análisis calculado para C_{17}H_{14}CIFN_{4}O: C, 59,22; H; 4,09; N, 16,25. Experimental: C, 59,14; H, 3,96; N, 16,25.
A una mezcla de peryodato de sodio (1,9 g, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y tampón acuoso de pH 7 (15 mL) se le añadió 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (1,0 g, 2,90 mmol) todo de una vez. La reacción se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió, se lavó bien con agua y se secó en una corriente de nitrógeno para dar 0,863 g (92%) de 3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído como un sólido amarillo que era aproximadamente una mezcla 25:1 de hidrato y aldehído libre. El producto se caracterizó como sigue: p.f. 160-164ºC; ^{1}H NMR (DMSO_{d6}) \delta (hidrato) 8,51 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 3 H), 7,60 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,64 [c AB, Dn_{1-3} = 18 Hz, J = 7 Hz, 2H (OHs del hidrato)], 5,27 [s ancho, 1H (metino CH del hidrato)]. La adición de D_{2}O a la muestra de RMN causó que desapareciera el multiplete a 6,64 ppm y se definiera más el singlete a 5,27 ppm. La presencia del aldehído libre se demostró por un singlete menor a 9,51 ppm.
Preparación 2
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (1,0 g, 3,46 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (0,92 mL, 6,92 mmol) en dimetilformamida (4 mL) se calentó a 140ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo oscuro se trituró con metanol y el sólido cristalino amarillo fuerte que se formó se recogió y se secó para dar 1,075 g (90%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona que tenía: p.f. 210-211ºC; ^{1}H NMR \delta 7,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,51-7,29 (m, 5 H), 4,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,80 (s ancho, 6 H). Análisis calculado para C_{18}H_{15}CIFN_{3}O: C, 62,89; H, 4,40; N, 12,22. Experimental: C, 62,75; H, 4,28; N,
12,29.
A una mezcla bien agitada de peryodato de sodio (2,24 g, 10,47 mmol) en un tampón de pH 7 (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (0,90 g, 2,62 mmol) todo de una vez. La mezcla se calentó ligeramente al tacto y se agitó 1 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celita y el lecho se aclaró con acetato de etilo. Las fases se separaron del filtrado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar 0,802 g (97%) de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído como una mezcla 1:2 de aldehído libre e hidrato que tenía: ^{1}H NMR \delta 9,52 (s) [CHO], 8,20-7,45 (m, 7 H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz) [OH del hidrato] y 6,49 (d, J = 8 Hz) [OH del hidrato], 5,14 (t, J = 7,5 Hz) [metino CH del hidrato].
Preparación 3
6-Fluoro-3,4-dihidro-3-(2-metil-piridin-3-il)-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído
Una mezcla de 6-fluoro-3,4-dihidro-2-metil-3-(2-metil-piridin-3-il)-quinazolin-4-ona (1,02 g, 3,79 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (1,01 mL, 7,58 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se calentó a 140ºC durante 24 horas. Se añadió más dimetilformamida dimetil acetal (2 mL) y la reacción se calentó a 140ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo oscuro se trituró con éter y el sólido cristalino morado oscuro que se formó se recogió y se secó para dar 0,69 g (56%) de 6-fluoro-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-3-(2-metil-piridin-3-il)-quinazolin-4-ona que tenía: ^{1}H NMR \delta 8,61 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 2H), 3,97 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,86 (s ancho, 6 H), 2,35 (s, 3 H).
A una mezcla bien agitada de peryodato de sodio (1,76 g, 8,26 mmol) en un tampón de pH 7 (10 mL) y tetrahidrofurano (15 mL) se le añadió 6-fluoro-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-3-(2-metil-piridin-3-il)-quinazolin-4-ona (0,69 g, 2,12 mmol) todo de una vez. La mezcla se calentó ligeramente al tacto y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trató con una mezcla 1:2 de agua y cloroformo. El sólido de color canela se recogió, se lavó bien con agua y cloroformo y se secó en una corriente de nitrógeno para dar 0,50 g (80%) de 6-fluoro-3,4-dihidro-3-(2-metil-piridin-3-il)-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído como una mezcla 1:1 de aldehído libre e hidrato que tenía: p.f. 175-177ºC; ^{1}H NMR \delta 9,46 (s, 0,5 H) [CHO], 8,53 (s ancho, 1H), 8,10-8,07 (s, 0,5 H), 7,94-7,70 (m, 3,5 H), 7,39-7,32 (m, 1H), 6,59 (s ancho, 0,5 H) [OH del hidrato], 6,47 (s ancho, 0,5 H) [OH del hidrato], 5,17 (s, 0,5 H) [metino CH del hidrato], 2,20 (s, 3 H); APCI MS m/z = 284,1
(P^{+1}).
Preparación 4
3-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-carbaldehído
Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina (9,4 g, 34,06 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (9,0, 68,12 mmol) en dimetilformamida (70 mL) se calentó a 140ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida (baño termostático a 50ºC). El residuo se suspendió en metanol y se concentró a presión reducida. Este proceso de suspensión en metanol / concentración se repitió dos veces. El residuo se trituró con metanol y el sólido cristalino amarillo claro que se formó se recogió y se secó para dar 10,1 g (85%) de 3-(2-cloro-fenil)-2-(dimetilamino-vinil)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina que tenía: ^{1}H NMR \delta 7,83 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,14 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,77 (s ancho, 6 H).
A una mezcla bien agitada de peryodato de sodio (9,7 g, 45,3 mmol) en un tampón de pH 7 (115 mL) y tetrahidrofurano (115 mL) se le añadió 3-(2-cloro-fenil)-2-(dimetilamino-vinil)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina (5,0 g, 15,1 mmol) todo de una vez. La mezcla se calentó ligeramente al tacto y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celita y el lecho se lavó con acetato de etilo. Las fases se separaron del filtrado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (70 g), desarrollándose la elución como sigue: cloruro de metileno / hexano al 50% (500 mL), descabezado no ponderado; acetato de etilo / hexano al 50% (1.000 mL), 4,6 g (100%) de 3-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-carbaldehído como una espuma que era una mezcla 2:1 de aldehído libre e hidrato y tenía: ^{1}H NMR \delta 9,56 (s) [CHO], 7,94 y 7,87 (par de d, J = 5,2, 5,4 Hz, respectivamente, 1H), 7,60-7,30 (m, 5 H), 5,30 (dd, J = 7, 9,5 Hz) [metino CH del hidrato), 4,76 (d, J = 9,5 Hz) [OH del hidrato], 3,79 (d, J = 7 Hz) [OH del hidrato]. Nótese que los dobletes a 4,76 y 3,79 ppm están poco definidos y el dd a 5,30 ppm se convirtió en un singlete cuando se añadió óxido de deuterio a la muestra de RMN.
Preparación 5
3-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído
(A) Una mezcla de 3-(2-cloro-fenil)-2-metil-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (1,0 g, 3,69 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (0,64 mL, 4,8 mmol) en dimetilformamida (4 mL) se calentó a 140ºC durante 24 horas. Se añadió más dimetilformamida dimetil acetal (0,32 mL, 2,4 mmol) y se continuó calentando durante 24 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida (baño termostático a 60ºC). El residuo oscuro se trituró con metanol y el sólido naranja pálido que se formó se recogió y se secó para dar 0,75 g (62%) de 3-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona que tenía: p.f. 228-230ºC; ^{1}H NMR \delta 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,71-7,18 (m, 7 H), 4,10 (d, J = 12,3 Hz, 1H); 2,81 (s ancho, 6 H). Análisis calculado para C_{18}H_{18}CIN_{3}O: C, 66,36; H, 4,95; N, 12,90. Experimental: C, 66,20; H, 5,03; N, 12,79.
(B) A una mezcla bien agitada de peryodato de sodio (1,38 g, 6,45 mmol) en agua (6 mL) y tetrahidrofurano (6 mL) se le añadió 3-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-vinil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (0,70 g, 2,15 mmol) todo de una vez. La mezcla se calentó ligeramente al tacto y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celita y el lecho se aclaró con éter. El filtrado se volvió básico por adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre carbonato de potasio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (1 x 3 pulgadas (2,5 x 7,6 cm)), desarrollándose la elución como sigue: cloruro de metileno / hexano al 50% (400 mL), nada; (100 mL) y acetato de etilo/hexano al 50% (150 mL), 0,51 g (82%) de 3-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-carboxaldehído como una mezcla aproximadamente 1:1 de aldehído libre e hidrato que contenía aproximadamente 20% de 3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona-2-acetaldehído (por la hidrólisis simple de la enamina; existe exclusivamente en su forma enolizada para aprovechar un enlace interno de hidrógeno con el N1 de la quinazolin-4-ona). Las características que identifican cada uno de los componentes de esta mezcla pueden observarse en el espectro de RMN como se define en la tabla siguiente:
TABLA Desplazamiento llave de RMN de los componentes de la preparación 5 (ppm) 
\vskip1.000000\baselineskip
2-carboxaldehído 2-carboxaldehído hidratado 2-Acetaldehído enolizado
9,60 (s) [CHO] 5,30 (m) [metino CH] 8,71 (d, J = 3,7 Hz)
4,94 (d, J = 9,3 Hz) [OH] y 4,40 (d, J = 3,7 Hz)
3,90 (d, J = 7,2 Hz)[OH] [protones enólicos, acoplados de forma cis]
De forma consistente con las preparaciones 1-4, la ejecución de la preparación 5 en agua tamponada a pH 7 suprimirá la formación del producto secundario de 2-acetaldehído enolizado.
Preparación 6
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona
Una disolución de 1,04 g (6,71 mmol) de ácido 5-fluoroantranílico y 1,13 g (6,71 mmol) de 2-clorofenilisotiocianato en 10 ml de ácido acético glacial se refluyó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el ácido acético se evaporó para dar un residuo sólido amarillo, que se recogió en acetato de etilo y éter. El sólido se filtró y se lavó con éter y se secó al aire para dar 1,48 g (72%) del producto deseado, p.f. 295-297ºC.
Separación de atropoisómeros por HPLC Ejemplo 21
La separación por HPLC de los atropoisómeros de 3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil)-3H-quinazolin-4-ona se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Columna Chiralpak AD
Fase Móvil 85/15 hexano/alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 ml/min
Detección UV (250 nM)
Tiempo de retención (primer atropoisómero) 13,635 min
Tiempo de retención (segundo atropoisómero) 16,509 min
Ejemplo 22
La separación por HPLC de los atropoisómeros de 2-([3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo se describe a continuación.
Columna Chiralpak AD
Fase Móvil 70/30 hexano/alcohol isopropílico con dietilamina al 0,1%
Caudal 1 ml/min
Detección UV (335 nM)
Tiempo de retención (primer atropoisómero) 8,522 min
Tiempo de retención (segundo atropoisómero) 14,101 min

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula:
11
en la que A es un anillo aromático benzo o tieno fusionado;
B es fenilo, piridilo o pirimidilo;
X es N o CH,
Y y Z, tomados juntos, es decir, Y-Z, son -CH_{2}NH- o -NHCH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano, halo, amino, nitro y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es halo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, nitro, amino, alquiltio(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, hidroxi, H-C(=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)- o NH_{2}-C(=O)-;
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, halo, ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, -C(=O)H, -CH_{2}OR^{5} y -CH_{2}NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o -C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{6} y R^{7}se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) y -C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6});
en la que los grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) de R^{1} a R^{7} pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos;
o R^{6} y R^{7}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cuatro a siete miembros en el que uno de los átomos de carbono de dicho anillo puede opcionalmente estar reemplazado por oxígeno o nitrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y-Z es -CH_{2}NH-, el anillo A es un anillo benzo y R^{1} es flúor.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es halo, metilo o trifluorometilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y-Z es -CH_{2}NH-, el anillo A es un anillo banzo, R^{1} es flúor, el anillo B es 2-piridilo o fenilo y R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre fluoro, ciano, metilo, formilo, hidrógeno e hidroximetilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es benzo, el anillo B es fenilo, R^{1} es flúor, R^{2} es metilo o cloro y R^{3} es CH_{2}N R^{6}R^{7} en el que el resto NR^{6}R^{7} es un anillo de morfolina, pirrolidina o piperidina, o R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, entre alquilo(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-{[3-(2-cloro-piridin-3-iI)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo;
3-{[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-benzonitrilo;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-dietilaminometil-fenilamino)-metil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(pirimidin-2-ilaminometil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-(m-tolilamino-metil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(piridin-2-ilaminometil)-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-fluoro-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
2-{[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-amino}-nicotinonitrilo;
3-(2-cloro-piridin-3-il)-6-fluoro-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona;
3-(2-cloro-fenil)-2-[(2-fluoro-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona; y
3-(2-cloro-fenil)-2-[(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-metil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
7. El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad seleccionada entre ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal por hipoglucemia, tolerancia y abstinencia de opioides, daño ocular y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor agudo o crónico, discinesia tardía y deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardiaca y transplante, en un mamífero, en el que la composición comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o enfermedad, tratamiento que puede lograrse o favorecerse reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión por glutamato en un mamífero, en el que la composición comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, jaquecas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal por hipoglucemia, tolerancia y abstinencia de opioides, daño ocular y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor agudo o crónico, discinesia tardía y deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardiaca y transplante, en un mamífero.
10. El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad, tratamiento que puede lograrse o favorecerse reduciendo o inhibiendo la neurotransmisión por glutamato en un mamífero.
ES98304319T 1997-06-09 1998-06-01 Quinazolin-4-onas como antagonistas de ampa. Expired - Lifetime ES2245015T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4908297P 1997-06-09 1997-06-09
US49082P 1997-06-09
US5327497P 1997-07-21 1997-07-21
US53274P 1997-07-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2245015T3 true ES2245015T3 (es) 2005-12-16

Family

ID=26726849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98304319T Expired - Lifetime ES2245015T3 (es) 1997-06-09 1998-06-01 Quinazolin-4-onas como antagonistas de ampa.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0884310B1 (es)
JP (1) JP3415443B2 (es)
AT (1) ATE303997T1 (es)
BR (1) BR9801808A (es)
CA (1) CA2240138C (es)
DE (1) DE69831446T2 (es)
ES (1) ES2245015T3 (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6627755B1 (en) * 1997-06-09 2003-09-30 Pfizer Inc Quinazolin-4-one AMPA antagonists
US7671200B2 (en) 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
CZ20021428A3 (cs) * 1999-10-27 2002-11-13 Cytokinetics, Inc. Způsoby a kompozice vyuľívající chinazoliny
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
TWI232863B (en) 2001-06-11 2005-05-21 Akzo Nobel Nv Benzoxazepine derivatives
KR100864267B1 (ko) 2001-06-14 2008-10-20 엔.브이.오가논 ＡＭＰＡ 수용체의 양성 조절제로서의(피리도/티에노)-[ｆ]-옥사제핀-5-온 유도체
WO2003043995A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
CA2467722A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Thienopyrimidinone derivatives as mitotic kinesin inhibitors
JP2005515208A (ja) 2001-12-06 2005-05-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂性キネシン阻害剤
JP2005529076A (ja) 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
RU2004135554A (ru) 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
EP1513820A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2489367A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2004034972A2 (en) 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1692112A4 (en) 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20090298856A1 (en) * 2005-05-11 2009-12-03 Rebecca Elizabeth Brown 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1)
ITRM20060491A1 (it) * 2006-09-15 2008-03-16 Giuseppe Campiani Composti attivi sui recetori glutammatergici
KR20160091440A (ko) 2008-11-13 2016-08-02 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
BRPI1012333A2 (pt) 2009-03-24 2016-03-29 Gilead Calistoga Llc atropisômeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinonas e métodos de uso
AP2011005956A0 (en) 2009-04-20 2011-10-31 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors.
CA2768843A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
NZ629684A (en) 2012-03-05 2016-10-28 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2013364068B2 (en) 2012-12-21 2016-10-20 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6207100B2 (ja) 2012-12-21 2017-10-04 ギリアード カリストガ エルエルシー イソキノリノンまたはキナゾリノンホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
PL3008053T3 (pl) 2013-06-14 2018-08-31 Gilead Calistoga Llc Inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015095605A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EA201992780A1 (ru) 2017-06-21 2020-06-02 ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Соединения, которые взаимодействуют с суперсемейством ras, для лечения рака, воспалительных заболеваний, ras-опатий и фиброзного заболевания
US12391705B2 (en) 2018-12-19 2025-08-19 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69113115T2 (de) * 1990-05-31 1996-06-13 Merck Sharp & Dohme Dioxo-tetrahydrochinolinderivate.
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9400680D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE303997T1 (de) 2005-09-15
EP0884310B1 (en) 2005-09-07
DE69831446D1 (de) 2005-10-13
CA2240138A1 (en) 1998-12-09
DE69831446T2 (de) 2006-06-14
BR9801808A (pt) 2000-03-21
CA2240138C (en) 2002-08-20
EP0884310A1 (en) 1998-12-16
JPH1112255A (ja) 1999-01-19
JP3415443B2 (ja) 2003-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2245015T3 (es) Quinazolin-4-onas como antagonistas de ampa.
ES2198546T3 (es) 4(3h)-quinazolinonas 2,3,6 trisustituidas.
US6921764B2 (en) Thieno-pyrimidin-4-one AMPA antagonists
ES2219866T3 (es) Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas y su uso como antagonistas del receptor de ampa.
JP3591760B2 (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
ES2205574T3 (es) Derivados de 2-aril-8-oxohidropurina, procedimiento de produccion de estos derivados, composiciones medicinales que contienen estos derivados, e intermediarios de estos derivados.
HRP960288A2 (en) Aromatic compounds
ES2218801T3 (es) Atropisomeros de 3-heteroaril-4(3h)-quinazolinonas para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas y relacionadas con traumas del snc.
ES2242261T3 (es) Nuevos atropisomeros de 2,3-disustituido-(5,6)-heteroarifusionado-pirimidin-4-onas.
MXPA98004632A (es) Antagonistas de ampa basados en quinazolin-4-onas
MXPA98004631A (es) Antagonistas quinazolin-4-ona del ampa
MXPA99007991A (es) Atropisomeros de 3-heteroaril-4(3h)-quinazolinonas
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu
MXPA99008012A (es) Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas