ES2242741T3 - Agentes anticancerosos de taxano. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que en la que R1 es -CORZ, donde (1) RZ es heteroarilo o (2) RZ es RO-, R. o heteroarilo cuando Rg es Rk y/o R2 es -OCORb; Rg es alquilo C3-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 6cicloalquilo C3-6, Rk, o un radical de la fórmula -W-Rx en la que W es un enlace, o -(CH2)t-, en la que t es uno o dos; Rx es fenilo o heteroarilo; y además Rx puede estar opcionalmente sustituida con de uno a tres grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno o -CF3 iguales o diferentes. Rk es un radical de la fórmula -W-RS en la que W es un enlace, o -(CH2)t-, en la que t es uno o dos; y Rs es fenilo sustituido con hidroxi; R2 es -OCOR, H, OH, -OR, -OSO2R, -OCONROR, -OCONHR, -OCOO(CH2)t-R, -OCOOR o -OCORb; R y RO son, de forma independiente, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o con de uno a tres grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno o -CF3 iguales o diferentes. Rb es -morfolino, n-heptilo, -CH2OPh, -(2-nitrofenilo), -CH=CH Fenilo o -(2-aminofenilo).

Description

Agentes anticancerosos de taxano.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos antitumorales. Más particularmente, la invención proporciona nuevos derivados de paclitaxel, formulaciones farmacéuticas del mismo y su uso como agentes antitumorales.

Técnica anterior

El paclitaxel es un producto natural extraído de la corteza de tejos del pacífico, Taxus brevifolia y el constituyente activo del agente anticanceroso TAXOL®. Se ha mostrado que posee una excelente actividad antitumoral en modelos animales in vivo y en recientes estudios se ha aclarado su único modo de acción, que implica la polimerización anómala de la tubulina y la alteración de la mitosis. Se usa clínicamente contra una serie de cánceres humanos. Es un importante agente contra el cáncer tanto terapéutica como comercialmente. En la actualidad hay muchos estudios clínicos en marcha para extender la utilidad de este agente para el tratamiento de enfermedades proliferativas humanas. Los resultados de los estudios clínicos con T TAXOL® han sido revisados por muchos autores. Una recopilación muy reciente de artículos realizados por una serie de autores diferentes se puede encontrar en el número completo de Seminars in Oncology 1999, 26 (1, sup. 2). Otros ejemplos son, por ejemplo, los artículos de Rowinsky y col., en TAXOL®: A novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst., 82: pág 1247-1259, 1990; de Rowinsky y Donehower en "The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics", Pharmac. Ther., 52: 35-84, 1991; de Spencer y Fauld en "Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer", Drugs, 48 (5) 794-847, 1994; por K. C. Nicolaou y col., en "Chemistry and Biology of TAXOL®", Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33: 15-44, 1994; de F. A: Holmes, A. P. Kudelka, J.J. Kavanaugh, M. H. Huber, J. A. Ajani, V. Valero en el libro "Taxane Anticancer Agents nBasic Science and Current Status" editado por Gunda I. Georg, Thomas T. Chen, Iwao Ojima y dolotrai M. Vyas, 1995, American Chemical Society, Washington, DC, 31-57; de Susan G. Arbuck y Barbara Blaylock en el libro" TAXOL® Science and Applications" editado por Mathew Suffness, 1995, CRC Press Inc., Boca Ratón, Florida, 379-416; y también en las referencias citadas en ellos.

También se ha encontrado que un análogo semisintético de paclitaxel denominado docetaxel posee una buena actividad antitumoral y es el ingrediente activo del agente contra el cáncer disponible comercialmente TAXOTERE®. Véase Biologically active Taxol Analogues with Deleted A-Ring side Chain Substitutents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, pág. 1176-1184 (1991). Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, Med. Chem., 34, pág. 992-998 (1991). Una revisión de la actividad clínica de TAXOTERE®, de Jorge E. Cortes y Richard Pazdur ha aparecido en el Journal of clinical Oncology 1195, 13(10), 2643 a 2655. A continuación se muestran las estructuras de paclitaxel y docetaxel junto con el sistema de numeración convencional para las moléculas que pertenecen a la clase; tal sistema de numeración también se emplea en esta solicitud.

1

paclitaxel (TAXOL®): R= Ph; R= acetilo

docetaxel (TAXOTERE®.): R= t-butoxi; R'= hidrógeno

La intención de esta invención es proporcionar nuevos análogos 7-desoxi de taxanos con propiedades anticancerosas útiles. Más adelante se muestran algunas de las técnicas anteriores que atañen a esta invención.

El documento WO 95/13270 describe derivados 7-desoxi de taxanos que tienen propiedades antileucemia y antitumorales.

En varias publicaciones se ha descrito la síntesis o se ha intentado la síntesis del análogo 7-desoxi de paclitaxel. Estas son:

Chen, Shu Hui; Huang, Stella; Kant, Joydeep; Fairchils, Craig; Wei, Jianmei; Farina, Vittorio. "Síntesis of 7-deoxy- and 7,10-dideoxytaxol vía radical intermediates". J. Org. Chem., 58 (19). 5028-9, 1993.

Chaudhary, Ashok G.; Rimoldi, John M., Kingston, David G. I. "Modified taxols. 10. preparation of 7-deoxytaxol, a highly bioactive taxol derivative and interconversion of taxol and 7-epi-taxol". J. Org. Chem., 58 (15). 3798-9,
1993.

Matovic, Radomir; Saicic. RadomirN. "An eficient semisynthesis of 7-deoxypaclitaxel from taxine". Chem Común. (Cambridge), (16), 1745-1746, 1998.

Una patente de EE.UU. (de EE.UU. 5.478.854) que cubre ciertos taxanos desoxi expedida el 26 de diciembre de 1995 a Farina y col.

Una solicitud de patente PCT internacional publicada (documento WO 94/17050) de Holton y col. describe derivados 7-desoxi de taxanos. Aparte de los ejemplos de soporte que ya se reivindican en la patente de EE.UU. mencionada anteriormente, esta solicitud describe muchos hipotéticos análogos 7-desoxi de taxanos sin ninguna pista acerca de qué compuestos en realidad serían útiles. Esta solicitud tampoco proporciona detalles acerca de la preparación de los taxanos C-7 desoxi que no están cubiertos por la patente de EE.UU. mencionada anteriormente. Se concedió la correspondiente patente de EE.UU. 5.271.268 a Holton y col.

Una patente de EE.UU. expedida (US 5773461) de Wittman y col. reivindica como agentes antitumorales análogos 7-desoxi de taxanos con grupos funcionales únicos en la posición 6.

Una solicitud PCT publicada (documento WO 9828288) de Staab y col., publicada el 2/7/98, correspondiente a la patente de EE.UU. 5.977.386 concedida el 11/2/99, describe taxanos C-7 desoxi con sustituyentes tio en la posición
6.

Una solicitud PCT publicada (documento WO 9838862) de Wittman y col., publicada el 11/9/98, correspondiente a la patente de EE.UU. 5.912.264 concedida el 15/6/99, describe taxanos C-7 desoxi con sustituyentes halógeno o nitro en C6.

Análogos nodesoxi con un sustituyente 3'-furilo en la cadena lateral han aparecido tanto en patentes (de EE.UU. 5227.400 y 5.283.253) como en la literatura química Georg, GundaI.; Harriman. Geraldine C.B.; Hepperle, Michael; Clowers, Jamie S.; Vander Velde, David G.; Himes, Richard H. Synthesis, Conformational Analysis and Biological Evaluation of Heteroaromatic Taxanes. J. Org. Chem. (1996), 61(8), 2664-76. Es importante el hecho de que los inventores no conocen ningún informe en el que se describa la síntesis de un análogo 7-desoxi con esta cadena lateral 3'N furoilamina o cualquiera de sus nuevas propiedades anticancerosas útiles, tales como las que se describen en esta invención.

Se ha comunicado que la hidroxilación del grupo fenilo en 3' de la cadena lateral de paclitaxel produce una reducción de la potencia y, por tanto, se ha deducido que tiene como resultado una actividad menor, como se analiza en los siguientes ejemplos:

Wright, M.; Monsarrat, B.; Royer, I.; Rowinsky, E. K.; Donehower, R. C.; Cresteil, T.; Guenard, D. Metabolism and pharmacology of taxoids. Pharmacochem. Lib. Phramacochem. Libr. (1995), Volume Date 1995, 22, 131-64; Sparreboom, Alexander; Huizing, Manon T.; Boesen, Jan J. B.; Nooijen, Willem J.; van Tellingen, Olaf; Beijnen, Jos H. Isolation, purification, and bilogical activity of mono- and dihydroxylated paclitaxel metabolites form human feces. Cancer Chemother. Pharmacol. (1995), 36(4), 299-304.

Monsarrat, Bernard; Mariel, Eric; Cros, Suzie; Gares, Michele; Guenard, Daniel; Gueritte-Voegelein, Francoise; Wright, Michel. Taxol metabolism. Isolation and identification of three major metabolites of taxol in rat bile. Drug Metab. Dispos. (1990), 18 (6), 895-901.

La preparación sintética del metabolito parahidroxilado 3' fenilo se ha descrito en la literatura. Park, Haeil; Hepperle, Michael; Boge, Thomas C.; Himes, Richard H.; Georg, Gunda I. Preparation of çphenolic Paclitaxel Metabolites. J. Med. Chem. (1996), 39(14), 2705-2709. Los inventores no conocen ningún informe publicado acerca de análogos sintéticos con cadenas laterales de fidroxi fenilo 3' que se sospecha que presenta ventajas en sus actividades.

Sin embargo, en una referencia en la literatura de patentes se menciona de paso que el metabolito para hidroxifenilo podría tener un índice terapéutico mejorado a pesar de una potencia reducida y, por tanto, su formación in vivo puede ser fortuita. Broder y col. Solic. de PCT Int. WO 9715269, publicada el 1 de mayo de 1997.

Sin embargo, esta patente no describe la síntesis o la administración de taxanos para-hidroxifenilo ni ningún resultado real de eficacia. Por tanto, la técnica claramente muestra que el análogo de cadena lateral fidroxifenilo de paclitaxel será menos potente que el fármaco original De un modo más significativo, los inventores no conocen ninguna técnica anterior que describa la síntesis de nuevos taxanos 7-desoxi con una cadena lateral con 3'-parahidroxifenilo o que describe sus nuevas e inesperadas propiedades antitumorales tales como las contenidas en esta
solicitud.

Tanto TAXOL® como TAXOTERE® no poseen actividad oral en modelos humanos ni animales, como se ha mencionado en la técnica anterior acerca de taxanos y moduladores. Se ha comunicado que los procedimientos para administrar taxano en presencia de moduladores aumentan la cantidad de taxanos en plasma tras la administración oral: Terwogt, Jetske M. Meerum; Beijnen, Jos H.; Ten Bokkel Huinink, Wim W.; Rosing, Hilde; Schellens, Jan H. M. Co-administration of cyclosporin enables oral therapy with paclitaxel. Lancet (1998), 352(9124), 285.

Hansel, Steven B. A method of makin orally bioavaliable by coadministration with cinchonine. Solic. PCT Int. WO 9727855, publicada el 7 de agosto de 1997.

Broker, Samuel; Duchin, Kenneth L.; Selim, Sami. Method and compositions for administering taxones orally to human patients using a cyclopsorin to enhance bioavailability. Solic. PCT Int. WO 9853811, publicada el 3 de diciembre de 1998.

Estos informes no contienen datos acerca de la eficacia antitumoral, pero la presencia de taxanos en plasma se extrapola para mostrar su potencial para su utilidad contra el cáncer.

En la técnica anterior existe al menos un informa acerca de la actividad oral de los análogos de taxanos o profármacos de los mismos en modelos preclínicos con animales: Scola, Paul M.; Kadow, John F.; Vyas, Dolatrai M. Preparation of paclitaxel prodrug derivatives. Solic. de pat. Eur. Documento EP 747385 publicado el 11 de diciembre de 1996. La biodisponibilidad oral del profármaco que tenía eficacia oral no se ha descrito y no han aparecido más informes de la progresión de estos compuestos en seres humanos. Por tanto, está claro que los taxanos con una buena biodisponibilidad oral y una buena eficacia oral son muy pocos, muy poco frecuentes. No existen compuestos de los que se haya comunicado que presenten biodisponibilidad oral y actividad anticancerosa en seres
humanos.

En varias publicaciones se ha descrito la síntesis o se ha intentado la síntesis de algunos análogos 7-desoxi de taxanos y estos sólo se incluyen porque son referencias adicionales en el área de los taxanos 7-desoxi.

Chen, Shu Hui; Huang, Stella; Kant, Joydeep; Fairchild, Craig: Wei, Jianmei; Farina, Vittorio. "Synthesis of 7-deoxy- and 7,10-dideoxytaxol via radical intermediates". J. Org. Chem., 58(19), 5028-9, 1993.

Chaudhary, Ashok G.; Rimoldi, John M.; Kingston, David G. I. "Modified taxols. 10. Preparation of 7-deoxytaxol, a highly bioactive taxol derivative, and interconversion of taxol and 7-epi-taxol". J. Org. Chem., 58(15), 3798-9. 1993.

Matovic, Radomir; Saicic, Radomir N. "An efficient semisynthesis of 7-deoxypaclitaxel from taxine". Chem. Commun. (Cambridge), (16), 1745-1746, 1998.

Chen, Shu Hui; Wei, Jian Mei; Vyas, Dolatrai M.; Doyle, Terrence W.; Farina, Vittorio. "A facile synthesis of 7,10-dideoxytaxol and 7-epi-10-deoxytaxol". Tetrahedron Lett., 34(43), 6845-8, 1993.

Poujol, Helene; Al Mourabit, Ali; Ahond, Alain; Poupat, Christiane; Potier, Pierre. "Taxoids: 7-dehydroxy-10-acetyldocetaxel and novel. analogs prepared from yew alkaloids". Tetrahedron, 53(37), 12575-12594. 1997.

Poujol, Helene; Ahond, Alain; Mourabit, Ali Al; Chiaroni, Angeles; Poupat, Christiana; Potier, Claude Riche Et Pierre. "Taxoids: novel 7-dehydroxydocetaxel analogs prepared from yew alkaloids". Tetrahedron, 53(14), 5169-5184, 1997.

Wiegerinck, Peter H. G.; Fluks, Lizette; Hammink, Jeannet B.; Mulders, Suzanne J. E.; de Groot, Franciscus M. H.; van Rozendaal, Hendrik L. M.; Scheeren, Hans W. "Semisynthesis of Some 7-Deoxypaclitaxel Analogs from Taxine B". J. Org. Chem., 61(20), 7092-7100, 1996.

Magnus, Philip; Booth, John; Diorazio, Louis; Donohoe, Timothy; Lynch, Vince; Magnus, Nicholas; Mendoza, Jose; Pye, Philip; Tarrant, James. "Taxane diterpenes. 2: Synthesis of the 7-deoxy ABC taxane skeleton, and reactions of the A-ring". Tetrahedron, 52(45), 14103-14146, 1996.

Magnus, Philip; Booth, John; Diorazio, Louis; Donohoe, Timothy; Lynch, Vince; Magnus, Nicholas; Mendoza, Jose; Pye, Philip; Tarrant, James. "Taxane diterpenes. 2: Synthesis of the 7-deoxy ABC taxane skeleton, and reactions of the A -ring". Tetrahedron, 52(45), 14103-14146, 1996.

Tarrant, James Giles. "Studies directed towards the total synthesis of 7-deoxytaxol: synthesis of the tricyclic core of taxol". (1995), 303 pp. CAN 125:168367; AN 1996:406672 CAPLUS.

Resumen de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales representados por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

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en la que R^{1} es -COR^{Z}, donde (1) R^{Z} es heteroarilo o (2) R^{Z} es RO-, R. o heteroarilo cuando R^{g} es R^{k} y/o R^{2} es -OCOR^{b};

R^{g} es alquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}cicloalquilo C_{3-6}, R^{k}, o un radical de la fórmula -W_R^{x} en la que W es un enlace, o -(CH_{2})_{t}-, en la que t es uno o dos;

R^{x} es fenilo o heteroarilo; y además R^{x} puede estar opcionalmente sustituida con de uno a tres grupos alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -CF_{3} iguales o diferentes.

R^{k} es un radical de la fórmula -WR^{S} en la que W es un enlace, o -(CH_{2})_{t}-, en la que t es uno o dos; y R^{s} es fenilo sustituido con hidroxi;

R^{2} es -OCOR, H, OH, -OR, -OSO_{2}R, -OCONR^{O}R, -OCONHR, -OCOO-(CH_{2})_{t}-R, -OCOOR o -OCOR^{b};

R y R^{O} son, de forma independiente, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o con de uno a tres grupos alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -CF_{3} iguales o diferentes.

R^{b} es -morfolino, -heptilo, -CH_{2}OPh, -(2-nitrofenilo), -CH=CH Fenilo o -(2-aminofenilo).

Los compuestos de la presente invención son útiles en un procedimiento para inhibir tumores en un huésped mamífero, que comprende administrar a dicho huésped mamífero una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto de fórmula I. El procedimiento de administración puede ser oral o intravenosa o por cualquier otra vía adecuada.

Otro aspecto más de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más vehículos, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto más de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar taxanos 7-desoxi o bacatinas mediante hidrogenación de los correspondientes 6,7-olefin taxanos intermedios.

Descripción detallada de la invención

En la solicitud, a menos que se especifique otra cosa explícitamente o en el contexto, se aplican las siguientes definiciones. En esta solicitud, los símbolos una vez definidos conservan el mismo significado en toda la solicitud, hasta que se vuelvan a definir.

Los subíndices en el símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que puede contener un grupo concreto. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" quiere decir una cadena de carbono saturado lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono; entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo y n-hexilo. Dependiendo del contexto, "alquilo C_{1-6}" también se puede referir a alquileno C_{1-6} que une dos grupos; entre los ejemplos se incluyen propan-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, 2-metil-butan-1,4-diilo, etc. "Alquenilo C_{2-6}" quiere decir una cadena de carbono lineal o ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a seis átomos de carbono; entre los ejemplos se incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo. Isobutenilo, pentenilo y hexenilo. Dependiendo del contexto, "alquenilo C_{2-6}" también se puede referir a alquenodiilo C_{2-6} que une dos grupos; entre los ejemplos se incluyen etilen-1,2-diilo (vinileno), 2-metil-2-buten-1,4-diilo, 2-hexen-1,6-diilo, etc. "Alquinilo C_{2-6}" quiere decir una cadena de carbono lineal o ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a seis átomos de carbono; entre los ejemplos se incluyen etinilo, propinilo, butibnilo y exinilo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, t-butiloxi y t-butoxi se usan de forma intercambiable.

"Arilo" quiere significar un hidrocarburo aromático que tiene de seis a diez átomos de carbono; entre los ejemplos se incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" quiere decir arilo independientemente sustituido con de uno a cinco (aunque preferentemente de uno a tres) grupos seleccionados de alcanoiloxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, arilo, alquenilo C_{2-6}, alcanoílo C_{1-6}, nitro, amino, ciano, azido, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} y amido. "Halógeno" quiere decir flúor, cloro, bromo y yodo.

"Heteroarilo" quiere significar un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene al menos uno y hasta cuatro átomos distintos a carbono seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los ejemplos de heteroarilo se incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo y anillos similares.

"Grupos protectores de hidroxi" incluyen, aunque no se limitan a ellos, ésteres tales como de metilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dialquilsiliéteres, tales como dimetilsiliéter, y trialquilsililéteres tales como trimetilsililéter, trietilsililéter y t-butildimetilsilil éter, dialquil alcoxisililéteres tales como diisopropilmetoxi silil éteres; ésteres tales como de benzoílo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di- y trifluoroacetilo; y carbonatos tales como de metilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, alilo, bencilo y p-nitrofenilo. Ejemplos adicionales de grupos protectores de hidroxi se pueden encontrar en trabajos de referencia estándar, tal como Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed. Ed. 1999, John Wiley & Sons, y McOmie; y Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenun Press.

"Ph" significa fenilo; "ipr" significa isopropilo.

Los sustituyentes de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos y restos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre, halógenos, e incluyen, por ejemplo, alcoxi inferiores tales como metoxi, etoxi, butoxi, halógenos tal como cloro o flúor, nitro, amino y ceto.

Una forma de realización preferida son los compuestos I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{2} es -OC(O)R^{b}; y R^{g} es fenilo, 2-furilo, 2-tienil alquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o R^{s}; donde t es =O y R^{s} es parahidroxifenilo; y R^{Z} es tBuO-, fenilo o 2-furilo.

Otra forma de realización preferida son los compuestos I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{2} es -OC(O)R, H, OH, -OR, o -OCOOR; y R^{g} es R^{s}; y R^{Z} es alquiloxi C_{1-6}, fenilo o heteroarilo.

Una forma de realización todavía más preferida son compuestos I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{2} es hidrógeno, hidroxi o acetiloxi; R^{g} es parahidroxifenilo; y R^{1} es alquiloxicarbonilo C_{3-6}.

Otra forma de realización preferida son los compuestos I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{z} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxi acetiloxi; y R^{g} es fenilo, 2-furilo, 2-tienil alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o R^{k}, donde t=0 y R^{s} es parahidroxifenilo.

Una forma de realización más preferida son los compuestos I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{z} es 2-furilo o 3-furilo; y R^{2} es acetiloxi; y R^{g} es fenilo, alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}.

Los nuevos productos que tienen la fórmula general I exhiben un efecto inhibidor significativo en relación con la proliferación celular anómala y presentan propiedades terapéuticas que hacen posible tratar a pacientes con afecciones patológicas asociadas con una proliferación celular anómala. Entre las afecciones patológicas se incluyen la proliferación celular anómala o las células malignas o no malignas en varios tejidos y/o órganos, incluyendo, aunque no se limitan a ellos, los tejidos muscular, óseo y/o conjuntivo; la piel, el cerebro, los pulmones y los órganos sexuales; el sistema linfático y/o renal; las células mamarias y/o las células sanguíneas; el hígado, el sistema digestivo y el páncreas; y las glándulas tiroides y/o suprarrenal. Estas afecciones patológicas también pueden incluir psoriasis; tumores sólidos; cáncer de ovarios, mama, cerebral, de próstata, colon, estómago, renal y/o testicular; sarcoma de Kaposi; colangiocarcinoma, coriocarcinoma; neuroblastoma; tumor de Wilm, enfermedad de Hodgkin; melanomas; mielomas múltiples, leucemias linfocíticas crónicas y linfomas granulocíticos agudos o crónicos. Los nuevos productos de acuerdo con la invención son particularmente útiles en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple, melanoma y cánceres de ovarios, urotelial, esofágico, pulmonar y de mama. Los productos de acuerdo con la invención se pueden usar para prevenir o retrasar la aparición o reaparición, o para tratar estas afecciones patológicas. Además, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades del riñón poliquístico (PKD) y la artritis reumatoide. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Aunque algunos de los productos de fórmula general I son de interés a causa de sus ventajas sobre los taxanos comerciales tras la administración iv, otros son de interés por sus propiedades únicas tras la administración oral.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante técnicas del repertorio de la química orgánica convencional. Los Esquemas I-V, que representan procedimientos mediante los que se pueden preparar compuestos que están dentro del alcance de la fórmula I, sólo se muestran a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes de los procedimientos para preparar los compuestos por otros procedimientos cualesquiera.

Descripción detallada de la invención

Un compuesto de fórmula I se puede producir mediante los procedimientos como se representa en los siguientes Esquemas I-V. Los procedimientos se pueden adaptar fácilmente a variaciones con el fin de producir compuestos dentro del alcance de la fórmula pero no descritos de forma específica. Otras variaciones de los procedimientos para producir los mismos compuestos de una forma algo diferente también serán evidentes para un experto en la técnica.

Una de las formas mediante las que los compuestos de esta invención se pueden preparara es mediante le procedimiento general que se muestra en el Esquema I. En la etapa (a) del esquema. la azetidinona IV reacciona con un compuesto de fórmula II (un derivado de bacatina III). LA clase general de azetidinonas (\beta-lactamas) de fórmula IV son bien conocidas, Los procedimientos para preparar \beta-lactamas sustituidas de forma adecuada se pueden encontrar en la patente de EE.UU. 5.175.315, la solicitud de patente europea 0 590 267 A2, las otras patentes de EE.UU. o literatura mencionadas antes, o referencias en ellas por Ojima y col. En Tetrahedron, 48, nº 34, páginas 6985-7012 (1992); Journal of Organic Chemistry, 56, pág. 1681-1683 (1991); y Tetrahedron Letters, 33, nº 39, pág. 5737-5740 (1992); por Brieva y col. en J. Org. Chem., 58, pág. 1068-1075; de Palomo y col., en Tetrahedron Letters, 31, Nº 44, pág. 6429-6432 (1990); y en Rey, Allan W.; Droghini, Robert; Douglas, James L.; Vermishetti, Purushotham; Boettger, Susan D.; Racha, Saibaba; Dillon, John L., Can. J. Chemn. 72 (10).

Todas las descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia. Los procedimientos que se pueden adaptar a variaciones con el fin de producir otras azetidinonas dentro del alcance de la fórmula IV, aunque no se describen de forma específica en la presente memoria o en las referencias anteriores o se publican en otro lugar, serán obvios para el experto en la técnica.

Los derivados de bacatina III (II) se puede unir a una cadena lateral usando cualquiera de las metodologías que en la actualidad se conocen bien en la técnica. Las muchas referencias citadas en esta descripción de la invención y en Tetrahedron, 48, nº 34, pág. 68985-7012 (1992) describen procedimientos por los cuales la clase de azetidinonas de fórmula IV reaccionan con el grupo hidroxi en C13 de los derivados de bacatina III o alcóxidos metálicos de los mismos para dar análogos de taxanos con una variedad de cadenas laterales (C)13. En la etapa (a) del Esquema I, es ventajoso convertir el grupo hidroxi del carbono (C)13 en un alcóxido metálico antes del acoplamiento. La formación de un alcóxido metálico deseado se puede llevar a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula II con una base metálica fuerte, tal como diisopropilamida de litio, alquillitio C1-6, bis(trimetilsilil)amida de litio, fenil litio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio o bases similares. Por ejemplo, cuando se desea alcóxido de litio, un compuesto de fórmula II puede reaccionar con n-butil litio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. Para ejemplos de unión de bacatinas sustituidas con una lactama adecuadamente sustituida a través del procedimiento de Holton, véanse los documentos US 5.175.315, US 5,466.834; US 5.,229.526; US 5.274.124; US 5.243.045; US 5.227.400; US 5.336.785 y la patente de EE.UU. 5.254.580, documento US 5.294.637 o EP 0 590 267 A2. En la PCT WO 94/14787 se encuentran algunos ejemplos del uso de \beta-lactamas para preparar otros derivados de taxano sustituidos. Esta patente también describe un procedimiento alternativo para unir cadenas laterales de isoserina sustituida a bacatinas sustituidas, que sería aplicable para los compuestos de esta invención. Este mismo procedimiento alternativo se describe en otra publicación, de Kingnston y col. Tetrahedron Lett. (1994), 35(26), 4483-4. Más información acerca de los procedimientos alternativos para unir cadenas laterales a bacatinas se puede encontrar en Thottathil y col. Solc.- de pat, Eur. EP 735036, publicada el 10/2/96.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema I

3

La numeración en el derivado de bacatina III de fórmula II como se usa en esta solicitud es la siguiente:

4

Como se usa en la presente memoria descriptiva, R^{3} es un grupo protector de hidroxi convencional. Los grupos protectores de hidroxi convencionales son restos que se pueden emplear para bloquear o proteger una función hidroxi y son bien conocidos para los expertos en la técnica. Preferentemente, dichos grupos son los que se pueden eliminar mediante procedimientos que no produzcan una destrucción apreciable de la porción restante de la molécula. Entre los ejemplos de tales grupos protectores de hidroxi de fácil eliminación se incluyen cloroacetilo, metoximetilo, 1-metil-1-metoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dialquilsililéteres, tales como dimetilsiliéter, y trialquilsililéteres tales como trimetilsililéter, trietilsililéter y t-butildimetilsilil éter, dialquil alcoxisililéteres tales como diisopropilmetoxi silil éteres; 2,2,2-triclorooetiloximetilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (o simplemente tricloroetiloxicarbonilo), beniloxicarbonilo y similares. En el Capítulo 2 de "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ª Ed. de Thedora W. Greene y Peter G. M Wuts (1999, John Wiley & Sons) se encuentran otros grupos protectores adecuados que se pueden usar. Un grupo protector para compuestos de fórmula IV que se ha usado con frecuencia en la literatura es el trialquilsililo. En la etapa (B), el grupo protector R3 se elimina. Si R3 es trialquil(C1-6)sililo, tal como trietilsililo, se puede eliminar con fluoruro o con ácido mineral en alcohol o acetonitrilo. LA eliminación con ion fluoruro se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,4dioxano, DMF, cloroformo o un disolvente similar; y el medio de reacción se puede tamponar con ácido débil tal como ácido acético. Un ejemplo de ácido mineral es ácido clorhídrico.

En los compuestos de esta invención, R^{2} también puede ser hidroxi. En los compuestos en los que R^{2} es hidroxi, se debe utilizar, o introducir de forma selectiva en el C10 del grupo hidroxi, un grupo protector antes de la escisión de la cadena lateral antes de la reacción de acoplamiento. Los grupos protectores trialquilsililo, dialquialcoxisililo, CBz o TRoc son adecuados para esta etapa de grupo protector y se pueden unir usando metodología bien conocida en la técnica. Idealmente, los grupos protectores se pueden eliminar de forma simultánea en la etapa (b) o en una etapa de desprotección distinta justa antes o después de la etapa (B).

El sencillo núcleo de la desoxi bacatina II se puede preparar como se ha descrito en la mencionada patente de EE.UU., 5.478.854 de Farina y col. Como alternativa, el núcleo de 7-desoxi bacatina deseado se puede obtener usando la química que se muestra en el Esquema II. Un ejemplo probable de un material de partida para tal esquema sería paclitaxel, en el que R = benzoílo, R^{g} = fenilo y R^{2} = acetoxi.

Como se muestra en el Esquema II, el material de partida es un análogo de taxanos conocido. El grupo hidroxi 2' de un análogo de taxano con una cadena lateral intacta está adecuadamente protegido para dejar el grupo hidroxi más reactivo en el C-7. El compuesto 1 del esquema I está protegido en el grupo hidroxi 2' de la cadena lateral. La etapa c describe la protección del grupo hidroxi 2' y usa un 2'terc-butildimetilsilil éter como ejemplo. Este grupo protector es ahora bien conocido en la técnica de los taxanos y ha sido descrito por varios autores, incluidos Kingnton y George. El ejemplo de compuesto 1 descrito en realidad utiliza este grupo protector sililo en la posición 2'. Aunque se prefiere este grupo se pueden utilizar otros grupos protectores. LA preparación de productos intermedios a partir de la etapa c y la etapa de es ahora bien conocida en la técnica. La síntesis del intermedio 7-trifluorometanosulfonato (triflato) se muestra en la etapa d y ahora se conoce bien en la técnica. La preparación de 7-O-triflatos y su conversión a ciclopropano y olefina ha sido divulgada por Johnston, R. A., y col., Taxol chemistry. 7-O-Triflates as precursors to olefins and cyclopropanes. Tetrahedron Letters. 1994. 35(43): pág. 7893-7896 y por los mismos autores en el documento WO 94/29288. La síntesis preferida utiliza DMAP cono base y anhídrido tríflico como agente activador. Los detalles experimentales para la preparación de la olefina producida por la etapa d se encuentran en la patente de EE.UU. 5773461. LA hidrogenación de la olefina se lleva a cabo en la etapa f para proporcionar el 7-desoxi taxano intermedio. Para esta reacción de hidrogenación se pueden usar muchos catalizadores de la hidrogenación. Los catalizadores basados en paladio tales como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio son adecuados, así como catalizadores con base de rodio, iridio o platino. Disolventes tales como alcoholes de peso molecular menor son adecuados para la reacción. También se pueden utilizar otros disolventes inertes tañes como acetato de etilo, usados solos o como codisolventes. La hidrogenación se puede llevar a cabo a 1 a 5 atmósferas de hidrógeno.

Las condiciones preferidas son el uso de paladio al 10% sobre carbono como catalizador, en etanol en 65 psi de hidrógeno. La reacción se puede continuar hasta que se consumen las cantidades teóricas de hidrógeno o, más normalmente, durante un exceso de tiempo como 48 horas o más.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema II

5

La eliminación del grupo protector 2'TBS en estos compuestos, como se representa en la etapa g, se lleva a cabo con trihidrofluoruro de trietilamina en THF como disolvente. También se pueden utilizar otras fuentes de fluoruro. Por ejemplo, pueden encontrar utilidad los siguientes: fluoruro de tetrabutilamonio, hidrofluoruro de piridinio, fluoruro potásico o fluoruro de cesio. El fluoruro potásico puede utilizarse en combinación con un agente de formación de complejos tal como 18-corona-6 o similares para ayudar en la desililación. En estas condiciones, normalmente se usa un disolvente tal como acetonitrilo. Otras condiciones, como ácido clorhídrico acuoso suave y un codisolvente tal como o THF puede ser útiles para la desprotección. Las mismas condiciones funcionan de igual forma y son aplicables para otros grupos protectores con base de silicio.

Muchos otros esquemas se refieren a un grupo protector de hidroxi, preferentemente un grupo trialquilsililo. Debe entenderse que el grupo protector de hidroxi puede ser un carbonato o un grupo éster -C(O)ORx o -C(O)Rx o ésteres de metilo, etilo o bencilo sustituidos. Por tanto, cuando un grupo de estos se emplea como grupo protector de hidroxi, puede eliminarse para generar el grupo protector de hidroxi libre. Muchos grupos protectores adecuados se pueden encontrar en el libro Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ª Ed. de Thedora W. Greene y Peter G. M Wuts (1999, John Wiley & Sons Inc.".

Por tanto, la desprotección como se muestra en la etapa g genera compuestos I a partir de taxanos no desoxi. Sin embargo, la eliminación de la cadena lateral como se muestra en la etapa h proporciona bacatinas II intermedias que se pueden unir a una cadena lateral nueva como se muestra en el Esquema I, para generar otros nuevos compuestos I.

Como se representa en la etapa h, la reacción de I con borohidruro de tetrabutilamonio a través del procedimiento de Magri y col., en J. Org. Chem. 1986, 51, pág. 3239-3242 proporciona los derivados de bacatina sustituidos. Para ejemplos del uso de la metodología de Magri para preparar otras bacatinas 7 sustituidas, véase la patente de EE.UU. 5.254.580 o la patente de EE.UU. 5.294.637.

Otro aspecto de la invención implica la síntesis de compuestos I con nuevos sustituyentes R2 en la posición C-10. Como se muestra en el Esquema III, estos compuestos se pueden preparar mediante hidrólisis selectiva de un grupo acetilo en C-10 de compuestos I para generar compuestos IV. Como alternativa, los compuestos IV se pueden preparar directamente como se describe en le Esquema I utilizando un grupo protector de C-10 en el núcleo de bacatina II y después desprotegiendo el grupo protector tras la unión de la cadena lateral.

Esquema III

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6

Se ha publicado la desesterificación selectiva de los taxanos en la posición C-10 a través de hidrazinólisis: Datta, Apurba; Hepperle, Michael; Georg, Gunda I. Selective Deesterification Studies on Taxanes: Simple and Efficient Hydrazinolysis of C-10 and C-13 Ester Functionalities. J. Org. Chem. (1995), 60(3), 761-3. Una referencia alternativa en la literatura describe el uso de peróxido de hidrógeno básico con resultados similares.

En la técnica han aparecido varias referencias para la preparación de análogos C-10, y son: Holton, Robert A.; Chai, Ki Byung. C-10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as antileukemia and antitumor agents. Solid. Pct int. Pag 60. Wo 9415599 21 de julio de 1994.

Rao, k.v.; Bhakuni, R.S.; Orungati, R.S. J. med. Chem. 1995, 38, 3411-3414.

Kant, J.; O' keeffe, W.S.; chem, s-h; Farina, V.; Fairchild, C.; Jhonston, K.; Kadow, J.F.; Long, B.H.; Vyas, D.A. tetrahedron letts. 1994, 35, 5543-5546.

Ojima, I.; Slater, J.C.; Michaud, E.; Kuduk, S.D.; Bounaud, P-Y; Vrignaud. P.; Bissery, M-C; Veith, J.M.; Pera, P.; Bernacky, R.J. J. med. chem. 1996, 39, 3889-3896.

Los sustituyentes en C-10 abarcados por esta invención se introdujeron usando la metodología descrita en el esquema III, o en la técnica mencionada anteriormente. En la etapa (L) normalmente se requiere una base para la desprotonación inicial de un protón del grupo hidroxi en C-10. Una base particularmente útil para la etapa (a) es una base fuerte tal como AlquilC1-6litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, o una base similar usada en una cantidad equivalente de aproximadamente 1,1. La desprotonación por la base de lleva a cabo, preferentemente, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura baja, normalmente en el intervalo de -40ºC a 0ºC. Los sustituyentes está unidos al grupo hidroxilo desprotonado del C-10 (Alcóxido) en la etapa L usando RfC(O)Cl o el correspondiente anhídrido o bromuro ácido. Los compuestos III se convierten después en I mediante la metodología descrita anteriormente.

Una preparación alternativa de compuestos I se representa en el Esquema IV. La preparación de la amina intermedia VI se describe en los ejemplos y se lleva acabo mediante metodología bien conocida en la técnica. La amina intermedia VI se disuelve en un disolvente inerte tal como acetato de etilo y se añade una base tal como bicarbonato sódico. S añade una cantidad estequiométrica o ligeramente mayor de, más preferiblemente, un cloruro ácido o, como alternativa, un anhídrido ácido, para proporcionar compuesto I directamente.

Esquema IV

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7

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Los siguientes ejemplos específicos ilustran la síntesis de los compuestos de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. El procedimiento se puede adaptar a variaciones con el fin de producir el compuesto abarcado por esta invención, aunque no descrito específicamente. Además, las variaciones de los procedimientos para producir el mismo compuesto de un modo algo diferente también serán obvias para el experto en la técnica.

En los siguientes procedimientos experimentales, cuando no se especifique, se entiende que todas las temperaturas están en grados centígrados (C). Las características del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a los desplazamientos químicos (d) expresados en partes por millón(ppm) frente tetrametilsilano (TMS) como referencia. El área relativa comunicada para los diversos desplazamientos en los datos espectrales de RMN corresponde al número de átomos de hidrógeno de un tipo funcional concreto en la molécula. La naturaleza de los desplazamientos en cuanto a multiplicidad se comunica como singlete ancho (sa), doblete ancho (da), triplete ancho (ta), cuarteto ancho (ca), singlete (s), multiplete (m), doblete (d), cuartete (c), triplete (t), doblete de dobletes (dd), doblete de tripletes (dt) y doblete de cuartetes (dc). Los disolventes empleados para medir los espectros RMN son acetona-d6 (acetona deuterada), DMSO-d6 (perdeuterodimetilsulfóxido), D20 (agua deuterada), CDCl3 (deuterocloroformo) y otros disolventes deuterados convencionales. La descripción del espectro en infrarrojos (IR) sólo incluye los números de onda de absorción (cm-1) que tiene un valor de identificación del grupo funcional.

Celite es una marca registrada de Johns-Manville Products Corporation para tierras de diatomeas.

El gel de sílice usado en los siguientes experimentos es gel de sílice 60 con un tamaño de partícula de malla 230-400, obtenido de EM Separations Technology.

Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva son abreviaturas convencionales ampliamente empleadas en la técnica. Algunas de ellas son: DAB (diacetilbacatina III); EM (espectrometría de masas); HRMS (espectrometría de masas de alta resolución); Ac (acetilo); Ph (fenilo); v/v (volumen/volumen); FAB (bombardeo rápido de átomos); NOBA (alcohol n-nitrobencílico); min (minutos); h (horas); DCC (1,3-dicilcohexilcarbodiimida); BOC (t-butoxicarbonilo); CBZ o Cbz (benciloxicarbonilo); Bn (bencilo); Bz (benzoílo); Troc (2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo); DMS (dimetilsililo), TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), DMAP (4-dimetilaminopiridina), TES (trietilsililo); DMSO (dimetilsulfóxido); THF (tetrahidrofurano); HMDS (hexametildisilazano); MeOTf (metiltriflato); NMO (morfolina-N-óxido); (DHQ)2PHAL (hidroquinina 1,4-ftalazinediildiéter); Tf= triflato= trifluorometanosulfonato); EMBR (espectrometría de masas de baja resolución); ESI (ionización por electronebulización); TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperdiniloxi, radical libre); DBU (diazobicicloundeceno); MOMCI (CLOROMETIL METIL ÉTER); Ac (acetilo); (Ar, arilo); Bz (benzoílo); Cbz (benciloxicarbonilo); DCI (ionización química por desorción); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); FAB (bombardeo rápido de átomos); H (horas); EMBR (espectrometría de masas de baja resolución); LiHMDS (hexametildisilazano de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio); HMDS (hexametildisilazano); i-PrOH (isopropilalcohol); min(minutos); EM (Espectrometría de masas); Ph (fenilo); ta (temperatura ambiente); tBu (butilo terciario); TES (trietilsililo); THF (tetrahidrofurano); TLC (cromatografía en capa fina); R (rendimiento); TPAP (perutenato de tetrapropilamonio); MCPBA (ácido meta cloroperoxibenxoico); LDA (diisopropilamida de litio); DMF (dimetilformamida); TBS (terc-butil-dimetilsililo); 18-corona-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano); DEAD (dietilazodicarboxilato).

Ejemplo 1

8

7-desoxi-paclitaxel. (1)

La 2'-O-trietilsilil-7-desoxi-6,7-olefina de paclitaxel (1,2 g, 1.26 mmol) preparada según el procedimiento de Johnston y col. se disolvió en 20 ml de etanol y se añadieron 1,51 g de Pd al 10% en carbono. La solución se agitó en una atmósfera de 65 psi de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y la solución se concentró para dar 1,192 g del producto (cuant.). El producto (805 mg, 0,845 mmol) en 20 ml de acetonitrilo se trató a 0ºC con HCl 1N (1,69 ml, 1,69 mmol) durante 1 hora. LA solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato saturado y salmuera. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo, dando 655 mg del producto (83% de rendimiento global).

ESIMS m/z 838 (M+H) IR(KBr) 3442 (a), 1733, 1715,1243 cm-1 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) \delta 8.15 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz. 2H), 7,63-7,31 (m, 1 IH), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,20 (t, J = 9 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,77 (m, 1H), 4,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,44 - 1,88 (m. 5H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,74 (s, 4H), 1,54 (m, 1 H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).

Anal. Calcd para C47H51NO13: C, 67,37; H, 6,13; N, 1,67. Encontrado: C,67,56; H, 6,39, N, 1,56.

Ejemplo 2

9

7-desoxi bacatina III. (2)

A una solución de 7-desoxi-paclitaxel (461 mg, 0,55 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y 0,4 ml de metanol se añadió Bu4NBH4 (283 mg, 1,1 mmol) y la solución se agitó durante 24 horas. La solución se inactivó con NH4Cl saturado u se extrajo con acetato de etilo. LA solución se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo, dando 249 mg del producto (79%).

FABMS mlz 699 (M+Na) IR(película) 3514 (a), 1734, 1712,1374,1274.

1242,1110,1070,1018,754 cm-1 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) \delta 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,44 (s, 1 H), 5,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 H)m 4,93 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,82 (ta, 1 H), 4,22 (ABc, J = 37,0, 8,3 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 2,4-1,4 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,69 (s, 6H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

Anal. Calcd para C31H38O10: C,65,25; H, 6,71; N, 0,00. Encontrado: C, 65,06; H, 6,56, N, 0.00.

Ejemplo 3

10

4-(terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído (3)

El 4-hidroxibenzaldehído (20 g, 0,164 mol) se disolvió en DFM (60 ml) y se agitó a TA a medida que se añadía imidazol (22,3 g, 0,328 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (32,1 g. 0,213 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. LA solución se diluyó con EtOAC, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, dando 24 g del 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído bruto.

RMN 1H (CDCl3) \delta 9,87 (1H, s), 7,79-7,76 (2H, m), 6,94-6,92 (2H, m), 0,98 (9H, s), 0,22 (6H. s).

Ejemplo 4

11

4-metoxi-N[(4-TBSoxifenil)-metilen]-bencenamina. (4)

El 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído (10 g, 0,081 mol), p-anisidina (24 g, 0,10 mol) y tamices moleculares (60 g) se agitaron en diclorometano (160 ml) a TA durante 20 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró in-vacuo, dando 16,5 g de 4-metoxi-N[(4-TBSoxifenil)-metilen]-bencenamina bruta.

RMN 1H(CDCl3) \delta8,42 (1H, s), 7,81-7,78 (2H, m), 7,23-7,21 (2H, m), 6,97-6,92 (4H, m), 3,85 (3H, s), 1,02 (9H, s), 0,25 (6H. s).

Ejemplo 5

12

3-(acetiloxi)-4-(4-TBSoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona. (5)

4-metoxi-N[(4-TBSoxifenil)-metilen]-bencenamina (16,5 g, 0,048 mol) se agitó en diclorometano (300 ml) a medida que se añadía trietilamina (16,8 ml, 0,12 mol). La solución se enfrió a 0ºC y gota a gota se añadió cloruro de acetoxiacetilo (6,2 ml, 0,58 mol) durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar hasta la TA y se agitó durante 15 h. A continuación la solución se lavó con HCl 0,5N (2 veces con 50 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secón (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5%-15% de EtOAc/hex), dando 8,1 g de 3-(acetiloxi)-4-(4-TBSoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona.

RMN 1H (CDCl3) \delta 7,31-7,27 (2H, m), 7,18-7,15 (2H, m), 6,83-6,80 (4H, m), 5,89 (1H, d, J = 4, Hz), 5,9 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 1,72 (3H, s), 0,96 (9H, s), 0,18 (6H, s).

Ejemplo 6

13

3-(acetiloxi)-4-(4-TBSoxi)fenil)-2-azetidinona (6)

A una solución de la acetidinona (6,6 g, 0,015 mol) en acetonitrilo (500 ml) a 0ºC se añade gota a gota nitrato de amonio cérrico (29,6 g, 00,054 mol) en agua (700 ml) durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 20 minutos y después se extrajo con EtOAc (750 ml, 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (300 ml, hasta que la fase acuosa quedó neutra), 20% de NaHSO3 acuoso (100 ml), 5% de Na2SO2 acuoso (100 ml) y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, dando la 3-(acetiloxi)-4-(4-TBSoxi)fenil)-2-azetidinona en forma de un sólido de color marrón claro.

RMN 1H (CDCl3) \delta 7,21-7,18 (2H, m), 6,86-6,84 (2H, m), 6,20 (1H, sa), 5,85-5,84 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 1,73 (3H, s), 0,99 (9H, s), 0,19 (6H s).

Ejemplo 7

14

3-hidroxi-4-(4-TBSoxifenil)-2-azetidinona. (7)

La 3-(acetiloxi)-4-(4-TBSoxi)fenil)-2-azetidinona (840 mg, 2,51 mmol) en metanol (15 ml) se trató con carbonato potásico (115 mg, 0,84 mmol) y se agitó durante 2 h. A continuación la reacción se neutralizó con resina Dowex y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, dando 358 mg de 3-hidroxi-4-(4-TBSoxifenil)-2-azetidinona.

RMN 1H (CDCl3) \delta 7,24-7,21 (2H, m), 6,93-6,90 (2H, m), 6,13 (1IH, sa), 5,11-5,05 (1H, m), 4,91 (1H, d, J =5,0 Hz), 2,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 1,00 (9H, s), 0,21 (6H, s).

Ejemplo 8

15

3-TESoxi-4-(4-TBSoxifenil)-2-azetidinona. (8)

La 3-hidroxi-4-(4-TBSoxifenil)-2-azetidinona (358 mg, 1,22 mmol) se disolvió en THF (15 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con imidazol (155 mg, 2,27 mmol) seguido por trietilsilano de cloro (0,31 ml, 1,83 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, dando 503 mg de 3-TESoxi-4-(4-TBSoxifenil)-2-azetidinona.

Ejemplo 9

16

3-TESoxi-4-(4-TBSoxifenil)-1-(éster terc butílico de ácido carboxílico)-2-azetidinona. (9)

La 3-TESoxi-4-(4-TBSoxifenil)-2-azetidinona (480 mg, 1,18 mmol), diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,42 mmol), di-terc-butildicarbonato (309 mg, 1,42 mmol) y 4-DMAP se agitaron en diclorometano (10 ml) a 0ºC durante 1h. El disolvente se eliminó al vacío a TA y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (8% de EtOAc/hexanos), dando 586 mg de 3-TESoxi-4-(4-TBSoxifenil)-1-(éster terc butílico de ácido carboxílico)-2-azetidinona.

RMN 1H (CDCl3) \delta 7,1 8-7,1 5 (2H, m), 6,85-6,82 (2H, m), 5,04 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 5,98 (1H, d, J = 5,6 Hz), 1,39 (9H, s), 0,99 (9H. s), 0,83-0,78 (9H, m), 0,51-0,43 (6H, m), 0,20 (6H, s).

Ejemplo 10

17

7-desoxi-2'-TES-3'-(4-TBSoxi)fenil-3'-N-t-butoxicarbonil paclitaxel. (10)

La 7-desoxi bacatina III se agitó en THF (10 ml) a 0ºC y se trató con LiHMDS (0,42 mg, 0,42 mmol, 1M en Hex) seguido por la azetidinona preparada en el Ejemplo 9 anterior (355 mg, 0,70 mmol). LA reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 y después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MGSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de elución, 5%-20% de EtOAc/hexanos) sobre SIO_{2}, dando 138 mg de 7-desoxi-2'-TES-3'-(4-TBSoxi)fenil-3'-N-t-butoxicarbonil paclitaxel.

RMN 1H (CDCl3) \delta 8,17-8,15 (2H, m), 7,64-7,60 (1H, m), 7,54-7,49 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,30-6,27 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,00-4,97 (1H, m), 4,50(1H, d, J = 1,9 Hz), 4,35 (1H,d,
J = 8,6 Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,4Hz), 3,81 (1H,d, J = 7,3 Hz), 2,53-0,19 (66H, incluidos los singletes a 2,53, 2,24, 2,06, 1,92, 1,77, 1,18, 3H cada uno).

Ejemplo 11

18

7-desoxi-3'-(4-hidroxifenil)-3'-N-t-butoxicarbonil paclitaxel. (Compuesto 1a) A

7-desoxi-2'-TES-3'-(4-TBSoxi)fenil-3'-N-t-butoxicarbonil paclitaxel (128 mg, 0,12 mmol) en THF (5 ml) se añadió trietilamina trihidrofluoruro (0,08 ml, 0,48 mmol). La solución se agitó a TA durante 20 h y después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50% de EtOAc/hexanos), dando 32,2 mg de 7-desoxi-3'-(4-hidroxifenil)-3'-N-t-butoxicarbonil paclitaxel.

RMN 1H (CDCl3) \delta 8,17-8,14 (2H, m), 7,66-7,61 (1H, m), 7,55-7,50 (2H, m), 7,26-7,23 (2H, m), 6,85-6,82 (2H, m), 6,47 (1H, s), 6,26-6,20 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,22-5,18 (3H, m), 4,97-4,95 (1H, m), 4,59-4,57 (1 H, m), 4,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,34-3,32 (1H, m), 2,40-1,00 (33H, incluidos los singletes a 2,40, 2,24, 2,07, 1,86, 1,76, 1,26, 1,00, 3H cada uno).

Ejemplo 12

19

(3R, 4S)-1-(2-fluoril)-4-fenil-3-trietilsililoxi-2-azetidinona (11)

0,44 g (3,60 mmol) d 4-DMAP y 5,0 g (18,0 mmol) de (3R, 4S)-4-fenil-3-trietilsililoxi-2-azetidinona se disolvieron en diclorometano seco (103 ml) y se enfrió hasta 0ºC. En agitación a 0ºC se añadieron 6,3 ml (36,0 mmol) diisopropiletilamina, seguido por 1,95 ml (19,8 mmol) de cloruro de furoílo. La solución se agitó a 0ºC durante 2h y después se inactivó mediante dilución con diclorometano y se lavó con cloruro amónico saturado, seguido por salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de elución 5-25% de EtOAc/hexanos), dando 3,64 g (54%) del producto deseado.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,05 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,1Hz), 7,38-7,30(5H, m), 6,60 (1H, dd,
J = 1,6, 3,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,16 (1H, d, J = 6,1 Hz), 0,84-0,79 (9H, m), 0,54-0,43 (6H, m).

Ejemplo 13

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20

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2'-TES-3'-N-(2-furoil)-7-desoxi-paclitaxel. (12)

Los compuestos 7-desoxi bacatina (800 mg, 1,4 mmol) y 0,78 g (2,1 mmol) de (3R, 4S)-1-(2-furoil)-4-fenil-3-trietilsililoxi-2-azetidinona (12) se agitaron en THF anhidro (94 ml) a -55ºC a medida que se añadían gota a gota 2,1 ml de LiHMDS (¡M en hexanos). La reacción se inactivó mediante dilución con EtOAc y se lavó con cloruro amónico saturado, seguido por salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gradiente de elución 10-50% de EtOAc/hexanos), dando 1,2 g (91%) del producto bruto.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,1 9-8,17 (2H, m), 7,63-7,53 (4H, m), 7,49-7,29 (6H, m), 6,95 (1 H, d, J = 3,6Hz), 6,46-6,6,44 (2H, m), 6,29-6,23 (1H, m), 5,72-5,67 (2H, m), 4,97-4,94 (1H, m), 4,68 (1H. d, J = 2,4 Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,7Hz). 4,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,8Hz), 2,54-0,73 (33H, incluidos los singletes a 2,54, 2,2 1, 1,85, 1,76, 1,57, 1,23, 1,5, 3H cada uno), 0,56-0,34 (6H, m).

Ejemplo 14

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21

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3'-N.(2-furoil)-7-desoxi-paclitaxel. (Ib)

1,2 g (1,27 mmol) se 2'-TES-3'-N-(2-furoil)-7-desoxi-paclitaxel se agitaron en THF (13 ml) a TA a medida que se añadían 0,42 ml (2,54 mmol) de trihidrofluoruro de trietilamina. La solución se dejó agitar durante la noche y después se diluyó con EtOAc y se lavó con cloruro amónico saturado seguido por salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (20-55% de EtOAc/Hex, gradiente de elución), dando 1,03 g (98%) del producto deseado.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,19-8,16 (2H, m), 7,70-7,35 (8H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,47-6,45 (2H, m), 6,23 (1H, m), 5,75 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 6,68 (1H, d, J =,7,3Hz), 4 92 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 4,78-4 76 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3 77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,66 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,44-0,90 (26H, incluidos los singletes a 2,44, 2,24, 1,82, 1,76, 1,22, 1,16, 3H cada
uno).

Ejemplo 15

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22

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3'-N-CBZ-2'-TES-7-desoxi paclitaxel (13)

A una solución de 7-desoxibacatina (1,6 g) en tetrahidrofurano (28 ml) enfriada hasta -40ºC se añadió una solución en hexanos de bis(triometilsililamida) de litio (4,8 ml, 4,8 mmol) y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 10 minutos. Una solución de la lactama protegida con N_CBZ (1,73 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (28 ml) se añadió a continuación y la solución resultante se calentó a 0ºC y se agitó durante 1,5 h. Una evaluación por TLC de la mezcla de reacción en este momento indicó el consumo del material de partida y la formación de un producto de procesamiento mayor. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de cloruro amónico acuoso saturada, seguido por salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (2,42 g,
88%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,18-8,09 (2H, m), 7,63-7,15 (9H, m), 6,46 (1H, s), 6,29-6,26 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,38-5,25 (1H, m), 5,06-4,91 (3H, m), 4,59 (1H, sa), 4,33 (1H,d, J = 8,2Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 3,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 2,53-1,16 (29H. incluidos los singletes a 2.53, 2.24, 1.88, 1.77, 1.24, 1.16, 3H cada uno), 0,81-0,76 (9H, m), 0,47-0,31 (6H, m).

Ejemplo 16

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23

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3'-N-CBZ-2'-TES-7-desoxi paclitaxel (14)

A una solución de 3'-N-CBZ-2'-trietilsinalo-7-desoxi paclitaxel (2,4 g. 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (0,8 ml, 4,9 mmol). Tras 1 hora, el análisis por TLC (hexanos/acetato de etilo, 1/1) indicó el consumo del material de partida y la formación de un producto de procesamiento menor. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso, seguido por salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,9 g, 89%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,18-8,16 (2H, m), 7,65-7,16 (14H, m), 6,45 (1H,s), 6,25-6,21 (1H, m), 5,69-5,66 (2H, m), 5,38 (1H, d. J = 9,0 Hz), 5,09-4,93 (3H, m), 4,68 (1H, sa), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,75 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,30 (1H, sa), 2,40-1,16 (24H, incluidos los singletes a 2,40, 2,24, 1,84, 1,76, 1,22, 1,16, 3H cada uno).

Ejemplo 17

24

3'-N-amina-7-desoxi paclitaxel (15)

A 10% de paladio sobre carbono (2 g) se añadieron etanol (100 ml) y ciclohexeno (100 ml), seguido por 3'-N-CBZ-7-desoxi paclitaxel (1,8 g, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18 horas, después se filtró para eliminar el catalizador y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (570 mg, 37%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,1 1-8,08 (2H, m), 7,67-7,64 (1H, m), 7,57-7,52 (2H,m), 7,40-7,24 (6H, m), 6,45 (1H,s), 6,16-6,10 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 2,7, 9,5 Hz), 4,31-4,17 (4H, m), 3,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,25-1,14 (27H, incluidos los singletes a 2,25, 2,23, 1,89, 1,73, 1,22, 1,14, 3H cada uno).

Ejemplo 18

25

3'-N-2-furoil-7-desoxi paclitaxel (prep. alternativa de Ib)

El compuesto 3'-N-amina-7-desoxi paclitaxel (56 mg, 0,08 mmol) se agitó en acetato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente. A la solución en agitación se añadió bicarbonato sódico saturado (1,25 ml), seguido por cloruro de 2-furoílo (7,5 ml, 0,08 mmol). Tras agitar enérgicamente durante 10 minutos, el análisis por TLC (hexanos/acetato de etilo, 1/1) indicó el consumo del material de partida y la formación de un producto de procesamiento menor. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso, seguido por salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (46 mg, 73%).

Ejemplo 19

26

7-desoxi-10-desacetil paclitaxel (16)

A una solución de 2-O-tbutil-dimetil silil-7-desoxi paclitaxel (444 mg, 0,467 mmol) en 5 ml de etanol se añadió hidrazina (0,30 ml, 9,5 mmol) y se agitó durante 2,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4 y se concentró.

El residuo en 10 ml de THF se agitó durante la noche con trihidrofluoruro de trietilamina (130 \mul) La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando hexano-acetato de etilo (1/1), dando 322 mg de producto. El material sólido se obtuvo mediante la adición de hexano a una solución caliente del producto en acetato de etilo, seguido por enfriamiento a 0ºC.

ESIMS m/z 794 (M-H)

IR(KBr) 3443, 1745,1731, 1273,1273, 1243 cm-1

RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) \delta 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,64-7,32 (m, 11H), 7,05 (d, J = 9Hz, 1H), 6,22 (t, J = 9.1Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 9, 2,7 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,42 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,77 (s, 1 H), 1,55 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).

Anal. Calcd para C45H49NO12: C, 67,91; H, 6,21; N, 1,76. Encontrado: C, 67,88; H, 6,35, N, 1,69.

Ejemplo 20

27

3'-N-tbutoxicarbonil-7-desoxi-10-desacetil-paclitaxel. (17)

A una solución de 3'-N-tbutoxicarbonil-7-desoxi-paclitaxel (391 mg, 0,469 mmol) en 5 ml de etanol se añadió hidrazina (145 \mul, 4,62 mmol) y se agitó durante 1 hora. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando hexano-acetato de etilo (1/1), dando 180,6 mg de producto (48%) junto con 70,6 mg de7-desoxi-10-desacetil-bacatina III (28%). El material sólido se obtuvo mediante la adición de hexano a una solución caliente del producto en acetato de etilo, seguido por enfriamiento a 0ºC.

ESIMS m/z 792 (M+H)

IR(KBr) 3444, 1733,1715, 1368,1245 cm-1

RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) \delta 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,64-7,30 (m, 8H), 6,25 (ta, J = 8,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,29 (da, 1H), 5,20 (, 1H), 4,94 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4.33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (da, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34-1,91 (m, 5H), 1,85 (sm, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).

Anal. Calcd para C45H53NO13: C, 65,22; H, 6,75; N, 1,77. Encontrado: C, 64,94: H, 6,92, N, 1,45.

Ejemplo 21 Procedimiento general para usar en los ejemplos 22-26

28

Procedimiento general para la acilación en C10 de 2'-O-tbutildimetilsilil-10-desacetil-7-desoxi paclitaxel (usado en los ejemplos 22-26).

El 2'-O-tbutildimetilsilil-10-desacetil-7-desoxi paclitaxel (0,33 mmol) se disolvió en 6 ml de THF en atmósfera de N2. Después de enfriar la solución a -40ºC, a la solución se añadió LiHMDS (0,40 ml, 0,4 mmol) y se agitó durante 15 minutos antes de añadir a la solución cloruro de acilo (0,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0ºC después de 30 minutos y después se agitó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NH4Cl. La solución se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo, dando el producto acetilado en la posición 10.

El producto acetilado en la posición 10 (0,22 mmol) se disolvió en THF y a la solución se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (60 \mul, 0,37 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y una solución de salmuera y se secó sobre MgSO4. El residuo concentrado se cromatografió en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo, dando el producto.

Ejemplo 22

29

10-morfolinoil-7-desoxi paclitaxel (Ic)

Preparado como se describe en el procedimiento general con un rendimiento de 69%.

ESlMS m/z 907 (M-H)

IR (KBr) 3439, 1731, 1708. 1273, 1242, 1111 cm-1

RMN 1H (300 MHz. CDCl3) \delta 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33-7,65 (m, 11 H), 6,97 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,23 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,94 (d,
J = 6,8 Hz, 1H), 4,80(m, 1H), 4,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (sa, 9H), 3,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 1,76 (s,3H), 1,62 (m, 1H), 1,21 (s,3H), 1,14 (s,3H).

Anal Calcd para C50H56N2O14: C, 66,07; H, 6,21; N, 3,08. Encontrado: C, 66,06; H, 6,27; N, 2,97.

Ejemplo 23

30

10-octanoil-7-desoxi paclitaxel (Id)

Preparado como se describe en el procedimiento general con un rendimiento de 76%.

ESIMS mlz 922 (M+H)

IR (KBr) 3440, 1734, 1716, 1270,1245, 1107, 1068 cm-1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H). 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33-7,65 (m, 11H), 6,97 (d,
J = 8,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,3 Hz. 1H), 4,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,49 (d,
J = 5,0 Hz, 1 H), 2,49 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,69 (rn, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,30 (sa, 10H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,89 (m, 3H).

Anal Calcd para C53H63NO13: C, 69,04; H, 6,89; N, 1,52. encontrado: C, 68,94; H, 6,93; N, 1,47.

Ejemplo 24

31

10-fenoxiacetil-7-desoxi paclitaxel (Ie)

Preparado como se describe en el procedimiento general con un rendimiento de 64%.

ESlMS m/z 930 (M+H)

IR (KBr) 3431, 1732, 1715,1270,1245,1174, 1068 cm-1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28-7,65 (m, 13H), 6,96-7,03 (m, 4H), 6,52 (s, 1 H), 6,23 (t, J = 18,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1 H), 1,81 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Anal Calcd, para C53H55NO14: C, 68,45; H, 5,96; N, 1,51. encontrado: C, 68,45; H, 5,96; N, 1,46.

Ejemplo 25

32

10-(2-nitro)benzoil-7-desoxi paclitaxel (If)

Preparado como se describe en el procedimiento general con un rendimiento de 78%.

ESlMS mlz 945 (M+H)

IR (KBr) 3425,1730, 1716, 1270, 1245, 1159, 1108,1068 cm-1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,94-8,01 (m, 2H), 7,34-7,78 (m, 15H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,27 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,82 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,82 (rn, 1H), 4,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,48 (d. J = 5,2 Hz, 1 H), 2,45 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,19-2,32 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,84 (s, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

Anal Calcd para C52H52N2O15: C, 66,09: H. 5,55; N, 2,96. Encontrado: C. 65,89; H, 5,64; N, 2,88.

Ejemplo 26

33

10-cinnamoil-7-desoxi paclitaxel (Ig)

Preparado como se describe en el procedimiento general con un rendimiento de 82%.

ESlMS m/z 926 (M+H)

IR (KBr) 3424, 1734, 1716, 1536,1281, 1109, 1067 cm-1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,1 8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33-7,65 (m, 16H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,71 (d, H = 7,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (d, 8., Hz, 1H), 3,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,65 (m, 1 H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

Anal Calcd para C54H55NO13: C, 70,04; H, 5,99; N, 1,51. Encontrado: C, 69,89; H, 6,01; N, 1,43.

Ejemplo 27

34

10-(2-amino)benzoil-7-desoxi paclitaxel (Ih)

A una solución de 10-(2-nitro)benzoil-7-desoxi paclitaxel en etanol (12 ml) se añadió ácido acético (0,6 ml) y Pd al 10% -C (15 mg, catalítico). La reacción se agitó durante la noche a presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y el residuo concentrado se cromatografió en acetato de etilo/hexano (1:1), dando el producto (97 mg, rendimiento 65%) en forma de un sólido amorfo blanco.

R (KBr) 3381, 1731,1718, 1681,1236, 1108,1069 cm-1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) \delta 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H). 7,94 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,74 d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,33-7,65 (m, 12H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,17-2,33 (m, 3H), 2,23 (rn, 1 H), 1,85 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m. 3H), 1,29 (s, 3H).

Datos biológicos Citotoxicidad

Los derivados 7-desoxi taxanos poseían una citotoxicidad in vitro contra las células de carcinoma de colon humano HCT-116. La citotoxicidad se valoró en células de carcinoma de colon humano HCT-116 mediante un procedimiento XTT o MTS.

XTT

La citotoxicidad se valoró en células de carcinoma de colon humano HCT-116 mediante ensayo XTT (2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfenil)-5- [(fenilamina)carbonil]2H-tetrazolium hidróxido), como publicaron D. A. Scudiero y col., "Evaluation of soluble tetrazolium/formazam assay for cell growth and drug sensitivity in cultura using human and other tumor cell lines", Cancer Res. 48: 4827-4833, 1988. Las células se sembraron a 4000 células/pocillo en placas de microtutulación de 96 pocillos y 24 horas después se añadieron fármacos y se realizaron diluciones seriadas. Las células se incubaron a 37ºC durante 72 horas, momento en el cual se añadió el pigmento tetrazolium, XTT. En células vivas una enzima deshidrogenasa reduce el XTT a una forma que absorbe luz a 450 nm que se puede cuantificar mediante espectrofotometría. A mayor absorbancia, mayor número de células vivas. Los resultados se expresan como una CI50, que es la concentración del fármaco requerida para inhibir la proliferación celular (es decir, absorbancia a 450 nm) en un 50% de la de las células control no tratadas. Los valores de CI50 para compuestos representativos evaluados en este ensayo se muestran en la Tabla I.

TABLA 1

Compuesto	Citotoxicidad Cl50 (\muM)	Procedimiento del ensayo
Ia	0,00430	MTS
Ib	0,00085	MTS
Ic	0,00149	XTT
Id	0,09819	XTT
Ie	0,00809	XTT
If	0,01327	XTT
Ig	0,02835	XTT
Ih	0,10155	XTT

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para inhibir tumores en seres humanos y/ otros mamíferos. Se administra un compuesto de fórmula I a un huésped con un tumor en una cantidad antitumoral eficaz.

Los materiales y procedimientos utilizados para las pruebas antitumorales in vivo de cuatro taxanos orales se resumen a continuación:

Materiales

Animales. En ratones convencionales o atímicos ("desnudos") y en ratas atímicas se implantó por vía subcutánea (sc) fragmentos o gérmenes tumorales. Los tumores murinos se implantaron en ratones convencionales, los tumores humanos se implantaron en ratones o ratas atímicas.

Tumores. Se han utilizado numerosos tumores, aunque no todos ellos se han usado necesariamente para evaluar todos y cada uno de los taxanos. Los tumores más usados incluyen el carcinoma pulmonar murino, M109, el carcinoma de mama murino. MAM 16/C), el carcinoma de ovarios humano, A2780, los tumores de colon humanos, HCT-116 y HCT-116/pk.

Procedimientos

Los tratamientos se inician a diferentes momentos después de la implantación, en función de la severidad deseada del sistema de prueba, en general, cuanto más tiempo pasa tras la implantación del tumor, más grandes son los tumores al inicio del tratamiento. Normalmente, los tratamientos comenzaron en el modelo tumoral M109 en día 4 tras la implantación del tumor, en el MAM 16/C el día 7, y cuando los tumores tenían un tamaño de 100 a 500 mg (normalmente del día 7 al día 12 tras la implantación del tumor) para cada uno de los modelos de xenoinjerto tumoral humano (p. ej., A2780, HCT-116 y HCT-116/pk). El tamaño de los grupos era, por lo general, de 8 por cada grupo de tratamiento y control en experimentos con ratones y de 7 por grupos de tratamiento y control en experimentos con ratas.

Los tratamientos de taxanos administrados por vía oral (v.o.) se realizaron mediante sonda usando un vehículo consistente e etanol al 10% + cremofor al 10% + 80% de agua. El volumen de líquido administrado fue de 0,01 ml por gramo de peso corporal en ratones y de 0,005 ml/gramo de peso corporal en ratas. Un típico experimento con ratones implicaría la evaluación de cada compuesto de prueba a tres dosis diferentes, pero en los experimentos con ratas sólo se incluyeron de uno a tres grupos de prueba por compuesto. En cada experimento, como fármaco de referencia se incluyó paclitaxel administrado por vía intravenosa (i.v.).

El paclitaxel se administró iv según el calendario de tratamiento y las dosis establecidas como óptimas, o casi óptimas, por la experiencia para el tumor concreto, el estadio del tumor y el animal huésped en estudio. Se administró una vez al día durante cinco tratamientos diarios consecutivos (es decir, cdx5) cuando se evaluó en los modelos tumorales M109 y MAM 16/C, una vez al día en días alternos durante cinco tratamientos (es decir, c2dx5) cuando se administró a ratones con tumores humanos y una vez al día en días alternos o cada cuatro días durante cinco o tres tratamiento, respectivamente (es decir, c2dx5 o c4dx3) en ratas.

Los taxanos administrados por vía oral se evaluaron siguiendo los mismos calendarios de tratamiento que se acaban de describir para el paclitaxel administrado iv más otros calendarios tales como diariamente durante nueve días, o cada ocho días durante dos tratamientos.

La actividad antitumoral se valoró determinando el tamaño del tumor en todos los animales control experimentales en el tiempo. Cada animal se identificó de forma individual y el crecimiento del tumor implantado en cada animal se midió una o dos veces a la semana usando compases médicos. Se calculó la diferencia en el tiempo medio que los tumores tardan en alcanzar un tamaño predeterminado (p. ej., 500 o 1.000 g) entre los grupos de animales tratados (T) y control (C), y las valoraciones de los efectos antitumorales absolutos y relativos (por ejemplo entre compuestos) se realizaron sobre la base de los retrasos en el tiempo transcurrido hasta alcanzar los tamaños tumorales diana predeterminados. Los animales con tumores de 35 mg o menores al final del experimento se denominaron "curaciones". Los experimentos se terminaron, por lo general, cuando había transcurrido un periodo de tiempo posterior al tratamiento que era al menos 10 veces el tiempo de duplicación del volumen del tumor (TDVT) del crecimiento tumoral medio en los animales control valorado antes se alcanzar el tamaño diana predeterminado en cada experimento. La actividad en un grupo de prueba se definió como cuando se produjo un retraso en el crecimiento del tumor (tiempo medio hasta alcanzar el tamaño diana tumoral) en relación con el crecimiento del tumor control, concomitante (es decir, T-C) de 3,32 veces el TDVT. La actividad se expresó en log de la muerte celular que era igual a (T-C) (TDVT x 3,32). La toxicidad se determinó midiendo el peso corporal medido de todos los animales en un experimento, Antes, y poco después, de cualquiera de los tratamientos en el experimento. Además, se consideró que los animales habían muerto a causa de una lesión inducida por el tratamiento, si lo hicieron antes de que se produjera ninguna muerte en el grupo control con tumores más pequeños que el tamaño diana. No se dieron resultados de tratamiento ni declaración de actividad para un grupo de tratamiento determinado si más de un animal en ese grupo había muerto de forma caracterizada como inducida por el tratamiento.

\newpage

Compuesto	Modelo de	Actividad IV	Dosis iv* en mg/kg	Actividad vo	Dosis vo*	Actividad óptima
	tumor	en LCK	por inyección	en LCK	en mg/kg	de paclitaxel iv
Ia	M109	1,9	13	Sin	Sin	0,7
				resultados^{a}	resultados^{a}
Ib	M109	0,7	20	0,7	40	0,7
	A2780	No probado	No probado	> 7 (1/8)**	85	5,9

\bullet

La dosis dada es para una única administración. Para el número total de dosis administradas y el régimen de dosificación para cada modelo tumoral específico, véanse los detalles en el texto.

\bullet

** Uno de ocho ratones probados se curó.

\bullet

^{a} En el experimento inicial, dosis que fueron superiores que la dosis tolerada máxima y, por tanto, tóxicas cuando se escogieron de forma inadvertida. Otros experimentos a una dosis menor indicarán la potencia oral del compuesto.

Como se puede deducir de los datos in vivo, el compuesto iv presentó una sorprendente actividad en comparación con el paclitaxel iv evaluado de forma concomitante en el tratamiento de los tumores scM109 in vivo. No está claro que la dosis de 13 mg/kg fuera la dosis máxima tolerada, por lo que una dosis mayor puede que sea incluso más eficaz. La actividad dada para paclitaxel es en las condiciones que se sabe que proporcionan el resultado máximo para paclitaxel. Asimismo, el compuesto Ib tiene la misma actividad que paclitaxel cuando se administra por vía iv en el modelo M109, pero al contrario que paclitaxel y docetaxel (el ingrediente activo del otro taxano comercial) este Ib es activo por vía oral en este modelo. En el moldeo A2780, el inusual actividad oral del compuesto Ib se confirma. Además, tiene la misma actividad, sino mejor, que la actividad óptima observada en paclitaxel iv evaluado de forma concomitante.

Para tarta una variedad de tumores, el compuesto de fórmula de la presente invención se puede usar de forma similar al paclitaxel, por ejemplo, véase Physician's Desk Referente, 49 edición, Medical Economics, pág. 682, 1995. La dosis, la vía y el calendario de administración del compuesto de esta invención no están particularmente restringidos; un oncólogo experto en la técnica del tratamiento del cáncer será capaz de determinar, sin experimentaciones no deseadas, un protocolo terapéutico adecuado para administrar el compuesto de la presente invención. Por tanto, el compuesto de fórmula I puede administrarse a través de cualquier vía de administración, parenteral u oral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraperitoneal intramuscular y
subcutánea.

Las dosis utilizadas son la que hacen posible administrar tratamiento profiláctico o provocar una respuesta terapéutica máxima. Las dosis varían según el tipo de administración. El producto concreto seleccionado y las características personales del sujeto que se va a tratar. En general, las dosis son la que son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de trastornos causados por una proliferación celular anómala. Los productos de acuerdo con la invención se pueden administrar tan a menudo como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a dosis relativamente altas o bajas. Y después pueden requerir tratamiento de mantenimiento leve o ninguna dosis de mantenimiento. A través de la vía iv, la dosificación puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg/m^{2} durante 1 a 100 horas. A través de la vía oral, la dosificación puede estar en el intervalo de 1000 mg/kg/día de peso corporal. La dosis real usada variará según la composición concreta formulada, la vía de administración y el sitio determinado, el huésped y el tipo de tumor que se está tratando. Muchos factores que modifican la acción del fármaco se tendrán en cuenta para determinar la dosis, entre ellos se incluyen la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado físico del
paciente.

La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas (composiciones) que contienen una cantidad efectiva antitumoral de compuesto de fórmula IO en combinación con uno o más vehículos, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse según procedimientos convencionales. Ejemplos de formulaciones de paclitaxel o derivados del mismo se pueden encontrar en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 4.960.790 y 4.814.470, y tales ejemplos se pueden seguir para formular el compuesto de esta invención. Ejemplos adicionales de formulaciones de paclitaxel se encuentran en las referencias generales mencionadas anteriormente en la técnica anterior. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede formular en forma de comprimidos, píldoras, mezclas en polvo, cápsulas, inyectables, soluciones, supositorios, emulsiones, dispersiones, y otras formas adecuadas. También se puede fabricar en forma de composiciones sólidas estériles, por ejemplo liofilizadas y, si se desea, combinadas con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones sólidas se pueden reconstituir con agua estéril, solución salina fisiológica, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico, tal como propilenglicol etanol y similares, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de usar para administración parenteral.

Típicos vehículos farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, almidones de patata y de maíz, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etilcelulosa poli(vinilpirrolidona), carbonato cálcico, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo, carbonato sódico, gelatina, carbonato potásico, ácido silícico. La preparación farmacéutica también puede contener sustancias auxiliares inocuas, tales como emulsionantes, conservantes, humectantes y similares, como, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monoestearato de polioxietileno, gliceril tripalmitato, dioctil sulfosuccinato sódico, y similares.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I

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35

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en la que en la que R^{1} es -COR^{Z}, donde (1) R^{Z} es heteroarilo o (2) R^{Z} es RO-, R. o heteroarilo cuando R^{g} es R^{k} y/o R^{2} es -OCOR^{b};

R^{g} es alquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-6},alquinilo C_{3-6}cicloalquilo C_{3-6}, R^{k}, o un radical de la fórmula -W-R^{x} en la que W es un enlace, o -(CH_{2})_{t}-, en la que t es uno o dos;

R^{x} es fenilo o heteroarilo; y además R^{x} puede estar opcionalmente sustituida con de uno a tres grupos alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -CF_{3} iguales o diferentes.

R^{k} es un radical de la fórmula -W-R^{S} en la que W es un enlace, o -(CH_{2})_{t}-, en la que t es uno o dos; y R^{s} es fenilo sustituido con hidroxi;

R^{2} es -OCOR, H, OH, -OR, -OSO_{2}R, -OCONR^{O}R, -OCONHR, -OCOO(CH_{2})_{t}-R, -OCOOR o -OCOR^{b};

R y R^{O} son, de forma independiente, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o con de uno a tres grupos alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -CF_{3} iguales o diferentes.

R^{b} es -morfolino, n-heptilo, -CH_{2}OPh, -(2-nitrofenilo), -CH=CH Fenilo o -(2-aminofenilo).

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es -OCOR^{b}; y R^{g} es fenilo, 2-furilo, 2-tienil alquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o R^{k}, con la condición de que t sea 0 cuando R^{g} es R^{k} y R^{s} es parahidrooxifenilo; y R^{z} es alquiloxiC_{1-6}, fenilo o heteroarilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{g} es fenilo, y R^{z} es tBuO-, fenilo o 2-furilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es -OCOR, H, OH, -OR, O -OCOOR; y R^{g} es R^{k}; y R^{z} es alquiloxiC_{1-6}, fenilo o heteroarilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{2} es hidrógeno, hidroxi o acetiloxi; R^{g} es R^{k}, R^{1} es alquiloxiC_{3-6}
carbonilo, benzoílo o heteroarilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{g} es parahidroxifenilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, que es N-debenzoílo-N-t- butoxicarbonil-3'-difenil-3'-(parahidroxifenil)-7-desoxipaclitaxel.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{z} es heteroarilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{2} es hidrógeno, hidroxi acetiloxi; y R^{g} es fenilo, 2-furilo, 2-tienil alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, o R^{k}, donde t=0 y R^{s} es parahidroxifenilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{z} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{2} es acetiloxi; y R^{g} es fenilo, alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}.

12. El compuesto de la reivindicación 11, que es N-debenzoílo-N-(2-furil)carbonil-7-desozipalitaxel.

13. El compuesto de la reivindicación 11, que es N-debenzoílo-N-(3-furil)carbonil-7-desozipalitaxel.

14. El compuesto de la reivindicación 11, que es N-debenzoílo-N-(2-tienil)carbonil-7-desozipalitaxel.

15. Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, asociado con uno o más vehículos, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como agente terapéutico.

17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para fabricar un medicamento para tratar tumores en mamíferos mediante la administración a un mamífero de una cantidad sensible al tumor.

18. Uso de un compuesto de la reivindicación 8, para fabricar un medicamento para tratar tumores en mamíferos mediante la administración oral a un mamífero de una cantidad sensible al tumor.

19. Un procedimiento para la preparación de 7-desoxi taxanos, bacatinas y productos intermedios sintéticos que comprende la hidrogenación de un taxano o bacatina que contiene 6,7-olefina.