ES2242984T3 - Preparacion de (1s-(1a,2b,3b,4a(s*)))-4-(7-((1-(3-cloro-2-tienil) metil)propil)amino)-3h-imidazo (4,5-b)piridin-3-il)-n-etil-2-3-dihidroxiciclopentancarboxamida. - Google Patents

Preparacion de (1s-(1a,2b,3b,4a(s*)))-4-(7-((1-(3-cloro-2-tienil) metil)propil)amino)-3h-imidazo (4,5-b)piridin-3-il)-n-etil-2-3-dihidroxiciclopentancarboxamida.

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ES2242984T3 ES97950663T ES97950663T ES2242984T3 ES 2242984 T3 ES2242984 T3 ES 2242984T3 ES 97950663 T ES97950663 T ES 97950663T ES 97950663 T ES97950663 T ES 97950663T ES 2242984 T3 ES2242984 T3 ES 2242984T3
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Michael K. O'brien
Herve Rhone-Poulenc Industrialisation Garcia
Patrick Leon
Tory H. Powner
Laurence W. Reilly
Harshavadan C. Shah
Michael D. Thompson
Ching T. Tsuei
Benoit J. Vanasse
Francis L. Walther
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Aventis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE [1S [1A,2B,3B,4A(S * ]] - 4 - [7 - [[1 - (3 - CLORO - 2 TIENIL)METIL]PROPIL]AMINO] - 3H - IMIDAZO[4,5 -B]PIRIDIN - 3 IL] - N - ETIL - 2,3 - DIHIDROXICICLOPENTANOCARBOXAMIDA, A PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE INTERMEDIARIOS DE LA MISMA Y A DICHOS INTERMEDIARIOS EN SI.

Description

Preparación de [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención está dirigida a métodos para la preparación de [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida, es decir, el compuesto I,
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a métodos para la preparación de un intermedio para ello, y a dicho intermedio, es decir, el compuesto IX.
El compuesto I es útil como agente a cardiovascular, más en concreto como agente antihipertensivo y antiisquémico, como agente cardioprotector que alivia los daños isquémicos o el tamaño del infarto de miocardio como consecuencia de una isquemia miocárdica, y como agente antilipolítico que reduce los niveles plasmáticos de lípidos, los niveles séricos de triglicéridos y los niveles plasmáticos de colesterol.
Por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.364.862 indica que el compuesto I y los compuestos relacionados son útiles como agentes antihipertenivos y antiisquémicos, y la patente de EEUU nº 5.561.134 indica su utilidad como agentes cardioprotectores y antilipolíticos.
2. Adelantos indicados
Los métodos para preparar el compuesto I, los compuestos relacionados y los intermedios para ellos han sido descritos por Spada et al. en la patente de EEUU nº 5.364.862, otorgada el 15 de noviembre, 1994, y en la patente de EEUU nº 5.563.134.
Los métodos de preparación de la presente invención ofrecen rendimientos, pureza, proceso de preparación y/o aislamiento mejores de intermedios y producto final, y condiciones de reacción y formas de trabajo más útiles, desde el punto de vista industrial, frente a los métodos de preparación previamentes descritos.
Sumario de la invención
Esta invención está dirigida a métodos para la preparación de [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida, es decir, el compuesto I, a métodos para la preparación de un intermedio para ello, y a dicho intermedio, es decir, el compuesto IX.
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones preferidas según la invención se ilustran en los esquemas I, II, III e IV.
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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Una realización según la invención está dirigida a un método para preparar el compuesto I, que comprende hacer reaccionar la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tieniI)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto IX) con acetato de formamidina, o con un éster de ortoformiato o dimetilformamida dimetil acetal, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido inorgánico u orgánico. La reacción se realiza, preferiblemente, en un disolvente orgánico, o mezcla de disolventes orgánicos, agua, o una mezcla de un disolvente o disolventes orgánicos y agua. En una realización especial de los métodos según la invención, la reacción se realiza, preferiblemente, con acetato de formamidina en acetato de n-butilo. En otra realización especial de los métodos según la invención, la reacción se realiza, preferiblemente, con ortoformiato de trietilo, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido canforsulfóníco.
Una realización preferida según la invención está dirigida a un método para preparar el compuesto I, preferiblemente en forma cristalina, que comprende las etapas de formar la base libre del compuesto IX, a partir de una sal dihidrocloruro de éste, seguido de hacer reaccionar dicha base libre con acetato de formamidina, realizando dichas etapas de una manera concatenada sin necesidad de un aislamiento y purificación entretanto de la base libre del compuesto IX.
Una realización más preferida de la invención está dirigida a un método para preparar el compuesto I en forma cristalina, que comprende hacer reaccionar la sal dihidrocloruro del compuesto IX con acetato de formamidina, sin la formación inicial de la base libre del compuesto IX.
El compuesto IX puede prepararse hidrolizando la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (com-
puesto VIII), preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, y un ácido orgánico o mineral acuoso. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y dioxano. El disolvente preferido es metanol, o una mezcla de tolueno e isopropanol. Una mezcla preferida para realizar la hidrólisis del compuesto VIII para producir el compuesto IX es tetrahidrofurano y ácido clorhídrico acuoso, metanol, etanol, o isopropanol y ácido clorhídrico acuoso, o acetato de etilo o acetato de etilo e isopropanol y ácido clorhídrico acuoso.
El compuesto VIII puede prepararse reduciendo la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VII), preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y dioxano. El disolvente preferido es metanol.
La reducción se realiza preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC, más preferiblemente a reflujo del sistema en el cual se está produciendo la reducción. Más preferiblemente, la temperatura es aproximadamente 65ºC, o el reflujo del sistema de reducción cuando se realiza en metanol.
La reducción del compuesto VII para producir el compuesto VIII se realiza en presencia de agentes reductores conocidos en la técnica o descritos en la presente. Los agentes reductores que son adecuados para la reducción incluyen borohidruro de potasio en presencia de cloruro de cobre(I), hierro y ácido clorhídrico acuoso, cinc y cloruro de calcio, platino sobre carbono o paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno, platino sobre carbono en presencia de formiato de amonio, polvo de cinc en presencia de acetato de amonio, y platino en carbono sulfurado en presencia de formiato de amonio. Un agente reductor preferido es platino sobre carbono humedecido con agua, o polvo de cinc en presencia de una especie capaz de transferir hidrógeno al grupo nitro que se va a reducir, preferiblemente acetato de amonio, o platino sobre carbono en presencia de hidrógeno.
El compuesto VII puede prepararse haciendo reaccionar la (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (compuesto V) con 2R,3S-isopropilidendioxi-4R-amino-1S-etilaminocarbonilciclopentano (compuesto VI), preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico aprótico. Los disolventes orgánicos apróticos que son adecuados para la reacción incluyen éteres orgánicos apróticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos heteroaromáticos, hidrocarburos alifáticos y amidas orgánicas apróticas. Un disolvente orgánico preferido es tolueno.
La reacción del compuesto V con el compuesto VI se realiza en presencia de una base. Las bases que son adecuadas para la reacción incluyen hidróxidos de metal alcalino acuosos, carbonatos de metal alcalino acuosos, bicarbonatos de metal alcalino acuosos, y aminas orgánicas apróticas. Una base preferida es carbonato de potasio.
El compuesto V puede prepararse sustituyendo el resto hidroxilo de la (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (compuesto IV) por un grupo cloro, preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico aprótico. Los disolventes orgánicos apróticos que son adecuados para la reacción incluyen éteres orgánicos apróticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos heteroaromáticos, hidrocarburos alifáticos y amidas orgánicas apróticas. Un disolvente orgánico preferido es tolueno. Los agentes que son adecuados para realizar la sustitución incluyen cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo y oxicloruro de fósforo. El agente preferido es oxicloruro de fósforo.
El compuesto IV puede prepararse haciendo reaccionar la 4-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (compuesto II) con (R)-3-cloro-a-etil-2-tiofenetanamina (compuesto III), preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos, agua, o una mezcla de disolvente o disolventes orgánicos y agua. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y dioxano. Los ejemplos de disolventes preferidos incluyen metanol, etanol, isopropanol, y una mezcla de metanol, etanol o isopropanol y agua.
La reacción del compuesto II con el compuesto III se realiza en presencia de una base. Las bases que son adecuadas para la reacción incluyen hidróxidos de metal alcalino acuosos, carbonatos de metal alcalino acuosos, bicarbonatos de metal alcalino acuosos, y aminas orgánicas apróticas. Una base preferida es N,N-diisopropiletilamina.
El compuesto II puede prepararse haciendo reaccionar la 4-hidroxi-3-nitro-2(1H)-piridona (compuesto XII) con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, preferiblemente oxicloruro de fósforo, en presencia de un disolvente orgánico, y en presencia de una base. Los disolventes orgánicos que son adecuados para la reacción incluyen éteres orgánicos apróticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos heteroaromáticos, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados y amidas orgánicas apróticas. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen tolueno, metil t-butil éter, dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de butilo, 1-metil-2-pirrolidinona, cloroformo y diclorometano. Un disolvente orgánico preferido es tolueno. Una base preferida es N,N-diisopropiletilamina.
El compuesto XII puede prepararse hidrolizando y descarboxilando la 2-hidroxi-3-ciano-4-metoxipiridina para producir 2,4-dihidroxipiridina, seguido de una nitración de dicha 2,4-dihidroxipiridina. Preferiblemente, dichas hidrólisis, descarboxilación y nitración se realizan de una manera concatenada, sin necesidad de un aislamiento y purificación entretanto de dicha 2,4-dihidroxipiridina, preferiblemente mediante calentamiento secuencial de la 2-hidroxi-3-ciano-4-metoxipiridina con ácido fosfórico concentrado, después ácido acético glacial, y después ácido nítrico.
Una realización preferida de la invención está dirigida a un método para preparar la sal dihidrocloruro del compuesto IX, que comprende las etapas de hacer reaccionar el compuesto II con el compuesto III para formar el compuesto IV, seguido de sustituir el resto hidroxilo del compuesto IV por un grupo cloro para formar el compuesto V, seguido de hacer reaccionar el compuesto V con el compuesto VI para formar el compuesto VII, seguido de hacer reaccionar el compuesto VII para producir el compuesto VIII, seguido de hidrolizar el compuesto VIII, en presencia de ácido clorhídrico, realizándose dichas etapas de una manera concatenada, sin necesidad de un aislamiento y purificación entretanto de los compuestos intermedios VIII, VII, V o IV.
Será evidente para los expertos en la técnica que las hidroxipiridinas pueden existir como piridinonas tautómeras, y que las piridinonas puede existir como hidroxipiridinas tautómeras. Por consiguiente, los compuestos II, III, X, XI y XII pueden existir en forma de la correspondiente hidroxipiridina o piridona, o como una mezcla de las dos formas.
La presente invención se explicará más a fondo, pero de ninguna manera está limitada por los siguientes ejemplos.
Ejemplo I Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I)
El dihidrocloruro de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto IX) monohidrato (20 g) se suspende en agua (120 ml), y la mezcla se calienta hasta 65ºC para producir una disolución. Se añade acetato de butilo (84,7 g), seguido de carbonato de sodio (15,2 g) en agua (54 g). La mezcla se agita a 55\pm5ºC durante aproximadamente 10 minutos, después las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera. A la capa orgánica se le añade acetato de formamidina (10,3 g) y la mezcla se agita a 85\pm5ºC durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfría hasta 55\pmºC, se lava con una disolución de bicarbonato de sodio acuoso al 5% y después con agua. Se añade agua (1,2 g) a la capa orgánica a 55\pm5ºC, después la mezcla se enfría hasta 21\pm2ºC a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 horas. La mezcla se agita de 12 a 24 horas, se filtra, el sólido se lava con acetato de butilo y se seca al vacío, con una purga de nitrógeno a 52ºC durante aproximadamente 24 horas para producir [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I) como un hidrato que contiene aproximadamente 1,7% (p/p) de agua. RMN de ^{1}H (200 Mhz, DMSO) \delta 0,915 (3H, t), 1,4 (3H, t), 3,2-3,0 (4H, m), 4,91 (1H, d), 6,3 (1H, d), 6,6 (1H, da), 6,9 (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,05 (1H, ta), 8,2 (1H, s).
Ejemplo 2 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I)
Se reúnen acetato de n-butilo (54,3 g) y acetato de formamidina (4,5 g, 43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta hasta 100ºC y se añade el dihidrocloruro de [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxemida (compuesto IX) monohidrato (8,4 g, 15 mmol) a lo largo de 21 minutos. La mezcla se agita a 100ºC durante 1 hora, después se enfría hasta 80ºC y se añade bicarbonato de sodio acuoso al 8% p/p (90 ml). La mezcla se agita durante 5 minutos y después las capas se separan. La capa orgánica (que se mantiene por encima de 60ºC) se lava con agua (45 g). La capa orgánica entonces se trata con carbón activado (0,42 g) y se agita a 75ºC durante 45 minutos. La reacción se filtra, y el filtrado se enfría hasta 22ºC a lo largo de un periodo de 1 hora. La mezcla se agita durante 2 horas a 22ºC, y el sólido resultante se filtra y se lava con acetato de n-butilo (6 ml). El sólido blanco recogido se seca al vacío durante la noche a 50ºC con una purga de nitrógeno para producir el compuesto I.
Ejemplo 3 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I)
Se reúnen acetato de n-butilo (25,2 g) y acetato de formamidina (2,81 g, 27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta 100ºC y desde 94 a 100ºC, y se añade una suspensión a temperatura ambiente del dihidrocloruro del compuesto IX monohidrato (8,4 g, 15 mmol) en acetato de n-butilo (30,6 g) a lo largo de 11 minutos, enjuagando con acetato de n-butilo (9,0 g) para completar la transferencia de la suspensión. La mezcla se agita a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta 80ºC y se añade bicarbonato de sodio acuoso al 8% p/p (90 ml). La mezcla se agita durante 5 minutos y después las capas se separan. La capa orgánica (que se mantiene por encima de 60ºC) se lava con agua (45 g). La capa orgánica entonces se trata con carbón activado (0,42 g) y se agita a 75ºC durante 45 minutos. La reacción se filtra, después se enfría hasta 22ºC a lo largo de 1 hora. La mezcla se agita durante 2 horas a 22ºC, y el sólido resultante se recoge mediante filtración, se lava con acetato de n-butilo (5 ml) para producir el compuesto I.
Ejemplo 4 Preparación de la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VIII)
Se mezclan [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VII) (12,4 g), metanol (32,4 g), y platino al 5% sobre carbono (humedecido con agua, ensayo al 62,4%) (9,6 g). La mezcla se desgasifica con nitrógeno y se añade formiato de amonio (10,0 g). La mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC durante 4 horas, se enfría hasta 23ºC, se filtra a través de un adyuvante de filtro (SulkaFloc 300), enjuagando con acetato de etilo (180,4 g). El filtrado se lava con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa al 5% (50 ml), y después con una disolución de cloruro de sodio acuosa semisaturada. La capa orgánica se evapora al vacío a 50ºC para producir el compuesto VIII como una espuma que se utilizó, sin más tratamiento, para la siguiente reacción.
Ejemplo 5 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto IX)
El compuesto VIII (11,2 g) se reúne con tetrahidrofurano (160 g) y se añade ácido clorhídrico concentrado (7,8 ml) a lo largo de un periodo de 2 minutos. La mezcla se agita durante 15 horas, después se enfría hasta 0-3ºC y se agita durante otra hora más. La mezcla se filtra, y el sólido se lava con metil t-butil éter enfriado (0-3ºC), después se seca al vacío a 55\pm5ºC con una purga de nitrógeno durante 48 horas para producir el compuesto IX como la sal dihidrocloruro monohidrato, p.f. 135ºC; MS (El), m/z 467 (50%), RMN de ^{1}H (500 Mhz, DMSO) \delta 0,91 (1H, t), 1,05 (1H, t), 1,55 (2H, m), 2,39 (1H), 3,11 (1H), 4,01 (2H), 6,24 (1H), 6,36 (1H), 6,98 (1H), 7,37 (1H), 7,48 (1H), 12,47 (1H).
Ejemplo 6 Preparación de la (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (compuesto IV)
Un matraz de fondo redondo de un litro con tres cuellos, equipado con un agitador mecánico, un termopar, una entrada de nitrógeno y un condensador se carga, de modo secuencial, con 14,5 g de (R)-3-cloro-a-etil-2-tiofenetanamina (compuesto III), 10,9 gramos de 4-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (compuesto II), 35 gramos de 2-propanol (IPA) y 25 ml de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La mezcla se agita a 70ºC\pm 2ºC durante 7 horas antes de dejar que la reacción se enfríe durante la noche hasta la temperatura ambiente (22ºC\pm 3ºC). La mezcla se concentra hasta 41,4 g de un jarabe que posteriormente se disuelve en 425 ml de acetato de etilo. Esta disolución se lava con 125 ml de agua, 2 x 50 ml de una disolución de cloruro de amonio 5 N, y 2 x 50 ml de una disolucióln de cloruro de sodio saturada, antes de secar sobre sulfato de sodio. La disolución se filtra, se concentra, y el sólido resultante se recoge mediante filtración para producir el compuesto IV, p.f. 150-152ºC. Espec. de masas (El), m/z 328 (6%), RMN de ^{1}H (500 Mhz, DMSO) \delta 0,91 (3H, t), 1,8-1,6 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,95 (1H, m), 5,9 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,3 (1H, dd), 7,5 (1H, d), 8,8 (1H, d), 11,1 (1H).
Ejemplo 7 Preparación de la (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (compuesto V)
Una disolución en tolueno de (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (compuesto IV) (0,1 mol en 100 ml de tolueno) que contiene 2 equivalentes de hidrocloruro de DIPEA se calienta hasta 60ºC y se añaden 20,6 gramos de oxicloruro de fósforo a lo largo de 10 minutos con agitación. La reacción se agita a 60ºC hasta que se completó (3 horas). Después de enfriar hasta 0ºC, se añaden 245 gramos de cloruro de sodio 2 N a una velocidad para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 10ºC. La mezcla bifásica se agita durante 1-2 horas a 0ºC antes de dejar que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. La capa acuosa inferior se separa de la capa orgánica. La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo:heptano 25:75, para producir el compuesto V. MS (EI), m/z 345 (10%). RMN de ^{1}H (500 Mhz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 1,0 (3H, t), 1,5-1,8 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,8 (1H, m), 6,5 (1H, da), 6,6 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,9 (1H, d).
Ejemplo 8 Preparación de la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3-nitro-2-piridinil] amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VII)
A una disolución en tolueno de (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (compuesto V) (0,1 mol en 100 ml de tolueno) se le añadieron, sucesivamente, 28,5 gramos de carbonato de potasio de malla 325, seguido de 33,7 gramos de 2R,3S-isopropilidendioxi-4R-amino-1S-etilaminocarbonilciclopentano (compuesto VI) en porciones individuales. La suspensión se calienta hasta 98ºC\pm 2ºC durante 6 horas. Cuando la reacción se completa, la suspensión se enfría hasta la temperatura ambiente y se añaden 230 gramos de agua con agitación. La capa acuosa se retira y se carga una disolución de cloruro de amonio al 14-5% p/p a la capa orgánica con agitación, antes de retirar de nuevo la capa acuosa inferior. Se añaden 100 gramos de agua y las capas se separan de nuevo. La disolución de tolueno se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo:heptano:trietilamina 60:40:5, para producir el compuesto VII. Espec. de masas (FAB-LRP), (M+H) 538 (100%); RMN de ^{1}H (500 Mhz, CDCI_{3}) \delta 1,0 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,6 (1H, m), 1,75 (1H, m), 2,6 (1H, m), 2,8 (1H, m), 3,1 (2H, m), 3,35 (2H, m), 5,95 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,1 (1H, d), 7,8 (1H, d), 9,25 (1H, d), 9,55 (2H, d).
Ejemplo 9 Preparación de la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VIII)
A una disolución en tolueno del compuesto VII (0,09 mol en 85 ml de tolueno) se le cargan 24 gramos de metanol, 18 gramos de IPA y 54 gramos de acetato de amonio con agitación (15 min). Entonces se añaden 35 gramos de cinc metálico en polvo en porciones pequeñas (hasta que no se observó más exotermia), mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 40ºC. Después de completar la adición de Zn, la mezcla de reacción se agita a 40ºC durante 30 minutos antes de enfriar la mezcla heterogénea hasta 0ºC. Las sales de color gris se filtran a 0ºC y se lavan con tolueno. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo:heptano:trietilamina 90:10:5, para producir el compuesto VIII. MS (M+H)^{+} 508 (100%);RMN de ^{1}H (500 Mhz, DMSO) \delta 0,9 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,7-1,4 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,1 (2H, m), 5,75 (1H, d), 6,0 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,25 (1H, d), 8,15 (1H, m).
Ejemplo 10 Preparación concatenada de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto IX)
Un matraz de fondo redondo de un litro con tres cuellos, equipado con un agitador mecánico, un termopar, una entrada de nitrógeno y un condensador se carga, de modo secuencial, con 23,3 gramos de hidrocloruro de (R)-3-cloro-a-etil-2-tiofenetanamina (compuesto III), 18,0 gramos de 4-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (compuesto II), 35 gramos de 2-propanol (IPA) y 33,3 g de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La mezcla se agita mientras se calienta el lote hasta 70ºC\pm2ºC durante 5 a 7 horas. Se deja que la reacción se enfríe durante la noche hasta la temperatura ambiente (22ºC\pm3ºC). Por la mañana se añaden 240 gramos de tolueno al recipiente de la reacción, y el IPA/tolueno se eliminan mediante evaporación azeotrópica a 80-90ºC y presión reducida. El IPA residual se controla mediante cromatografía de gases.
Cuando el nivel de IPA es menor que 0,1%, la mezcla bifásica líquida/líquida resultante que contiene (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (compuesto IV) se enfría hasta 60ºC y se añaden 20,6 gramos de oxicloruro de fósforo a lo largo de 10 minutos con agitación. La reacción se agita a 60ºC hasta que la reacción se completó (2-3 horas), antes de enfriar hasta 0ºC y añadir 245 gramos de una disolución de hidróxido de sodio acuosa 2 N a una velocidad para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 10ºC. La mezcla bifásica se agita durante 1-2 horas a 0ºC antes de dejar que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche.
Por la mañana la capa acuosa inferior se separa de la capa orgánica que contiene (R)-2-cloro-N-(1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (compuesto V) y se añaden 28,5 gramos de carbonato de potasio de malla 325, seguido de 33,7 gramos de 2R,3S-isopropilidendioxi-4R-amino-1S-etilaminocarbonilciclopentano (compuesto VI) a la capa orgánica en porciones individuales. La suspensión se calienta hasta 98ºC\pm 2ºC durante 2-6 horas. Cuando la reacción se ha completado se añaden 230 gramos de agua desionizada con agitación. La capa acuosa se retira y se carga una disolución de cloruro de amonio acuosa al 14,5% p/p a la capa orgánica con agitación, antes de retirar de nuevo la capa acuosa inferior. Se añaden 100 gramos de agua desionizada y las capas se separan de nuevo.
A la disolución en tolueno de [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil)propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VII) se le cargan 24 gramos de metanol, 18 gramos de IPA y 54 gramos de acetato de amonio con agitación (15 min). Entonces se añaden 35 gramos de cinc metálico en polvo en porciones pequeñas (hasta que no se observó más exotermia), mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 40ºC. Después de completar la adición de Zn, la mezcla de reacción se agita a 40ºC durante 30 minutos antes de enfriar la mezcla heterogénea hasta 0ºC. Las sales de color gris se filtran y se lavan con tolueno. El filtrado (una disolución en tolueno de [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-([1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (compuesto VIII)) se utilizó directamente en la siguiente reacción.
A la disolución en tolueno del compuesto VIII se le añaden 100 gramos de IPA y la mezcla se agita mientras se calienta hasta 50\pm3ºC. Se añaden 31 gramos de ácido clorhídrico concentrado lentamente a lo largo de varios minutos. Cuando se completa el consumo del compuesto VIII, la temperatura de la reacción se disminuye hasta 22ºC\pm 3ºC y se agita durante la noche. Por la mañana la suspensión se enfría hasta 0ºC y se añaden 45 gramos de acetato de etilo. Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, los sólidos se filtran y se lavan secuencialmente con IPA frío (0ºC) y acetato de etilo a temperatura ambiente. La torta del filtro blancuzca se seca a 40ºC\pm30C al vacío durante 10 horas para producir [1S-(1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida como el dihidrocloruro monohidrato. Punto de fusión, 135ºC.
Ejemplo 11 Preparación de la 4-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (compuesto II)
Un matraz de 150 ml se carga con 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina (compuesto XII) (10,0 g, 0,064 mol), y tolueno (30 ml). La mezcla se agita a velocidad moderada y se calienta hasta 47ºC. Se añade oxicloruro de fósforo (POCI_{3}) (4,4 g, 0,0289 moles) a lo largo de 10 minutos, a través de una bomba de jeringa, produciendo una exotermia hasta 49ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (2,22 g, 0,017 moles) a lo largo de 10 minutos, produciendo una exotermina hasta 51ºC. Se añade otra porción de POCI_{3} (4,4 g, 0,0289 moles) a lo largo de 10 minutos, seguido de otra porción de DIPEA (2,22 g, 0,017 moles) a lo largo de 10 minutos. Se añade una tercera porción de POCI_{3} (4,4 g, 0,0289 moles) a lo largo de 10 minutos, seguido de una tercera porción de DIPEA (2,22 g, 0,017 moles) a lo largo de 10 minutos, seguido de una porción final de POCI_{3} (4,4 g, 0,0289 moles) a lo largo de 10 minutos (el total de POCl_{3} añadido es 17,7 g), después de una porción final de DIPEA (2,22 g, 0,017 moles) a lo largo de 10 min (el total de DIPEA añadido es 8,9 g). La reacción entonces se agita a 50ºC durante 5 h hasta que una IPC indica el consumo completo del compuesto XII. Se deja que la reacción se enfríe hasta 20ºC a lo largo de 30 minutos y se añaden 50 ml de agua a lo largo de 1,5 h, permitiendo que la temperatura aumente hasta 47ºC. Esta mezcla se agita durante cuatro horas mientras que se enfría hasta 25ºC. El lote se filtra lavando dos veces con 15 ml de agua, después dos veces con 15 ml de tolueno. El producto se seca para producir el compuesto II.
Ejemplo 12 Preparación de la 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina (compuesto XII)
Se reúnen ácido fosfórico al 86% (90 ml, 151,3 g) y 3-ciano-4-metoxi-2(1H)-piridinona (compuesto X) (30,0 g, 0,20 mol) bajo una atmósfera de argón en un matraz de 500 ml equipado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo. La mezcla se agita en un baño de aceite a 175-180ºC durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 71ºC y se añade ácido acético glacial (90 ml, 94,5 g) y la mezcla se agita a 90ºC durante aproximadamente 90 minutos. Entonces se añade ácido nítrico humeante (densidad = 1,52) (12,6 g, 8,3 ml) cuidadosamente a lo largo de un periodo de 15 minutos (produciendo una exotermia suave), y la mezcla se calienta a 90-95ºC durante 2 horas. Entonces se añade agua (90 ml) a la mezcla y se continúa el calentamiento a 90ºC durante 1 hora. La mezcla entonces se enfría lentamente con agitación a temperatura ambiente, se filtra a través de un embudo de vidrio fritado, y el residuo se lava con agua para producir el compuesto XII, p.f. 268ºC; RMN (DMSO) \delta 7,44 (1H, d), 6,0 (1H, d), 3,5 (2H).
Ejemplo 13 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto IX)
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajo una manta de nitrógeno se carga secuencialmente con Pt al 5%/C (Degussa tipo F101 RA/W, 21,6 gramos, 2,71 mmol), formiato de amonio (34 gramos, 543 mmol), una disolución de acetato de etilo del compuesto VII (110 ml que contiene 29 gramos del compuesto VII, 54,3 mmol) y metanol (66 gramos) con agitación mecánica. La suspensión negra se calienta a 60ºC durante 6 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite para eliminar la especie insoluble. La torta del filtro se lava con 2 x 50 ml de acetato de etilo. A los filtrados reunidos se le añade ácido clorhídrico concentrado (40 ml) a lo largo de varios minutos con agitación y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Una filtración, seguida de un secado a 50ºC en una estufa al vacío produce el compuesto IX como el dihidrocloruro monohidrato en forma de un sólido blancuzco.
Ejemplo 14 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto IX)
Una botella Paar de 500 ml se carga con 1,8 g de Pt al 5% sobre carbono (Aldrich, humedo, Degussa F101 RA/W) y una disolución en tolueno del compuesto VII (8,9 gramos, 16,6 mmoles en 50 gramos de tolueno). La mezcla se agita bajo una presión de hidrógeno de 358,53 kPa durante 15 horas a temperatura ambiente. La suspensión negra se filtra a través de Celite para producir una disolución del compuesto VIII. A esta disolución a 20ºC se le añade 2-propanol (20 gramos), tolueno (57 gramos) y ácido clorhídrico concentrado (7,4 gramos) en sucesión, y la disolución se calienta hasta 45ºC con agitación mecánica. Después de 2 horas a esta temperatura el precipitado de color tostado se filtra y se lava con 20 ml de 2-propanol. La torta del filtro se seca durante 6 horas a 45ºC para producir el compuesto IX como el dihidrocloruro monohidrato.
Ejemplo 15 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I)
A un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un condensador y una barra de agitación magnética se le añade secuencialmente el compuesto IX, como el dihidrocloruro monohidrato (2,2 g, 3,9 mmol) y agua desionizada (12 gramos). La suspensión se calienta hasta 65ºC y se añade una disolución acuosa de carbonato de sodio (1,7 g de Na_{2}CO_{3} en 5 gramos de agua desionizada, calentada hasta 65ºC). La fase orgánica se separa como un aceite de color tostado claro. Entonces se añade trietilortoformiato (6,8 ml, 41 mmol) a la mezcla bifásica y se retira la capa acuosa inferior. Después de la adición de HCl concentrado (90 ul), la disolución se calienta durante 5 horas a 80ºC. La disolución se enfría hasta 70ºC, se añade acetato de n-butilo (10 ml) y la capa orgánica se lava con carbonato de sodio saturado, seguido de agua y salmuera. La capa orgánica se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Una filtración, seguida de un secado a 50ºC en una estufa al vacío produce el compuesto I.
Ejemplo 16 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I)
A un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un condensador y una barra de agitación magnética se le añade secuencialmente el compuesto IX, como el dihidrocloruro monohidrato (2,0 g, 3,6 mmol) y agua desionizada (12 gramos). La suspensión se calienta hasta 65ºC y se añade una disolución acuosa de carbonato de sodio (1,6 g de Na_{2}CO_{3} en 5 gramos de agua desionizada, calentada hasta 65ºC). Entonces se añade trietilortoformiato (9,0 ml, 54,3 mmol) a la mezcla bifásica y se retira la capa acuosa inferior. La capa orgánica se lava con agua desionizada (5 ml) y la capa inferior de nuevo se retira. Después de la adición de ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico (42 mg, 0,18 mmol), la disolución se calienta durante 2 horas a 80ºC y durante 15 horas a 25ºC. La mezcla de reacción se calienta de nuevo hasta 70ºC, se añade acetato de n-butilo (10 ml) y la capa orgánica se lava con carbonato de sodio saturado, seguido de agua y salmuera. La capa orgánica se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Una filtración, seguida de un secado a 50ºC en una estufa al vacío produce el compuesto I.
Ejemplo 17 Preparación de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (compuesto I)
Un matraz de fondo redondo de 250 ml con tres cuellos, equipado con un agitador mecánico, un termopar, una entrada de nitrógeno y un condensador se carga, de modo secuencial, a 22ºC, con 8,4 g del compuesto IX como el dihidrocloruro monohidrato, 54,3 g de acetato de n-butilo, y 4,5 g de acetato de formamidina. La suspensión se agita mientras se calienta a 90ºC durante 2 a 4 horas. Después de que se completase la reacción (desaparición del compuesto IX), la mezcla de reacción se enfría hasta 60ºC y se lava con una disolución diluida de bicarbonato de sodio caliente, seguido de 45 gramos de agua caliente. Después de retirar las capas acuosas, la disolución orgánica se trata con 400 mg de carbón activado y 0,5 g de agua, y se calienta hasta 70ºC con agitación durante 45 minutos. La suspensión caliente se filtra y el filtrado se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más a 22ºC. El sólido resultante se recoge mediante filtración, se lava con acetato de butilo, y se seca en una estufa de vacío a 50ºC.
Un experto en la técnica apreciará con facilidad que la presente invención está bien adaptada para realizar los objetos de la invención y para obtener los fines y ventajas mencionados, así como los inherentes a ella. Los compuestos y métodos descritos en la presente se presentan como representativos de las realizaciones preferidas, o pretenden ser ejemplos, y no pretenden ser limitaciones del alcance de la presente invención.

Claims (18)

1. Un método para preparar la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (I), que comprende hacer reaccionar la [1S-[1a,2b,3b, 4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX) con un éster de ortoformiato, acetato de formamidina, o dimetilformamida dimetil acetal.
2. El método según la reivindicación 1, en el que dicha reacción se realiza con acetato de formamidina.
3. El método según la reivindicación 1, que comprende además hidrolizar la [3aR-[3aa,4a,6a(R*)6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VIII), para formar dicha [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[(1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX).
4. El método según la reivindicación 3, en el que dicha hidrólisis se realiza en presencia de ácido clorhídrico acuoso.
5. Un método para preparar la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiI-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX), que comprende hidrolizar la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),
6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VIII).
6. El método según la reivindicación 3, que comprende además reducir la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),
6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ci-
clopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VII), para formar dicha [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida
(VIII).
7. El método según la reivindicación 6, en el que dicha reducción se realiza en presencia de platino sobre carbono humedecido con agua y formiato de amonio, o en presencia de cinc y acetato de amonio, o en presencia de platino sobre carbono en presencia de hidrógeno.
8. El método según la reivindicación 6, que comprende además hacer reaccionar la (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (V) con 2R,3S-isopropilidendioxi-4R-amino-1S-etilaminocarbonilciclopentano (VI), para formar dicha [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VII).
9. El método según la reivindicación 8, en el que dicha reacción se realiza en presencia de tolueno y un carbonato de metal alcalino.
10. El método según la reivindicación 8, que comprende además sustituir el resto hidroxilo de (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (IV) por un grupo cloro, para formar dicha (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (V).
11. El método según la reivindicación 10, en el que dicha sustitución se realiza en presencia de oxicloruro de fósforo.
12. El método según la reivindicación 10, que comprende además hacer reaccionar la 4-cloro-3-nitropiridin-2(1R)-ona (II) con (R)-3-cloro-a-etil-2-tiofenetanamina (III), para formar dicha (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (IV).
13. El método según la reivindicación 12, en el que dicha reacción se realiza en presencia de isopropanol y N,N-diisopropiletilamina.
14. El método según la reivindicación 12, que comprende hacer reaccionar la 4-hidroxi-3-nitro-2(1H)-piridona (XII) con oxicloruro de fósforo, para formar dicha 4-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (II).
15. Un método para preparar la sal dihidrocloruro de [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX), que comprende las etapas de hacer reaccionar la 4-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (II) con (R)-3-cloro-a-etil-2-tiofenetanamina (III) para formar (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (IV), seguido de sustituir el resto hidroxilo de (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina (IV) por un grupo cloro, para formar (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (V), seguido de hacer reaccionar la (R)-2-cloro-N-(1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (V) con 2R,3S-isopropilidendioxi-4R-amino-1S-etilaminocarbonilciclopentano (VI) para formar [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VII), seguido de reducir la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino)-3-nitro-2-piridinil]amino-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VII) para producir [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VIII), seguido de hidrolizar la [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VIII), en presencia de ácido clorhídrico, realizándose dichas etapas de una manera concatenada, sin necesidad de un aislamiento y purificación entretanto de los compuestos intermedios [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[[3-amino-4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VIII), [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-cloro-2-tienil)metil)propil]amino]-3-nitro-2-piridinil]amino]-N-etiltetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamida (VII), (R)-2-cloro-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-3-nitro-4-piridinamina (V), o (R)-N-[1-[(3-cloro-2-tienil)metil]propil]-2-hidroxi-3-nitro-4-piridinamina
(IV).
16. Un método para preparar la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (I) en forma cristalina, que comprende las etapas de formar la base libre de la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX) a partir de una sal dihidrocloruro de ésta, seguido de hacer reaccionar dicha base libre con acetato de formamidina, realizándose dichas etapas de una manera concatenada sin la necesidad de un aislamiento y purificación entretanto de dicha base libre.
17. Un método para preparar la [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (I) en forma cristalina, que comprende hacer reaccionar el dihidrocloruro de [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX) con acetato de formamidina.
18. La [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-amino-4-[[1-(3-cloro-2-tienil)metil]propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-etil-2,3-dihidroxiciclopentancarboxamida (IX).
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