ES2243015T3 - Antagonistas del receptor de integrina. - Google Patents
Antagonistas del receptor de integrina.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que W se selecciona del grupo constituido por X es -(CH2)v-, en el que cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) está sustituido o sin sustituir con uno o dos sustituyentes R1; Y se selecciona del grupo constituido por -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR4(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4(CH2)n-NR4(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4(CH2)n-S-(CH2)p -(CH2)m-NR4(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-S(CH2)n-O-(CH2)p- y -(CH2)m-S-(CH2)n-NR4(CH2)p-, en el que cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) en Y, distinto que en R4, puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes R3; Z se selecciona del grupo constituido por R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Antagonistas del receptor de integrina.
La presente invención está relacionada con las
solicitudes provisionales de EE.UU. nº de serie 60/069.909;
presentada el 17 de diciembre de 1997; 60/083.250, presentada el 27
de abril de 1998; y 60/092.630, presentada el 13 de julio de 1998;
cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria por
referencia.
La presente invención se refiere a compuestos y
derivados de los mismos, a su síntesis y a su uso como antagonistas
del receptor de integrina. Más concretamente, los compuestos de la
presente invención son antagonistas de los receptores de integrina
\alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5 y/o
\alpha\nu\beta6 y son útiles para inhibir la resorción ósea,
tratar y prevenir la osteoporosis e inhibir la restenosis vascular,
retinopatía diabética, degeneración de la mácula, angiogénesis,
aterosclerosis, inflamación, curación de heridas, enfermedad vírica,
crecimiento tumoral y metástasis.
Se cree que una amplia variedad de estados
patológicos y afecciones pueden estar mediados por la actuación
sobre receptores de integrina y que los antagonistas del receptor de
integrina representan una clase útil de fármacos. Los receptores de
integrina son proteínas transmembranales heterodiméricas a través de
las cuales las células se unen y se comunican con matrices
extracelulares y otras células (Véase S. B. Rodan y G. A. Rodan,
"Integrin Function In Osteoclasts", Journal of
Endocrinology, Vol. 154, págs. 47-56 (1997), que
se incorpora íntegramente en el presente documento por
referencia).
En un aspecto de la presente invención, los
compuestos en el presente documento son útiles para inhibir la
resorción ósea. La resorción ósea está mediada por la acción de
células conocidas como osteoclastos. Los osteoclastos son grandes
células multinucleadas de hasta aproximadamente 400 mm de diámetro,
que resorben tejido mineralizado, principalmente carbonato de calcio
y fosfato de calcio, en vertebrados. Los osteoclastos son células
móviles de forma activa que migran durante la superficie del hueso y
se pueden unir al hueso, secretar ácidos y proteasas necesarias,
produciendo con ello la resorción real del tejido mineralizado desde
el hueso. De manera más específica, se cree que los osteoclastos
existen en al menos dos estados fisiológicos, a saber, el estado
secretor y el estado migratorio o móvil. En el estado secretor, los
osteoclastos son planos, se unen a la matriz ósea mediante una zona
de unión estrecha (zona de sellado), llegan a polarizarse de forma
elevada, forman un contorno ondulado y secretan enzimas lisosómicas
y protones para resorber el hueso. La adhesión de osteoclastos a
superficies del hueso es una etapa inicial importante en la
resorción ósea. En el estado migratorio o móvil, los osteoclastos
migran a través de la matriz ósea y no toman parte en la resorción
hasta que se unen de nuevo al hueso.
Las integrinas están implicadas en la unión,
activación y migración del osteoclasto. La integrina más abundante
en osteoclastos, por ejemplo, en osteoclastos de rata, pollo, ratón
y humanos, es un receptor de integrina conocido como
\alpha\nu\beta3, que se piensa que interacciona en el hueso
con proteínas de matriz que contienen la secuencia RGD. Los
anticuerpos frente a \alpha\nu\beta3 bloquean la resorción
ósea in vitro, lo que indica que esta integrina desempeña un
papel clave en el proceso de resorción. Existe una evidencia
creciente que sugiere que se pueden usar ligandos de
\alpha\nu\beta3 de manera eficaz para inhibir in vivo
la resorción ósea mediada por osteoclasto en mamíferos.
Las principales enfermedades óseas en la
actualidad de preocupación pública son osteoporosis, hipercalcemia
por neoplasia, osteopenia debida a metástasis óseas, enfermedad
periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en
artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por
inmovilización y osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas
estas afecciones se caracterizan por pérdida ósea, que da lugar a un
desequilibrio entre la resorción ósea, es decir, la degradación, y
la formación ósea, que continua durante toda la vida a la velocidad
de aproximadamente 14% por año como promedio. Sin embargo, la
velocidad de recambio óseo difiere de sitio a sitio; por ejemplo, es
mayor en el hueso trabecular de las vértebras y en el hueso alveolar
en las mandíbulas que en las cortezas de los huesos largos. El
potencial de pérdida ósea está directamente relacionado con el
recambio y puede ascender a aproximadamente el 5% por año en
vértebras, inmediatamente después de la menopausia, una afección que
conduce a un riesgo aumentado de fractura.
En los Estados Unidos, existen en la actualidad
aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de
las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, existen
aproximadamente 250.000 fracturas de cadera al año atribuidas a la
osteoporosis. Esta situación clínica está asociada con un 12% de
tasa de mortalidad dentro de los primeros dos años, mientras que el
30% de los pacientes necesitan cuidados de enfermería domiciliaria
después de la fractura.
Los individuos que padecen todas las afecciones
enumeradas anteriormente se beneficiarían del tratamiento con
agentes que inhiben la resorción ósea.
\newpage
Además, se ha descubierto que los ligandos de
\alpha\nu\beta3 son útiles en el tratamiento y/o inhibición de
la restenosis, es decir, la recurrencia de la estenosis tras cirugía
correctora de la válvula cardiaca, aterosclerosis, retinopatía
diabética, degeneración de la mácula y angiogénesis, es decir,
formación de nuevos vasos sanguíneos. Más aún, se ha postulado que
el crecimiento de tumores depende de un adecuado aporte sanguíneo,
que a su vez depende del crecimiento de nuevos vasos en el tumor;
así, la inhibición de la angiogénesis puede producir regresión del
tumor en modelos animales (véase Harrison's Principles of
Internal Medicine. 12ª edición, 1991, que se incorpora
íntegramente por referencia en el presente documento). Por lo tanto,
los antagonistas de \alpha\nu\beta3 que inhiben la
angiogénesis pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer,
mediante la inhibición del crecimiento tumoral (véase por ejemplo,
Brooks y col., Cell, 79:1157-1164 (1994), que
se incorpora íntegramente por referencia en el presente
docu-
mento).
mento).
Más aún, los compuestos de esta invención pueden
inhibir también la neovascularización por la acción como
antagonistas del receptor de integrina \alpha\nu\beta5. Se ha
mostrado que un anticuerpo monoclonal frente a \alpha\nu\beta5
inhibe la angiogénesis inducida por VEGF en córnea de conejo y en el
modelo de membrana corioalantoidea de pollo (véase M. C.
Friedlander, y col., Science 270:1500-1502
(1995), que se incorpora íntegramente por referencia en el presente
documento). Así, los compuestos que antagonizan a
\alpha\nu\beta5 son útiles para el tratamiento y prevención de
la degeneración de la mácula, retinopatía diabética, crecimiento
tumoral y metástasis.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden inhibir la angiogénesis y la inflamación por su acción como
antagonistas del receptor de integrina, \alpha\nu\beta6, que
se expresa durante las últimas etapas de la curación de heridas y se
mantiene expresado hasta que la herida se cierra (véase
Christofidou-Solomidou, y col., "Expression and
Function of Endothelial Cell \alpha\nu Integrin Receptors in
Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID
Mice Chimeras", American Journal of Pathology, Vol. 151,
nº 4, páginas 975-983 (octubre de 1997), que se
incorpora íntegramente por referencia en el presente documento). Se
postula que \alpha\nu\beta6 desempeña un papel en la
remodelación de la vasculatura durante las últimas etapas de la
angiogénesis. Asimismo, \alpha\nu\beta6 participa en la
modulación de la inflamación epitelial y se induce en respuesta al
daño o inflamación local (véase Xiao-Zhu Huang, y
col., "Inactivation of the Integrin \beta6 Subunit Gene Reveals
a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the
Lungs and Skin", Journal of Cell Biology, Vol. 133, Nº 4,
págs. 921-928 (mayo de 1996), que se incorpora
íntegramente por referencia en el presente documento). Por lo tanto,
los compuestos que antagonizan a \alpha\nu\beta6 son útiles en
el tratamiento o prevención del cáncer mediante la inhibición del
crecimiento tumoral y la metástasis.
Además, determinados compuestos de esta invención
antagonizan a los receptores \alpha\nu\beta3 y
\alpha\nu\beta5. Estos compuestos, mencionados como
"antagonistas duales \alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5
", son útiles para inhibir la resorción ósea, tratar y prevenir
la osteoporosis e inhibir la restenosis vascular, retinopatía
diabética, degeneración de la mácula, angiogénesis, aterosclerosis,
inflamación, enfermedad vírica, crecimiento tumoral y
metástasis.
Además, determinados compuestos de esta invención
son útiles como antagonistas mixtos de los receptores
\alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5 y
\alpha\nu\beta6.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que son útiles como antagonistas del
receptor de integrina.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que son útiles como antagonistas del
receptor \alpha\nu\beta3.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que son útiles como antagonistas del
receptor \alpha\nu\beta5.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que son útiles como antagonistas del
receptor \alpha\nu\beta6.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que son útiles como antagonistas duales de
los receptores \alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que son útiles como antagonistas mixtos de
los receptores \alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5 y
\alpha\nu\beta6.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas
del receptor de integrina.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para elaborar composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para desencadenar un efecto
antagonizante al receptor de integrina en un mamífero con necesidad
del mismo mediante la administración de los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la presente invención.
\newpage
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para
inhibir la resorción ósea, restenosis, aterosclerosis, inflamación,
enfermedad vírica, retinopatía diabética, degeneración de la mácula,
angiogénesis, crecimiento tumoral y metástasis.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para
tratar la osteoporosis.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para inhibir la resorción ósea,
restenosis, aterosclerosis, inflamación, enfermedad vírica,
retinopatía diabética, degeneración de la mácula, angiogénesis,
crecimiento tumoral y metástasis.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para tratar la osteoporosis.
Estos y otros objetos se harán más fácilmente
evidentes a partir de la descripción detallada que sigue.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W se selecciona del grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es -(CH_{2})_{v}-, en el que
cualquier átomo de carbono de metileno (CH_{2}) está sustituido o
sin sustituir con uno o dos sustituyentes R^{1};
Y se selecciona del grupo constituido por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})n-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-
y
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-,
en el que cualquier átomo de
carbono de metileno (CH_{2}) en Y, distinto que en R^{4}, puede
estar sustituido por uno o dos sustituyentes
R^{3};
Z se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-8},
cicloheteroalquilo C_{3-8},
hidroxi,
nitro,
ciano,
trifluorometilo y
trifluorometoxi;
cada R^{3} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
fluoro,
trifluorometilo,
arilo,
alquilo C_{1-8},
arilalquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo,
arilaminocarbonilo,
arilalquilC_{1-5}aminocarbonilo,
aminocarbonilo y
aminocarbonilalquilo
C_{1-6};
cada R^{4} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
cicloalquilo C_{3-8},
alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilo,
arilcarbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
carbonilo,
alquil C_{1-8}
aminocarbonilo
arilalquilC_{1-5}aminocarbonilo,
arilalcoxiC_{1-8}carbonilo
y
alcoxiC_{1-8}carbonilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
arilalquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-;
R^{7} y R^{8} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino
arilsulfonilamino
alquil C_{1-8}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
arilsulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
sulfonilamino,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilaminoalquilo
C_{1-8},
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
arilcarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilalquil C_{1-6}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
alquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilamino y
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6};
R^{9} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno, metilo y etilo;
R^{10} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno y
alquilo C_{1-8};
cada m es independientemente un número entero de
0 a 6;
cada n es independientemente un número entero de
0 a 6;
cada p es independientemente un número entero de
0 a 2;
cada t es un número entero de 0 a 3;
v es independientemente un número entero de 0 a
6; y
"arilo", como se usa en el presente
documento, se refiere a un sistema monocíclico o policíclico que
comprende al menos un anillo aromático, en el que el sistema
monocíclico o policíclico contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
elegidos de N, O o S y en el que el sistema monocíclico o
policíclico está sustituido o sin sustituir con uno o más grupos
seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-8}, amino, aminoalquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3}amino, acil
C_{1-3} amino alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-6} amino, alquil
C_{1-6} aminoalquilo C_{1-8},
dialquilC_{1-6} amino,
dialquilC_{1-6} aminoalquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-5} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonilalquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilalquilC_{1-6} oxi, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, ciano, trifluorometilo,
oxo o alquilC_{1-5} carboniloxi;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para elaborar las composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para desencadenar un efecto antagonizante al receptor
de integrina en un mamífero con necesidad del mismo mediante la
administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para inhibir la resorción ósea, restenosis,
aterosclerosis, inflamación, enfermedad vírica, retinopatía
diabética, degeneración de la mácula, angiogénesis, curación de
heridas, crecimiento tumoral y metástasis, mediante la
administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para tratar la osteoporosis mediante la
administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como antagonistas del receptor de integrina. Los compuestos
representativos de la presente invención se describen mediante la
siguiente fórmula química:
en la que W, X, Y, Z y
R^{5}-R^{9} son como se ha definido
anteriormente.
En los compuestos de la presente invención, W se
selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
Con especial preferencia, W es
En los compuestos de la presente invención, X es
-(CH_{2})_{v}-, en el que cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) está sustituido o sin sustituir con uno o dos
sustituyentes R^{1};
Con especial preferencia, X es un enlace directo,
es decir, v es 0.
En los compuestos de la presente invención, Y se
selecciona preferiblemente del grupo constituido por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})n-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-,
y
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
en el que cualquier átomo de
carbono de metileno (CH_{2}) en Y, distinto que en R^{4}, puede
estar sustituido por uno o dos sustituyentes
R^{3};
Con especial preferencia, Y se selecciona del
grupo constituido por
(CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n} y
(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n},
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en Y, distinto que en R^{4}, puede estar sustituido por
uno o dos sustituyentes R^{3}.
En los compuestos de la presente invención, Z se
selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
Con especial preferencia, Z es
En los compuestos de la presente invención,
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloheteroalquilo
C_{3-8}, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo y
trifluorometoxi;
Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
trifluorometilo y trifluorometoxi.
En los compuestos de la presente invención,
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
fluoro,
trifluorometilo,
arilo,
alquilo C_{1-8},
arilalquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo,
arilaminocarbonilo,
arilalquilC_{1-5}aminocarbonilo,
aminocarbonilo y
aminocarbonilalquilo
C_{1-6};
Más preferiblemente, R^{3} se selecciona del
grupo constituido por
fluoro,
arilo,
alquilo C_{1-8},
arilalquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo y
arilaminocarbonilo;
En los compuestos de la presente invención,
R^{4} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
cicloalquilo C_{3-8},
alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilo,
arilcarbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
carbonilo,
alquil C_{1-8}
aminocarbonilo
arilalquilC_{1-5}aminocarbonilo,
arilalcoxiC_{1-8}carbonilo
y
alcoxiC_{1-8}carbonilo;
Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del
grupo constituido por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilo,
arilcarbonilo,
arilalquilC_{1-6}
carbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
arilalquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}- y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-;
En una clase de la presente invención, R^{6} es
hidrógeno y R^{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
arilalquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}- y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-;
En una subclase de esta clase de la presente
invención, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno y
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
arilalquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}- y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-;
En la presente invención, R^{7} y R^{8} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino
arilsulfonilamino
alquil C_{1-8}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
arilsulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
sulfonilamino,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilaminoalquilo
C_{1-8},
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
arilcarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilalquil C_{1-6}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
alquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilamino y
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6};
En una clase de la presente invención, R^{8} es
hidrógeno y R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilalquil C_{1-6}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilaminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino y
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino.
En una subclase de esta clase de la presente
invención, R^{5}, R^{6} y R^{8} son cada uno hidrógeno y
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilalquil C_{1-6}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilaminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino y
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino.
En los compuestos de la presente invención,
R^{9} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo y
etilo.
Más preferiblemente, R^{9} es hidrógeno.
En los compuestos de la presente invención,
R^{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-8}.
Más preferiblemente, R^{10} es hidrógeno.
En los compuestos de la presente invención, m es
preferiblemente un número entero de 0 a 4, más preferiblemente de 0
a 3.
En los compuestos de la presente invención, n es
preferiblemente un número entero de 0 a 4, más preferiblemente de 0
a 3.
En los compuestos de la presente invención, t es
preferiblemente un número entero de 0 a 2, más preferiblemente de 0
a 1.
En los compuestos de la presente invención, v es
preferiblemente 0.
En determinadas formas de realización de la
presente invención, los compuestos tienen la fórmula con la
siguiente estequiometría designada:
en la que los sustituyentes W, X,
Y, Z, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10}, y los subíndices m, n, p, t y v son como se ha
descrito
anteriormente.
Los ejemplos ilustrativos pero no limitantes de
compuestos de la presente invención que son útiles como antagonistas
del receptor de integrina son los siguientes:
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-tetrahidro-piri-
midin-1-il}-propionato de etilo;
midin-1-il}-propionato de etilo;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(S
o
R)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propionato
de etilo;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(R
o
S)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propionato
de etilo;
ácido
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-tetrahidro-pirimidin-1-il}-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(S
o
R)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(R
o
S)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Son ejemplos ilustrativos adicionales de la
presente invención los compuestos seleccionados del grupo
constituido por:
ácido
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-tetrahidro-pirimidin-1-il}-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluoro)-3-(2-oxo-3(R
o
S)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(S
o
R)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras
sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de
acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de
los compuestos de esta invención que se preparan generalmente
haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico
adecuado. Las sales representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros quirales y aparecer como racematos, mezclas racémicas,
mezclas diastereoméricas y como diastereómeros individuales, o
enantiómeros con todas las formas isoméricas incluidas en la
presente invención. Además, cuando un compuesto es quiral, los
enantiómeros o diastereómeros por separados, sustancialmente exentos
del otro, están incluidos dentro del alcance de la invención; además
se incluyen todas las mezclas de los dos enantiómeros. Asimismo se
incluyen dentro del alcance de la invención los polimorfos e
hidratos de los compuestos de la presente invención.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general,
tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de
esta invención que son fácilmente convertibles in vivo en el
compuesto requerido. Así, en los procedimientos de tratamiento de la
presente invención, el término "administración" abarcará el
tratamiento de las diversas afecciones descritas con el compuesto
descrito de forma específica o con un compuesto que no se pueda
describir de forma específica, pero que se convierta in vivo
en el compuesto especificado tras la administración al paciente. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs," editor H. Bundgaard, Elsevier, 1985, que
se incorpora íntegramente por referencia en el presente documento.
Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas
producidas tras la introducción de compuestos de esta invención en
el ambiente biológico.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significará aquella cantidad de un fármaco o agente
farmacéutico que desencadenará la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o humano que se estando buscando por un
investigador o médico.
La expresión "antagonista del receptor de
integrina", como se usa en el presente documento, se refiere a un
compuesto que se une a y antagoniza el receptor
\alpha\nu\beta3, el receptor \alpha\nu\beta5 o el
receptor \alpha\nu\beta6, o un compuesto que se une a y
antagoniza combinaciones de estos receptores (por ejemplo, un
antagonista dual de los receptores
\alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5).
La expresión "resorción ósea" como se usa en
el presente documento, se refiere al procedimiento por el que los
osteoclastos degradan el hueso.
El término "alquilo" significar\alpha
alcanos de cadena lineal o ramificada de uno hasta diez átomos de
carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo (es
decir, metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo, etc.).
El término "alquenilo" significará alquenos
de cadena lineal o ramificada de dos hasta diez átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "alquinilo" significará alquinos
de cadena lineal o ramificada de dos hasta diez átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "cicloalquilo" significará
anillos cíclicos de alcanos de tres a ocho átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo).
El término "cicloheteroalquilo" como se usa
en el presente documento, significará un anillo heterocíclico
completamente saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos de N, O o S. Los ejemplos de grupos
cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a piperidinilo,
pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo.
El término "alcoxi" como se usa en el
presente documento, se refiere a alcóxidos de cadena lineal o
ramificada del número de átomos de carbono especificado (por
ejemplo, alcoxi C_{1-5}), o cualquier número
dentro de este intervalo (es decir, metoxi, etoxi, etc.).
El término "arilo" como se usa en el
presente documento, se refiere a
un sistema monocíclico o policíclico que
comprende al menos un anillo aromático, en el que el sistema
monocíclico o policíclico contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
elegidos de N, O o S y en el que el sistema monocíclico o
policíclico está sustituido o sin sustituir con uno o más grupos
seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-8}, amino, aminoalquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3}amino, acil
C_{1-3} amino alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-6} amino, alquil
C_{1-6} aminoalquilo C_{1-8},
dialquilC_{1-6} amino,
dialquilC_{1-6} aminoalquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-5} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonilalquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilalquilC_{1-6} oxi, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, ciano, trifluorometilo,
oxo o alquilC_{1-5} carboniloxi. Los ejemplos de
arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, tienilo, furilo, pirrilo,
pirazolilo, dihidrobenzofurilo, benzo(1,3)dioxolano,
oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo, que están sustituidos o sin
sustituir con uno o más grupos seleccionados independientemente de
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo
C_{1-8}, amino, aminoalquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3}amino, acil
C_{1-3} amino alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-6} amino, alquil
C_{1-6} aminoalquilo C_{1-8},
dialquilC_{1-6} amino,
dialquilC_{1-6} aminoalquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-5} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonilalquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilalquilC_{1-6} oxi, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, ciano, trifluorometilo,
oxo o alquilC_{1-5} carboniloxi. Preferiblemente,
el grupo arilo está sin sustituir, mono-, di-, tri- o
tetra-sustituido con uno a cuatro de los
sustituyentes mencionados anteriormente; más preferiblemente, el
grupo arilo está sin sustituir, mono-, di- o
tri-sustituido con uno a tres de los sustituyentes
mencionados anteriormente; con especial preferencia, el grupo arilo
está sin sustituir, mono- o di-sustituido con uno a
dos de los sustituyentes mencionados anteriormente.
Siempre que el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus prefijos aparece en un nombre de un
sustituyente (por ejemplo, arilalquilo C_{0-8}),
se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas
anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números
designados de átomos de carbono (por ejemplo,
C_{1-10}) se referirán independientemente al
número de átomos de carbono en un resto alquilo o alquilo cíclico o
a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que alquilo
aparece como su prefijo.
Los términos "arilalquilo" y
"alquilarilo" incluyen una porción alquilo en la que alquilo es
como se ha definido anteriormente e incluyen una porción arilo en la
que arilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de
arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fluorobencilo,
clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo, fluorofeniletilo,
clorofeniletilo, tienilmetilo, tieniletilo y tienilpropilo. Los
ejemplos de alquilarilo incluyen, pero no se limitan a, tolueno,
etilbenceno, propilbenceno, metilpiridina, etilpiridina,
propilpiridina y butilpiridina.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo,
cloro y flúor.
El término "oxi" significa un átomo de
oxígeno (O). El término "tio" significa un átomo de azufre (S).
El término "oxo" significa "=O". El término
"carbonilo" significa "C=O."
El término "sustituido" se deberá considerar
por incluir múltiples grados de sustitución mediante un sustituyente
mencionado. Cuando se describen o se reivindican múltiples restos de
sustituyente, el compuesto sustituido puede estar sustituido
independientemente por uno o más de los restos de sustituyentes
descritos o reivindicados, individualmente o en plural. Por
sustituido independientemente se entiende que los (dos o más)
sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Bajo la nomenclatura estándar usada durante esta
descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se
describe primero, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el
punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente alquil
C_{1-5} carbonilaminoalquilo
C_{1-6} es equivalente a
alquilo
C_{1-6} --- NH ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- alquil
C_{1-5}
En la elección de los compuestos de la presente
invención, alguien de experiencia habitual en la técnica reconocerá
que los diversos sustituyentes, es decir, W, X Y, Z, R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y los subíndices m, n, p, t y v se deben elegir de
conformidad con los principios bien conocidos de la conectividad de
estructuras químicas.
Los compuestos representativos de la presente
invención presentan típicamente afinidad submicromolar por los
receptores de integrina, concretamente los receptores
\alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5 y/o
\alpha\nu\beta6. Por tanto, los compuestos de esta invención
son útiles para el tratamiento de mamíferos que padecen una afección
ósea causada o mediada por una resorción ósea aumentada, los cuales
están en necesidad de tal tratamiento. Para inhibir la actividad de
los osteoclastos de mamífero, se administran al mamífero cantidades
farmacológicamente eficaces de los compuestos, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se
administran en dosificaciones eficaces para antagonizar al receptor
\alpha\nu\beta3 cuando tal tratamiento se necesita, como por
ejemplo, en la prevención o tratamiento de osteoporosis.
Como ejemplo adicional de la invención está el
procedimiento en el que el efecto antagonizante al receptor de
integrina es un efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3. Una
ilustración de la invención es el procedimiento en el que el efecto
antagonizante a \alpha\nu\beta3 se selecciona de la inhibición
de la resorción ósea, restenosis, angiogénesis, retinopatía
diabética, degeneración de la mácula, inflamación, enfermedad
vírica, crecimiento tumoral o metástasis. Preferiblemente, el efecto
antagonizante a \alpha\nu\beta3 es la inhibición de la
resorción ósea.
Un ejemplo de la invención es el procedimiento en
el que efecto antagonizante al receptor de integrina es un efecto
antagonizante a \alpha\nu\beta5. De manera más específica, el
efecto antagonizante a \alpha\nu\beta5 se selecciona de la
inhibición de restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética,
degeneración de la mácula, inflamación, crecimiento tumoral o
metástasis.
Como ilustración de la invención está el
procedimiento en el que el efecto antagonizante al receptor de
integrina es un efecto antagonizante dual de
\alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5. Más concretamente, el
efecto antagonizante dual de
\alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5 se selecciona de la
inhibición de: resorción ósea, restenosis, angiogénesis, retinopatía
diabética, degeneración de la mácula, inflamación, enfermedad
vírica, crecimiento tumoral o metástasis.
Como ilustración de la invención está el
procedimiento en el que el efecto antagonizante al receptor de
integrina es un efecto antagonizante a \alpha\nu\beta6. Más
concretamente, el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta6 se
selecciona de la inhibición de angiogénesis, respuesta inflamatoria,
o curación de heridas.
Como ilustración de la invención está el
procedimiento en el que el efecto antagonizante a
\alpha\nu\beta3 se selecciona de la inhibición de la resorción
ósea, inhibición de restenosis, inhibición de angiogénesis,
inhibición de retinopatía diabética, inhibición de degeneración de
la mácula, inhibición de aterosclerosis, inflamación, enfermedad
vírica, o inhibición de crecimiento tumoral y metástasis.
Preferiblemente, el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3 es
la inhibición de la resorción ósea.
Más concretamente, como ilustración de la
invención está una composición farmacéutica que comprende cualquiera
de los compuestos anteriores y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otro ejemplo de la invención es una composición
farmacéutica realizada mediante la combinación de cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para
elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar
cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Como ilustración adicional de la invención está
un procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección
mediada por el antagonismo de un receptor de integrina en un
mamífero con necesidad del mismo, que comprende la administración al
mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de
los compuestos descritos anteriormente. Preferiblemente, la afección
se selecciona de resorción ósea, osteoporosis, restenosis,
retinopatía diabética, degeneración de la mácula, angiogénesis,
aterosclerosis, inflamación, enfermedad vírica, cáncer, crecimiento
tumoral y metástasis. Más preferiblemente, la afección se selecciona
de osteoporosis y cáncer. Con especial preferencia, la afección es
osteoporosis.
Como ejemplo de manera más específica de la
invención está un procedimiento para desencadenar un efecto
antagonizante a integrina en un mamífero con necesidad del mismo,
que comprende la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o cualquiera
de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Preferiblemente, el efecto antagonizante a integrina es un efecto
antagonizante a \alpha\nu\beta3; de manera más específica, el
efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3 se selecciona de la
inhibición de la resorción ósea, inhibición de restenosis,
inhibición de aterosclerosis, inhibición de angiogénesis, inhibición
de retinopatía diabética, inhibición de degeneración de la mácula,
inhibición de inflamación, inhibición de enfermedad vírica, o
inhibición de crecimiento tumoral o metástasis. Con especial
preferencia, el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3 es la
inhibición de la resorción ósea. De manera alternativa, el efecto
antagonizante a integrina es un efecto antagonizante a
\alpha\nu\beta5, un efecto antagonizante a
\alpha\nu\beta6, o un efecto antagonizante mixto de
\alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5 y
\alpha\nu\beta6. Los ejemplos de efectos antagonizantes de
\alpha\nu\beta5 son la inhibición de la restenosis,
aterosclerosis, angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración de
la mácula, inflamación o crecimiento tumoral. Los ejemplos de
efectos antagonizantes de \alpha\nu\beta6 son la inhibición de
la angiogénesis, respuesta inflamatoria y curación de heridas.
Ejemplos adicionales de la invención son
procedimientos de inhibición de la resorción ósea y de tratamiento
y/o prevención de la osteoporosis en un mamífero con necesidad del
mismo, que comprenden la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o cualquiera
de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Ilustraciones adicionales de la invención son
procedimientos de tratamiento de hipercalcemia por neoplasia, debida
a metástasis óseas, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo,
erosiones periarticulares en artritis reumatoide, enfermedad de
Paget, osteopenia inducida por inmovilización y tratamiento con
glucocorticoides en un mamífero con necesidad del mismo, que
comprenden la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o cualquiera
de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Como ejemplo más concreto de la invención está el
uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
la osteoporosis en un mamífero con necesidad del mismo. Como otro
ejemplo adicional de la invención está el uso de cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente en la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de la resorción ósea,
crecimiento tumoral, cáncer, restenosis, aterosclerosis, retinopatía
diabética, degeneración de la mácula, inflamación, enfermedad vírica
y/o angiogénesis.
Como ejemplo también de la invención están
composiciones que comprenden además un principio activo seleccionado
del grupo constituido por
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador del receptor de estrógenos,
- c)
- un agente citotóxico/antiproliferativo,
- d)
- un inhibidor de metaloproteinasa de matriz,
- e)
- un inhibidor de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas,
- f)
- un inhibidor de VEGF,
- g)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2 o Tie-1,
- h)
- un inhibidor de catepsina K y
- i)
- un inhibidor de prenilación, tal como un inhibidor de farnesiltransferasa o un inhibidor de geranilgeraniltransferasa o un inhibidor de farnesil/geranilgeraniltransferasa dual;
\hskip0,7cmy mezclas de los mismos.
(Véase B. Millauer y col.,
"Dominant-Negative Inhibition of
Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor
Types in Vivo", Cancer Research, 56,
1615-1620 (1996), que se incorpora íntegramente por
referencia en el presente documento).
Preferiblemente, el principio activo se
selecciona del grupo constituido por:
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador del receptor de estrógenos y
- c)
- un inhibidor de catepsina K, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de tales bisfosfonatos
incluyen alendronato, etidronato, pamidronato, risedronato,
ibandronato y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Un bisfosfonato particularmente preferido es alendronato,
especialmente alendronato monosódico trihidratado.
Los ejemplos no limitantes de moduladores del
receptor de estrógenos incluyen estrógeno, progesterona, estradiol,
droloxifeno, raloxifeno y tamoxifeno.
Los ejemplos no limitantes de agentes
citotóxicos/antiproliferativos son paclitaxel, vincristina,
vinblastina y doxorubicina.
La catepsina K, conocida anteriormente como
catepsina O2, es una cisteinproteasa y se describe en la publicación
de solicitud internacional PCT nº WO 96/13523, publicada el 9 de
mayo de 1996; la patente de EE.UU. nº 5.501.969, concedida el 3 de
marzo de 1996; y la patente de EE.UU. nº 5.736.357, concedida el 7
de abril de 1998, todas las cuales se incorporan íntegramente por
referencia en el presente documento. Las cisteinproteasas,
específicamente las catepsinas, están relacionadas con una serie de
estados patológicos, tales como metástasis tumoral, inflamación,
artritis y remodelación ósea. A pH ácido, las catepsinas pueden
degradar el colágeno de tipo I. Los inhibidores de la proteasa
catepsina pueden inhibir la resorción ósea osteosclástica mediante
inhibición de la degradación de fibras de colágeno y por tanto son
útiles en el tratamiento de enfermedades con resorción ósea, tales
como osteoporosis.
La presente invención también está dirigida a
combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o
más agentes útiles en la prevención o tratamiento de osteoporosis.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser
administrados de forma eficaz en combinación con cantidades eficaces
de otros agentes tales como un bisfosfonato orgánico, un modulador
del receptor de estrógenos o un inhibidor de catepsina K.
Ilustraciones adicionales de la invención son
procedimientos de tratamiento del crecimiento tumoral o metástasis
en un mamífero con necesidad del mismo, que comprenden la
administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto descrito anteriormente y uno o más agentes conocidos
por ser citotóxicos/antiproliferativos. Asimismo, los compuestos de
la presente invención se pueden administrar en combinación con
radioterapia para el tratamiento del crecimiento tumoral y
metástasis.
Además, los compuestos antagonistas de la
integrina \alpha\nu\beta3 de la presente invención se pueden
administrar de manera eficaz en combinación con un secretagogo de la
hormona del crecimiento en el tratamiento terapéutico o profiláctico
de trastornos del metabolismo del calcio o del fosfato y
enfermedades asociadas. Estas enfermedades incluyen afecciones que
se pueden beneficiar de una reducción en la resorción ósea. Una
reducción en la resorción ósea debería mejorar el equilibrio entre
la resorción y la formación, reducir la pérdida ósea o dar lugar a
un aumento óseo. Una reducción en la resorción ósea puede aliviar el
dolor asociado a lesiones osteolíticas y reducir la incidencia y/o
crecimiento de esas lesiones. Estas enfermedades incluyen:
osteoporosis (incluyendo por deficiencia de estrógeno, por
inmovilización, inducida por glucocorticoides y senil),
osteodistrofia, enfermedad de Paget, miositis osificante, enfermedad
de Bechterew, hipercalcemia por neoplasia, enfermedad ósea
metastática, enfermedad periodontal, colelitiasis, nefrolitiasis,
urolitiasis, cálculos urinarios, endurecimiento de las arterias
(esclerosis), artritis, bursitis, neuritis y tetania. La resorción
ósea aumentada puede estar acompañada de concentraciones
patológicamente altas de calcio y fosfato en el plasma, que serían
aliviadas por este tratamiento. De manera similar, la presente
invención sería útil al aumentar la masa ósea en pacientes con
deficiencia de la hormona del crecimiento. Así, las combinaciones
preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos de un
antagonista del receptor \alpha\nu\beta3 de la presente
invención y un secretagogo de la hormona del crecimiento, que
incluyen opcionalmente un tercer componente que comprende un
bisfosfonato orgánico, preferiblemente alendronato monosódico
trihidratado.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, los componentes individuales de la combinación se pueden
administrar por separado a diferentes tiempos durante el transcurso
de la terapia o al mismo tiempo en formas divididas o únicas de
combinación. Por tanto, se debe entender que la presente invención
abarca todas las pautas de tratamiento simultáneo o alternativo y el
término "administración" se debe interpretar de igual modo. Se
entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de
esta invención con otros agentes útiles para el tratamiento de
afecciones mediadas por integrina incluye en principio cualquier
combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el
tratamiento de la osteoporosis.
Como se usa en el presente documento, el término
"composición" pretende abarcar un producto que comprende los
componentes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que proceda, directa o indirectamente, de la
combinación de los componentes especificados en las cantidades
especificadas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en formas de dosificación orales tales como comprimidos,
cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación
regular o de liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tintes, suspensiones, jarabes y emulsiones. De igual modo,
también se pueden administrar de forma intravenosa (bolo o
infusión), intraperitoneal, tópica (por ejemplo, gota ocular),
subcutánea, intramuscular o transdérmica (por ejemplo, parche),
todas las formas de uso bien conocidas para aquellos de experiencia
habitual en las técnicas farmacéuticas. Como antagonista de
\alpha\nu\beta3 se puede emplear una cantidad eficaz pero no
tóxica del compuesto deseado.
La pauta de dosificación que utilizan los
compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una
variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y
estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se ha de
tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del
paciente; y el compuesto concreto o sal del mismo empleado. Un
médico, veterinario o clínico de experiencia habitual puede
determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco
requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la
afección.
Las dosificaciones orales de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán
entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal al día
(mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,01 a
10 mg/kg/día y con especial preferencia de 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para
la administración oral, las composiciones se proporcionan
preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05,
0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500
miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la
dosificación al paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene
típicamente desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg
del principio activo, preferiblemente, desde aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las
dosis más preferidas oscilarán desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad
constante. De manera ventajosa, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la
dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos
para la presente invención se pueden administrar de forma intranasal
mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por
vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches dérmicos
transdérmicos bien conocidos para aquellos de experiencia habitual
en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de
administración transdérmico, la administración de la dosificación
será, por supuesto, continua mejor que intermitente durante toda la
pauta de dosificación.
En los procedimientos de la presente invención,
los compuestos descritos en detalles en el presente documento pueden
formar el principio activo y se administran típicamente mezclados
con diluyentes, excipientes o vehículos (mencionados en su conjunto
en el presente documento como materiales "vehículo")
farmacéuticamente adecuados, seleccionados de forma adecuada
respecto a la forma pretendida de administración, es decir,
comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares y
consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de un comprimido o una cápsula, el componente activo del fármaco se
puede combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable,
no tóxico, oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa,
metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato
cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral
en forma líquida, los componentes orales del fármaco se pueden
combinar con cualquier vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable,
no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Más
aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar
en la mezcla aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes
adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina,
azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de
maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga,
tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas
formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico,
estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro
sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación,
almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y
similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de sistemas de administración de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas
pueden estar formados de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del
compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden
acoplar con polímeros solubles como vehículos dirigibles con
fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol u óxido de
polietileno-polilisina sustituido con residuos de
palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para
conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido
poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de
hidrogeles reticulados o anfipáticos.
A continuación, en los esquemas y ejemplos, los
diversos símbolos y abreviaturas de reactivos tienen los siguientes
significados:
- AcOH:
- Ácido acético.
- BH_{3}\cdotDMS:
- Borano\cdotdimetilsulfuro.
- BOC(Boc):
- t-Butiloxicarbonilo.
- BOP:
- Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio.
- CBZ (Cbz):
- Carbobenciloxi o benciloxicarbonilo.
- CDI:
- Carbonildiimidazol.
- CH_{2}Cl_{2}:
- Cloruro de metileno.
- CH_{3}CN
- Acetonitrilo
- CHCl_{3}:
- Cloroformo.
- DEAD:
- Azodicarboxilato de dietilo.
- DIAD:
- Azodicarboxilato de diisopropilo.
- DIBAH o {}\hskip0,1cm DIBAL-H:
- \\[2.1mm]{}\hskip1,3cm Hidruro de diisobutilaluminio.
- DIPEA:
- Diisopropiletilamina.
- DMAP:
- 4-Dimetilaminopiridina.
- DME:
- 1,2-Dimetoxietano.
- DMF:
- Dimetilformamida.
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido.
- DPFN:
- Nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolilformamida.
- EDC:
- 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl
- EtOAc:
- Acetato de etilo.
- EtOH:
- Etanol.
- HOAc:
- Ácido acético.
- HOAT:
- 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT:
- 1-Hidroxibenzotriazol.
- IBCF:
- Cloroformiato de isobutilo.
- LDA:
- Diisopropilamiduro de litio.
- MeOH:
- Metanol.
- MMNG:
- 1,1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina
- NEt_{3}:
- Trietilamina.
- NMM:
- N-metilmorfolina.
- PCA\cdotHCl:
- Clorhidrato de pirazolcarboxamida.
- Pd/C:
- Catalizador de paladio sobre carbón activado.
- Ph:
- Fenilo.
- PyCLU:
- Hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-(tetrametilen)-formamidinio.
- pTSA
- Ácido p-toluenosulfónico.
- TEA:
- Trietilamina.
- TFA:
- Ácido trifluoroacético.
- THF:
- Tetrahidrofurano.
- TLC:
- Cromatografía en capa fina.
- TMEDA:
- N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamina.
- TMS:
- Trimetilsililo.
Los nuevos compuestos de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de los siguientes
esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados y se ejemplifican
además mediante los siguientes ejemplos específicos. Sin embargo,
los compuestos ilustrados en los ejemplos no se deben interpretar
como formadores del único género que se considera como la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran además detalles para la preparación
de los compuestos de la presente invención. Aquellos expertos en la
técnica comprenderán fácilmente que se pueden usar variaciones
conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes
procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Todas
las temperaturas están en grados Celsius a menos que se especifique
otra cosa.
Los siguientes esquemas y ejemplos describen
procedimientos para elaborar compuestos representativos de la
presente invención. Además, mediante el uso de los procedimientos
descritos en detalle en las publicaciones de solicitud internacional
PCT nº W095/32710, publicada el 7 de diciembre de 1995 y W095/17397,
publicada el 29 de junio de 1995, ambas de las cuales se incorporan
íntegramente en el presente documento por referencia, junto con la
descripción contenida en el presente documento, alguien de
experiencia habitual en la técnica puede preparar fácilmente
compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en el
presente documento. De manera adicional, para una revisión general
que describe la síntesis de \beta-alaninas que se
pueden utilizar como el extremo C de los compuestos de la presente
invención, véase Cole, D.C., Recent Stereoselective Synthetic
Approaches to \beta-Amino Acids,
Tetrahedron, Juaristi, E. y col., Enantioselective
Synthesis of \beta-Amino Acids,
Aldrichimica Acta, En particular, la síntesis de la
3-metil-\beta-alanina
se enseña en Duggan, M.F. y col., J. Med. Chem., la
etinil-\beta-alanina se enseña en
Zablocki, J. A., y col., J. Med. Chem., 1995, 38,
2378-2394; la
3-(piridin-3-il)-\beta-alanina
se enseña en Rico, J. G. y col., J. Org. Chem., 1993, 58,
7948-7951; y las 2-amino- y
tosilamino-\beta-alaninas se
enseñan en Xue, C-B, y col., Biorg. Med. Chem.
Letts., 1996, 6,339-344. Las referencias
descritas en este párrafo se incorporan también íntegramente por
referencia en el presente documento.
\newpage
Esquema
1
Se añadió (trifenilfosforaniliden)acetato
de etilo (61,2 g; 176 mmol) a una disolución de
3-fluorobenzaldehído 1-1 (18,16 g,
146 mmol) en diclorometano (500 ml) y la disolución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación del
disolvente, el residuo se removió con éter/hexano y se filtró. El
producto filtrado se concentró y después se purificó sobre un tapón
de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc 9:1. La eliminación del
disolvente proporcionó el compuesto del título 1-2
en forma de aceite (\sim95% trans) que se usó sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,36 (3H, t),
4,28 (2H, c), 6,43 (1H, d), 7,08 (1H, m), 7,2-7,4
(3H, m), 7,64 (1H, d).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M en hexanos; 99
ml, 158 mmol) a una disolución de
N-bencil-(R)-\alpha-metilbencilamina
(33,4 g, 158 mmol) en THF (450 ml) a 0ºC. La disolución de color
violeta oscuro se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se enfrió hasta
-78ºC y se añadió el éster 1-2 (29,2 g, 150 mmol) en
THF (100 ml) durante 5 minutos. La disolución resultante se agitó a
-78ºC durante 1 h, después se calentó hasta temperatura ambiente.
Después de 2 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc,
se lavó con agua, después con salmuera, se secó y se concentró en
vacío para dar un aceite. La cromatografía en columna (gel de
sílice; hexano/EtOAc 1:1 después EtOAc puro) dio el compuesto del
título 1-3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,06 (3H, t),
1,28 (3H, d), 2,52 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 3,66 (1H, d), 3,72 (1H,
d), 3,95 (2H, c), 4,44 (1H, dd), 6,95 (1H, m),
7,1-7,5 (13H, m).
Durante 30 minutos se desgasificó con argón una
disolución del derivado de
N-bencil-(R)-\alpha-metilbencilamina
1-3 (28,2 g, 69,6 mmol) en etanol (300 ml),
\alphacido acético (30 ml) y agua (3 ml). Se añadió
Pd(OH)_{2} sobre carbón (20% de peso seco; 2,6 g) y
la mezcla se agitó después en una atmósfera de hidrógeno (balón)
durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el
disolvente se retiró en vacío para dar un aceite. Este aceite se
disolvió en 200 ml de éter y a esta disolución se añadió 60 ml de
HCl 1 N en éter para proporcionar un producto precipitado. La
filtración y lavado del sólido con éter/hexano dio después el
compuesto del título 1-4 en forma de un sólido de
color blanco.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,21 (3H, t),
3,0-3,2 (2H, m), 4,16 (2H, c), 4,76 (1H, t),
7,2-7,35 (3H, m), 7,5 (1H, m).
Esquema
2
\newpage
Esquema 2
(continuación)
\newpage
Esquema 2
(continuación)
Una mezcla de cetona 2-1 (18 g,
105 mmol), etilenglicol (3,2 ml, 110 mmol), p-TSA
(50 mg, 0,2713 mmol) y tolueno (300 ml) se calentó hasta reflujo con
eliminación azeotrópica de agua durante 24 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con una disolución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se disolvió en EtOH (200 ml) y después se
trató con NaOH 1 N (120 ml, 120 mmol). Tras 2 h, la reacción se
vertió en 600 ml de Et_{2}O/KHSO_{4} al 10% 2:1. La porción
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para dar el ácido 2-2 en forma de aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93
(m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,31 (s, 3H).
Se añadió cloruro de pivaloílo (11,6 ml, 94,1
mmol) a una disolución agitada de 2-2 (16,0 g, 85,5
mmol), NEt_{3} (13,1 ml, 94,1 mmol) y THF (400 ml) a -78ºC. La
mezcla se calentó hasta 0ºC durante 1,0 h y después se enfrió de
nuevo hasta -78ºC. Se añadió gota a gota nBuLi (43,0 ml, 106,9 mmol,
2,5 M en hexanos) a una disolución agitada de
2-oxazolidinona (9,3 g, 106,9 mmol) y THF (200 ml) a
-78ºC durante 10 minutos. Después de 20 minutos, el reactivo de
litio se transfirió al anhídrido mixto mediante cánula. Después de
10 minutos, la reacción se calentó hasta 0ºC durante 1,0 h. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Tras
la eliminación por evaporación del disolvente, el residuo se sometió
a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 40%-50%/hexanos) para dar
2-3 en forma de espuma incolora.
TLC R_{f} = 0,19 (sílice, EtOAc al
40%/hexanos)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,41
(t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,93 (m, 4H), 3,93
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,31 (s, 3H).
Durante 20 minutos se añadió gota a gota
NaN(TMS)_{2} (15,2 ml, 15,2 mmol, 1,0 M en THF) a
una disolución agitada de 2-3 (3,0 g, 11,7 mmol) y
THF (125 ml) a -78ºC. Se añadió gota a gota
4-triflato de butenilo (5,0 ml, 29,2 mmol); después
de 1 h, la reacción se calentó hasta 0ºC. Después de 1 h, la
reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 40%/hexanos) dio
2-4 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,28 (sílice, EtOAc al 50%
/hexanos)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,80
(m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (m, 4H),
2,40-1,35 (m, 11H), 1,30 (s, 3H).
Se burbujeó ozono en una disolución agitada de
2-4 (1,8 g, 5,8 mmol), sudán III (10 mg) y
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a -78ºC en argón hasta que la disolución
de color rojo cambió a amarillo-naranja. La
disolución se purgó con argón durante 30 minutos. Se añadió
PPh_{3} (2,26 g, 8,7 mmol) seguido de eliminación del baño de
enfriamiento. Después de 1,5 h, la reacción se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 20%-50%/hexanos) dio
2-5 en forma de sólido de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,17 (sílice, 50%
EtOAc/hexanos)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74
(s, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 3,80 (1H), 3,04
(m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,10-1,40 (m, 8H), 1,29 (s,
3H).
Una mezcla de 2-5 (600 mg, 1,0
mmol), 1-4 (240 mg, 1,0 mmol),
Na(OAc)_{3}BH (313 mg, 1,5 mmol) y NEt_{3} (0,28
ml, 2,0 mmol) en DCE (10 ml) se agitó durante 24 h. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%,
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la eliminación por
evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía
(gel de sílice, hexanos/cloroformo/acetato de etilo/MeOH 50:35:14:1)
para dar 2-6 en forma de sólido de color
amarillo.
TLC R_{f} = 0,53 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/MeOH 70:25:5)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m 3H), 6,35 (m, 0,5H), 6,23 (m, 0,5H),
4,12 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 3H),
2,38 (m, 1H), 2,00-1,40 (m, 8H), 1,30 (s, 3H), 1,22
(t, J = 7 Hz, 3H).
Una disolución de 2-6 (500 mg,
1,10 mmol), p-TSA (10 mg) y acetona (50 ml) se
calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se
diluyó con EtOAc y después se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
proporcionar 2-7 en forma de aceite de color
amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,32 (m, 0,5H), 6,20 (m, 0,5H),
4,12 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,45 (m, 2H),
2,33 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,00-1,40 (m, 8H), 1,22
(t, J = 7 Hz, 3H).
Una mezcla de 2-7 (450 mg, 1,2
mmol),
2-amino-3-formilpiridina
(145 mg, 1,2 mmol; para su preparación, véase JOC 1983, 48,
3401) y prolina (137 mg, 1,2 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se
calentó a reflujo durante 12 h. Tras la eliminación por evaporación
del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía (gel de
sílice, acetato de etilo al 50%/cloroformo a 70:25:5
cloroformo/acetato de etilo/MeOH) para dar 2-8 en
forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,34 (cloroformo /acetato de
etilo/MeOH 70:25:5).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08
(m, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,42 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,35 (m, 0,5H), 6,20 (m,
0,5H), 4,11 (m, 2H), 3,20-2,80 (m, 5H), 2,40 (m,
1H), 2,101,40 (m, 8H), 1,19 (m, 3H).
Se agitó una mezcla de 2-8 (400
mg, 0,86 mmol) y Pd al 10%/carbón (1300 mg) en EtOH (10 ml) en un
balón de hidrógeno durante 6 h. Después de filtración y eliminación
por evaporación del disolvente, el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice, cloroformo/acetato de etilo/MeOH
70:25:5) para dar 2-9 en forma de aceite de color
amarillo.
TLC R_{f}= 0,21 (cloroformo/acetato de
etilo/MeOH 70:25:5).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 1H,), 7,05 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,30 (m, 0,5H),
6,20 (m, 0,5H), 4,76 (s ancho, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20
(m, 1H), 3,00-2,90 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,00-1,40 (m, 8H),
1,23 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se añadió NaOH 1 N (0,725 ml, 0,725 mmol) a una
disolución de 2-9 (300 mg, 0,6614 mmol) en EtOH (3
ml). Después de agitar durante 1 h, los disolventes se evaporaron y
el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 25:10:1:1 -
15:10:1:1 acetato de etilo/EtOH/agua/NH_{4}OH) para dar
2-10 y 2-11 en forma de sólidos
diastereoméricos puros de color blanco.
TLC R_{f} = 0,62 (isómero A) (acetato de
etilo/EtOH/agua/NH_{4}OH 10:10:1:1).
TLC R_{f} = 0,51 (isómero B) (acetato de
etilo/EtOH/agua/NH_{4}OH 10:10:1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD, isómero A)
\delta 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10
(m, 1H,), 7,03 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H,), 6,43 (m, 1H), 3,48
(m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H),
2,80-2,55 (m, 3H), 2,12-1,40 (m,
10H).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD, isómero B)
\delta 7,40 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10
(m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,63 (m, 1H), 3,45
(m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,78 (m, 2H),
2,63 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,00-1,50 (m, 10H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
A una suspensión de NaH (2,77 g, 115,6 mmol) en
DMF (100 ml) a 0 ºC se añadió una disolución de
3-bromofenol 3-1 en DMF (40 ml)
durante 40 min. Tras completarse la adición, la disolución se agitó
durante 30 min más. La disolución se trató después con dietilacetal
de bromoacetaldehído puro (17,36 g, 115,6 mmol). La disolución se
calentó a 100ºC durante 8 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y
se extrajo con Et_{2}O (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una disolución acuosa al 10% de NaOH (100
ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron para dar 3-2 en forma de aceite de
color amarillo.
TLC R_{f} = 0,4 (acetato de etilo al
10%/hexanos).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,19-7,05 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,81 (t, 1H, J =
6,8 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,71 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J =
7,1 Hz) ppm.
Se añadió ácido polifosfórico (20 g) a una
disolución del acetal 3-2 en tolueno (200 ml). La
mezcla bifásica se calentó hasta 100ºC y se agitó a esta temperatura
durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se
vertió sobre hielo y se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La disolución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos al 100%) para dar el
producto 3-3 en forma de aceite de color
amarillo.
TLC R_{f}= 0,3 (100% hexanos).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68
(s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36
(dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 7,1, 0,9 Hz) ppm.
Una mezcla de
6-bromo-benzofurano
3-3 (1,74 g, 8,79 mmol), acrilato de etilo (1,09 g,
10,98 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,099 g, 0,44 mmol),
tri-o-tolilfosfina (0,268 g, 0,880
mmol) y acetato de sodio (3,60 g, 43,9 mmol) en DMF (10 ml) se
calentó hasta 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 4 h.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y
se extrajo con Et_{2}O (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al
10%/hexanos) para dar el éster 3-4 en forma de
sólido de color blanquecino.
TLC R_{f} = 0,3 (acetato de etilo al
10%/hexanos).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78
(d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,59
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 9,0, 1,5 Hz), 6,78 (m, 1H),
6,47 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,27 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,34 (t, 3H, J
= 7,2 Hz) ppm.
Una disolución de
N-bencil-\alpha-(R)-metilbencilamina
(1,32 g, 6,30 mmol) en THF (25ml) a 0ºC se trató con
n-BuLi (2,52 ml de una disolución 2,5 M en hexanos).
La disolución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y después se
enfrió hasta -78ºC. Se añadió una disolución de acrilato
3-4 (0,681 g, 3,15 mmol) en THF (5 ml). Después de
agitar durante 15 min a -78ºC, se añadió una disolución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (5 ml) y se retiró el baño de enfriamiento.
La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con
Et_{2}O (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos) para dar el
\beta-aminoéster 3-5 en forma de
aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,8 (etanol al
10%/diclorometano).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58
(m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (m, 1H),
4,05 (m, 1H), 3,91 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,72 (m, 2H), 2,62 (m, 2H),
1,21 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm.
Una mezcla de la dibencilamina
3-5 (1,19 g, 2,78 mmol) en EtOH/H_{2}O/AcOH (26
ml/3 ml/1,0 ml) se desgasificó con argón y se trató con
Pd(OH)_{2} (1,19 g). La mezcla se dispuso en 1 atm
de H_{2}. Después de agitar durante 18 h, la mezcla se diluyó con
EtOAc y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/diclorometano) para dar el
éster 3-6 en forma de sólido de color blanco.
TLC R_{f} = 0,25 (etanol al
10%/diclorometano).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) en forma de la
sal trifluoroacetato: \delta 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (m,
1H), 7,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,30
(m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
ppm.
\newpage
Esquema
4
A una disolución agitada de ácido levulínico (30
g, 0,258 mol) en 850 ml de CHCl_{3} a 0ºC se añadió trietilamina
(43,2 ml, 0,310 mol), seguido de cloroformiato de isobutilo (37 ml,
0,284 mol) durante 15 minutos. Tras 30 minutos, se añadió
trietilamina (57,6 ml, 0,413 mol), seguido de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (37,8 g, 0,387 mol) en 5
porciones durante 5 minutos. Se efectuó un intenso burbujeo y la
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 1 h. La mezcla se redujo hasta un sólido húmedo mediante
evaporación rotatoria a presión reducida, se suspendió en 500 ml de
EtOAc, se lavó con K_{2}CO_{3}al 10%, salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación por evaporación del disolvente dio
4-1 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,42 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo 1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,74
(s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,65-2,95 (m, 4H), 2,21 (s,
3H).
Se añadió etilenglicol (17,3 ml, 0,310 mol) y
ácido p-toluenosulfónico (1 g) a una disolución de
4-1 (38 g, 0,239 mol) en 500 ml de benceno. La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 h con eliminación azeotrópica
del agua. Tras enfriarse, la disolución se lavó con 200 ml de
disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación por evaporación del disolvente dio
4-2 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,62 (sílice, acetato de
etilo).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta 3,95
(m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,00
(t, 3H, J = 6 Hz), 1,33 (s, 3H).
Durante 10 minutos se añadió DIBAL (264 ml 1 M en
hexanos, 0,264 mol) a una disolución de 5-2 (44,74
g, 0,22 mol) en 400 ml de THF a -78ºC. Después de agitar durante 1
h, se añadió 350 ml de sal de Rochelle 1,0 M y 300 ml de éter
seguido de la eliminación del baño de enfriamiento. Después de
agitar durante 1 h, se separó la porción orgánica y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación por evaporación del disolvente dio
4-3 en forma de aceite incoloro.
TLC R_{f} = 0,80 (sílice, acetato de
etilo).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta 9,73
(s, 1H), 3,50 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,61 (d, 1H, J = 21 Hz), 2,48 (m,
1H), 2,07 (t, 1H, J = 7H), 1,33 (s, 3H).
Se añadió clorhidrato del éster etílico de
\beta-alanina (21 g, 0,138 mol), trietilamina (34
ml) y NaB(OAc)_{3}H (20,5 g, 0,097 mol) a una
disolución de 4-3 (10 g, 0,69 mmol) en 200 ml de
1,2-dicloroetano a 0ºC. La mezcla se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla se
evaporó hasta un quinto de su volumen inicial, se diluyó con EtOAc y
después se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, salmuera, y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}.
Tras la eliminación por evaporación del
disolvente, el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice,
cloroformo/acetato de etilo/metanol 70:25:5) para dar
4-4 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,19 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/metanol 70:25:5).
Se añadió una cantidad traza de DMAP, 20 gotas de
trietilamina y BOC_{2}O (9,5 g, 0,045 mol) a una disolución de
4-4 (10 g, 0,041 mol) en 200 ml de THF. Después de 1
h, la eliminación por evaporación del disolvente dio
4-5 en forma de aceite incoloro.
TLC R_{f} = 0,91 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/metanol 70:25:10).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta 4,15
(c, 2H, J = 4 Hz), 3,93 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,58
(m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 9H), 1,28 (m, 6H).
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (0,05 g) a una disolución de
4-5 (139 g, 0,040 mol) en 100 ml de acetona. La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriarse, la mezcla
se evaporó hasta un quinto de su volumen inicial, se diluyó con
EtOAc y después se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación por
evaporación del disolvente dio 4-6 en forma de
aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,36 (sílice, acetato de etilo al
30%/hexano).
Durante 15 h se calentó a reflujo una disolución
de 4-6 (12 g, 40 mmol),
2-amino-3-formilpiridina
(6,3 g, 52 mmol), prolina (4,6 g, 40 mmol) y etanol (300 ml).
Después de enfriamiento y evaporación, el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice, cloroformo/acetato de etilo 1:1) para
dar 4-7 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,47 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/metanol 70:25:5)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta 9,09
(m, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,12 (c, 2H, 7 Hz), 3,42 (m,
4H), 3,03 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,42 (m, 9H), 1,22
(m, 3H).
Una disolución de 4-7
(7-0 g, 18,1 mmol), Pd al 10%/C (5 g) y etanol (100
ml) se agitó en un balón de hidrógeno gaseoso durante 15 h. Después
de filtración y evaporación, el residuo se sometió a cromatografía
(gel de sílice, cloroformo/acetato de etilo/metanol 70:28:2) para
dar 4-8 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,32 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/metanol 70:28:2)
Se añadió NaOH (15 ml de disolución 1 M en agua,
15 mmol) a una disolución de 4-8 (5,6 g, 12,8 mmol)
en etanol (50 ml). Después de agitar durante 1 h, se añadió HCl (15
ml de disolución 1 M en agua, 15 mmol), y la mezcla se evaporó para
dar un residuo oleoso. El residuo se evaporó desde etanol tres
veces, y después tres veces desde acetonitrilo, produciendo un
sólido crujiente de color amarillo que se secó en un vacío menor de
266,6 kPa durante 2 h. Este residuo se suspendió luego en cloroformo
(5 ml) y acetonitrilo (50 ml), y se añadieron NMM (8,5 ml),
clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxiI-amina (2,5 g, 26
mmol), HOBT (1,7 g, 13 mmol) y EDC (2,4 g, 13 mmol). Después de
agitar durante 15 h, la mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo
se suspendió en EtOAc, se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
eliminación por evaporación del disolvente dio 4-9
en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,20 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/metanol 70:20:10)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta 7,05
(d, 1H, J = 8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,83 (m, 1H), 3,69 (m,
3H), 3,51 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63
(m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,83 (m, 9H).
Durante 20 minutos se añadió gota a gota DIBAL
(1,0 M/hexanos, 15 ml, 15 mmol) a una disolución agitada de
4-3 (12,8 mmol) y THF (50 ml) a -78ºC. Después de
1,0 hora, se añadió 20 ml de sal de Rochelle 1,0 M seguido de la
eliminación del baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante 1,0
hora y después se diluyó con Et_{2}O. Después de 30 minutos de
agitación, la porción orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}.
La eliminación por evaporación del disolvente dio el aldehído bruto
4-9A en forma de aceite incoloro.
TLC R_{f} = 0,13 (sílice, cloroformo/EtOAc/MeOH
75:20:10).
Una mezcla del aldehído bruto
4-9A (0,4 g, 1,15 mmol), 3-6 (0,5 g,
1,5 mmol), tamices moleculares en polvo (1 g), acetato de sodio (1
g) y 2-propanol (20 ml) se agitó durante 30 minutos
a 0ºC. Después se añadió NaCNBH_{3} (0,215 g, 3,5 mmol). Tras 15
horas, se añadió KHSO_{4} al 10% a la reacción hasta pH \sim2,
se agitó 5 minutos, se diluyó con EtOAc y después se ajustó hasta pH
\sim12 con K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con EtOAc y se
secó sobre MgSO_{4}. Después de la eliminación por evaporación del
disolvente, el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 1%
[EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 10:1:1]/ 99% cloroformo/EtOAc/MeOH
75:25:5) para dar 4-10 en forma de aceite de color
amarillo.
TLC R_{f} = 0,19 (sílice, 1% [10:1:1
EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O]/ 99% 75:25:5 cloroformo/EtOAc/MeOH)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,69 (s ancho, 1H),
4,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,11 (m, 2H), 3,95 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,38
(m, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,7-2,4 (m, 8H), 1,82 (m,
5H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (m, 9H), 1,21 (t, 3H, J = Hz).
Se burbujeó rápidamente HCl gaseoso a través de
una disolución de 4-10 (0,3 g, 0,53 mmol) en
diclorometano (10 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Después de 30
minutos, la disolución se purgó con argón durante 30 minutos. La
disolución se concentró para dar la amina 4-11 en
forma de sólido de color amarillo. Se añadió cloroformiato de
para-nitrofenilo (0,112 g, 0.55 mmol) a una mezcla
agitada de 4-11 (0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml) y iPr_{2}NEt (0,56 ml, 3,3 mmol). Después de 30 minutos, se
añadió dioxano (10 ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC, dejando
evaporar el diclorometano. Después de 12 h, la mezcla se enfrió, se
diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación por evaporación del disolvente dio
4-12 en forma de aceite de color amarillo.
TLC R_{f} = 0,37 (sílice, cloroformo/acetato de
etilo/metanol 70:20:10)
Se añadió NaOH 1 N (0,5 ml, 0,5 mmol) a una
disolución de 4-12 (0,20 g, 0,41 mmol) en EtOH (5
ml). Después de agitar durante 2 h, los disolventes se evaporaron y
el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/EtOH/agua/NH_{4}OH 25:10:1:1 seguido de 15:10:1:1) para dar
4-13 en forma de sólido de color blanco.
TLC R_{f} = 0,13 (acetato de
etilo/EtOH/agua/NH_{4}OH 10:10:1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,44
(d, 1H, J = 7 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7 Hz),
6,65 (s, 1H), 5,97 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,06 (m, 1H), 4,52 (t, 2H, J
= 9 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (m, 3H),
2,75 (m, 8H), 1,91 (m, 6H), 1,76 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Síntesis de radioligando para el
ensayo de
SPA
\newpage
Esquma A
(continuación)
\newpage
Esquma A
(continuación)
Se añadió cloruro de pipsilo (10,34 g, 34,2 mmol)
a una disolución agitada del ácido A-1 (4,39 g, 33,2
mmol), NaOH (1,49 g, 37,2 mmol), dioxano (30 ml) y H_{2}O (30 ml)
a 0ºC. Tras aproximadamente 5 minutos, se añadió NaOH (1,49, 37,2
mmol) disuelto en 15 ml de H_{2}O, seguido de la eliminación del
baño de enfriamiento. Tras 2,0 h, la mezcla de reacción se
concentró. El residuo se disolvió en H_{2}O (300 ml) y después se
lavó con EtOAc. La porción acuosa se enfrió hasta 0ºC y después se
acidificó con una disolución concentrada de HCl. El sólido se
recogió y después se lavó con Et_{2}O para proporcionar el ácido
A-2 en forma de sólido de color blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 7,86 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,70 (m, 1H), 2,39 (m,
2H).
A una disolución agitada de NaOH (7,14 g, 181,8
mmol) y H_{2}O (40 ml) a 0ºC se añadió Br_{2} (1,30 ml, 24,9
mmol) gota a gota durante un periodo de diez minutos. Tras
aproximadamente 5 minutos, se combinaron el ácido
A-2 (9,9 g, 24,9 mmol), NaOH (2,00 g, 49,8 mmol) y
H_{2}O (35 ml), se enfriaron hasta 0ºC y después se añadió en una
única porción a la reacción. Después de agitar durante 20 minutos a
0ºC, la reacción se calentó hasta 90ºC durante 30 minutos y después
se enfrió de nuevo hasta 0ºC. El pH se ajustó hasta aproximadamente
7 mediante adición gota a gota de una disolución concentrada de HCl.
El sólido se recogió, se lavó con EtOAc y después se secó en vacío
para proporcionar el ácido A-3 en forma de sólido de
color blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 8,02 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,36 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H,
J = 5 Hz, 13 Hz), 3,21 (m, 1H).
Se burbujeó rápidamente HCl gaseoso a través de
una suspensión del ácido A-3 (4,0 g, 10,81 mmol) en
EtOH (50 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Se retiró el baño de
enfriamiento y la reacción se calentó hasta 60ºC. Tras 18 h, la
reacción se concentró para proporcionar el éster A-4
en forma de sólido de color blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,98
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,25 (c, 1H, J = 5 Hz),
3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,01 (t, 3H, J = 7
Hz).
Una mezcla del éster A-5 (700 mg,
2,63 mmol), (para su preparación, véase: Esquema 29 de la
publicación de solicitud internacional PCT nº WO 95/32710,
publicada el 7 de diciembre de 1995), Pd al 10%/C (350 mg) y EtOH se
agitaron en 1 atm de H_{2}. Tras 20 h, la reacción se filtró a
través de un lecho de Celite y después se concentró para
proporcionar el éster A-5a en forma de aceite de
color marrón.
TLC R_{f} = 0,23 (sílice, EtOAc al
40%/hexanos)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta 7,95
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,35 (d,
1H, J = 8 Hz), 4,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,39 (t,
3H, J = 7 Hz).
Se calentó hasta 60ºC una suspensión de éster
A-5a (625 mg, 2,31 mmol) en HCI 6 N (12 ml). Tras
aproximadamente 20 h, la reacción se concentró para dar el ácido
A-6 en forma de sólido de color marrón claro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,84 (d,
1H, J = 9 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,09 (m, 4H).
Durante aproximadamente 20 h se agitó una
disolución del ácido 15-6 (400 mg, 1,43 mmol), amina
A-4 (686 mg, 1,57 mmol), EDC (358 mg, 1,86 mmol),
HOBT (252 mg, 1,86 mmol), NMM (632 \mul, 5,72 mmol) en DMF (10
ml). La reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con una
disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró. La cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc después
isopropanol al 5%/EtOAc) proporcionó la amida A-7 en
forma de sólido de color blanco.
TLC R_{f} = 0,4 (sílice, isopropanol al
10%/EtOAc)
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,79
(d, 2H, J = 9 Hz) 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,29 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,20 (m, 1H), 3,95 (c, 2H, J =
7 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 6 Hz, 14 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 8 Hz,13
Hz), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz).
Se calentó hasta 60ºC una disolución de éster
A-7 (200 mg, 0,3213 mmol) y HCl 6 N (30 ml). Tras
aproximadamente 20 h, la mezcla de reacción se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (sílice, 20:20:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}
O) proporcionó el ácido A-8 en forma de sólido de color blanco.
O) proporcionó el ácido A-8 en forma de sólido de color blanco.
TLC R_{f}= 0,45 (sílice,
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O 20:20:1:1)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (m,
1H), 8,14 (s ancho, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,34 (d, 1H, J = 7 Hz),
6,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,85 (s ancho, 2H), 3,89 (s ancho, 1H), 3,35
(m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H).
Se calentó hasta 90ºC una disolución de yoduro
A-8 (70 mg, 0,1178 mmol),
[(CH_{3})_{3}Sn]_{2} (49 \mul, 0,2356 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg) y dioxano (7 ml). Tras 2 h,
la reacción se concentró y después se purificó mediante HPLC
preparativa (Delta-Pak C1815 RM 100A 40 x 100 mm;
H_{2}O/CH_{3}CN 95:5 luego 5:95) proporcionar la sal
trifluoroacetato. La sal se suspendió en H_{2}O (10 ml), se trató
con NH_{4}OH (5 gotas) y después se liofilizó para proporcionar la
amina A-9 en forma de sólido de color blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (m,
1H), 8,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (m, 5H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,95-7,52 (m, 2H), 6,45 (s
ancho, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H),
2,86 (m, 2H).
Se añadió una perla con yodo (Pierce) a un vial
de expedición de 5 mCi de Na^{125}I (Amersham, IMS30) y se agitó
durante cinco minutos a temperatura ambiente. Se preparó una
disolución de 0,1 mg de A-9 en 0,05 ml de
H_{2}SO_{4} al 10%/MeOH y se añadió inmediatamente al vial con
Na^{125}I/perla con yodo. Después de agitar durante tres minutos a
temperatura ambiente, se añadió aproximadamente
0,04-0,05 ml de NH_{4}OH de manera que la mezcla
de reacción estuvo a pH 6-7. Se inyectó toda la
mezcla de reacción en la HPLC para su purificación [columna
C-18 péptido-proteína Vydac, 4,6 x
250 mm, gradiente lineal de acetonitrilo al 10% (0,1% (TFA):
H_{2}O (TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 90% (TFA al 0,1%):
H_{2}O (TFA al 0,1%) durante 30 minutos, 1 ml/min]. El tiempo de
retención de A-10 es 17 minutos en estas
condiciones. Las fracciones que contenían la mayor parte de la
radiactividad se combinaron, se liofilizaron y se diluyeron con
etanol para dar aproximadamente 1 mCi de A-10, que
coeluyó en análisis por HPLC con una muestra auténtica de
A-8.
Instrumentación: La HPLC analítica y
preparativa se llevó a cabo usando un sistema de suministro
multidisolvente Waters 600E Powerline con cabezales de 0,1 ml con un
inyector Rheodyne 7125 y un detector de fotodiodos en fila Waters
990 con un recolector de microfracciones Gilson FC203. Para la HPLC
analítica y preparativa, se usó una columna C-18
péptido-proteína Vydac, 4,6 x 250 mm con una columna
C-18 modular de seguridad Brownlee. El acetonitrilo
usado para los análisis por HPLC fue de grado Fisher Optima. El
radiodetector de HPLC usado fue un detector de radioisótopos Beckman
170. Se usó una columna C-18 Vydac de proteínas y
péptidos, 3,9 x 250 mm para la HPLC analítica y preparativa. Las
disoluciones de radiactividad se concentraron usando una centrífuga
de vacío Speedvac. Las curvas de calibración y las concentraciones
químicas se determinaron usando un espectrofotómetro UV/visible de
diodos en fila Hewlett Packard modelo 8452A. Las radiactividades de
las muestras se determinaron en un contador gamma Packard A5530.
A continuación se describen los procedimientos de
prueba empleados para medir la unión de \alpha\nu\beta3 y
\alpha\nu\beta5 y la actividad de inhibición de la resorción
ósea de los compuestos de la presente invención.
Cuando los osteoclastos inician la resorción
ósea, pueden causar la formación de fosos en la superficie del hueso
sobre el que est\alphan actuando. Por tanto, cuando se prueban los
compuestos por su capacidad para inhibir osteoclastos, es útil medir
la capacidad de los osteoclastos para excavar estos fosos de
resorción cuando el compuesto inhibidor está presente.
Se cortaron secciones transversales consecutivas
de 200 micrómetros de espesor a partir de un cilindro de 6 mm de la
diáfisis de un fémur bovino, con una sierra de dientes adiamantados
de baja velocidad (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II). Las
secciones de hueso se combinaron, se dispusieron en una disolución
al 10% de etanol y se congelaron hasta su uso posterior.
Antes de la experimentación, las secciones de
hueso bovino se someten a ultrasonidos dos veces, 20 minutos cada
vez en H_{2}O. Las secciones limpias se disponen en placas de 96
pocillos de manera que están disponibles dos carriles de control y
un carril para cada dosificación de fármaco. Cada carril representa
cultivos por triplicado o cuadriplicado. Las secciones de hueso en
placas de 96 pocillos se esterilizan mediante irradiación UV. Antes
de la incubación con osteoclastos, se hidratan las secciones de
hueso mediante la adición de 0,1 ml de \alphaMEM, pH 6,9 que
contiene suero fetal bovino al 5% y penicilina/estreptomicina al
1%.
Se diseccionan huesos largos de conejos de
7-14 días de edad (liebre blanca de Nueva Zelanda),
se limpian de tejido blando y se disponen en \alphaMEM que
contiene HEPES 20 mM. Los huesos se deshacen usando tijeras hasta
que las piezas son < 1 mm y se transfieren a un tubo de 50 ml en
un volumen de 25 ml. El tubo se agita suavemente a mano durante 60
ciclos, el tejido sedimenta durante 1 minuto y se retira el
sobrenadante. Se añaden otros 25 ml de medio al tejido y se agita de
nuevo. El segundo sobrenadante se combina con el primero. El número
de células se cuenta excluyendo los eritrocitos (típicamente
\sim2\cdot10^{7} células/ml). Se prepara una suspensión
celular constituida por 5\cdot10^{6} células/ml en \alphaMEM
que contiene suero fetal bovino al 5%,
1,25(OH)_{2}D_{3} 10 nM y
penicilina/estreptomicina. Se añaden alícuotas de 200 ml a las
secciones de hueso bovino (200 mm x 6 mm) y se incuban durante 2 h a
37ºC en una atmósfera humidificada con CO_{2} al 5%.
Se retira suavemente el medio con un
micropipeteador y se añade medio reciente que contiene los
compuestos de prueba. Los cultivos se incuban durante 48 h y se
ensayan en cuanto al c-telopéptido (fragmentos de la
cadena \alpha1 del colágeno de tipo I) mediante ensayo Crosslaps
para medios de cultivo (Herlev, Dinamarca).
Las secciones de hueso bovino se exponen a
osteoclastos durante 20-24 h y se procesan para
tinción. Se retira le medio de cultivo tisular de cada sección de
hueso. Cada pocillo se lava con 200 ml de H_{2}O y las secciones
de hueso se fijan después durante 20 minutos en glutaraldehído al
2,5%, cacodilato 0,1 M, pH 7,4. Tras la fijación, se retira
cualquier desecho celular restante mediante ultrasonicación durante
2 minutos en presencia de NH_{4}OH 0,25 M seguido de
ultrasonicación 2x15 min en H_{2}O. Las secciones de hueso se
tiñen inmediatamente durante 6-8 minutos con azul de
toluidina al 1% filtrado y bórax al 1%.
Tras secarse las secciones de hueso, se cuentan
los fosos de resorción en secciones de prueba y de control. Los
fosos de resorción se visualizan en un microscopio de fluorescencia
Microphot Fx (Nikon) usando una probeta de filtro polarizante Nikon
IGS. Los resultados de la dosificación de prueba se comparan con los
controles y se determinan los valores resultantes de CI_{50} para
cada compuesto probado.
La idoneidad de la extrapolación de los datos de
este ensayo a estados patológicos de mamíferos (incluyendo humanos)
se sustenta por la teoría encontrada en Sato, M., y col., Journal
of Bone and Mineral Research, Vol. 5, nº 1, págs.
31-40, 1990, que se incorpora íntegramente por
referencia en el presente documento. Este artículo muestra que se
han usado determinados bisfosfonatos en la práctica clínica y
parecen ser eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Paget,
hipercalcemia por neoplasia, lesiones osteolíticas producidas por
metástasis óseas y pérdida ósea debida a inmovilización o a
deficiencia de hormonas sexuales. Estos mismos bisfosfonatos se
prueban después en el ensayo de fosos por resorción descrito
anteriormente para confirmar una correlación entre su conocida
utilidad y el rendimiento positivo en el ensayo.
\newpage
Duong y col., J. Bone Miner. Res., 8: S378
(1993), describe un sistema para expresar la integrina
\alpha\nu\beta3 humana. Se ha sugerido que la integrina
estimula la unión de osteoclastos a la matriz ósea, ya que
anticuerpos frente a la integrina, o moléculas que contienen RGD,
tales como equistatina (Publicación Europea 382451), pueden bloquear
de manera eficaz la resorción ósea.
- 1.
- 175 \mul de tampón TBS (Tris-HCl 50 mM pH 7,2, NaCl 150 mM, BSA al 1%, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM).
- 2.
- 25 \mul de extracto celular (diluido con tampón de octilglucósido 100 mM para dar 2000 cpm/25 \mul).
- 3.
- ^{125}I-equistatina (25 \mul/50.000 cpm) (véase el documento EP 382451).
- 4.
- 25 \mul de tampón (unión total) o equistatina sin marcar (unión inespecífica).
La mezcla de reacción se incubó después durante 1
h a temperatura ambiente. La \alpha\nu\beta3 unida y sin unir
se separaron mediante filtración usando un recolector celular
Skatron. Los filtros (prehumedecidos en polietilenimina al 1,5%
durante 10 minutos) se lavaron después con el tampón de lavado (Tris
HCl 50 mM, CaCl_{2}/MgCl_{2} 1 mM, pH 7,2). Después se contó el
filtro en un contador gamma.
- 1.
- Perlas de centelleo por proximidad (SPA) con aglutinina de germen de trigo: Amersham
- 2.
- Octilglucopiranósido: Calbiochem
- 3.
- HEPES: Calbiochem
- 4.
- NaCl: Fisher
- 5.
- CaCl_{2}: Fisher
- 6.
- MgCl_{2}: SIGMA
- 7.
- Fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF): SIGMA
- 8.
- Optiplate: PACKARD
- 9.
- Compuesto A-10 (actividad específica 500-1000 Ci/mmol)
- 10.
- Compuesto de prueba
- 11.
- Receptor de integrina purificado: \alpha\nu\beta3 se purificó a partir de células 293 que sobreexpresan \alpha\nu\beta3 (Duong y col., J. Bone Min. Res., 8: S378, 1993) según Pytela (Methods in Enzymology, 144: 475, 1987).
- 12.
- Tampón de unión: HEPES 50 mM, pH 7,8, NaCl 100 mM, Ca^{2+}/Mg^{2+} 1 mM, PMSF 0,5 mM
- 13.
- Octilglucósido 50 mM en tampón de unión: tampón 50-OG.
En primer lugar se lavaron 500 mg de perlas de
SPA liofilizadas cuatro veces con 200 ml de tampón
50-OG y una vez con 100 ml de tampón de unión y
después se resuspendió en 12,5 ml de tampón de unión.
En cada tubo de ensayo, se suspendieron 2,5
\mul (40 mg/ml) de perlas pretratadas en 97,5 \mul de tampón de
unión y 20 ml de tampón 50-OG. Se añadieron 5 \mul
(\sim30 ng/\mul) de receptor purificado a las perlas en
suspensión con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla se centrifugó después a 2.500 rpm en una centrífuga
Beckman GPR Benchtop durante 10 minutos a 4ºC. Los sedimentos se
resuspendieron después en 50 \mul de tampón de unión y 25 \mul
de tampón 50-OG.
De forma secuencia se añadió lo siguiente en
Optiplate en los pocillos correspondientes:
- (i)
- Mezcla de receptor/perlas (75 ml)
- (ii)
- 25 \mul de cada uno de lo siguiente: compuesto que se va a probar, tampón de unión para unión total o A-8 para unión inespecífica (concentración final 1 \muM)
- (iii)
- A-10 en tampón de unión (25 \mul, concentración final 40 pM)
- (iv)
- Tampón de unión (125 \mul)
- (v)
- Cada placa se cerró herméticamente con un sellador de placas de PACKARD y se incubó durante la noche con agitación a 4ºC
4. Las placas se contaron usando PACKARD
TOPCOUNT
5. El % de inhibición se calculó como sigue:
A = cuentas totales
B = cuentas inespecíficas
C = cuentas de muestra
% de inhibición =
[{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B)
x 100
Se sembraron en placa células similares a
osteoblastos (células 1.8), derivadas originalmente de calavera de
ratón, en placas de cultivo tisular de 24 pocillos CORNING en medio
\alphaMEM que contiene ribo- y desoxirribonucleósidos, suero fetal
bovino al 10% y penicilina-estreptomicina. Las
células se sembraron a 40.000/pocillo por la mañana. Por la tarde se
prepararon células de médula ósea de ratones Balb/C machos de seis
semanas de edad como sigue:
Los ratones se sacrificaron, se extrajeron las
tibias y se pusieron en el medio anterior. Se cortaron los extremos
y la médula se extrajo por lavado de la cavidad en un tubo con una
jeringa de 1 ml con una aguja de 27,5 gauge. La médula se suspendió
pipeteando hacia arriba y hacia abajo. La suspensión se pasó a
través de un filtro celular de nailon de > 100 \mum. La
suspensión se centrifugó a 350 x g durante siete minutos. El
sedimento se resuspendió y se diluyó una muestra en \alphacido
acético al 2% para lisar los eritrocitos. Las células remanentes se
contaron en un hemocitómetro. Las células se sedimentaron y
resuspendieron a 1\cdot10^{6} células/ml. Se añadió 50 \mul a
cada pocillo de células 1.8 para proporcionar 50.000 células/pocillo
y se añadió 1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (D_{3}) a cada pocillo hasta una concentración final de 10
nM. Los cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada
de 5% de CO_{2}. Tras 48 h, el medio se cambió. 72 h tras la
adición de médula ósea, se añadieron compuestos de prueba con el
medio reciente conteniendo D3 a pocillos por cuadriplicado. Los
compuestos se añadieron de nuevo tras 48 h con medio reciente que
contiene D3. Después de 48 h más, se retiró el medio, las células se
fijaron con formaldehído al 10% en solución salina tamponada con
fosfato durante 10 minutos a temperatura ambiente, seguido de un
tratamiento de 1 a 2 minutos con etanol:acetona (1:1) y se secaron
al aire. Las células se tiñeron después para la fosfatasa ácida
resistente a tartrato como sigue:
Las células se tiñeron durante
10-15 minutos a temperatura ambiente con tampón
acetato 50 mM, pH 5,0 que contenía tartrato sódico 30 mM, 0,3 mg/ml
de sal LB violeta-rojo rápido y 0,1 mg/ml de fosfato
AS-MX de naftol. Después de la tinción se lavaron
las placas extensamente con agua desionizada y se secaron al aire.
Se contó el número de células multinucleadas teñidas positivamente
en cada pocillo.
Duong y col., J. Bone Miner. Res., 11:S290
(1996), describe un sistema para expresar el receptor humano de
integrina \alpha\nu\beta5.
1. Los medios y soluciones usados en este ensayo
se obtuvieron de BRL/Gibco, excepto BSA y los productos químicos que
son de Sigma.
2. Medio de adhesión: HBSS con 1 mg/ml de BSA
inactivada por calor sin ácidos grasos y CaCl_{2} 2 mM.
\newpage
3. Solución de sustrato de glucosaminidasa:
N-acetil-beta-D-glucosaminida
de p-nitrofenilo 3,75 mM, citrato sódico 0,1 M,
Triton al 0,25%, pH 5,0.
4. Solución de desarrollo
Glicina-EDTA: glicina 50 mM, EDTA 5 mM, pH 10,5.
1. Las placas (96 pocillos, Nunc Maxi Sorp) se
recubrieron durante la noche a 4ºC con vitronectina humana (3
\mug/ml) en tampón carbonato 50 mM (pH 9,6), usando 100
\mul/pocillo. Después se lavaron las placas 2 veces con DPBS y se
bloquearon con BSA al 2% en DPBS durante 2h a temperatura ambiente.
Después de lavados adicionales (2 veces) con DPBS, se usaron las
placas para el ensayo de adhesión celular.
2. Se crecieron células 293
(\alpha\nu\beta5) en medio MEM en presencia de suero de
ternera fetal al 10% hasta el 90% de confluencia. Después se
despegaron las células de las placas con tripsina 1x/EDTA y se
lavaron 3 veces con MEM sin suero. Las células se resuspendieron en
medio de adhesión (3\cdot10^{5} células/ml).
3. Los compuestos de prueba se prepararon como
una serie de diluciones a concentraciones 2x y se añadieron en forma
de 50 \mul/pocillo. La suspensión celular se añadió después en
forma de 50 \mul/pocillo. Las placas se incubaron a 37ºC con 5% de
CO_{2} durante1 hora para permitir la adhesión.
4. Las células no adherentes se retiraron
mediante lavando suavemente las placas (3 veces) con DPBS y después
se incubó con solución de sustrato de glucosaminidasa (100
\mul/pocillo), durante la noche a temperatura ambiente en la
oscuridad. Para cuantificar el número de células, se determinó una
curva patrón de actividad glucosaminidasa para cada experimento
mediante la adición de muestras de suspensión celular directamente a
pocillos que contenían la solución de sustrato enzimático.
5. Al día siguiente, la reacción se desarrolló
mediante la adición de 185 \mul/pocillo de solución de
glicina/EDTA y lectura de absorbancia a 405 nm usando un lector de
placas V-Max de Molecular Devices. Se calcularon los
valores de absorbancia promedio de prueba (4 pocillos por muestras
de prueba). Después, se cuantificó el número de células adheridas a
cada concentración de fármaco frente a la curva patrón de células
usando el programa Softmax.
Como una forma de realización específica de una
composición oral, se formulan 100 mg de un compuesto de la presente
invención con suficiente lactosa finamente dividida para
proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una
cápsula dura de gel de tamaño O.
Los compuestos representativos de la presente
invención se probaron y se descubrió que se unían a la integrina
humana \alpha\nu\beta3. Se encontró que por lo general estos
compuestos tenían valores CI_{50} menores de aproximadamente 100
nM en el ensayo de SPA.
Los compuestos representativos de la presente
invención se probaron y se encontró que por lo general inhibían >
50% de la unión de células que expresan \alpha\nu\beta5 a
placas recubiertas con vitronectina a concentraciones de
aproximadamente 1 \muM.
Por ejemplo, las dosificaciones eficaces
distintas de las dosis preferidas como se han expuesto anteriormente
en el presente documento pueden ser aplicables como consecuencia de
variaciones en la sensibilidad del mamífero que se está tratando
para la gravedad de trastornos óseos causados por resorción, o para
otras indicaciones para los compuestos de la invención indicados
anteriormente. De igual modo, las respuestas farmacológicas
específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo
del compuesto activo concreto seleccionado o si están presentes
vehículos farmacéuticos, así como el tipo de formulación y modo de
administración empleado y tales variaciones o diferencias esperadas
en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y
prácticas de la presente invención. Por tanto, se entiende que la
invención está limitada solamente por el alcance de las
reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones se
interpretan de la manera más amplia que sea razonable.
Claims (32)
1. Un compuesto de fórmula
en la que W se selecciona del grupo
constituido
por
X es -(CH_{2})_{v}-, en el que
cualquier átomo de carbono de metileno (CH_{2}) está sustituido o
sin sustituir con uno o dos sustituyentes R^{1};
Y se selecciona del grupo constituido por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})n-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-
y
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-,
en el que cualquier átomo de
carbono de metileno (CH_{2}) en Y, distinto que en R^{4}, puede
estar sustituido por uno o dos sustituyentes
R^{3};
Z se selecciona del grupo constituido por
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-8},
cicloheteroalquilo C_{3-8},
hidroxi,
nitro,
ciano,
trifluorometilo y
trifluorometoxi;
cada R^{3} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
fluoro,
trifluorometilo,
arilo,
alquilo C_{1-8},
arilalquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo,
arilaminocarbonilo,
arilalquilC_{1-5}aminocarbonilo,
aminocarbonilo y
aminocarbonilalquilo
C_{1-6};
cada R^{4} se selecciona
independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
cicloalquilo C_{3-8},
alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilo,
arilcarbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilo,
arilalquilC_{1-6}
carbonilo,
alquil C_{1-8}
aminocarbonilo
arilalquilC_{1-5}aminocarbonilo,
arilalcoxiC_{1-8}carbonilo
y
alcoxiC_{1-8}carbonilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
arilalquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}- y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-;
R^{7} y R^{8} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino
arilsulfonilamino
alquil C_{1-8}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
arilsulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
sulfonilamino,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilaminoalquilo
C_{1-8},
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
arilcarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilalquil C_{1-6}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
alquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilamino y
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6};
R^{9} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno, metilo y etilo;
R^{10} se selecciona del grupo
constituido
por
hidrógeno y
alquilo C_{1-8};
cada m es independientemente un número entero de
0 a 6;
cada n es independientemente un número entero de
0 a 6;
cada p es independientemente un número entero de
0 a 2;
cada t es un número entero de 0 a 3;
v es independientemente un número entero de 0 a
6; y
"arilo" como se usa en el presente
documento, se refiere a un sistema monocíclico o policíclico que
comprende al menos un anillo aromático, en el que el sistema
monocíclico o policíclico contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
elegidos de N, O o S y en el que el sistema monocíclico o
policíclico está sustituido o sin sustituir con uno o más grupos
seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-8}, amino, aminoalquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3}amino,
acil C_{1-3} amino C_{1-8}
alquilo, alquil C_{1-6} amino, alquil
C_{1-6} aminoalquilo C_{1-8},
dialquilC_{1-6} amino,
dialquilC_{1-6} aminoalquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-5} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonilalquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilalquilC_{1-6} oxi, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, ciano, trifluorometilo,
oxo o alquilC_{1-5} carboniloxi;
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
W es
X es -(CH_{2})_{v}-, en el que
cualquier átomo de carbono de metileno (CH_{2}) está sustituido o
sin sustituir con uno o dos sustituyentes R^{1};
Y se selecciona del grupo constituido por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-NR^{4}(CH_{2})_{p}-
y
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-;
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en Y, distinto que en R^{4}, puede estar sustituido por
uno o dos sustituyentes R^{3};
y Z es
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
Y se selecciona del grupo constituido por
(CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n} y
(CH_{2})_{m}-NR^{4}(CH_{2})_{n},
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en Y, distinto
que en R^{4}, q puede estar sustituido por uno
o dos sustituyentes R^{3};
m y n son números enteros de 0 a 3;
y v es 0.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno y R^{5} se
selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
arilalquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}- y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-;
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que
R^{9} es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
R^{5}, R^{6} y R^{8} son cada uno hidrógeno y R^{7} se
selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilcarbonilamino,
arilsulfonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
arilsulfonilamino alquilo
C_{1-6},
arilalquilC_{1-6}
sulfonilamino,
arilalquil C_{1-6}
sulfonilaminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilaminoalquilo
C_{1-8},
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
arilcarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilalquilC_{1-6}
carbonilaminoalquilo C_{1-6},
aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilaminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(aril)_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilaminoalquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
alquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilaminoalquilo
C_{1-6},
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilamino y
arilalquil C_{1-6}
tiocarbonilaminoalquilo C_{1-6}.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilalquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilalquilC_{1-6}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilaminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminocarbonilamino,
(alquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino y
(arilalquil
C_{1-8})_{p}aminosulfonilamino.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
R^{9} es hidrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 3
seleccionado del grupo constituido por:
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-tetrahidro-piri-
midin-1-il}-propionato de etilo;
midin-1-il}-propionato de etilo;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(S
o
R)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propionato
de etilo;
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(R
o
S)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propionato
de etilo;
ácido
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-tetrahidro-pirimidin-1-il}-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(S
o
R)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(R
o
S)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 9
seleccionado del grupo constituido por:
ácido
3(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-tetrahidro-pirimidin-1-il}-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(R
o
S)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
ácido
3(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-oxo-3(S
o
R)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-1-il)-propiónico;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para elaborar una
composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición de la reivindicación 11 que
comprende además un principio activo seleccionado del grupo
constituido por
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador del receptor de estrógenos,
- c)
- un agente citotóxico/antiproliferativo,
- d)
- un inhibidor de metaloproteinasa de matriz,
- e)
- un inhibidor de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas,
- f)
- un inhibidor de VEGF,
- g)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2 o Tie-1,
- h)
- un inhibidor de catepsina K y
\newpage
- i)
- un inhibidor de prenilación, tal como un inhibidor de farnesiltransferasa o un inhibidor de geranilgeraniltransferasa o un inhibidor de farnesil/geranilgeraniltransferasa dual;
y mezclas de los mismos.
14. La composición de la reivindicación 13 en la
que dicho principio activo se selecciona del grupo constituido
por
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador del receptor de estrógenos y
- c)
- un inhibidor de catepsina K;
- y mezclas de los mismos.
15. La composición de la reivindicación 14 en la
que dicho bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo es alendronato monosódico trihidratado.
16. La composición de la reivindicación 13 en la
que dicho principio activo se selecciona del grupo constituido
por
- a)
- un agente citotóxico/antiproliferativo,
- b)
- un inhibidor de metaloproteinasa de matriz,
- c)
- un inhibidor de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas,
- d)
- un inhibidor de VEGF y
- e)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2 o Tie-1;
- y mezclas de los mismos.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un
medicamento para desencadenar un efecto antagonizante a un receptor
de integrina en un mamífero.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en
el que el efecto antagonizante a un receptor de integrina es un
efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 en
el que el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3 se selecciona
del grupo constituido por la inhibición de la resorción ósea,
restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración de la
mácula, inflamación, enfermedad vírica y crecimiento tumoral.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19 en
el que el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta3 es la
inhibición de la resorción ósea.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en
el que el efecto antagonizante al receptor de integrina es un efecto
antagonizante a \alpha\nu\beta5.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 en
el que el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta5 se selecciona
del grupo constituido por la inhibición de la restenosis,
angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración de la mácula,
inflamación y crecimiento tumoral.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en
el que el efecto antagonizante al receptor de integrina es un efecto
antagonista dual a \alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 en
el que el efecto antagonista dual a
\alpha\nu\beta3/\alpha\nu\beta5 se selecciona del grupo
constituido por la inhibición de la resorción ósea, restenosis,
angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración de la mácula,
inflamación, enfermedad vírica y crecimiento tumoral.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en
el que el efecto antagonizante a la integrina es un efecto
antagonizante a \alpha\nu\beta6.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25 en
el que el efecto antagonizante a \alpha\nu\beta6 se selecciona
del grupo constituido por angiogénesis, respuesta inflamatoria y
curación de heridas.
27. La composición de la reivindicación 11 para
su uso en el desencadenamiento de un efecto antagonizante al
receptor de integrina en un mamífero.
28. La composición de la reivindicación 11 para
su uso en el tratamiento o prevención de una afección mediada por
antagonismo de un receptor de integrina en un mamífero.
29. La composición de la reivindicación 11 para
su uso en la inhibición de la resorción ósea en un mamífero.
30. La composición de la reivindicación 14 para
su uso en la inhibición resorción ósea en un mamífero.
31. La composición de la reivindicación 16 para
su uso en el tratamiento del crecimiento tumoral en un mamífero.
32. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del crecimiento
tumoral en un mamífero en combinación con radioterapia.
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