ES2241192T3 - Antagonistas del receptor de integrina. - Google Patents
Antagonistas del receptor de integrina.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Fórmula)** en el que X es **(Fórmula)** Y se selecciona entre el grupo constituido por -(CH2)m-(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-(CH2)m-S-(CH2)n -(CH2)m-SO-(CH2)n -(CH2)m-SO2-(CH2)n-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-, -(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p -(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-, (CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-, y -(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p, en el que en cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) en Y, diferente de en R4, se puede sustituir por uno o dos sustituyentes R3, con la condición de que cuando Y es -(CH2)n-NR4-(CH2)n y n es 1, entonces el sustituyente R3 en el carbono del metileno -(CH2)n- adyacente al nitrógeno no puede ser oxo; Z se selecciona entre el grupo constituido por **(Fórmula)** -CH2CH2- y -CH=CH-, en el que cualquiera de los átomos de carbono puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes R 3
Description
Antagonistas del receptor de integrina.
La presente invención está relacionada con las
solicitudes de patente provisional de los Estados Unidos Nº de Serie
60/069.899 presentada el 17 de Diciembre de 1997; 60/083.209,
presentada el 27 de Abril de 1998; 60/092.622, presentada el 13 de
Julio de 1998; y 60/108.063, presentada el 12 de Noviembre de 1998;
los contenidos de las cuales se incorporan en el presente documento
por referencia.
La presente invención se refiere a compuestos y
derivados de los mismos, a su síntesis, y a su uso como antagonistas
del receptor de la integrina. De manera más particular, los
compuestos de la presente invención son antagonistas de los
receptores de la integrina \alphav\beta3, \alphav\beta5, y/o
\alphav\beta6 y son útiles para inhibir la resorción del hueso,
tratar y prevenir la osteoporosis, e inhibir la restenosis vascular,
retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis,
aterosclerosis, inflamación, cicatrización de heridas, enfermedad
vírica, crecimiento de tumores, y metástasis.
Se cree que una amplia variedad de estados de
enfermedad y dolencias se pueden mediar actuando sobre los
receptores de la integrina y que estos antagonistas del receptor de
la integrina representan una clase útil de fármacos. Los receptores
de la integrina son receptores heterodiméricos transmembrana a
través de los cuales las células se unen y comunican con las
matrices extracelulares y el resto de las células. (Véase S.
B. Rodan y G. A. Rodan, "Integrin Function In Osteoclast",
Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47-S56
(1997), que se incorpora por referencia en el presente documento en
su totalidad.)
En un aspecto de la presente invención, los
compuestos del presente documento son útiles para inhibir la
resorción del hueso. La resorción del hueso está mediada por la
acción de unas células conocidas como osteoclastos. Los osteoclastos
son células multinucleadas grandes de hasta aproximadamente 400 mm
de diámetro que resorben el tejido mineralizado, sobre todo el
carbonato de calcio y el fosfato de calcio, en los vertebrados. Los
osteoclastos son células motiles activas que migran a lo largo de la
superficie del hueso, y pueden unirse al hueso, secretar los ácidos
y proteasas necesarios, dando lugar por tanto a la resorción real
del tejido mineralizado a partir del hueso. De manera más
específica, se cree que los osteoclastos existen en al menos dos
estados fisiológicos, denominados el estado de secreción y el estado
de migración o motil. En el estado de secreción, los osteoclastos
son planos, se unen a la matriz del hueso mediante una zona de unión
impermeable (zona hermética al aire), se convierten en altamente
polarizadas, forman un borde ondulado, y secretan enzimas
lisosomales y protones que resorben el hueso. La adhesión de los
osteoclastos a las superficies del hueso es una etapa inicial
importante en la resorción del hueso. En el estado de migración o
motil, los osteoclastos migran a través de la matriz del hueso y no
toman parte en la resorción hasta que se unen otra vez al hueso.
Las integrinas están implicadas en la unión,
activación y migración de los osteoclastos. La integrina más
abundante en los osteoclastos, por ejemplo, en osteoclastos de rata,
pollo, ratón y seres humanos, es un receptor de la integrina
conocido como \alphav\beta3, que se cree que interactúa en el
hueso con las proteínas de la matriz que contienen la secuencia RGD.
Los anticuerpos de \alphav\beta3 bloquean la resorción del hueso
in vitro lo que indica que esta integrina juega un papel
clave en el procedimiento resortivo. Existe una evidencia creciente
que sugiere que los ligandos \alphav\beta3 se pueden usar de
manera efectiva para inhibir la resorción in vivo del hueso
mediada por osteoclastos en mamíferos.
Las principales enfermedades actuales del hueso
de interés público son osteoporosis, hipercalcemia maligna,
osteopenia debida a metástasis del hueso, enfermedad periodontal,
hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por
inmovilización, y osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas
estas dolencias se caracterizan por la pérdida del hueso, que se
produce como resultado del desequilibrio entre la resorción del
hueso, es decir, rotura, y la formación de hueso, que continua a lo
largo de la vida a la velocidad de aproximadamente 14% por año de
media. Sin embargo, la velocidad de sustitución del hueso difiere de
emplazamiento a emplazamiento; por ejemplo, esta es mayor en el
hueso trabecular de los vertebrados y en el hueso alveolar de las
mandíbulas que en las cortezas de los huesos largos. El potencial de
pérdida de hueso está directamente relacionado con la sustitución, y
la cantidad puede estar por encima del 5% por año en vertebrados
inmediatamente después de la menopausia, un estado que induce un
riesgo creciente de fractura.
En los Estados Unidos existen actualmente 20
millones de personas con fracturas detectables en las vértebras
debidas a osteoporosis. De manera adicional, existen
aproximadamente 250.000 fracturas de cadera por año atribuidas a
osteoporosis. Esta situación cínica se asocia con un índice de
mortalidad del 12% dentro de los primeros dos años, mientras que el
30% de los pacientes requieren cuidados de enfermería a domicilio
después de la fractura.
Los individuos que padecen todas las dolencias
señaladas anteriormente se beneficiarían del tratamiento con agentes
que inhiban la resorción del hueso.
De manera adicional, se ha encontrado que los
ligandos \alphav\beta3 son útiles para el tratamiento y/o
inhibición de la restenosis, es decir, recurrencia de la estenosis
después de la cirugía correctiva de las válvulas del corazón,
aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, y
angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, e
inhibición de la enfermedad vírica. Más aún, se ha postulado que el
crecimiento de tumores depende de un suministro adecuado de sangre,
que a la vez es dependiente del crecimiento de nuevos vasos en el
interior del tumor; de esta manera, la inhibición de la angiogénesis
puede dar lugar a la regresión del tumor en modelos animales
(Véase Harrison's Principles of Internal Medicine, 12ª
ed., 1991, que se incorpora por referencia en el presente documento
en su totalidad). Por tanto, los antagonistas \alphav\beta3 que
inhiban la angiogénesis pueden ser útiles en el tratamiento del
cáncer inhibiendo el crecimiento de tumores (Véase, por
ejemplo, Brooks y col., Cell, 79:1157-1164
(1994), que se incorpora por referencia en el presente documento en
su totalidad).
Más aún, los compuestos de esta invención pueden
inhibir también la neovascularización actuando como antagonistas del
receptor de la integrina, \alphav\beta5. Se ha demostrado que un
anticuerpo monoclonal para \alphav\beta5 inhibe la angiogénesis
inducida por VEGF en córnea de conejo y en el modelo de membrana
corialantoica del pollo (Véase M. C. Friedlander, y col.,
Science 270:1500-1502 (1995), que se
incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad).
De esta manera, los compuestos que antagonizan \alphav\beta5 son
útiles para el tratamiento y prevención de la degeneración macular,
retinopatía diabética, crecimiento de tumores, y metástasis.
De manera adicional, los compuestos de la
presente invención pueden inhibir la angiogénesis y la inflamación
actuando como antagonistas del receptor de la integrina,
\alphav\beta6, que se expresa durante las últimas etapas de la
cicatrización de la herida y permanece expresado hasta que la herida
se cierra (Véase Christofidou-Solomidou, y
col., "Expression and Function of Endothelial Cell \alphav
Integrin Receptors in Wound-Induced Human
Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras, American Journal
of Pathology, Vol. 151, Nº 4, pp 975-983
(Octubre 1997) que se incorpora por referencia en el presente
documento en su totalidad). Este postula que \alphav\beta6 juega
un papel en la remodelación de la vasculatura durante las últimas
etapas de la angiogénesis. Igualmente, \alphav\beta6 participa
en la modulación de la inflamación epitelial y se induce como
respuesta a la lesión o inflamación local (Véase
Xiao-Zhu Huang, y col., "Inactivation of the
Integrin \beta6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial
Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin,
"Journal of Cell Biology", Vol. 133, Nº 4, pp.
921-928 (Mayo 1996), que se incorpora por referencia
en el presente documento en su totalidad). De acuerdo con esto, los
compuestos que antagonizan \alphav\beta6 son útiles en el
tratamiento o prevención del cáncer inhibiendo el crecimiento de
tumores y la
metástasis.
metástasis.
De manera adicional, ciertos compuestos de esta
invención antagonizan tanto los receptores \alphav\beta3 como
los \alphav\beta5. Estos compuestos, denominados como
"antagonistas duales \alphav\beta3/\alphav\beta5", son
útiles para inhibir la resorción del hueso, tratar y prevenir la
osteoporosis, e inhibir la restenosis vascular, retinopatía
diabética, degeneración macular, angiogénesis, aterosclerosis,
inflamación, enfermedad vírica, crecimiento de tumores, y
metástasis.
De manera adicional, ciertos compuestos de esta
invención son útiles como antagonistas mixtos de los receptores
\alphav\beta3, \alphav\beta5, y \alphav\beta6.
Es por tanto un objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos que sean útiles como antagonistas del
receptor de la integrina.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos que sean útiles como antagonistas del
receptor \alphav\beta3.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos que sean útiles como antagonistas del
receptor \alphav\beta5.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos que sean útiles como antagonistas del
receptor \alphav\beta6.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos que sean útiles como antagonistas duales de
los receptores \alphav\beta3/\alphav\beta5.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos que sean útiles como antagonistas mixtos de
los receptores \alphav\beta3, \alphav\beta5, y
\alphav\beta6.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan antagonistas
del receptor de la integrina.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar procedimientos para fabricar las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar un uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas
de la presente invención para inducir un efecto antagonizante del
receptor de la integrina.
\newpage
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para
inhibir la resorción del hueso, restenosis, aterosclerosis,
inflamación, enfermedad vírica, retinopatía diabética, degeneración
macular, angiogénesis, crecimiento de tumores, y metástasis.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para
tratar la osteoporosis.
Estos y otros objetivos serán fácilmente
evidentes a partir de la descripción detallada que sigue.
La presente invención se refiere a los compuestos
de fórmula
en la que X
es
\vskip1.000000\baselineskip
Y se selecciona entre el grupo constituido
por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})_{n}-
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
y
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p},
en el que en cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) en Y diferente de en R^{4} se puede sustituir
por uno o dos sustituyentes R^{3}, con la condición de que cuando
Y es
-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}
y n es 1, entonces el sustituyente R^{3} en el carbono metileno
del -(CH_{2})_{n}- adyacente al
nitrógeno no puede ser oxo;
Z se selecciona entre el grupo constituido
por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4}
---;
-CH_{2}CH_{2}- y
-CH=CH-, en el que cualquiera de los átomos de carbono
puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes R^{3}
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloheteroalquilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-8} alquilo C_{1-6},
cicloheteroalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-6}, arilo, aril alquilo
C_{1-8}, amino, amino alquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3} amino
alquilo C_{1-8}, amino (alquilo
C_{1-6})_{p}, amino (alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-8}, alcoxilo C_{1-4},
alcoxilo C_{1-4} alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{13} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonil alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil alquiloxilo
C_{1-6}, hidroxilo, hidroxi alquilo
C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo,
alquil-S(O)_{p}
C_{1-8}, aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p}, alquiloxi
C_{1-8} carbonilamino, aminocarboniloxi (alquilo
C_{1-8})_{p},
amino (aril alquilo C_{1-8}), amino (arilo)_{p}, aril alquilsulfonilamino, y alquilsulfonilamino C_{1-8};
amino (aril alquilo C_{1-8}), amino (arilo)_{p}, aril alquilsulfonilamino, y alquilsulfonilamino C_{1-8};
cada R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-10},
aril-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-S
(O)_{p}-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-C
(O)-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-C
(O)-N (R^{4})-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-N
(R^{4})-C (O)-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-N
(R^{4})-(CH_{2})_{s}-,
halógeno,
hidroxilo,
aril alcoxilo C_{1-5},
alcoxi C_{1-5} carbonilo
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p},
alquil C_{1-6}
carboniloxilo,
cicloalquilo C_{3-8},
amino (alquilo
C_{1-6})_{p},
arilaminocarbonilo, aril alquil
C_{1-5} aminocarbonilo,
aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo
C_{1-6},
hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6},
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
cicloalquilo
C_{3-7}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
cicloalquilo
C_{3-7}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
aril-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-,
alcoxilo C_{1-6},
aril alcoxilo C_{1-6},
aril alquilo C_{1-6},
(alquil C_{1-6})_{p}
amino alquilo C_{1-6},
amino (arilo)_{p},
amino (aril)_{p} alquilo
C_{1-6},
amino (aril alquilo
C_{1-6})_{p},
amino (aril alquil
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-6},
arilcarboniloxilo
aril alquil C_{1-6}
carboniloxilo
aminocarboniloxi (alquilo
C_{1-6})_{p},
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino,
alquil C_{1-8} sulfonilamino
alquilo C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)p aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)p aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6} sulfonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo
alquilo C_{1-6},
arilsulfonil alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
aril alquil C_{1-6} sulfonilo
alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6} carbonilo,
alquil C_{1-6} carbonil alquilo
C_{1-6},
arilcarbonilo alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
aril aquil C_{1-6} carbonilo
alquilo C_{1-6},
aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
alquil C_{1-6} tiocarbonilamino
alquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonil alquilo
C_{1-6},
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p}, y
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6};
o R^{3} es oxo, trifluorometilo o alquil
C_{1-9} carbonilamino;
o R^{5} y R^{6} son de manera independiente
alquil C_{1-6} amino, arilsulfonilamino alquilo
C_{1-6}, o alquil C_{1-8}
carbonilamino;
o R^{7} y R^{8} son de manera independiente
amino alquilo C_{1-6}, aril carbonilamino, aril
sulfonilamino alquilo C_{1-6}, aril
aminocarbonilamino o policiclilo C_{7-20} alquil
C_{0-8} sulfonilamino;
o dos sustituyentes R^{3}, cuando están en el
mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de
carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo o un
grupo ciclopropilo,
o R^{5} y R^{6} cuando están en el mismo
átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al
cual están unidos para formar un grupo carbonilo, en el que
cualquiera de los grupos alquilo de R^{3}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} pueden estar bien no sustituidos o sustituidos con
de uno a tres sustituyentes R^{1}, y con la condición que cada
R^{3}, cada R^{5} y R^{6}, y cada R^{7} y R^{8}, se
seleccionen de tal manera que en el compuesto resultante el átomo o
átomos de carbono a los R^{3}, R^{5} y R^{6}, y R^{7} y
R^{8} estén unidos, no estén enlazados por sí mismos a más de un
heteroátomo;
o R^{5} y R^{6} cuando en el mismo átomo de
carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están
unidos para formar un grupo carbonilo, en el que cualquiera de los
grupos alquilo de R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
pueden estar bien no sustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes R^{1}, y con la condición que cada R^{3}, cada
R^{5} y R^{6}, y cada R^{7} y R^{8}, se seleccionen de tal
manera que en el compuesto resultante el átomo o átomos de carbono a
los R^{3}, R^{5} y R^{6}, y R^{7} y R^{8} estén unidos ,
no estén enlazados por sí mismos a más de un heteroátomo;
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
aminocarbonilo,
cicloalquilo C_{3-8},
amino alquilo C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonilo,
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-5})_{p}
hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6},
alquilo C_{1-8},
aril alquilo C_{1-6},
amino (alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{2-6},
amino (aril alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{2-6},
alquilosulfonilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8} carbonilo,
ariloxicarbonilo,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilo
alquilcarbonilo C_{1-8},
arilcarbonilo,
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilo,
alquil C_{1-8}
aminosulfonilo,
(aril)_{p} aminosulfonilo,
(aril alquil
C_{1-8})_{p} aminosulfonilo
arilsulfonilo,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
alquil C_{1-6}
tiocarbonilo,
ariltiocarbonilo, y
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilo,
en el que cualquiera de los grupos alquilo de
R^{4} pueden estar bien no sustituidos o sustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{1};
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
arilo,
aril alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carboniloxilo
alquilo C_{1-4},
aril alquil C_{1-8}
carboniloxilo alquilo C_{1-4},
alquil C_{1-8} aminocarbonil
metileno, y
dialquil C_{1-8} aminocarbonil
metileno;
en el que
cada uno de los arilo como grupo o parte de un
grupo se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo,
piridilo, pirrilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
indolilo, tienilo, furilo, dihidrobenzofurilo, benzo (1,3)
dioxolano, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo;
cada m es de manera independiente un entero entre
2 y 4;
cada n es de manera independiente un entero entre
0 y 6;
cada p es de manera independiente un entero entre
0 y 2;
cada r es de manera independiente un entero entre
1 y 3;
cada s es de manera independiente un entero entre
0 y 3; y
cada t es de manera independiente un entero entre
0 y 3;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La presente invención se refiere también a las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y a un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a los
procedimientos para fabricar las composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención se refiere también al uso
de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención para inducir un efecto antagonizante del receptor de la
integrina.
La presente invención se refiere también al uso
de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención para inhibir la resorción del hueso, restenosis,
aterosclerosis, inflamación, enfermedad vírica, retinopatía
diabética, degeneración macular, angiogénesis, cicatrización de las
heridas, crecimiento de tumores, y metástasis.
La presente invención se refiere también al uso
de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención para el tratamiento de la osteoporosis.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como antagonistas del receptor de la integrina. Los
compuestos representativos de la presente invención se describen
mediante la siguiente fórmula estructural:
en la que X
es
Y se selecciona entre el grupo constituido
por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-
(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})m-O-
(CH_{2})n-O- (CH_{2}) p-,
-(CH_{2})_{m}-O-
(CH_{2})_{n}-NR^{4}-
(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p},
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
y
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
en el que cualquier átomo de carbono de metileno
(CH_{2}) en Y, diferente de en R^{4}, se puede sustituir por uno
o dos sustituyentes R^{3}, con la condición de que cuando Y es
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-
y n es 1, entonces el sustituyente R^{3} en el carbono del
metileno en el -(CH_{2})_{m}-
adyacente al nitrógeno no puede ser oxo;
Z se selecciona entre el grupo constituido
por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4}
---;
-CH_{2}CH_{2}-, y
-CH=CH- en el que el átomo de carbono se puede
sustituir por uno o dos sustituyentes R^{3};
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloheteroalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8} alquilo C_{1-6},
cicloheteroalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-6}, arilo, aril alquilo
C_{1-8}, amino, amino alquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3} amino,
acil C_{1-3} amino alquilo
C_{1-8}, amino (alquilo
C_{1-6})_{p}, amino (alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-8}, alcoxilo C_{1-4},
alcoxilo C_{1-4} alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-5}
carbonilo, alcoxi C_{1-5} carbonilo alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil alquiloxilo
C_{1-6}, hidroxilo, hidroxi alquilo
C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, alquilo
C_{1-8}-S (O)_{p},
aminocarbonil (alquilo C_{1-8})_{p},
alquiloxicarbonilamino C_{1-8}, aminocarboniloxi
(alquilo C_{1-8})_{p}, amino (aril
alquilo C_{1-8})_{p}, (aril)_{p}
amino, aril alquil C_{1-8} sulfonilamino, y alquil
C_{1-8} sulfonilamino;
Cada R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-10},
aril-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-S
(O)_{p}-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-C
(O)-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-C
(O)-N (R^{4})-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-N
(R^{4})-C (O)-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-N
(R^{4})-(CH_{2})_{s}-
halógeno,
hidroxilo,
aril alcoxilo C_{1-5},
alcoxi C_{1-5} carbonilo,
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p},
alquilcarboniloxilo
C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8},
amino (alquilo
C_{1-6})_{p},
arilaminocarbonilo,
aril alquil C_{1-5}
aminocarbonilo,
aminocarbonilo,
aminocarbonil alquilo
C_{1-6},
hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6},
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
cicloalquilo
C_{3-7}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
cicloalquilo
C_{3-7}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
aril-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-
alcoxilo C_{1-6},
aril alcoxilo C_{1-6}
aril alquilo C_{1-6},
amino (alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} amino,
(aril)_{p} amino alquilo
C_{1-6},
amino(aril alquilo
C_{1-6})_{p},
amino (aril alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-6},
arilcarboniloxilo,
aril alquil C_{1-6}
carboniloxilo,
aminocarboniloxi (alquilo
C_{1-6})_{p},
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino,
alquil C_{1-8} sulfonilamino
alquilo C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)p aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6}, aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)p aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p}
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6} sulfonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo
alquilo C_{1-6},
arilsulfonil alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
aril alquil C_{1-6} sulfonilo
alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6} carbonilo,
alquil C_{1-6} carbonilo
alquilo C_{1-6},
arilcarbonil alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
aril alquil C_{1-6} carbonilo
alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6} tiocarbonilamino
C_{1-6},
alquil C_{1-6} tiocarbonilamino
alquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonil alquilo
C_{1-6},
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p}, y
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6}
o R^{3} es oxo, trifluorometilo o
alquilcarbonilamino C_{1-8};
o R^{5} y R^{6} son de manera independiente
amino alquilo C_{1-6}, arilsulfonilamino alquilo
C_{1-6}, o alquilcarbonilamino
C_{1-8};
o R^{7} y R^{8} son de manera independiente
amino alquilo C_{1-6}, arilcarbonilamino,
arilsulfonilamino alquilo C_{1-6},
arilaminocarbonilamino o policiclil C_{7-20}
alquilsulfonilamino C_{0-8};
o dos sustituyentes R^{3}, cuando están en el
mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de
carbono a cual están unidos para formar un grupo carbonilo o un
grupo ciclopropilo,
o R^{5} y R^{6} cuando están sobre el mismo
átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al
cual están unidos para formar un grupo carbonilo, en el que
cualquiera de los grupos alquilo de R^{3}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} pueden estar no sustituidos o sustituidos con de
uno a tres sustituyentes R^{1}, y que cada R^{3}, cada R^{5}
y R^{6}, y cada R^{7} y R^{8}, se seleccionen de tal manera
con la condición que en el compuesto resultante el átomo o átomos de
carbono al que R^{3}, R^{5} y R^{6}, y R^{7} y R^{8} estén
enlazados, no estén unidos por sí mismos a más de un
heteroátomo;
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
aminocarbonilo,
cicloalquilo C_{3-8},
amino alquilo C_{1-6}
(aril)_{p} aminocarbonilo,
aminocarbonilo (aril alquilo
C_{1-5})_{p},
hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6},
alquilo C_{1-8},
aril alquilo C_{1-6},
amino (alquil
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{2-6},
amino (aril alquil C_{1-6})
alquilo C_{2-6}
alquilsulfonilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8} carbonilo,
alquil C_{1-8} carbonilo
ariloxicarbonilo,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilo,
arilcarbonilo,
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p}
aminosulfonilo,
alquil C_{1-8}
aminosulfonilo,
(aril)_{p} aminosulfonilo,
aminosulfonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
arilsulfonilo,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
alquil C_{1-6}
tiocarbonilo,
ariltiocarbonilo, y
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilo,
en el que cualquiera de los grupos alquilo de
R^{4} pueden estar no sustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes R^{1};
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
arilo,
aril alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carboniloxilo
alquilo C_{1-4},
aril al alquil C_{1-8}
carboniloxilo alquilo C_{1-4},
aquil C_{1-8} aminocarbonil
metileno, y
dialquil C_{1-8} aminocarbonil
metileno;
en el que
cada arilo como grupo o parte de un grupo se
selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo,
piridilo, pirrilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
indolilo, tienilo, furilo, dihidrobenzofurilo, benzo (1,3)
dioxolano, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo;
cada m es de manera independiente un entero entre
2 y 4;
cada n es de manera independiente un entero entre
0 y 6;
cada p es de manera independiente un entero entre
0 y 2;
cada r es de manera independiente un entero entre
1 y 3;
cada s es de manera independiente un entero entre
0 y 3; y
cada t es de manera independiente un entero entre
0 y 3;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En los compuestos de la presente invención, Y se
selecciona de manera preferible entre el grupo constituido por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})_{n},
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
y
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{p}-,
en el que cualquier átomo de carbono del metileno
(CH_{2}) en Y, diferente de en R^{4}, se puede sustituir por uno
o tres sustituyentes R^{3}. De manera más preferible, Y se
selecciona entre el grupo constituido por
(CH_{2})_{m},
\;(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n},
\;
\;y
\;
\;(CH_{2})_{m}-NR_{4}-(CH_{2})_{n},
en el que cualquier átomo de
carbono del metileno en Y, diferente de en R^{4} se puede
sustituir por uno o dos sustituyentes
R^{3}.
En los compuestos de la presente invención, Z se
selecciona de manera preferible entre el grupo constituido por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4}
---;
-CH_{2}CH_{2}- y
-CH=CH- en las que cualquiera de los átomos de
carbono se puede sustituir por uno o dos sustituyentes R^{3}
De manera más preferible, Z se selecciona entre
el grupo constituido por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} --- ; \hskip0,5cm
--- NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---;
\;y
-CH_{2}CH_{2}, en las que cualquiera de los
átomos de carbono se puede sustituir por uno o dos sustituyentes
R^{3}.
En los compuestos de la presente invención,
R^{1} y R^{2} se seleccionan de manera preferible entre el grupo
constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloheteroalquilo C_{3-8}, hidroxilo, nitro,
ciano, trifluorometilo, y trifluorometoxilo.
De manera más preferible, R^{1} y R^{2} se
seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-8}, trifluorometilo, y trifluorometoxilo.
En los compuestos de la presente invención,
R^{3} se selecciona de manera preferible entre el grupo
constituido por
hidrógeno,
fluoro,
trifluorometilo,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril alquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo,
arilaminocarbonilo,
aril alquil C_{1-5}
aminocarbonilo,
aminocarbonilo, y
aminocarbonil alquilo
C_{1-6}.
De manera más preferible, R^{3} se selecciona
entre el grupo constituido por
fluoro,
arilo,
aril alquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo, y
arilaminocarbonilo
En los compuestos de la presente invención,
R^{4} se selecciona de manera preferible entre el grupo
constituido por
hidrógeno,
arilo,
cicloalquilo C_{3-8}
alquilo C_{1-8}
alquil C_{1-8} carbonilo,
arilcarbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
aril alquilcarbonilo
C_{1-6},
alquil C_{1-8}
aminocarbonilo,
aril alquil C_{1-5}
aminocarbonilo,
aril alcoxi C_{1-8} carbonilo;
y
alcoxi C_{1-8} carbonilo
De manera más preferible, R^{4} se selecciona
entre el grupo constituido por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilo,
arilcarbonilo,
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo, y
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo.
En una forma de realización de la presente
invención, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de manera
independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril alquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-, y
HC\equivC-(CH_{2})t-.
En una clase de esta forma de realización de la
presente invención, R^{6} es hidrógeno y R^{5} se selecciona
entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril alquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-, y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-.
En una subclase de esta clase de la presente
invención, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno y
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril alquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-, y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-.
En otra forma de realización de la presente
invención, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno de manera
independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilcarbonilamino,
arilsulfonilamino,
alquil C_{1-8} sulfonilamino
alquilo C_{1-6},
arilsulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8} carbonilamino
alquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilamino alquilo
C_{1-8},
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilamino
alquilo C_{1-6},
arilcarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
carbonilamino,
aril alquil C_{1-6}
carbonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
arilaminocarbonilamino,
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
alquil C_{1-6} tiocarbonilamino
alquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aril alquil C_{1-6}
tiocarbonilamino alquilo C_{1-6}, y
policiclil C_{7-20}
alquilsulfonilamino C_{0-8}.
En una clase de esta forma de realización de la
presente invención, R^{8} es hidrógeno y R^{7} se selecciona
entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
aril alquil C_{1-8}
carbonilamino _{6},
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonillamino,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilaminocarbonilamino,
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},. y
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p}.
En una subclase de esta clase de la presente
invención, R^{5}, R^{6} y R^{8} son cada uno hidrógeno y
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
aril alquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonillamino,
aril alquil C_{1-6}
sulfonillamino,
arilsulfonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino
arilaminocarbonilamino,
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},. y
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p}.
En los compuestos de la presente invención,
R^{9} se selecciona de manera preferible entre el grupo
constituido por hidrógeno, metilo y etilo.
De manera más preferible, R^{9} es
hidrógeno.
En los compuestos de la presente invención, m es
de manera preferible un entero entre 0 y 4, de manera más preferible
entre 2 y 4.
En los compuestos de la presente invención, n es
de manera preferible un entero entre 0 y 4, de manera más preferible
entre 2 y 4.
En los compuestos de la presente invención, r es
de manera preferible un entero entre 1 y 2.
En los compuestos de la presente invención, s es
de manera preferible un entero entre 0 y 2.
En los compuestos de la presente invención, t es
de manera preferible un entero entre 0 y 2, de manera más preferible
entre 0 y 1.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitantes, de los
compuestos de la presente invención que son útiles como antagonistas
del receptor de la integrina son los siguientes:
Ácido
3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(piridín-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
(Trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-bencenosulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino-propiónico;
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido
3-(quinolin-3-il)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-heptanoilamino)-propiónico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-hexanoilamino)-propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilamino)-butirilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-pent-4-enoico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Sal de trifluoroacetato del ácido
2-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-[(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-(propil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-(fenetil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3
(S)-[5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-pent-4-inoilamino}-propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3(S)-(3-fluorofenil)-3-[5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]propionilamino}-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(3-fluoro-4-fenil-fenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-(2-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-metil-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etilamino]-acetilamino}-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-ureido}-propiónico;
Ácido 2 (S)-(metanosulfonil
amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(R ó
S),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]-propiónico;
Ácido 3 (S)-(2,
3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(S ó
R),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]-propiónico;
Ácido 3
(S)-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il
metilsulfanil)propionil
amino]-propiónico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-7-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il
metil)amino]-heptanoico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-7-[acetil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il
metil)amino]-heptanoico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-7-[metanosulfonil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il
metil)amino]-heptanoico;
Ácido
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido
2-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoico;
Ácido 2 (S)-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2 (R)-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2 (S)-(bencenosulfonil
amino)-10-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-decanoico;
Ácido 2 (S)-(bencenosulfonil
amino)-8-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-octanoico;
Clorhidrato del ácido 2 (S)-(ciclohexil
metanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 2
(S)-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1(S)-il
metanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2 (S)-(fenil metanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 2 (S)-(ciclohexanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 2
(S)-(butano-1-sulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2
(S)-(3-bencilureido)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin2-il)-nonanoico;
Acido 2 (S)-(Benciloxi carbonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2 (S)-(fenilacetil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2 (S)-(acetil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 2 (S)-(benzoil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Bis (clorhidrato) del ácido
3-(quinolin-3-il)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-octahidro-benzo[b][1,8]-naftiridin-8-il)-heptanoico;
Ácido
6-oxo-3-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(N-oxo-quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(fenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoico;
Ácido
3-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(6-metoxi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-metoxi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido
3-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido
3-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Bis-(trifluoroacetato) del ácido
3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Más ilustrativos de la presente invención son los
compuestos seleccionados entre el grupo constituido por
Ácido 3
(S)-(piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-bencenosulfonil
amino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-(2-tienil
sulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(R ó
S),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]-propiónico;
Ácido 3 (S)-(2,
3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(S ó
R),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]-propiónico;
Ácido 3
(S)-(6-metoxi-piridina-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-octahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido
2-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Más ilustrativos aún son los compuestos
seleccionados entre el grupo constituido por
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(Piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-metoxi-piridina-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-metoxi-piridina-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos
de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente
aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser
útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de
esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la
base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales
representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato,
benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro,
calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato,
diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsinato,
hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, clorhidrato,
hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de
metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de
amonio de N-metil glucamina, oleato, oxalato,
pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato / difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato,
succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y
valerato. Además, cuando los compuestos de la invención soportan una
fracción ácida, las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de
los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo,
sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por
ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas a partir de
ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio
cuaternario.
cuaternario.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros quirales y de esta manera pueden aparecer en forma de
racematos, mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas
diasterómeras, y diasterómeros individuales, estando incluidas todas
las formas isómeras en la presente invención. Por tanto, cuando un
compuesto es quiral, los enantiómeros, los distintos enantiómeros o
diasterómeros por separado, sustancialmente libres uno del otro, se
incluyen dentro del alcance de la invención; se incluyen de manera
adicional todas las mezclas de los dos enantiómeros.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento contienen enlaces dobles olefínicos, y a no ser
que se especifique otra cosa, esto significa que se incluyen ambos
isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión del
hidrógeno, denominados tautómeros. Un ejemplo de esto puede ser una
cetona y su forma enólica, conocidos como tautómeros
ceto-enólicos. Los tautómeros individuales así como
las mezclas de los mismos están comprendidos dentro de los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
separar en pares diasteroisoméricos de enantiómeros mediante, por
ejemplo, cristalización fraccionada en un solvente adecuado, por
ejemplo, metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El
par de enantiómeros obtenido de esta manera se puede separar en
esteroisómeros individuales mediante medios convencionales, por
ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como un
agente de resolución, o mediante HPLC usando una fase estacionaria
quiral. De manera alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto
de la presente invención se puede obtener mediante síntesis
estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o
reactivos de configuración conocida.
También están incluidos dentro del alcance de la
invención los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente
invención.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En
general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos de esta invención que se pueden convertir de forma
sencilla in vivo en el compuesto requerido. De esta manera,
en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el
término "administrando" deberá comprender el tratamiento de las
diversas dolencias descritas con el compuesto específicamente
descrito, o con un compuesto que puede no estar específicamente
descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in
vivo después de la administración al paciente. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, que se
incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad.
Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas
producidas a partir de la introducción de los compuestos de esta
invención en el medio biológico.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" significará la cantidad de un fármaco o agente
farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por un
investigador o médico.
El término "antagonista del receptor de la
integrina", tal como se usa en el presente documento se refiere a
un compuesto que se une a y antagoniza cualquiera el receptor
\alphav\beta3, el receptor \alphav\beta5, o el receptor
\alphav\beta6, o un compuesto que se une a y antagoniza las
combinaciones de estos receptores (por ejemplo, un antagonista del
receptor mixto \alphav\beta3/\alphav\beta5).
El término "resorción del hueso", tal como
se usa en el presente documento, se refiere al procedimiento por el
cual los osteoclastos degradan el hueso.
El término "alquilo" significará alcanos de
cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono en total,
o de cualquier número dentro de este intervalo (es decir, metilo,
etilo, 1-propilo, 2-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, etc.).
El término "alquenilo" significará alquenos
de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "alquinilo" significará alquinos
de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "cicloalquilo" significará
anillos cíclicos de alcanos de tres a ocho átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo).
El término "cicloheteroalquilo" tal como se
usa en el presente documento significará un anillo heterocíclico de
3 a 8 miembros completamente saturado que contiene uno o dos
heteroátomos escogidos entre N, O, ó S. Entre los ejemplos de grupos
cicloheteroalquilo se incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo,
pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
El término "alcoxilo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a alcóxidos de cadena lineal o
ramificada del número de átomos de carbono especificado (por
ejemplo, alcoxilo C_{1-5}), o cualquier número
dentro de este intervalo (es decir, metoxilo, etoxilo, etc.).
Siempre que el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus prefijos raíz aparezca en un nombre
de un sustituyente (por ejemplo, aril alquilo
C_{0-8}), se interpretará como que incluye
aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y
"arilo". Los números designados de átomos de carbono (por
ejemplo, C_{1-10}) se referirán de manera
independiente al número de átomos de carbono en una fracción alquilo
o ciclo alquilo o en la porción alquilo de un sustituyente de mayor
tamaño a la en que el alquilo aparece en forma de su prefijo
raíz.
Los términos "aril alquilo" y "alquil
arilo" incluyen una porción alquilo en la que el alquilo es tal
como se ha definido anteriormente y que incluye una porción arilo en
la que arilo es tal como se ha definido anteriormente. Entre los
ejemplos de arilalquilo se incluyen, pero no se limitan a, bencilo,
fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo,
fluorofeniletilo, clorofeniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, y
tienilpropilo. Entre los ejemplos de alquilarilo se incluyen, pero
no se limitan a, tolueno, etilbenceno, propilbenceno, metilpiridina,
etilpiridina, propilpiridina y butilpiridina.
En los compuestos de la presente invención, dos
sustituyentes R^{3}, cuando están en el mismo átomo de carbono, se
pueden tomar conjuntamente con el átomo de carbono al cual están
unidos para formar un grupo carbonilo. En estos casos, no se aplica
la limitación que, en el compuesto resultante, el átomo o átomos de
carbono al cual está enlazado R^{3} no esté ligado por sí mismo a
más de un heteroátomo. Igualmente, dos sustituyentes R^{3}, cuando
están en el mismo átomo de carbono, se pueden tomar conjuntamente
con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo
ciclopropilo.
En los compuestos de la presente invención,
R^{5} y R^{6} se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo
carbonilo. En estos casos no se aplica la limitación que, en el
compuesto resultante, el átomo de carbono al cual están enlazados
R^{5} y R^{6} no esté ligado por sí mismo a más de un
heteroátomo.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo,
cloro, y flúor.
El término "oxi" significa un átomo de
oxígeno (O). El término "tio" significa un átomo de azufre (S).
El término "oxo" significa "=O". El término
"carbonilo" significa "C=O".
Se deberá considerar que el término
"sustituido" incluye múltiples grados de sustitución mediante
un sustituyente nominado. Cuando se describen o reivindican
múltiples fracciones sustituyentes, el compuesto sustituido puede
estar sustituido de manera independiente por una o más de las
fracciones sustituyentes descritas o reivindicadas, singular o
pluralmente. Por sustituido de manera independiente, se entiende que
los sustituyentes (dos o más) pueden ser el mismo o diferente.
De acuerdo con la nomenclatura estándar usada a
lo largo de esta descripción, se describe en primer lugar la porción
terminal de la cadena secundaria designada, seguida por la
funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un
sustituyente alquilcarbonilamino C_{1-5} alquilo
C_{1-6} es equivalente a
---
C_{1-6} alquilo --- NH ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- C_{1-5}
alquilo.
En el momento de escoger los compuestos de la
presente invención, una persona normalmente experta en la técnica
reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, X, Y, Z,
R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9}, y los subíndices m, n, p, r, s, y t se van a escoger de
conformidad con principios bien conocidos de conectividad de la
estructura química.
Los compuestos representativos de la presente
invención presentan típicamente afinidad submicromolar por los
receptores de integrina, de manera particular los receptores
\alphav\beta3, \alphav\beta5, y/o \alphav\beta6. Los
compuestos de esta invención son por tanto útiles para el
tratamiento de mamíferos que padecen de una dolencia del hueso
causada o mediada por un aumento de la resorción del hueso, que
necesitan la mencionada terapia. se administran al mamífero las
cantidades farmacológicamente efectivas de los compuestos, que
incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para
inhibir la actividad de los osteoclastos de mamíferos.
Los compuestos de la presente invención se
administran en dosificaciones efectivas para antagonizar el receptor
\alphav\beta3 cuando se necesita el mencionado tratamiento,
como, por ejemplo, en la prevención o tratamiento de la
osteoporosis.
Ejemplo adicional de la invención es el uso en el
que el efecto antagonizante del receptor de la integrina es un
efecto antagonizante del \alphav\beta3. Una ilustración de la
invención es el uso en el que el efecto antagonizante del
\alphav\beta3 se selecciona entre la inhibición de la resorción
del hueso, restenosis, retinopatía diabética, degeneración macular,
inflamación, enfermedad vírica, crecimiento de tumores, o
metástasis.
Ilustrativo de la invención es el uso en el que
el efecto antagonizante del receptor de la integrina es un efecto
antagonizante mixto de \alphav\beta3/\alphav\beta5. De
manera más particular, el efecto antagonizante mixto de
\alphav\beta3/\alphav\beta5 se selecciona entre la
inhibición de: la resorción del hueso, restenosis, angiogénesis,
retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación, enfermedad
vírica, crecimiento de tumores, o metástasis.
Ilustrativo de la invención es el uso en el que
el efecto antagonizante del receptor de la integrina es un efecto
antagonizante de \alphav\beta6. de manera más particular, el
efecto antagonizante \alphav\beta6 se selecciona entre la
inhibición de la angiogénesis, respuesta inflamatoria, o
cicatrización de la herida.
Ilustrativo de la invención es el uso en el que
el efecto antagonizante de \alphav\beta3 se selecciona entre la
inhibición de la resorción del hueso, inhibición de la restenosis,
inhibición de la angiogénesis, inhibición de la retinopatía
diabética, inhibición de la degeneración macular, inhibición de la
aterosclerosis, inflamación, enfermedad vírica, o inhibición del
crecimiento de tumores y metástasis. De manera preferible, el
efecto antagonizante de \alphav\beta3 es la inhibición de la
resorción del hueso.
Más particularmente ilustrativo de la invención
es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otro ejemplo de la invención es una composición
farmacéutica fabricada combinando cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra ilustración de la invención es un procedimiento para fabricar
una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de
los compuestos descritos anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Ilustrativo además de la invención es el uso de
cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para la
fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir una dolencia
mediada mediante antagonismo de un receptor de la integrina. De
manera preferible, la dolencia se selecciona entre la resorción del
hueso, osteoporosis restenosis, retinopatía diabética, degeneración
macular, angiogénesis, aterosclerosis, inflamación, enfermedad
vírica, cáncer, crecimiento de tumores, y metástasis. De manera más
preferible, la dolencia se selecciona entre osteoporosis y cáncer.
De manera más preferible, la dolencia es osteoporosis.
Ejemplo más específico de la invención es el uso
de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las composiciones
farmacéuticas descritas anteriormente para la fabricación de un
medicamento para provocar un efecto antagonizante de la
integrina.
De manera preferible, el efecto antagonizante de
la integrina es un efecto antagonizante \alphav\beta3; de manera
más específica, el efecto antagonizante de \alphav\beta3 se
selecciona entre la inhibición de la resorción del hueso, inhibición
de la restenosis, inhibición de la aterosclerosis, inhibición de la
angiogénesis, inhibición de la retinopatía diabética, inhibición de
la degeneración macular, inhibición de la inflamación, inhibición
de la enfermedad vírica, o inhibición del crecimiento de tumores o
metástasis. De manera más preferible, el efecto antagonizante de
\alphav\beta3 es la inhibición de la resorción del hueso. De
manera alternativa, el efecto antagonizante de la integrina es un
efecto antagonizante de \alphav\beta5, un efecto antagonizante
de \alphav\beta6 o una mezcla de efectos antagonizantes de
\alphav\beta3, \alphav\beta5, y \alphav\beta6. Los
ejemplos de efectos antagonizantes de \alphav\beta5 son la
inhibición de la restenosis, aterosclerosis, angiogénesis,
retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación, o
crecimiento de tumores. Los ejemplos de efectos antagonizantes de
\alphav\beta6 son la inhibición de la angiogénesis, respuesta
inflamatoria, y cicatrización de heridas.
Los ejemplos adicionales de la invención son los
usos de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para la
fabricación de un medicamento para inhibir la resorción del hueso y
para tratar y/o prevenir la osteoporosis.
Las ilustraciones adicionales de la invención son
los usos de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las
composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para la
fabricación de un medicamento para tratar la hipercalcemia maligna,
osteopenia debida a metástasis del hueso, enfermedad periodontal,
hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, inmovilización inducida por
osteopenia, y tratamiento con glucocorticoides.
Un ejemplo más particular de la invención es el
uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
la osteoporosis.
Ejemplificando todavía más la invención es el uso
de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
la resorción del hueso, crecimiento de tumores, cáncer, restenosis,
aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular,
inflamación, enfermedad vírica, y/o angiogénesis.
También ejemplos de la invención son las
composiciones que comprenden de manera adicional un ingrediente
activo seleccionado entre el grupo constituido por
\newpage
- a.)
- un bifosfonato o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b.)
- un modulador del receptor de estrógeno,
- c.)
- un agente citotóxico / antiproliferativo,
- d.)
- un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz,
- e.)
- un inhibidor de los factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de los fibroblastos, derivados de las plaquetas,
- f.)
- un inhibidor de VEGF,
- g.)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, o Tie-1,
- h.)
- un inhibidor de la catepsina K, y
- i.)
- un inhibidor de la prenilación, tal como un inhibidor de la farnesil transferasa o un inhibidor de la geranilgeranil transferasa o un inhibidor mixto de la farnesil / geranilgeranil transferasa; y las mezclas de los mismos
(Véase B. Millauer y col.,
"Dominant-Negative Inhibition of
Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types
in Vivo", Cancer Research, 56,
1615-1620 (1996), que se incorpora por referencia en
el presente documento en su totalidad).
De manera preferible, el ingrediente activo se
selecciona entre el grupo constituido por:
- a.)
- un bifosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b.)
- un modulador del receptor de estrógeno y
- c.)
- un inhibidor de la catepsina K; y las mezcla de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de los mencionados
bifosfonatos incluyen alendronato, etidronato, pamidronato,
risedronato, ibandronato, y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Un bifosfonato particularmente preferido
es alendronato, de manera especial alendronato monosódico
trihidrato.
Los ejemplos no limitantes de moduladores del
receptor de estrógeno incluyen estrógeno, progesterona, estradiol,
droloxifeno, raloxifeno, y tamoxifeno.
Los ejemplos no limitantes de agentes citotóxicos
/ antiproliferativos son taxol, vincristina, vinblastina, y
doxorubicina.
La catepsina K, conocida antiguamente como
catepsina O2, es una cisteína proteasa y se describe en la
Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 96/13523, publicada
el 9 de Mayo de 1996; la Patente de los Estados Unidos Nº 5.501.969,
publicada el 3 de Marzo de 1996; y la Patente de los Estados Unidos
Nº 5.736.357, publicada el 7 de Abril de 1998, todas las cuales se
incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad.
Las cisteína proteasas, de manera específica las catepsinas, están
relacionadas con numerosas dolencias de enfermedades, tales como
metástasis tumoral, inflamación, artritis y remodelación del hueso.
A pH ácido, las catepsinas pueden degradar colágeno de
tipo-I. Los inhibidores de las catepsina proteasas
pueden inhibir la resorción osteoclástica del hueso inhibiendo la
degradación de las fibras de colágeno y de esta manera son útiles en
el tratamiento de las enfermedades de resorción del hueso, tales
como la osteoporosis.
La presente invención se dirige también a las
combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o
más agentes útiles en la prevención o tratamiento de la
osteoporosis. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
se pueden administrar de manera efectiva en combinación con
cantidades efectivas de diferentes agentes tales como un bifosfonato
orgánico, un modulador del receptor de estrógeno, o un inhibidor de
la catepsina K.
Ilustración adicional de la invención es la
combinación de un compuesto descrito anteriormente y uno o más
agentes conocidos por ser citotóxicos / antiproliferativos, para
tratar el crecimiento de tumores o metástasis.
También, los compuestos de la presente invención
se pueden administrar en combinación con terapia de radiación para
tratar el crecimiento de tumores y la metástasis.
De manera adicional, los compuestos antagonistas
de \alphav\beta3 de la integrina de la presente invención se
pueden administrar de manera efectiva en combinación con un
secretagogo de la hormona del crecimiento, durante el tratamiento
terapéutico o profiláctico de los transtornos del metabolismo del
calcio o fosfato, y las enfermedades asociadas. Estas enfermedades
incluyen dolencias que se pueden beneficiar de una reducción en la
resorción del hueso. Una reducción en la resorción del hueso debería
mejorar el equilibrio entre la resorción y la formación, reducir la
pérdida de hueso o dar como resultado un aumento del hueso. Una
reducción en la resorción del hueso puede aliviar el dolor asociado
con lesiones osteolíticas y reducir la incidencia y/o crecimiento de
aquellas lesiones. Estas enfermedades incluyen: osteoporosis, (que
incluye la deficiencia de estrógeno, inmovilización, inducida por
glucocorticoides y senil), osteodistrofia, enfermedad de Paget,
miositis osificante, enfermedad de Bechterew, hipercalcemia maligna,
enfermedad del hueso metastático, enfermedad periodontal,
colelitiasis, nefrolitiasis, urolitiasis, cálculos urinarios,
endurecimiento de las arterias (esclerosis), artritis, bursitis,
neuritis y tetania. El aumento en la resorción del hueso se puede
acompañar por concentraciones patológicamente altas de calcio y
fosfato en plasma, que se podrían aliviar con este tratamiento. De
manera similar, la presente invención podría ser útil en el aumento
de la masa del hueso en pacientes con deficiencia de hormona de
crecimiento. De esta manera, las combinaciones preferidas son
tratamientos simultáneos o alternantes de un antagonista del
receptor de \alphav\beta3 de la presente invención y un
secretagogo de la hormona del crecimiento, incluyendo de manera
opcional un tercer componente que comprende un bifosfonato orgánico,
de manera preferible alendronato de monosodio trihidrato.
De acuerdo con el uso de la presente invención,
los componentes individuales de la combinación se pueden administrar
de manera separada en diferentes momentos durante el curso de la
terapia, o de manera concurrente en formas de combinación dividida o
única. Se debe entender por tanto la presente invención como que
abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternante, y
se debe interpretar el término "administrando" de acuerdo con
esto. Se deberá entender que el alcance de las combinaciones de
compuestos de esta invención con diferentes agentes útiles para
tratar las dolencias mediadas por la integrina incluye en principio
cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil
para el tratamiento de la osteoporosis.
Tal como se usa en el presente documento, se
entiende que el término "composición" abarca un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en las mencionadas formas de dosificación oral tales
como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye
formulaciones de liberación sostenida o liberación controlada en el
tiempo), píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas,
suspensiones, jarabes y emulsiones. De manera similar, se pueden
administrar también en forma intravenosa (bolus o infusión),
intraperitoneal, tópica (por ejemplo, gotas oculares), subcutánea,
intramuscular o transdermal (por ejemplo, parches), usando todas
formas bien conocidas por aquellos normalmente expertos en la
técnica farmacéutica. Se puede emplear una cantidad efectiva pero no
tóxica del compuesto deseado como un antagonista de
\alphav\beta3.
El régimen de dosificación utilizando los
compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una
variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y
dolencia médica del paciente; la gravedad de la dolencia que se va a
tratar; la ruta de administración; la función renal y hepática del
paciente y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un
médico, veterinario o clínico normalmente experto puede determinar y
prescribir fácilmente la cantidad efectiva de fármaco requerido para
evitar, contrarrestar o detener el progreso de la dolencia.
Las dosificaciones orales de la presente
invención, cuando se usa para los efectos indicados, oscilarán entre
aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día)
a aproximadamente 100 mg/kg/día, de manera preferible 0,01 a 10
mg/kg/día, y de manera más preferible 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para la
administración oral, las composiciones se proporcionan de manera
preferible en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1,
0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del
ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación en
el paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene típicamente
entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg de
ingrediente activo, de manera preferible, entre aproximadamente 1 mg
y aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa,
las dosis más preferidas oscilarán entre aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad
constante. De forma ventajosa, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o la
dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas en
dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos
para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal
mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante
vías transdermales, usando aquellas formas de parches transdermales
en la piel bien conocidas por aquellos normalmente expertos en la
técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de liberación
transdermal, la administración de la dosificación será por supuesto
continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
En los usos de la presente invención, los
compuestos descritos en detalle en el presente documento pueden
formar el ingrediente activo, y se administran típicamente como
premezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos
adecuados (denominados de manera colectiva en el presente documento
como !1Y!vehículos' materiales), seleccionados de manera adecuada
con respecto a la forma pretendida de administración, y consistentes
con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco aceptable e
inerte se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico,
farmacéuticamente activo tal como lactosa, almidón, sacarosa,
glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico,
sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la
administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco
oral se pueden combinar con cualquier vehículo oral inerte, no
tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua
y similares. Más aún, cuando se desee o sea necesario se pueden
incorporar en la mezcla ligantes adecuados, lubricantes, agentes
desintegrantes y agentes colorantes. Los ligantes adecuados incluyen
almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta
lactosa, endulzantes del maíz, gomas naturales y sintéticas tales
como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetil celulosa,
polietilén glicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en
estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de
sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio,
cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin
limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y
similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también en forma de un sistema de liberación de
liposomas, tal como pequeñas vesículas unilamelares, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
suministrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de
compuestos. Los compuestos de la presente invención se pueden
acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos
diana. Los mencionados polímeros pueden incluir polivinil
pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil
metacrilamida-fenol, polihidroxietil
aspartamida-fenol, u óxido de
polietileno-polilisina sustituido con residuos de
palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para
conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y
poliglicólico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxi butírico,
poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos
y copolímeros en bloque de hidrogeles entrecruzados o
nfifáticos
En los esquemas y ejemplos que siguen, los
diferentes símbolos y abreviaturas de los reactivos tienen los
siguientes significados:
- AcOH:
- Ácido acético.
- BH3\cdotDMS:
- Borano\cdotdimetilsulfuro.
- BOC (Boc):
- t-butil-oxicarbonilo.
- BOP:
- Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi tris (dimetilamino)-fosfonio.
- CBZ (Cbz):
- Carbobenziloxilo o benciloxicarbonilo.
- CDI:
- Carbonildiimidazol.
- CH_{2}Cl_{2}:
- Cloruro de metileno.
- CH_{3}CN
- Acetonitrilo.
- CHCl_{3}:
- Cloroformo.
- DEAD:
- Azodicarboxilato de dietilo.
- DIAD:
- Azodicarboxilato de diisopropilo.
DIBAH
ó
- DIBAL-H:
- Hidruro de diisobutil aluminio.
- DIPEA:
- Diisopropiletil amina.
- DMAP:
- 4-dimetil aminopiridina.
- DME:
- 1,2-dimetoxietano.
- DMF:
- Dimetil formamida.
- DMSO:
- Dimetil sulfóxido.
- DPFN:
- Nitrato de 3,5-dimetil-1pirazolil formamidina.
- EDC:
- 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl
- EtOAc:
- Acetato de etilo.
- EtOH:
- Etanol.
- HOAC:
- Ácido acético.
- HOAR:
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol.
- HOBT:
- 1-hidroxibenzotriazol.
- IBCF:
- Isobutilcloroformiato.
- LDA:
- Diisopropilamida de litio.
- MeOH:
- Metanol.
- MMNG:
- 1,1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina.
- NEt_{3}:
- Trietilamina.
- NMM:
- N-metilmorfolino.
- PCA\cdotHCl:
- Clorhidrato de pirazol carboxamidina.
- Pd/C:
- Catalizador de paladio sobre carbón activo.
- PyCLU:
- Hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-(te4trametilén)-formamidinio.
- pTSA:
- Ácido p-tolueno sulfónico.
- TEA:
- Trietilamina.
- TFA:
- Ácido trifluoroacético.
- THF:
- Tetrahidrofurano.
- TLC:
- Cromatografía en capa fina.
- TMEDA:
- N,N,N',N'-tetrametil etiléndiamina.
- TMS:
- Trimetilsililo.
Los nuevos compuestos de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de los siguientes
esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados y se ejemplifican
además mediante los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos
ilustrados en los ejemplos no son, sin embargo, para construirse de
tal manera que formen el único género que se considera como la
invención. Los siguientes ejemplos ilustran de manera adicional
detalles para la preparación de los compuestos de la presente
invención. Aquellos expertos en la técnica comprenderán fácilmente
que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y
procedimientos de los siguientes procedimientos preparativos para
preparar estos compuestos. Todas las temperaturas son en grados
Celsius, a no ser que se señale otra cosa.
Los siguientes Esquemas y Ejemplos describen
procedimientos para fabricar compuestos representativos de la
presente invención. Por otra parte, utilizando los procedimientos
descritos con detalle en las Publicaciones de Solicitud
Internacional PCT Nº WO 95/32710, publicada el 7 de Diciembre de
1996, y WO 95/17397, publicada el 29 de Junio de 1995, ambas dos se
incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad,
junto con la descripción que se realiza en el presente documento,
una persona normalmente experta en la técnica puede preparar
fácilmente compuestos adicionales de la presente invención
reivindicados en el presente documento. De manera adicional, para
una revisión general que describa la síntesis de las
\beta-alaninas que se pueden utilizar como
término-C de los compuestos de la presente
invención, véase Cole, D. C., Recent Stereoselective Synthetic
Approaches to \beta-Amino Acids,
Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582;
Juaristi, E, y col., Enantioselective Synthesis of
\beta-Amino Acids, Aldrichimica
Acta, 1994, 27, 3. De manera particular, la síntesis
de la
3-metil-\beta-alanina
se mostró en Duggan, M. F., y col., J. Med. Chem.,
1995, 38, 3332-3341; la
3-etinil-\beta-alanina
se mostró en Zablocki, J. A., y col., J. Med. Chem.,
1995, 38, 2378-2394; la
3-(piridin-3-il)-\beta-alanina
se mostró en Rico, J. G. y col., J. Org. Chem., 1993,
58, 7948-7951; y las
2-amino-y
2-tosilamino-\beta-alaninas
se mostraron en Xue, C-B, y col., Biorg.
Med. Chem. Letts., 1996, 6, 339-344.
Todas las referencias descritas en este párrafo se incorporan
también por referencia en el presente documento en su totalidad.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada rápidamente de dietil éter
(175 ml) y KOH al 40% (52 ml) a 0ºC se añadió MNNG (15,4 g, 105
mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa etérea se
transfirió a una solución de ácido
6-oxo-heptanoico 1-1
(5,0 g, 34,68 mmol) y CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La solución se purgó
con argón durante 30 minutos y a continuación se concentró. La
cromatografía súbita (sílice, EtOAc / hexanos 30% al 50%) dio el
éster 1-2 en forma de un aceite transparente.
TLC R_{f} = 0,88 (sílice, EtOAc)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,67
(s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,62 (m, 4H).
Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla de
1-2 (1,4 g, 9,04 mmol), 1-3,
2-amino-3-formil
piridina (552 mg, 4,52 mmol) (para la preparación, véase: J. Org.
Chem., 1983, 48, 3401), y prolina (260 mg, 2,26 mmol) en
etanol absoluto (23 mL). Tras la eliminación evaporativa del
solvente, se cromatografió el residuo (gel de sílice, acetato de
etilo / hexano al 80%, a continuación acetato de etilo) para dar el
éster 1-4 en forma de un sólido blanco.
TLC R_{f} = 0,38 (sílice, EtOAc)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08
(m, 1H), 8,16 (d J = 8,0) Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,29 (d J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,6 Hz,
2H), 2,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 72 h
una mezcla de 1-4 (630 mg, 2,58 mmol) y Pd / carbón
al 10% (95 mg) en EtOH (25 mL). Tras la filtración y eliminación
evaporativa del solvente, se cromatografió el residuo (gel de
sílice, acetato de etilo / hexanos al 70%) para dar
1-5 en forma de un aceite incoloro.
TLC R_{f} = 0,58 (sílice, acetato de
etilo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J =7,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,666
(s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,33
(m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 4H).
Se calentó a 50ºC durante 18 h una mezcla de
1-5 (620 mg, 2,50 mmol) y HCl 6 N (12 mL). La
eliminación evaporativa del solvente dio 1-6 en
forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,59
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,82
(m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,69 (m, 4H).
Se agitó durante 18 h una mezcla de
1-6 (50 mg, 0,1847 mmol), 1-7 (49
mg, 0,1847 mmol) (Rico y col., J. Org. Chem., 1993, 58,
7948), BOP (90 mg, 0,2032 mmol y NMM (0,122 mL, 1,11 mmol) en
CH_{3}CN (2 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con NaHCO_{3} sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la
eliminación evaporativa del solvente, se cromatografió el residuo
(gel de sílice, MeOH / acetato de etilo al 20%) para dar
1-8 en forma de un aceite amarillo.
TLC R_{f} = 0,23 (MeOH / acetato de etilo al
20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54
(s, 1H), 8,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85
(m, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,37
(t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 2,64 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,64
(m, 4H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A una solución de 1-8 (0,1847
mmol) en EtOH (2 mL) se añadió NaOH 1 N (0,250 ml, 0,250 mmol). Tras
agitar durante 2 h, los solventes se evaporaron y se cromatografió
el residuo (gel de sílice, acetato de etilo / EtOH / agua /
NH_{4}OH 12:10:1:1) para dar 1-9 en forma de un
sólido blanco.
TLC R_{f} = 0,15 (acetato de etilo / EtOH /
agua /NH_{4}OH 15:10:1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,55
(s, 1H), 8,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42
(m, 1H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 a 2,81 (m, 6H), 2,41 (m,
1H), 2,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron en 75 mL de EtOH el aminoaldehído
1-3 (2,02 g, 16,6 mmol), preparado de acuerdo con
Het, 1993, 36, 2513), la cetona 2-2 (5,3 mL,
33,1 mmol) y L-prolina (0,48 g, 4,17 mmol). Tras
calentar a reflujo durante la noche, la reacción se concentró. La
cromatografía súbita (sílice, EtOAc) proporcionó 2-3
en forma de un sólido cristalino cremoso.
TLC R_{f} 0,23 (sílice, EtOAc)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,09
(dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,12
(q, J = 7 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7 Hz, 1H),
2,26 (qn, J = 8 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
Una solución de 2-3 (2,3 g, 9,4
mmol) en 50 mL de EtOAc se trató con Pd/C al 10% (230 mg) y un balón
de hidrógeno. Después de 4 días la reacción se filtró a través de
celita, se concentró y se purificó mediante cromatografía súbita
(sílice, EtOAc / hexano al 70%), proporcionando 2-4
en forma de un aceite amarillo.
TLC R_{f} 0,40 (sílice, EtOAc)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,05
(d, J = 7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,12 (q,
J = 7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,33
(t, J 0 7 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se calentó a 50ºC durante 4 h el éster
2-4 (1,8 g, 7,25 mmol) en 36 mL de HCl 6 N, y se
concentró a continuación, proporcionando 2-5 en
forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,59
(d, J = 7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 5 Hz, 2H),
2,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7 Hz,
2H), 2,02-1,90 (m, 4H).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorhidrato del ácido
5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)pentanoico
(1-6) (304 mg, 0,85 mmol) en DMF (5 mL) se trató de
manera sucesiva con HOBT (115 mg, 0,85 mmol), la amina
3-1 (preparada de manera similar a la del intermedio
A-4,pero sustituyendo el cloruro de bencenosulfonilo
en lugar del cloruro de
4-yodo-bencenosulfonilo) (263 mg,
0,85 mmol), EDC (195 mg, 1,02 mmol) y trietilamina (0,24 mL, 1,71
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, a continuación se vertió en NaHCO_{3} saturado y se
extrajo dos veces con EtOAc. Después de lavar con salmuera se
evaporó el solvente y se cromatografió el residuo (gel de sílice;
MeOH al 5% en CHCl_{3}) para dar un aceite. La purificación
adicional usando HPLC en fase reversa dio como resultado el
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Espectro de masa FAB, encontrado (M +
H)^{+} = 489,3
A una solución del éster 3-2 (180
mg, 0,37 mmol) en metanol (2 mL) y agua (2 mL) se añadió LiOH 1 N
(0,74 mL, 0,74 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h. Después de
este tiempo se añadió HCl 1 N (1 mL), y la solución se purificó
mediante HPLC en fase reversa para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
Espectro de masa FAB, encontrado (M +
H)^{+} = 461,21
Esquema
4
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Una solución de clorhidrato del ácido
5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)pentanoico
1-6 (0,164 mg, 0,7 mmol) en DMF (5 mL) se trató de
manera sucesiva con HOBT (104 mg, 0,77 mmol), la amina
4-1 (Egbertson, y col., Bioorg Med Chem.
Letts., 1996, 6, 2519; 211 mg, 0,85 mmol), EDC (161 mg, 0,84
mmol) y N-metilmorfolino (0,23 mL, 2,1 mmol). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, a
continuación se vertió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo dos
veces con EtOAc. Después de lavar con salmuera, se evaporó el
solvente y el residuo se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa. A una solución de este éster (290 mg, 0,6 mmol) en
20 mL de THF, metanol y agua (1:1:1) se añadió LiOH\cdotH_{2}O
(100 mg, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 h. Después de
este tiempo, el THF y el metanol se eliminaron a vacío, y la
solución acuosa se purificó mediante HPLC en fase reversa para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,73-7,78 (1H, dd), 7,54-7,62 (2H,
m), 7,08-7,15 (1H, m), 6,60-6,67
(1H, d), 4,08-4,16 (1H, m),
3,57-3,67 (1H, dd), 3,40-3,50 (2H,
t), 3,20-3,30 (1H, m), 2,75-2,85
(2H, t), 2,65-2,75 (2H, t),
2,20-2,30 (2H, t), 1,85-1,97 (2H,
m), 1,60-1,80 (4H, m).
\newpage
Esquema
5
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Se calentó a reflujo durante 12 h una solución
que contenía
quinolina-3-carboxialdehído
5-1 (5 g, 31,8 mmol), ácido malónico (3,6 g, 35
mmol), y acetato de amonio (5,0 g, 63,6 mmol) en etanol anhidro (125
mL). Tras enfriar a temperatura ambiente, se recogió el sólido
blanco resultante mediante filtración y se lavó con etanol frío (150
mL) y a continuación se secó bajo vacío para proporcionar
5-2 en forma de un sólido blanco (3,84 g, 17,8 mmol,
56%).
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 8,91
(d, J = 2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz,
1H), 4,72 (m, 1H), 2,73 (m, 2H).
Una solución a 0º de 5-2 (3,5 g,
16,2 mmol) y NaHCO_{3} (2,7 g, 32,4 mmol) en dioxano acuoso al 50%
(100 mL) se trató gota a gota con una solución de cloruro de
fenilacetilo (3,00 g, 19,4 mmol) en 25 mL de dioxano. La solución
resultante se agitó a 0º durante 2,5 h, se calentó a continuación a
temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (50 mL) y se lavó con
éter (2 x 100 mL). La capa acuosa se ajustó a pH = 3 con HCl 3 N y
se extrajo a continuación con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y concentraron
para dar como resultado 5-3 en forma de un sólido
color crema.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,85
(d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7 Hz,
1H), 7,28 (m, 6H), 5,53 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,96 (m,
2H).
EL ácido 5-3 (5,0 g, 15 mmol) se
suspendió en agua (3,5 L) y a continuación se trató con NaOH 1 N (15
mL) para dar como resultado una solución transparente. Se añadió
penicilina amidasa (Sigma, EC 3,5,1,11 10.000 U) en tampón fosfato
0,1 M. Se ajustó el pH de la mezcla a 7,8 con NaOH 1 N, y se agitó
la solución a temperatura ambiente durante 4 días. Se monitorizó la
reacción de manera periódica mediante HPLC y la reacción se paró una
vez se alcanzó el 50% de la conversión. A continuación la solución
de la reacción se enfrió a 0ºC y se ajustó a pH = 3 con HCl 3 N. Se
formó un precipitado oleoso de color amarillo que se recogió
mediante filtración; a continuación se lavó con agua para dar como
resultado el producto crudo 5-5 (1,8 g, 5,3 mmol).
Se extrajo el filtrado con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 mL) para dar
como resultado más 5-5 contaminado con ácido
fenilacético. Ambos lotes de producto crudo 5-5 se
combinaron y agitaron en HCl 3 N (200 mL) a 50º durante 12 h y a
continuación se enfriaron, se lavaron con éter (2 x 100 mL) y se
evaporaron para dar como resultado 5-6.
El ácido resuelto 5-6 se
convirtió a 5-7 por calentamiento a reflujo en HCl
etanólico.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 9,25
(d, J = 2 Hz, 1H), 8,31, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz,
1H), 4,72 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H) 1,18 (t, J
=6 Hz, 3H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema 5
(continuación)
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Esquema 5
(continuación)
Se agitó durante la noche una mezcla de
1-6 (200 mg, 0,74 mmol), 5-7 (202
mg, 0,74 mmol), NMM (366 mL, 3,33 mmol), HOBT (130 mg, 0,96 mmol) y
EDC (184 mg, 0,96 mmol) en 2 mL de DMF. Tras diluir con EtOAc (100
mL), la mezcla se lavó con NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, y se cromatografió
sobre sílice (EtOH / EtOAc al 10%) proporcionando
5-8 en forma de un cristal incoloro.
TLC R_{f} = 0,6 (EtOH / EtOAc al 10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80
(d, J = 2 Hz, 1H, 8,31 (d, J =2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7 Hz,
1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (m,
1H), 4,06 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (m,
4H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,12
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
El éster 5-8 (145 mg, 0,320 mmol)
se disolvió en 1 mL de EtOH y se trató con LiOH 1 N (352 mL, 0,35
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
solución de reacción se neutralizó con HCl (352 mL), se evaporó, y
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOH /
NH_{4}OH / H_{2}O al 60% 20:1:1 -EtOAc al 40%) para
dar como resultado 5-9 en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,80
(d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (t, J =7 Hz,
1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (m,
1H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m,
2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H).
Una mezcla de 5-8 (0,1 g, 0,3
mmol) y PtO_{2} (0,04 g) en 10 mL de TFA se purgó con argón 3
veces bajo vacío, y se trató bajo condiciones de balón de
hidrogenación durante 18 h. Se filtró a continuación a través de un
parche de celita. La solución se concentró. Se añadieron EtOH (3 mL)
y LiOH (1 mL, 1 M, 1 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla
de reacción se trató con HCl 2 N (2 mL), se concentró y purificó
mediante HPLC en fase reversa (columna C18; gradiente: H_{2}O /
CH_{3}CN / TFA entre 95:5:0,1 y 5:95:0,1 durante 45 min) para dar
el producto deseado 5-10 en forma de la sal de
TFA.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,50
(s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,33 (t, 1H),
3,50 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,68 (t,
2H), 2,28 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 1,66 (m,4H).
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (2,77 g, 115,6 mmol) en
DMF (100 mL) a 0ºC se añadió una solución de
3-bromofenol 6-1 en DMF (40 mL)
durante 40 min. Tras completar la adición, la solución se agitó
durante 30 min más. A continuación la solución se trató con dietil
acetal bromoacetaldehído puro (17,36 g, 115,6 mmol). La solución se
calentó a 100ºC durante 8 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se
extrajo con Et_{2}O (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se
lavaron con NaOH ac. al 10% (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar
6-2 en forma de un aceite amarillo.
TLC R_{f} = 0,4 (acetato de hetilo / hexanos al
10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CHCl_{3}) \delta
7,19-7,05 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,81 (t, 1H, J =
6,8 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,71 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J =
7,1 Hz) ppm.
Se añadió ácido fosfórico (20 g) a una solución
del acetal 6-2 en tolueno (200 mL). La mezcla
bifásica se calentó a 100ºC y se agitó a esta temperatura durante 4
h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo
y se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. La
solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía súbita (100% de hexanos)
para dar el producto 6-3 en forma de un aceite
amarillo.
TLC R_{f} = 0,3 (100% de hexanos).
^{1}H RMN (300 MHz, CHCl_{3}) \delta 7,68
(s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36
(dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 7,1, 0,9 Hz) ppm.
Se calentó a 100ºC durante 4 h en un tubo sellado
una mezcla del 6-bromo-benzofurano
6-3 (1,74 g, 8,79 mmol), acrilato de etilo (1,09 g,
10,98 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,099 g, 0,44 mmol),
tri-o-tolilfosfina (0,268 g,
0,880 mmol), y acetato de sodio (3,60 g, 43,9 mmol) en DMF (10 mL).
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se
extrajo con Et_{2}O (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (30 mL) se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita (acetato de etilo / hexanos al 10%)
para dar el éster 6-4 en forma de un sólido color
crema.
TLC Rf = 0,3 (acetato de etil / hexanos al
10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CHCl_{3}) \delta 7,78
(d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,59
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 9,0, 1,5 Hz), 6,78 (m, 1H),
6,47 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,34 (t, 3H, J
= 7,2 Hz) ppm.
Una solución de
N-bencil-\alpha-(R)-metilbencilamina
(1,32 g, 6,30 mmol) en THF (25 mL) a 0ºC se trató con
n-BuLi (2,52 mL de una solución 2,5 M en hexanos).
La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y a
continuación se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de
acrilato 6-4 (0,681 g, 3,15 mmol) en THF (5 mL).
Después de agitar durante 15 min a -78ºC, se añadió la
solución ac. de NH_{4}Cl sat. (5 ml) y se eliminó el baño frío. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O
(2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita
(acetato de hexilo / hexanos al 10%) para dar el
\beta-aminoéster 6-5 en forma de
un aceite amarillo.
TLC Rf = 0,8 etanol / diclorometano al 10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CHCl_{3}) \delta 7,58
(m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (m, 1H),
4,05 (m, 1H), 3,91 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,72 (m, 2H), 2,62 (m, 2H),
1,21 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz) ppm.
Una mezcla de la dibencilamina
6-5 (1,19 g, 2,78 mmol) en EtOH / H_{2}O / AcOH
(26 mL / 3 mL / 1,0 mL se desgasificó con argón y se trató con Pd
(OH)_{2} (1,19 g). La mezcla se colocó bajo 1 atm (10^{5}
N/m^{2}) de H_{2}. Tras agitar durante 18 h, la mezcla se diluyó
con EtOAc y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró y
el residuo se purificó mediante cromatografía súbita (acetato de
etilo / diclorometano al 10%) para dar el éster 6-6
en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,25 (etanol / diclorometano al
10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD), en forma de la
sal de trifluoroacetato: \delta 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (m,
1H), 7,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,30
(m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
ppm.
Una solución de la amina 6-6
(0,162 g, 0,596 mmol), ácido 1-6 (0,183 g, 0,775
mmol), EDC (0,148 g, 0,775 mmol), NMM (0,156 g, 1,55 mmol), y HOAT
(0,105 g, 0,775 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente
durante 12 h. La solución se concentró y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativo (condiciones de gradiente: 95:05 a 50:50
H_{2}O / MeCN con TFA al 0,1%) para dar el éster (0,227 g) en
forma de un aceite amarillo. El éster se disolvió en una solución de
EtOH / H_{2}O (6 mL de una mezcla 9:1) y se trató con LiOH (0,065
g, 1,55 mmol). Tras agitar durante 3 h, la solución se concentró
hasta una pasta que se purificó mediante HPLC preparativo
(condiciones de gradiente: 95:05 a 50:50 H_{2}O / MeCN con HCl
0,1%) para dar 6-7 en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,24 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al
5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,57
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,5,
7,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,27 (t, J =
8,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H),
3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H),
2,66 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H) ppm.
\newpage
Esquema
7
A una solución del aldehído 7-1
(15,0 g, 98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) se añadió lentamente
carboetoximetilén trifenil fosforano (34,1 g, 98,0 mmol). La
solución naranja se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La
solución se concentró hasta una pasta y se purificó mediante
cromatografía súbita (EtOAc / CH_{2}Cl_{2} al 10%) para dar
7-2 en forma de un sólido amarillo.
TLC Rf = 0,51 (acetato de etilo / hexanos al
30%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,08
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,25
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
A una solución del nitrofenol 7-2
(12,0 g, 57,4 mmol) en AcOH / H_{2}O (200 mL) caliente (70ºC) se
añadió hierro en polvo (9,61 g, 172,2 mmol). La mezcla heterogénea
marrón se agitó durante 30 min a 70-80ºC. La mezcla
caliente se filtró a través de celita, y el lecho de celita se lavó
con EtOAc (2 x 200 mL). El filtrado se neutralizó con precaución con
NaHCO_{3} ac. sat. (3 x 100 mL). La solución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para
dar un sólido naranja (9,6 g, 81%). Una porción de este sólido (4,5
g, 21,7 mmol) se disolvió en THF (150 mL) y se trató con
1,1-carbonildiimidazol (3,87 g, 23,8 mmol), y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución
se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con HCl al 10% (50 mL) y
salmuera (50 mL). La solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita
(MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 7-3 en
forma de un sólido amarillo.
TLC Rf = 0,49 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al
5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77
(d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Una solución de
N-bencil-\alpha-(R)-metilbencilamina
(4,08 g, 19,3 mmol) en THF (120 mL) a 0ºC se trató con
n-BuLi (7,72 mL de una sol. 2,5 M en hexanos). La
solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y se enfrió a
continuación a -78ºC. Se añadió una solución de acrilato
7-3 (1,5 g, 6,43 mmol) en THF (20 mL). Tras agitar
durante 15 min a -78ºC, se añadió la sol. ac. de
NH_{4}Cl sat. (25 mL) y se eliminó el baño frío. La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O (2 x 40
mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30
mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía súbita (acetato de etilo
/ hexanos al 30%) para dar 2,74 g del
\beta-aminoéster en forma de un aceite amarillo.
El aminoéster se disolvió en EtOH / H_{2}O / AcOH (54 mL / 4,8 mL
/ 1,2 mL), se desgasificó con argón y se trató con Pd
(OH)_{2} (2,74 g). La mezcla se colocó bajo 1 atm (10^{5}
N/m^{2}) de H_{2}. Tras agitar durante 18 h, la mezcla se diluyó
con EtOAc y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró
para dar 7-4 en forma de un sólido color crema.
TLC Rf = 0,10 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al
5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,34
(s, 1H), 7,26 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,98 (M, 2H),
1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Una solución de la amina 7-4
(0,196 g, 0,784 mmol), ácido 1-6 (0,222 g, 0,941
mmol), EDC (0,189 g, 0,988 mmol), NMM (0,190 g, 1,88 mmol), y HOAT
(0,134 g, 0,988 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente
durante 12 h. La solución se concentró y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativo (condiciones de gradiente: 95:05 a 50:05
H_{2}O / MeCN con TFA al 0,1%) para dar el éster (0,144 g) en
forma de un aceite amarillo. El éster se disolvió en una solución de
EtOH / H_{2}O (6 mL de una mezcla 9:1) y se trató con LiOH (0,065
g, 1,55 mmol). Tras agitar durante 3 h, la solución se concentró en
una pasta que se purificó mediante HPLC preparativo (condiciones de
gradiente: 95:05 a 50:05 H_{2}O / MeCN con TFA al 0,1%) para dar
0,068 g (14% para las dos etapas) de ácido 7-5 en
forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,11 (MeOH / CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,54
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,00 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 6,9 Hz, 1H),
3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H),
1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H) ppm.
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla que contenía 1-3 (30
g, 0245 mol), piruvaldehído dimetilacetal (87 g, 0,737 mol), y
L-prolina (7,0 g, 0,062 mol) en MeOH (300 mL) se
puso a reflujo bajo argón durante 16 h. La solución enfriada se
filtró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y se
lavó con agua y salmuera, a continuación se secó y se concentró
hasta un volumen de aprox. 100 mL. Se añadió hexano (300 mL) y la
mezcla se mantuvo a 0ºC durante 3 h, a continuación se filtró dando
como resultado 8-1 en forma de un sólido cristalino
cremoso.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta, 9,14
(d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,21 (dd, J = 8,7,
2,2 Hz, 1H); 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,5 (m, 1H); 5,48 (s, 1H);
3,53 (s, 6H).
Una solución de 8-1 (10 g, 0,049
mol) en etanol (100 ml) se trató con Pd sobre C al 10% (1,5 g) y la
mezcla resultante se agitó bajo un balón relleno de H_{2} durante
12,5 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de
celita y la solución se concentró hasta dar como resultado
8-2 en forma de un sólido cristalino amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18
(d, J = 7,12 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,12 Hz, 1H); 5,18 (s, 1H); 4,96
(br, s, 1H); 3,43 (s, 6H); 3,4 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,91 (m,
2H).
Se trató 8-2 (10 g, 0,048 mol)
con ácido trifluoroacético (50 mL) y la solución resultante se agitó
bajo argón durante 12,5 h. El TFA se eliminó a presión reducida y el
residuo se repartió entre NaHCO_{3} sat. y CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se secó, se concentró y se pasó a través de un parche
de gel de sílice de 3 pulgadas (acetona / CH_{2}Cl_{2} al 10%) y
se concentró para dar como resultado 8-3 en forma de
un sólido cristalino amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,80
(s, 1H); 7,31 (d, J = 7,32 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,32 Hz, 1H); 5,31
(br, s, 1H); 3,48 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 1,94 (m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título 9-1 se
preparó a partir de 3-fluorobenzaldehído tal como se
ha descrito para preparar 7-4 a partir de
7-1.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,21 (3H, t),
3,0-3,2 (2H, m), 4,16 (2H, q), 4,76 (1H, t),
7,2-7,35 (3H, m), 7,5 (1H, m).
A una solución agitada de 8-3
(300 mg, 1,85 mmol), 9-1 (458 mg, 1,85 mmol) en
dicloroetano (10 ml) a 0ºC se añadió triacetoxiborohidrato de sodio
(570 mg, 2,59 mmol). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con
EtOAc y a continuación se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la eliminación evaporativa del
solvente, se cromatografió el residuo (gel de sílice, [10:1:1 etanol
/ NH_{4}OH / H_{2}O] al 5%: [70:25:5 cloroformo / acetato de
etilo / metanol] al 95%) para dar el éster 9-2 en
forma de un sólido amarillo.
TLC Rf = 0,50 (sílice, [10:1:1 etanol /
NH_{4}OH / H_{2}O] al 5%: [70:25:5 cloroformo / acetato de etilo
/ metanol] al 95%)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26
(m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,76
(bs, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,47 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,68
(m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A una solución de éster 9-2 (450
mg, 1,26 mmol) en EtOH (3 mL) se añadió NaOH 1 N (1,39 ml, 1,39
mmol). Tras agitar durante 1 h, los solventes se evaporaron y el
residuo se disolvió en HCl 1 N (1,39 ml, 1,39 mmol). La solución se
concentró y a continuación se azeotropó con CH_{3}CN para dar el
ácido 9-3 en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45
(m, 1H), 7,10 a 7,28 (m, 4H), 6,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,41 (m,
1H), 3,80 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,62 a 2,85 (m, 4H), 1,90 (m,
2H).
Se agitó durante 20 h una mezcla de ácido
9-3 (235 mg, 0,6056 mmol), amina 9-1
(159 mg, 0,6056 mmol), BOP (350 mg, 0,7873 mmol) y NMM (0,333 mL,
3,03 mmol) en CH_{3}CN (5 ml). La mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación evaporativa del solvente dio
9-4 en forma de un aceite marrón.
TLC Rf = 0,15 (cloroformo / acetato de etilo /
MeOH 75:10:15).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,85 a
7,28 (m, 9H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,92 (s, 1H),
4,10 (m, 3H), 3,52 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,38 (M, 2H), 2,48 a 2,84
(m, 7H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A una solución de 9-4 (0,6056
mmol) en EtOH (3 mL) se añadió NaOH 1 N (1,21 ml, 1,21 mmol). Tras
agitar durante 1 h, los solventes se evaporaron y el residuo se
purificó mediante HPLC preparativo (Waters Delta Pak C18: 100:0:0,1
a 5:95:0,1 H_{2}O / CH_{3}CN / TFA) para dar 9-5
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29 (M, 1H), 6,94 a
7,18 (m, 6H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,26 (m, 1H),
3,81 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,69 a 2,90 (m, 4H), 1,92 (m, 2H).
Esquema
10
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Esquema 10
(continuación)
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Esquema 10
(continuación)
Una solución de
BOC-beta-alanina (20 g, 105 mmol),
10-2 (10,3 g, 105 mmol), reactivo de BOP (46,5 g,
105 mmol), y N-metilmorfolino (46 mL, 420 mmol) en
acetonitrilo (500 mL) se agitó durante 15 h. La reacción se diluyó
con EtOAc, se lavó con H_{2}O, KHSO_{4} (ac.), NaHCO_{3} sat.,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto crudo éster
tert-butílico del ácido
[2-(metoxi-metil-carbamoil)-etil]-carbámico
10-3 en forma de un aceite amarillo. TLC Rf = 0,42
(sílice, EtOAc / hexanos al 20%). A una solución de esta amida cruda
en THF (500 mL) a 0ºC se añadió CH_{3}MgBr (100 mL de 3 M en éter,
300 mmol) durante 30 minutos. Después de 2 h, se añadió KHSO_{4}
al 10% (ac.), la mezcla se calentó a 25ºC, y se diluyó con EtOAc.
Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat., se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía súbita (sílice,
EtOAc / hexanos al 20%) dio 10-4 en forma de un
aceite amarillo.
TLC Rf = 0,35 (sílice, EtOAc / hexanos al
20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,02
(br s, 1H), 3,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 6 Hz), 2,16
(s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Una solución de 10-4 (10 g, 53,4
mmol),
2-amino-3-formilpiridina
1-3 (7,2 g, 64 mmol), KOH ac. al 20% (1 mL), y
etanol (200 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La evaporación de
los solventes y la cromatografía súbita (sílice, 70 CHCl_{3} / 28
EtOAc / 2 MeOH) dieron 10-5 en forma de un
sólido.
TLC Rf = 0,29 (sílice, 70 CHCl_{3} / 28 EtOAc /
2 MeOH).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,11
(m, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,75 (m, 2H),
3,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Una mezcla de 10-5 (5,0 g, 20,4
mmol), Pd/C al 10% (2,5 g), y EtOH (200 mL) se agitó bajo un balón
de hidrógeno durante 15 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se
concentró para dar 10-6 en forma de un aceite
amarillo.
TLC Rf = 0,29 (sílice, 70 CHCl_{3} / 25 EtOAc /
5 MeOH).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16
(d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 5,12 (br s, 2H), 3,45
(m, 4H), 2,72 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Se burbujeó una corriente de HCl gas durante 10
minutos a través de una solución de 10-6 (4,0 g, 16
mmol) en EtOAc (200 mL) a 0ºC. Tras 30 minutos más, la mezcla se
purgó con argón durante 1 h y a continuación se concentró. El
residuo se disolvió en acetonitrilo y se concentró para dar
10-7 en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62
(d, 1H, J = 7 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz),
3,34 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
A una solución de 10-7 (2,0 g,
7,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,8 mL) en
acetonitrilo (50 mL) a 0ºC se añadió bromoacetato de etilo (0,975
mL, 8,6 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 15 h, se refrigeró
a continuación a 25ºC y se añadió BOC_{2}O (1,7 g, 7,8 mmol).
Después de 1 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con NaHCO_{3} sat., salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
La cromatografía súbita (sílice EtOAc / hexanos al
50-60%) dio 10-8 en forma de un
aceite incoloro.
TLC Rf = 0,5 (sílice, EtOAc).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) mezcla de
rotámeros: \delta 7,04 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 7
Hz), 4,73 (br s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,82 (s, 1H),
3,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,44 (m,
9H), 1,25 (m, 3H).
Se añadió NaOH 1 N (2,4 mL, 2,4 mmol) a una
solución de 10-8 (0,8 g (2,20 mmol) en EtOH (10 mL)
y la mezcla se agitó durante 1 h. Los solventes se evaporaron y el
residuo se disolvió en HCl 1N, se evaporó, y se evaporó de manera
adicional desde acetonitrilo para dar el producto crudo ácido
[tert-butoxicarbonil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino]-acético
10-9 (0,820 g, 95%). A una mezcla del producto crudo
10-9 en acetonitrilo (2 mL) se añadió ácido
3-amino-3-(S)[3-fluorofenil]propiónico
(9-1) (0,1 g, 0,404 mmol), EDC (93 mg, 1,2 eq), HOBT
(55 mg, 1 eq), y NMM (0,222 mL, 5 eq). Tras agitar durante 12 h, la
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, NaHCO_{3}
sat., salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar
10-10 en forma de un aceite amarillo.
TLC Rf = 0,18 (sílice, 70; CHCl_{3} / 25: EtOAc
/ 5: MeOH).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) mezcla de
rotámeros: \delta 9,52 (m, 0,5 H), 9,07 (m, 0,5 H),
7,38-6,91 (m, 6H), 6,36 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,67
(m, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 1H),
3,21 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,78 (m, 4H),
1,51-1,13 (m, 12H).
Se añadió NaOH 1 N (0,6 mL, 0,6 mmol) a una
solución de 10-10 (0,23 g (0,404 mmol) en EtOH (2
mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. Los solventes se evaporaron y
el residuo se disolvió en diclorometano (2 mL), y se añadió TFA (2
mL). Después de 1 h, la solución se concentró a partir de tolueno.
La cromatografía súbita (sílice, 20:10:1:1 a 10:10:1:1 EtOAc / EtOH
/ NH_{4}OH / H_{2}O) dio 10-11 en forma de un
sólido blanco.
TLC Rf = 0,21 (sílice, 10:10:1:1 EtOAc / EtOH /
NH_{4}OH / H_{2}O).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,28
(m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,37
(m, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (M, 4H), 2,61 (m, 2H),
1,87 (M, 2H).
Esquema
11
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Esquema 11
(continuación)
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Esquema 11
(continuación)
Se agitó durante 20 h una mezcla de
11-1 (10 g, 49,2 mmol), 11-2 (4,8
mg, 49,2 mmol), EDC (9,40 g, 49,2 mmol), HOBT (6,6 g, 49,2 mmol) y
NMM (2,7 mL, 246 mmol) en CH_{3}CN (200 mL). La reacción se
concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con
H_{2}O, KHSO_{4} al 10%, NaHCO_{3} sat., salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4}. La eliminación evaporativa del solvente dio
11-3 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,96
(bs, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (m, 5H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,83
(m, 2H), 1,46 (s, 9H).
A una solución agitada de 11-3
(10,0 g, 40,5 mmol) y THF (200 ml) a 0ºC se añadió bromuro de
metilmagnesio (27,0 ml, 91,0 mmol; 3 M en éter) gota a gota durante
20 minutos. Tras 2,0 horas, se añadió lentamente KHSO_{4} al 10%.
La mezcla se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se lavó con
NaHCO_{3} sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación evaporativa del solvente dio 11-4 en
forma de un aceite incoloro.
TLC Rf = 0,53 (sílice, EtOAc / hexanos al
40%)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,62
(bs, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,78
(m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Se calentó a reflujo durante 8 h una mezcla de
11-4 (5,0 g, 24,8 mmol), 1-3,
2-amino-3-formilpiridina
(3,6 g, 29,8 mmol) y KOH al 20% (1 ml) en etanol absoluto (100 mL).
Tras la eliminación evaporativa del solvente, se cromatografió el
residuo (gel de sílice, 70:28:2 cloroformo / acetato de etilo /
metanol) para dar 11-6 en forma de un aceite
amarillo.
TLC Rf = 0,40 (sílice, 70:20:10 cloroformo /
acetato de etilo / metanol)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08
(m, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41
(m, 2H), 4,82 (bs, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,12 (m, 2H),
1,43 (s, 9H).
Una mezcla de 11-6 (4,0 g, 13,9
mmol) y Pd/carbono al 10% (4,0 g) en EtOH (100 mL) se agitó bajo un
balón de hidrógeno durante 4 h. Tras la filtración y eliminación
evaporativa del solvente, se cromatografió el residuo (gel de
sílice, 70:28:2 cloroformo / acetato de etilo / metanol) para dar
11-7 en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,30 (sílice, 70:25:5 cloroformo /
acetato de etilo / metanol)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,79
(s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Se burbujeó rápidamente HCl gas a través de una
solución de 11-7 (2,5 g, 8,6 mmol) en EtOAc (100 ml)
a 0ºC durante 10 minutos. Tras 30 minutos, la solución se purgó con
argón durante 30 minutos. La solución se concentró y a continuación
se azeotropó con CH_{3}CN para dar la amina 11-8
en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz,
2H), 2,99 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
Se añadió trifosgeno (42 mg, 0,1413 mmol) a una
solución agitada de 9-1 (100 mg, 0,4037 mmol), DIPEA
(0,380 ml, 2,42 mmol) y CHCl_{3} (5 ml). Tras 30 minutos se añadió
11-8. después de una hora, la reacción se diluyó con
EtOAc y a continuación se lavó con NaHCO_{3} sat, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. La eliminación evaporativa del solvente dio
11-9 en forma de un sólido amarillo.
TLC Rf = 0,37 (sílice, 75:10:15 cloroformo /
acetato de etilo / metanol)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22
(m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,00
(m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,66 (m, 1H),
3,44 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,63 a 2,91 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 1,85
(m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Se añadió NaOH 1 N (0,600 ml, 0,600 mmol) a una
solución de 11-9 (0,4037 mmol) en EtOH (3 mL). Tras
agitar durante 2 h, los solventes se evaporaron y se cromatografió
el residuo (gel de sílice, 20:10:1: a 10:10:1:1 acetato de etilo /
EtOH / agua / NH4OH)para dar 11-10 en forma
de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,21 (10:10:1:1 acetato de etilo / EtOH
/ agua / NH_{4}OH).
1H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,41 (d, J
= 7,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,45 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,46 a 2, 79 (m, 7H), 1,76 a 1,96 (m,
4H).
Esquema
12
Una mezcla del ácido 1-6 (10,8
mg, 0,04 mmol), EDC (7,7 mg, 0,04 mmol), HOBT (5,4 mg, 0,04 mmol) y
NMM (0,026 mL, 0,24 mmol) en DMF (1 mL) se agitó hasta solución
transparente. La solución se agitó durante un minuto, y a
continuación se dejó reposar durante 18 h. La solución se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} sat. y H_{2}O. Tras la
eliminación evaporativa del solvente, el residuo se disolvió en
90:10 TFA / H_{2}O (1ml). Después de 2 h, los solventes se
evaporaron para dar el ácido 12-2.
TLC Rf = 0,49 (sílice, 10:10:1:1 acetato de etilo
/ EtOH / NH_{4}OH / H_{2}O).
Masa calculada para
C_{16}H_{23}N_{3}O_{3} = 305, M + 1, encontrado = 306
Esquema
13
\newpage
A una suspensión de CuCN (5,0 g, 56 mmol) en THF
(200 mL) a -78ºC se añadió MeMgBr (17,4 mL, solución 3 M
en THF) gota a gota. Tras completarse la adición, la mezcla de
reacción se calentó a -15ºC durante 5 min, se reenfrió a
-78ºC y a continuación se trató gota a gota con
13-1 (9,3 mL, 42 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a continuación a -10ºC durante 1,5 h y a
continuación se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl sat al 90% (300
mL) y EtOAc (400 mL). La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl sat.,
NaHCO_{3} sat., y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró
hasta proporcionar 13-2 en forma de un aceite
amarillo claro.
TLC Rf = 0,52 (sílice, EtOAc / hexanos al
30%);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65
(s, 3H), 2,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,13 (s,
3H), 1,60 (m, 4H), 1,29 (m, 8H).
Una mezcla de 13-2 (9,2 g, 43
mmol), 1-3 (5,3 g, 43 mmol), prolina (2,5 g, 22
mmol), y etanol (215 mL) se calentó a reflujo durante 20 h. La
mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó
mediante cromatografía súbita (sílice, EtOAc) para dar
13-3 en forma de un aceite amarillo.
TLC Rf = 0,37 (sílice, EtOAc);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08
(m,1H), 8,16 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,40 (d,
J = 8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m,
2H), 1,60 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 8H).
Una mezcla de 13-3 (8,5 g, 28
mmol), Pd/C al 10% (1,7 g), y etanol (140 mL) se agitó bajo
atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró
a continuación a través de un parche de celita y se concentró para
dar 13-4 en forma de un aceite amarillo claro.
TLC Rf = 0,45 (sílice, EtOAc);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06
(d, J = 8 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40 (m,
2H), 2,70 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60
(m, 4H), 1,50-1,20 (m, 8H).
Se agitó a 0ºC durante 72 h una solución de
13-4 (8,2 g, 27 mmol), NaOH 1 N (30 mL), y metanol
(134 mL). El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en H_{2}O
(30 mL) y se neutralizó con HCl 1 N para dar como resultado un
precipitado blanco. El sólido se recogió mediante filtración y se
secó a 50ºC para dar 13-5.
TLC Rf = 0,53 (sílice, 20:1:1 etanol / NH_{4}OH
/ H_{2}O);
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta 7,36
(d, J = 8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,75 (m,
2H), 2,60 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (m, 4H),
1,40-1,30 (m, 8H).
Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo
(2,6 mL, 21 mmol) a una suspensión de 13-5 (5,6 g,
19 mmol), THF (97 mL), y NEt_{3} (3,2 mL, 23 mmol). Tras
completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC y a
continuación se reenfrió a -78ºC y se trató con litio
(S)-(-)-bencil-2-oxazolidinona
(18 mL, 29 mmol; solución 1,6 M en THF). La mezcla de reacción se
calentó a continuación hasta 0ºC durante 1 h y se vertió en EtOAc
(300 mL) y NaHCO_{3} sat. (30 mL). La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} sat., H2O, y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró.
La cromatografía súbita (sílice, EtOAc) dio 13-6 en
forma de un aceite.
TLC Rf = 0,31 (sílice, EtOAc);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,40-7,15 (m, 5H), 7,03 (d, J =8 Hz, 1H), 6,33 (d, J
= 8 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (1H),
3,00-2,73 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,90
(m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 8H).
Se añadió KHMDS (89 mL, 44,6 mmol; solución 0,5 M
en THF) a una solución de 13-6 (19,4 mmol) y THF (65
mL) a -78ºC. Tras 30 min, se añadió mediante una cánula
la trisilil azida (9,0 g, 29 mmol) en THF (50 mL). Después de 3 min,
la reacción se detuvo rápidamente con AcOH (6,9 mL) gota a gota
seguido por eliminación del baño de enfriamiento. Tras 20 h, la
mezcla de reacción se vertió en EtOAc (300 mL) y NaHCO_{3} sat.
(60 mL). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat., y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La cromatografía súbita
(sílice, isopropanol / EtOAc al 5-20%) dio
13-7 en forma de un aceite.
TLC Rf = 0,47 (sílice, NH_{3} sat. al 5% etanol
/ EtOAc);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,03
(d, J = 8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 5,77 (bs,
1H), 4,82 (bs, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,50
(m, 2H), 2,00-1,20 (m, 14H).
Una mezcla de 13-7 (0,4 g, 1,2
mmol), etanol (6 mL), y Pd/C al 10% (0,4 g) se agitó bajo atmósfera
de hidrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a
continuación a través de un parche de celita y se concentró para dar
13-8 en forma de un aceite.
TLC Rf = 0,82 (sílice, 10:1:1 etanol / NH_{4}OH
/H_{2}O);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(m, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,30 (bs,
1H), 5,48 (bs, 1H), 5,13 (bs, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,53
(m, 2H), 2,00-1,20 (m, 14H).
Una solución de 13-8 (0,3 g, 1,0
mmol) a HCl 6 N (10 mL) se calentó a 50ºC durante 20 h. La reacción
se trató a continuación con HCl conc. (1 mL) y se calentó durante 5
h más. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, el
residuo se disolvió en H_{2}O y se neutralizó con NH_{4}OH conc.
hasta formar un precipitado. La filtración seguida por secado bajo
vacío a 40ºC dio 13-9 en forma de un sólido
gris.
TLC Rf = 0,90 (sílice, 10:1:1 etanol / NH_{4}OH
/ H_{2}O);
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 7,00 (d,
J = 8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1H),
2,45 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,05 (m,
8H).
Una solución de 13-9 (0,27 g,
0,88 mmol) en H_{2}O / dioxano (2:1, 4 mL) se enfrió a 0ºC y a
continuación se trató gota a gota con NaOH 1 N hasta alcanzar un pH
de 1,5. La mezcla de reacción se trató a continuación con
PhSO_{2}Cl (0,23 g, 1,3 mmol) en dioxano (750 \mul) manteniendo
a la vez un pH de 10,5 añadiendo NaOH 1 N. Tras 15 min, el pH se
ajustó a 7 con HCl 1 N para dar como resultado un precipitado
blanco. El precipitado se recogió mediante filtración y se trituró
con EtOAc y a continuación éter para dar 13-10 en
forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 7,50 (m,
2H), 7,10 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1H),
4,60 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,63 (m,
2H), 1,20 (m, 4H), 0,08 (m, 8H).
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siguiente)
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Esquema
14
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Una solución de
2-amino-piridina-3-carbaldehído
(1-3) (0,244 g, 2,0 mmol) y éster etílico del ácido
3-(3-oxo-ciclohexil)-propiónico
(14-1) (0,245 g, 2,00 mmol; para prep., véase
J. R. Wiseman y col., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92,
956-962) en etanol (10 mL) se trató con
L-prolina (0,230 g, 2,00 mmol) y se calentó a
reflujo durante 12 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita
(acetona al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar
14-2.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,02-9,00 (m, 1H), 8,09-8,06 (m,
1H), 7,84-7,37 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,15 (q, J 0
7,2 Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H),
3,31-2,98 (m, 4H), 2,84-2,75 (dd, J
= 11, 16 Hz, 1H), 2,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H),
2,10-1,77 (m, 3H), 1,57-1,51 (m,
1H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Una mezcla de 14-2 (0,298 g, 1,05
mmol) y Pd sobre carbono (0,060 g) en etanol (10 mL) se colocó bajo
1 atm (10^{5} N/m^{2}) de H_{2} y se agitó durante 12 h. La
solución se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
súbita (MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 5%) para dar
14-3.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,88
(s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H),
2,80-2,58 (m, 5H), 2,42-2,27 (m,
3H), 1,93-1,65 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
ppm.
Una solución de 14-3 (0,180 g,
0,62 mmol) y NaOH (1,24 mL de una sol 1N, 124 mmol) en THF /
H_{2}O (5 mL / 5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h.
La solución se concentró. El residuo se trituró con Et_{2}O para
dar 14-4.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,91
(s, 1H), 2,75-2,58 (m, 6H),
2,29-2,15 (m, 5H), 1,96-1,62 (m,
5H), 1,34-1,27 (m, 1H) ppm.
Se agitó a temperatura ambiente durante 12 h una
solución de 14-4 (0,110 g, 0,39 mmol),
\beta-aminoéster 6-6 (0,106 g,
0,39 mmol), EDC (0,075 g, 0,39 mmol), HOBT (0,053 g, 0,39 mmol) y
N-metilmorfolino (0,164 mL, 1,17 mmol) en DMF desgasificado
(5 mL). La solución se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía súbita para dar 14-5.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,19
(s, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H),
6,79-6,76 (m, 1H), 6,69 (br s, 1H),
5,49-5,26 (m, 1H), 4,52-4,45 (m,
2H), 2,78-2,68 (m, 3H), 3,59 8m, 2H),
2,37-2,21 (m, 5H), 1,61-1,70 (m,
5H), 1,38 (m, 1H), 1,18-1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
ppm.
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h una
solución de 14-5 (0,050 g, 0,105 mmol) y NaOH 1 N
acuoso (0,210 mL, 0,210 mmol). La solución se concentró. El residuo
se trituró con Et_{2}O y se recogió el sólido blanco para dar
14-6.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,41
(s, 1H), 7,12-7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
6,80-6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,38
(m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,78 (m, 3H),
2,61 (m, 2H), 2,36 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,40 (m,
1H) ppm.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
15
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\newpage
Esquema 15
(continuación)
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Una solución de metilfosfonato de dimetilo (13,20
g, 106,5 mmol) en THF anhidro (165 mL) se enfrió a -78º y
se trató gota a gota con n-BuLi 2,5 M (42,3 mL).
Tras agitar a -78º durante 45 min, se añadió gota a gota
una solución de éster 1-5 (6,6 g, 26,6 mmol) en THF
835 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 min a
-78º, se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl sat. (100 mL),
a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 X 150 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se concentraron para dar como resultado un aceite amarillo. La
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%)
dio como resultado 15-1 en forma de un aceite
amarillo.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%) =
0,20
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s, 1H),
3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,08 (d, J = 22,7 Hz),
2,7-2,5 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).
Cetofosfonato 15-1 (2,0g, 5,9
mmol), LiCl anhidro (250 mg, 5,9 mmol), y
3-quinolina-carboxaldehído
5-1 (0,77 g, 4,9 mmol) en acetonitrilo anhidro (60
mL) se trataron con DBU (0,73 mL, 5,88 mmol) y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente
se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se repartió
entre salmuera y cloruro de metileno. La capa orgánica se eliminó,
se secó y se concentró para dar como resultado un sólido amarillo
que se recristalizó a partir de acetato / hexanos para dar como
resultado 15-3 en forma de un sólido color
crema.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%) =
0,45
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J
= 16 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
6,95 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s,
1H), 3,4 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 6H), 1,91 (m, 2H),
1,68 (m, 4H).
Una solución de 15-3 (1,33 g,
3,58 mmol) en THF anhidro (150 mL) se enfrió hasta -78º,
a continuación se trató gota a gota con
i-Bu_{2}AlH (10,75 mL, 10,75 mmol). La solución
resultante se agitó a -78º durante 20 min, a continuación
se detuvo rápidamente con acetato de etilo (20 mL), se calentó a
temperatura ambiente, se trató con tartrato de sodio potasio 1 M (25
mL) y se agitó durante 4 h. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2 X 150 mL), se secó, se filtró y se evaporó para dar como
resultado 15-4 en forma de un sólido color
crema.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 10%) =
0,10
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05
(d, J =1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,45
(dd, J = 16, 6, 5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s,
1H), 4,4 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,91 (m,
2H), 1,72 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
Una solución de alcohol alílico
15-4 (1,4 g, 3,75 mmol) en ortoacetato de trietilo
(64 mL) se trató con ácido propiónico (0,014 mL, 0,19 mmol) y se
mantuvo a reflujo durante 1,5 h. La mezcla enfriada se trató con una
solución 1:1 de salmuera sat. / HCl 1 N (50 mL), a continuación se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 125 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con NaHCO_{3} sat., se secaron, se filtraron
y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH /
CH_{2}Cl_{2} al 5%) dio como resultado 15-5 en
forma de un cristal amarillo.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%) =
0,25.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08
(br, s, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25
(d, J = 7,32 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,40
(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H),
1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz,
3H).
Una solución de 15-5 (1,0 g, 2,25
mmol) en EtOH se trató con Pd sobre C al 10% (200 mg) y la mezcla se
agitó bajo un balón relleno de hidrógeno gas durante 3 horas. El
catalizador se eliminó mediante filtración a través de celita y el
solvente se evaporó para dar como resultado la mezcla de
enantiómeros en forma de un cristal incoloro.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%) =
0,25.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (br, s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25
(d, J = 7,32 Hz, 1H), 4, 05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 1H),
2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,81 (m,
2H), 1,75 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Los enantiómeros 15-6a y
15-6b se separaron sobre una columna Quiralpak AD de
250 X 20 mm (caudal = 8 mL/min, A:B = 50:50) (A = 0,1% dietilamina /
hexano, B = 1-propanol) Rt (15-6a) =
18,8 min, (15-6b) = 20,9 min.
Se trató con LiOH sólido (27 mg, 0,65 mmol) una
solución de 15-6a (193 mg, 0,43 mmol) en THF acuoso
al 50% (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 h, a continuación se neutralizó con HCl 1 N. La cromatografía en
gel de sílice (A al 50% : EtOAc al 50%) (A = 20:1:1 EtOH :
NH_{4}OH : H_{2}O) dio como resultado 15-7a en
forma de un sólido incoloro.
Rf (sílice, A : EtOAc al 50%) = 0,45
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,2
(br, s, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7m5
Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25
(d, J = 7,32 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75
(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H),
1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Este compuesto se preparó a partir de
15-6b tal como se ha descrito anteriormente para
15-7a.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 16
(continuación)
A una solución de KOH (4,2 g, 0,075 mol) en agua
(750 mL) se añadió 2-metoxipiridina
16-1 (16,4 g, 0,15 mol) seguida por una adición gota
a gota de bromo (24 g, 0,15 mol) en KBr acuoso 1 N (750 mL) y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se
añadió NaHCO_{3} sólido hasta basicidad y la solución se extrajo
con CHCl_{3} (3 x 500 mL). La capa orgánica se lavó con
NaHSO_{3} al 10%, a continuación salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el solvente se eliminó al vacío. El
aceite marrón oscuro resultante fue de manera predominante el
compuesto deseado 16-2 y se usó tal cual en la
siguiente etapa.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,91
(3H, s), 6,66, (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,20 (1H, d).
Una solución de
5-bromo-2-metoxipiridina
16-2 (74,3 g, 0,4 mol), acrilato de etilo (150 mL,
1,4 mol), trietilamina (150 mL, 1,08 mol), acetato de paladio (10 g,
0,045 mol) y tri-o-tolilfosfina (20
g, 0,066 mol) en 100 mL de acetonitrilo se desgasificó con argón
durante 10 minutos. La mezcla se calentó a 90ºC durante 12 h, a
continuación los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. Se
añadió tolueno (300 mL) y la mezcla se concentró de nuevo. Se añadió
éter dietílico (300 mL) y la mezcla se filtró a través de un parche
de gel de sílice eluido con 800 mL de éter dietílico. Tras la
eliminación del éter dietílico, se cromatografió el residuo en gel
de sílice eluido con EtOAc / hexano, 1:19 a continuación 1:14 a
continuación 1:9 para dar 16-3 en forma de un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(3H, t, 3,97 (3H, s), 4,26 (2H, q), 6,34 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,63
(1H, dd), 8,27 (1H, d).
A una solución de
N-bencil-(R)-\alpha-metilbencilamina
(97,5 g, 462 mmol) en THF (750 mL) a 0ºC se añadió
n-butil litio (2,5 M en hexanos; 178,5 mL, 446
mmol). La solución violeta oscuro se agitó a 0ºC durante 20 minutos,
se enfrió a -78ºC, y se añadió el éster
16-3 (63,7 g, 308 mmol) en THF (250 mL) durante 60
minutos. La solución resultante se agitó a -78ºC durante
1 h, a continuación se encanuló en NH_{4}Cl saturado y se extrajo
con EtOAc, se lavó con agua y a continuación salmuera, se secó y se
concentró al vacío para dar un aceite. La cromatografía en columna
(gel de sílice; hexano / EtOAc 9:1, a continuación 4:1) dio
16-4 en forma de un aceite contaminado con
N-bencil-(R)-\alpha-metilbencilamina.
Este aceite se recogió en AcOH al 5% en agua y se extrajo con éter
dietílico (4 x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y
el solvente se eliminó para dar el compuesto del título
16-4
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08
(3H, t), 1,27 (3H, d), 2,52 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 3,66 (1H, d),
3,70 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,95 (2H, m), 4,41 (1H, dd), 6,74 (1H,
d), 7,15-7,45 (10H, m), 7,64 (1H, dd), 8,15 (1H,
d).
A una solución desgasificada (argón) del éster
16-4 (70 g) en EtOH (250 mL), HOAC (25 mL) y agua (2
mL) se añadió Pd(OH)_{2} sobre carbono al 20%. La
mezcla se colocó bajo hidrógeno gas usando un balón y la mezcla
resultante se agitó durante 24 h. Tras la filtración a través de
celita (lavando con EtOAc), el solvente se eliminó al vacío para dar
como resultado un sólido céreo. Este se disolvió en 200 mL de agua y
se extrajo con éter dietílico (2 x 200 mL). La capa acuosa se trató
a continuación con K_{2}CO_{3} sólido hasta saturación completa
y se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). Tras secar sobre MmgSO_{4},
el solvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título
16-5 en forma de un aceite que solidificó en el
congelador.
^{1}H MRN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23
(3H, t), 2,61 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 3,92 (3H, s), 4,15 (2H, q),
4,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 8,13 (1H, d)
Se trató con NaHCO_{3} ac (4,4 g en 20 mL de
H_{2}O) una solución del aminoéster 16-5 (3,0 g,
13,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL). Se añadió cloruro de
dinitrobencenosulfonilo (4,3 g, 16 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 12 h. La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
40 mL) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} ac sat (40 mL) y salmuera (40 mL). La solución se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita (97:3 CH_{2}Cl_{2} / MeOH) para
dar el producto deseado 16-6.
TLC Rf = 0,45 (metanol / diclorometano al
5%).
Se añadió trifenilfosfina (3,9 g, 15 mmol) a una
solución de la sulfonamida 16-6 (4,5 g, 10 mmol) en
THF (30 mL). Se añadió a esta solución una solución de
azodicarboxilato de dietilo (2,4 mL, 15 mmol) en THF / MeOH (10 mL /
2,02 mL). Se produjo una enérgica reacción exotérmica y la reacción
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla oscura
se concentró. El residuo de aceite oscuro se purificó mediante
cromatografía súbita (EtOAc / hexanos al 40%) para dar el producto
deseado 16-7.
TLC Rf = 0,37 (acetato de etilo / hexanos al
40%).
Se trató con trietilamina (2,8 mL, 20 mmol) y
ácido mercaptoacético (1,04 mL, 15 mmol) una solución de la
sulfonamida 16-7 (4,7 g, 10 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL). La reacción se agitó durante 90 min a
temperatura ambiente. La solución verde se diluyó con EtOAc (500 mL)
y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (150 mL), agua (3 x 100 mL), y
salmuera (3 x 100 mL). La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró hasta un aceite negro. El residuo se
purificó mediante cromatografía súbita (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al
5%) para dar el producto deseado 16-8.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,3
Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
ppm.
El éster tricíclico racémico 14-3
se resolvió mediante HPLC quiral (columna Quiracel OD; 25 x 2 eluido
con 95:5 hexanos / isopropanol / dietilamina al 0,1% a una velocidad
de caudal de 8 ml/min: RT = 6,48 y 7,21 min.). El enantiómero más
polar se hidrolizó para dar carboxilato 14-4a. Una
solución de 14-4a (0,175 g, 0,62 mmol) en DMF / HCl
1 N (10 mL / 0,62 mL) se trató con disopropiletilamina (0,540, 3,10
mmol), aminoéster 16-8 (0,162 g, 0,68 mml) en DMF (2
mL), y PyCLU (0,224 g, 0,62 mmol). Tras agitar durante 12 h a
temperatura ambiente, la solución se concentró y el residuo se
repartió entre EtOAc (20 mL) y NaHCO_{3} ac sat (20 mL). La
solución orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita (MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para dar la
amida 16-9 deseada.
TLC Rf = 0,28 (metanol / diclorometano al 5%)
Se trató con NaOH ac 1 N (0,56 mL, 0,56 mmol) una
solución del éster 16-9 (0,133 g, 0,28 mmol) en MeOH
/ THF / H_{2}O (1 mL / 1 mL / 1mL). Tras agitar durante 12 h a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo acuoso
resultante se neutralizó con HCl ac 1 N (0,56 mL). El residuo se
purificó mediante cromatografía súbita 15% de EtOH / 15% de EtOAc /
1% de NH_{4}OH ac / 1% de H_{2}O para dar el ácido deseado
16-10.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) mezcla de
rotámeros: \delta 8,07 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,80
(m, 1H), 4,90 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,78 (m, 13H), 1,93 (m, 7H),
1,42 (m, 1H) ppm.
Esquema
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de LDA (9,43 mL de una
solución 2,0 M en THF, 18,86 mmol) en THF (80 mL) a -78ºC
se añadió una solución de éster etílico del ácido
3-fluorofenilacético 17-1 (3,12 g,
17,15 mmol) en THF (5 mL). Tras 10 min, se añadió una solución de
aminometilbenzotriazol (4,8 g, 17,15 mmol) en THF (5 mL) y la
solución se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 5 h.
La reacción se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl ac sat, se extrajo
con EtOAc (3 x 40 mL) y las soluciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita (acetato de etilo / hexanos al 20%)
para dar el producto deseado 17-2.
TLC Rf = 0,19 (acetato de etilo / hexanos al
20%).
Una solución del éster 17-2 (0,47
g, 1,36 mmol) en EtOH (15 mL) se purgó con argón y se trató con Pd/C
(0,047 g). La mezcla heterogénea se colocó bajo 1 atm (10^{5}
N/m^{2}) de H_{2} durante 12 h. La mezcla se filtró a través de
celita y se concentró para dar la amina 17-3 (0,30
g, 100%) en forma de un aceite amarillo claro. Una solución agitada
del ácido 1-6 (0,09 g, 0,33 mmol), amina
17-3 (0,071, 0,33 mmol), y
N-metilmorfolino (0,11 mL, 0,99 mmol) en CH_{3}CN
(5 mL) se trató con reactivo de BOP (0,15, 0,33 mol). Tras agitar
durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el
residuo se predisolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 mL). La solución
orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac sat (10 mL) y salmuera (10 mL).
La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para dar 0,140 g del adicto crudo 17-4. El éster
17-4 (0,140 g, 0,33 mmol) se disolvió en MeOH / THF
(2 mL / 5 mL) y se trató con LiOH 1 N ac (1,0 mL). La solución se
agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El producto deseado se
purificó mediante HPLC preparativo (95:5 a 5:95 gradiente de
H_{2}O / Mec.) para dar el ácido 17-5.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,59 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 3,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,80
(t, J = 6,1 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,58 (m,
4H) ppm.
Esquema
18
Una solución de n-butil litio
(3,46 mL de una solución 1,6 M en hexanos) en THF (18 mL) se enfrió
a -78ºC y se trató con una solución de
5-bromo-2-metoxipiridina
(Johnson, C. R.; Sirisoma, N. S. Tetrahedron Lett.
1998, 39, 2059) 18-1 (1,04 g, 5,53 mmol) en
THF (2 mL). La mezcla heterogénea se agitó durante 40 min y se
añadió DMF puro (1,5 mL). La solución se agitó durante 90 min a
-78ºC y se detuvo rápidamente con una solución ac sat de
NH_{4}Cl (2 mL). Se eliminó el baño frío y la mezcla se calentó a
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) y
las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta el
aldehído deseado 18-2.
TLC Rf = 0,45 (acetato de etilo / hexanos al
10%).
La
6-metoxipiridina-carboxaldehído
18-2 se transformó en el ácido 18-3
tal como se muestra en el Esquema 15.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31
(m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,60 (m, 1H),
4,16 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,79 (m, 6H), 1,95 (m,
2H), 1,71 (m, 4H), 1,37 (m, 3H) ppm.
Esquema
19
La 5-pirimidina carboxaldehído
19-1 (Rho, T.; Abuh, Y. F., Synthetic Comm.
1994, 24, 253) se convirtió en el ácido 19-2
tal como se muestra en el Esquema 15. Se llevó a cabo la separación
de los enantiómeros del éster etílico racémico 19-2
mediante HPLC (Quiralcel OD; columna de 25 x 2 mm; 90/10 a 40/60
hexanos / isopropanol / dietilamina al 0,1% durante 60 minutos a una
velocidad de caudal de 7,0 mL/min) para dar los dos enantiómeros
(R_{T} = 7,79 min y 8,72 min). La hidrólisis de los ésteres
ópticamente activos resultantes proporcionó los ácidos
19-3a y 19-3b tal como se muestra el
Esquema 15.
Esquema
20
A una solución de
6-hidroxi-[2H]-benzofuran-3-ona
20-1 (7,84 g, 62,2 mmol) en DMF (100 mL) a
temperatura ambiente se añadió trietilamina (8,17 g, 80,9 mmol) y
cloruro de tert-butildimetil sililo (10,32 g,
68,4 mmol). Tras agitar durante 2 h, la solución se diluyó con
Et_{2}O (300 mL) y se lavó con NH_{4}Cl ac sat (150 mL) y
salmuera (100 mL). La solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró para dar la benzofuranona en forma de un aceite
amarillo que solidificó tras permanecer en reposo y no se purificó
de manera adicional. Una solución de esta cetona (44,2 g, 167 mmol)
en 400 mL de MeOH se trató con NaBH_{4} (9,5 g, 251 mmol), 1,5
equiv) en cuatro porciones equivalentes a temperatura ambiente hasta
que se completó según TLC (\sim 1 h). La mezcla de reacción se
detuvo rápidamente mediante la adición de acetona (10 mL). Esta
mezcla se trató a continuación con HCl ac 3 N (200 mL) a temperatura
ambiente hasta que se completó según TLC (\sim 24 h). La solución
resultante se concentró al vacío hasta 150 mL y se extrajo con EtOAc
(2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía súbita (EtOAc / hexanos
al 30%) dando como resultado el fenol 20-2
(99%).
TLC Rf = 0,35 (acetato de etilo / hexanos al
30%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53
(d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 7,1 (br s, 1H),
6,81-6,78 (dd, J = 1,5, 6,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J =
1,5 Hz, 1H) ppm.
Una solución de
benzofuran-6-ol 20-2
(4,00 g, 29,85 mmol) y N-feniltriflimida (10,66 g,
29,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) enfriada a 0ºC se trató con
trietilamina (5,37 mL, 3,92 g, 38,81 mmol). La reacción se calentó a
temperatura ambiente durante 90 min y se diluyó con Et_{2}O (200
mL). La solución orgánica se lavó con NH_{4}Cl ac sat (100 mL) y
salmuera (100 mL). La solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita
(EtOAc / hexanos al 5%) para dar el triflato 20-3 en
forma de un aceite incoloro que solidificó tras permanecer en
reposo.
TLC Rf = 0,39 (acetato de etilo / hexanos al
10%)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72
(d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,20
(dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H) ppm.
Una solución de triflato 20-3
(0,798 g, 3,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (13,5 mg, 0,060
mmol), y difenilfosfinopropano (24 mg, 0,060 mmol) en DMF (15 mL) se
calentó a 70ºC con un caudal suave de CO (g) pasando a su través. Se
añadió trietilamina (1,66 mL, 12 mmol) seguida por trioctilsilano
(2,70 mL, 6,0 mmol). La solución se mantuvo a 70º C durante 2 h, y
se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (10
mL). La mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía súbita (acetona / hexanos al 5%)
para dar el aldehído deseado 20-4
TLC Rf = 0,39 (acetato de etilo / hexanos al
10%)
El aldehído 20-4 se convirtió en
el ácido 20-5 tal como se muestra en el Esquema
15.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,3
(m, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,8 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,5
(m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,61 (m, 5H), 1,91 (m, 3H),
1,72 (m, 4H), 1,4 (m, 6H) ppm.
Esquema
21
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\newpage
Esquema 21
(continuación)
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Se disolvió ácido
N-boc-aminovalérico (92 mmol) en
CH_{3}CN (300 ml) y se trató a continuación con
HCl\cdotHN(Me)OMe (10,8 g, 110 mmol), EDC (17,6 g,
92 mmol), HOBT (12,4 g, 92 mmol) y NMM (61 mL, 552 mmol). La mezcla
se agitó durante 18 horas y a continuación se concentró. El residuo
se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, KHSO_{4} al
10%, NaHCO_{3} sat., salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
para dar la amida 21-2 en forma de un aceite
marrón.
TLC Rf = 0,67 (sílice, acetato de etilo)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,66
(s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, 6 Hz), 2,45 (m,
2H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
A una solución agitada de
3-bromoquinolina (25 g, 120 mmol) en éter dietílico
a-78ºC se añadió nBuLi (THF 2,5 M, 48 ml, 120 mmol)
gota a gota durante 30 minutos. Tras 30 minutos, se añadió
21-2 gota a gota durante 10 minutos (3,9 g 15 mmol),
disuelto en 50 ml de éter. Tras 30 minutos, se eliminó el baño de
enfriamiento. Después de 1,0 horas, la reacción se detuvo
rápidamente con NH_{4}Cl sat. se separó la porción orgánica, se
lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Se cromatografió
el residuo (gel de sílice, acetato de etilo / hexanos al
20-50%) para dar 21-3 en forma de un
sólido amarillo.
TLC Rf = 0,33 (sílice, acetato de etilo / hexanos
al 50%).
A una solución agitada de acetato de
trimetilfosfonio (6,7 g, 36,5 mmol) y THF a 0ºC se añadió NaHMDS
(THF 1,0 M, 37 ml, 37 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Tras 30
minutos, se añadió 21-3 83,0 g, 9,13 mmol) disuelto
en 100 ml de THF. La reacción se calentó a reflujo. Tras 1,0 horas,
la reacción se diluyó con éter dietílico y a continuación se lavó
con NaHCO_{3} sat., salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se cromatografió el residuo (gel de sílice, acetato de etilo /
hexanos al 50%) para dar 21-4 en forma de un aceite
amarillo. Una mezcla de 21-4 (3,5 g, 9,13 mmol) y Pd
/ carbono al 10% (1,0 g) en CH_{3}OH (50 mL) se agitó bajo un
balón de hidrógeno durante 6 horas. Tras la filtración y eliminación
evaporativa del solvente, se cromatografió el residuo (gel de
sílice, acetato de etilo / hexanos al 30-50%) para
dar 21-5 en forma de un aceite amarillo.
TLC Rf = 0,43 (sílice, acetato de etilo / hexanos
al 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79
(d, 1H, J = 2 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,57 (s,
3H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45
(m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).
El éster 21-5 (9,1 mmol) se
disolvió en HCl / dioxano 4 M (10 ml), se agitó durante 30 minutos y
a continuación se concentró para dar la amina 21-6
en forma de un aceite amarillo. Una mezcla de 21-6
(900 mg, 2,5 mmol), tamices moleculares en polvo 82 g), DIPEA (0,35
ml, 2,5 mmol) y DCE (100 mL) se agitó durante 30 minutos. La mezcla
se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió
Na(OAc)_{3}BH (730 mg, 3,5 mmol). Después de 1 hora,
la reacción se diluyó con EtOAc y a continuación se lavó con
NaHCO_{3} sat, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la
eliminación evaporativa del solvente, se cromatografió el residuo
(gel de sílice, 10% [10:10:1 EtOH / NH_{4}OH / H_{2}O] /
70:20:10 cloroformo / acetato de etilo / MeOH] para dar
21-7 en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79
(d, 1H, J = 2 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2Hz),
7,78 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,544 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J
= 7Hz), 6,39 (d, 1H, J = 7Hz), 4,83 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,57 (s,
3H), 3,34 (m, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,89 (m,
2H), 1,78 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
Se añadió NaOH 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) a una
solución de 21-7 (0,8255 mmol) en EtOH (5 mL). Tras
agitar durante 1 hora, los solventes se evaporaron y se
cromatografió el residuo (gel de sílice, 20:10:1:1 seguido por
15:10:1:1 acetato de etilo / EtOH /agua / NH_{4}OH) para dar
21-8 en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,10 (10:10:1:1 acetato de etilo / EtOH
/agua / NH_{4}OH).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,78
(d, 1H, J = 2 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J =
7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,96 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,94 (m,
2H), 2,65 (m, 2H), 1,83 (m, 5H), 1,69 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,30 (m,
2H).
\newpage
Esquema
22
Se trataron con DBU (2,9 mL, 19,1 mmol) dimetil
(2-oxopropil) fosfonato (31 g, 19,1 mmol), LiCl
anhidro (972 mg, 23 mmol), y 3-quinolina
carboxaldehído 6-1 (3,0 g, 19,1 mmol) en
acetonitrilo anhidro (70 mL), se trató con DBU (2,9 mL, 19,1 mmol) y
la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante
se repartió entre salmuera y cloruro de metileno. La capa orgánica
se eliminó, se secó, y se concentró para dar como resultado un
sólido amarillo que se recristalizó a partir de acetato de etilo /
hexanos para dar como resultado 22-1 en forma de un
sólido color crema.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05
(d, J = 1,8, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J
= 16 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 16 Hz, 1H),
1,44 (s, 3H). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 9,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5
Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75
(d, J = 16 Hz, 1H), 6,53 (dd, J =16, 5,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,44
(d, J = 4,6 Hz, 3H).
Una solución de 22-1 (1,2 g, 6,1
mmol) en THF anhidro (50 mL) se enfrió a -78º, a
continuación se trató gota a gota con i-Bu_{2}AlH
(12,75 mL, 12,2 mmol). La solución resultante se agitó a
-78º durante 20 min, a continuación se detuvo
rápidamente con acetato de etilo (2º mL), se calentó a temperatura
ambiente, se trató con tartrato de sodio potasio 1 M (25 mL) y se
agitó durante 4 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X
150 mL), se secó, se filtró y se evaporó para dar como resultado
22-2 en forma de un aceite amarillo.
Rf (sílice, EtOAc) = 0,30.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,05
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16, 5,8 Hz,
1H), 4,56 (m, 1H), 1,44 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
Una solución del alcohol alílico
22-2 (1,2 g, 6,1 mmol) en ortoacetato de trietilo
(50 mL) se trató con ácido propiónico (0,022 mL, 0,31 mmol) y se
mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla enfriada se trató con una
solución de salmuera / HCl 1 N 1:1 (150 mL), a continuación se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 125 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con NaHCO_{3} sat., se secaron, se filtraron
y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) dio
como resultado 22-3 en forma de un cristal
amarillo.
Rf (sílice, EtOAc) = 0,65.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 hz,
1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
2,79 (m, 2H), 1,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Una solución de 22-3 (1,0 g, 3,7
mmol), TFA (0,06 mL, 3,9 mmol), y sudán rojo (0,5 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se enfrió a -78º y se trató con
O_{3} hasta que desapareció el color del sudán rojo. Se añadió
Ph_{3}P (1,4 g, 5,6 mmol) y la solución se calentó a temperatura
ambiente. Tras 30 min., la solución se lavó con NaHCO_{3} sat., se
secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice
(acetona / EtOAc al 10%) dio como resultado 22-4 en
forma de un cristal incoloro.
Rf (sílice, EtOAc) = 0,25.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,88
(s, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,5 Hz,
1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,05 (t, J = 7,4 Hz,
1H), 4,13 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 7,6, 16 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 7,2,
16 Hz, 1H), 1,20 (m, 3H).
Una solución de dimetil metilfosfonato (10,0 g,
80,5 mmol) en THF anhidro (125 mL) se enfrió a -78º y se
trató gota a gota con n-BuLi 2,5 M (33,2 mL). Tras
agitar a -78º durante 45 min, se añadió gota a gota una
solución del éster 22-4 (6,6 g, 26,6 mmol) en THF
(35 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 min a
-78º, se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl sat. (100 mL),
y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se concentraron para dar como resultado un aceite amarillo. La
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%)
dio como resultado 22-5 en forma de un aceite
amarillo.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 5%) =
0,20.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s, 1H),
3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,08 (d, J = 22,7 Hz), 2,72
(m, 6H), 2,56 (t, 2H), 1,91 (m, 2H).
Se trataron con DBU (0,52 mL, 3,3 mmol), el
cetofosfonato 22-5 (1,0 g, 3,1 mmol), LiCl anhidro
(170 mg, 4,0 mmol), y 22-4 (0,797 g, 3,1 mmol) en
acetonitrilo anhidro (60 mL), y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a presión
reducida y el residuo resultante se repartió entre salmuera y
cloruro de metileno. La capa orgánica se eliminó, se secó, y se
concentró para dar como resultado 22-6 en forma de
una mezcla de las olefinas E y Z. La mezcla cruda se disolvió en
EtOH (50 mL), se trató con Pd/C al 10% (200 mg) y se agitó bajo un
balón relleno de hidrógeno durante 4 h, a continuación se filtró. El
filtrado se trató con LiOH (2,0 eq) y agua (20 mL) y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 h, a continuación se neutralizó con
HCl 1 N y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH /
cloruro de metileno al 10%) dio como resultado 22-7
en forma de un sólido blanco.
Rf (sílice, MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 10%) =
0,20.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,9
(br, s, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,5
Hz), 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,44 (m, 2H),
3,0-2,2 (m, 12H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,42
(m, 1H).
Esquema
23
Una solución de 15-6 (100 mg,
0,22 mmol) en etanol acuoso (30 mg) se trató con Oxone® (414 mg,
0,66 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 mL), se secó,
se filtró y se evaporó para dar como resultado 23-1
en forma de una película amarilla.
El producto crudo 23-1 se
hidrolizó con LiOH y se cromatografió sobre gel de sílice (50% A: 50
EtOAc) (A = 20:1:1 EtOH : NH_{4}OH : H_{2}O) dando
23-2 en forma de un cristal incoloro
Rf (sílice, 50 5 A : EtOAc) = 0,30
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,66
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J =1,8 Hz,
1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7, 82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,32 Hz, 1H),
5,6 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H),
2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m,
2H).
Esquema
24
Una solución del alcohol 24-1
(Bhupathy, M.; y col., J. Heterocycl. Chem. (1995), 32,
1283-1287) se trató con MnO_{2} en exceso (10 eq)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, a
continuación se filtró a través de celita y se evaporó para dar como
resultado 24-2 en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,40 (EtOAc / hexano al 25%)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,22
(s, 1H), 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 8,08 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Se trataron con DBU (0,25 mL, 1,8 mmol) el
cetofosfonato 15-1 (0,69 g, 2,0 mmol), LiCl anhidro
(86 mg, 2,0 mmol), y 24-2 (0,25 g, 1,7 mmol) en
acetonitrilo anhidro (25 mL), y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a presión
reducida y el residuo resultante se repartió entre salmuera y
cloruro de metileno. La capa orgánica se eliminó, se secó, y se
concentró para dar como resultado un sólido amarillo que se
cromatografió sobre sílice (isopropanol / cloroformo al 5%) para dar
24-3 en forma de un sólido color crema.
Rf (sílice, isopropanol / CH_{2}Cl_{2} al 5%)
= 0,45.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,85
(br, s, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 6H), 1,91 (m,
2H), 1,68 (m, 4H).
24-3 se convirtió en
24-4 mediante los procedimientos que se han mostrado
en la conversión de 15-4 en
15-5.
Rf (sílice, isopropanol / CH_{2}Cl_{2} al 5%)
= 0,40
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J
= 7,3 Hz, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,85 (br, s, 1H), 4,05 (q, J = 7,5 Hz,
2H), 4,05 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58
(m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H),
1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Una solución de 24-4 (108 mg,
0,25 mmol) en etanol se trató con Pd/C al 10% (30 mg) y se agitó
bajo un balón relleno de H_{2} durante 6 h, a continuación se
filtró a través de celita y se evaporó. La hidrólisis del producto
crudo con LiOH y la cromatografía sobre sílice ((%0 % A : 50 EtOAc)
(A = 20:1:1 EtOH : NH_{4}OH : H_{2}O) dieron como resultado
24-5a y 24-5b como sólidos
blancos.
Rf (sílice, 50% A : EtOAc) = 0,45
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl^{3}) \delta 10,7
(br, s, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,75
(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H),
1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Rf (sílice, 50% A : EtOAc) = 0,45
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,8
(br, s, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 7,4
Hz, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75
(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 2H),
1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
\newpage
Esquema
25
Una solución del éster 25-1
(Hoffman, Jacob M., Jr., Patente de los Estados Unidos nº 4.808.595)
en etanol se trató con Pd/C al 10% (30% en peso) y se agitó bajo
atmósfera de hidrógeno durante 22 h, a continuación se filtró y
evaporó para dar como resultado 25-2 en forma de un
sólido tostado.
TLC Rf = 0,40 (EtOAc / Hexano al 25%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 4,01 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,02 (t, J
= 7,4 Hz, 3H).
Una solución de éster 25-2 (1,93
g, 10 mmol) en THF anhidro (150 mL) se enfrió a -78º, a
continuación se trató gota a gota con LAH (10,75 mL, 10,75 mmol). La
solución resultante se agitó a -78º durante 20 min, a
continuación se calentó a 25º y se agitó durante 4 h, a continuación
se detuvo rápidamente con acetato de etilo (20 mL), se trató con
tartrato de sodio potasio 1 M (25 mL) y se agitó durante 4h. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 mL), se secó, se
filtró, y se evaporó para dar como resultado 25-3 en
forma de un sólido blanco con el que se continuó sin purificación
adicional.
TLC Rf = 0,6 (EtOAc).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,10(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 hz, 1H), 5,10 (s,
2H), 4,65 (t, J = 7,5 hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,5 hz, 2H).
Una solución del alcohol 25-3 se
trató con MnO_{2} en exceso (10 eq) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h, y a continuación se filtró a
través de celita y se evaporó para dar como resultado
25-4 en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,35 (EtOAc / Hexano al 25%)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,08
(s, 1H), 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,72
(t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Preparado a partir del aldehído
25-4, usando el procedimiento descrito para la
preparación de 15-7.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,80
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 6,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,56 (m,
1H), 3,46 (m, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (m,
2H), 2,50 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45
(m, 2H).
Esquema
27
Una mezcla de 27-1 (245 mg), 1,2
mmol), 9-1 (300 mg, 1,21 mmol), EDC (300 mg, 1,57
mmol), NMM (490 mg, 4,84 mmol), y HOBT (213 mg, 157 mmol) en DMF (7
mL) se agitó bajo argón durante 16 h, a continuación se diluyó con
EtOAc (50 mL) y se lavó de manera sucesiva con NaHCO_{3} sat.,
H_{2}O, KHSO_{4} al 10%, y salmuera (20 mL), se secó y se
concentró para dar el éster amino protegido con BOC en forma de un
aceite.
TLC Rf = 0,7 (EtOAc / Hexano al 90%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,3
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,1 8d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,80 (br, t, 1H), 4,18
(q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,7 (4H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
El éster amino protegido con Boc obtenido
anteriormente (440 mg, 1,1 mmol) se disolvió en HCl etanólico 2,3 N
(10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a
continuación se concentró para dar como resultado
27-2 y su sal de HCl.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,3
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,1 (d, J = /,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,18 (q, J = 7,3 Hz,
2H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,4 Hz,
2H), 1,7 (4H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Se calentó a reflujo durante 20 h una mezcla del
clorhidrato de amina 27-2 (350 mg, 1,1 mmol),
bromuro 27-3 (230 mg, 1,1 mmol) (para la preparación
véase: Roszkiewicz, W.; Wozniak, M.; Synthesis 1976,
691-2), y DIPEA (355 mg, 2,75 mmol) en acetonitrilo
(5,5 mmol) se calentó a reflujo durante 20 h. La solución se
concentró y el residuo marrón se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3}
sat. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se
concentró y el aceite se cromatografió sobre sílice (EtOH / EtOAc al
5%) para dar como resultado 27-4 en forma de un
cristal incoloro.
TLC Rf = 0,45 (EtOH / Et OAc al 5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,50 (br, d, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (d, d, J =
1,8, 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,2-6,8
(5H), 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,31 (br, t, 1H),
4,18 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,2 (dd, J = 6,0, 10,5 Hz,
1H), 3,02 (dd, J = 5,6, 10,5 Hz, 1H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,92
(m, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Una solución de 27-4 (90 mg, 0,21
mmol) en EtOH (3 ml) se trató con Pd/C al 10% (60 mg) y la mezcla se
agitó bajo un balón relleno de H_{2} durante 24 h. El catalizador
se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para dar
como resultado el producto crudo reducido del éster. Este material
se hidrolizó con LiOH, se neutralizó con HCl 1 N, se concentró y el
residuo se purificó mediante cromatografía en fase reversa para dar
como resultado 27-5 como su sal
bis-TFA.
Ms de alta resolución calculado = 401,1977,
Observado = 401,1983.
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Esquema
28
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Se introdujo ozono durante 30 min en una solución
enfriada (-78ºC) de
1-metil-cicloocteno
28-1 (5,2 g, 41,9 mmol) en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 1 h y se purgó con
argón. A continuación ésta se trató con Ph_{3}P. La mezcla de
reacción se concentró y purificó mediante cromatografía súbita sobre
gel de sílice (EtOAc /hexanos 1:10) para dar como resultado el
producto deseado 20-8 en forma de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,72
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H),
1,61-1,52 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).
A una solución enfriada (-40ºC) de
28-2 (10,8 g, 69,2 mmol) en 150 mL de
CH_{2}Cl_{2} se añadió (carbetoximetileno) trifenilfosforano
(24,1 g, 69,2 mmol) en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} de manera gradual
durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a la vez
que se calentó hasta temperatura ambiente. Tras la eliminación del
solvente, el residuo se purificó usando cromatografía súbita sobre
gel de sílice(EtOAc / hexanos: 1:8 a 1:6) para dar como
resultado el producto deseado 28-3 en forma de un
aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,95
(m, 1H), 5,80 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2, 42
(t, J = 7,2, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,46 (m,
2H), 1,29 (m, 7H).
Se calentó a 110ºC durante 24 h una mezcla de
28-3 (4,1 g, 18,3 mmol, prolina 82,7 g, 23,8 mmol),
y 1-3 (2,9 g, 23,8 mmol) en 50 mL de EtOH. La mezcla
de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (EtOAc, 100%) para dar como resultado el producto deseado
28-4 en forma de un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08
(dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 4,4, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,95 (dt, J = 15,6, 7,2 Hz, 1H), 5,80 (dt, J = 15,6, 1,6 Hz,
1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 (m,
2H), 1,90 (m, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Una mezcla de 28-4 (0,3 g, 1,0
mmol),
2-amino-5-bromopiridina
(0,3 g, 1,9 mmol), KOAc (0,3 g, 2,4 mmol) y Pd (OAc)_{2}
(0,02 g, 0,1 mmol) en 6 mL de DMF se purgó con argón durante 5 min y
a continuación se calentó a 90ºC durante 7 h y 115ºC durante 48 h.
Se enfrió, se trató con 50 mL de agua y se extrajo con EtOAc (x 3).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación del solvente, el residuo
se purificó usando cromatografía súbita sobre gel de sílice (100% de
EtOAc en EtOAc / MeOH 10:1) para dar como resultado el producto
deseado 28-5 en forma de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,07
(dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J =
8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,0
Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 4,4, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,83 (bs, 2H), 4,18 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,29 (t, J = 7,2
Hz, 3H).
Una mezcla de 28-5 (0,1 g, 0,3
mmol) y Pd/C al 10% (0,1 g) en 10 mL de metanol se purgó con argón
bajo vacío y a continuación se trató bajo condiciones de
hidrogenación en balón durante 40 h. Se filtró a través de un parche
de celita. La solución se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (100% de CHCl_{3} en CHCl_{3}
/ MeOH 5:1) para dar como resultado el producto deseado
28-6 en forma de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
4,98 (bs, 1H), 4,34 (bs, 2H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (m,
2H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60-2,43 (m, 4H),
1,89 (m, 2H), 1,64-1,44 (m, 4H), 1,27 (m, 6H), 1,29
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Se agitó durante 12 h a temperatura ambiente una
mezcla de 28-6 (0,04 g, 0,1 mmol) y LiOH (1M, 0,3
mL, 0,3 mmol) en 1 mL de EtOH y 0,5 mL de H_{2}O. Se concentró y
diluyó con HCl 1 N (2 mL). La mezcla se purificó mediante HPLC en
fase reversa (columna C18; gradiente: H_{2}O / CH_{3}CN / TFA
entre 95:5:0,1 y 5:95:0,1 durante 45 min) para dar el producto puro
28-7 en forma de la sal de TFA.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,90
(dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
3,48 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 5H), 2,53 (m,
1H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,27 (m, 4H).
Esquema
29
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A una suspensión agitada de cianuro cuproso (2,87
g, 32,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a -78ºC se
añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (9,9 mL de una
solución 3,0 M en tetrahidrofurano). Se dejó calentar la mezcla de
reacción a -15ºC durante 5 minutos y a continuación se
enfrió a -78ºC. A esta se añadió una solución de
7-(cloroformil)-heptanoato de metilo
29-1 (4,9 g, 23,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL)
y se dejó calentar la mezcla de reacción a -10ºC durante
1,5 horas. Se añadió a la mezcla una solución 9:1 de cloruro de
amonio saturado e hidróxido de amonio acuoso concentrado (200 mL) y
la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL).
Los extractos orgánicos se lavaron de manera sucesiva con cloruro de
amonio acuoso saturado, carbonato de hidrógeno sodio acuoso
concentrado, y cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos
orgánicos se secaron a continuación con sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar
29-1 en forma de un aceite que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de metil
8-oxo-nonanoato 29-2
(3,8 g, 20,3 mmol) en etanol absoluto (100 mL) se añadió
2-aminopiridina-3-carboxaldehído
(2,49 g, 20,4 mmol) y L-prolina (1,17 g, 10,2 mmol)
y la mezcla se calentó hasta 95ºC durante 18 horas tras las cuales
la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se
concentró a presión reducida. El sólido resultante se purificó
mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice con 95:5 de
acetato de etilo / metanol para dar 29-3 en forma de
un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,11
(dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,4, 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,03 (app t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 (app t, J
= 7,7 Hz, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H),
1,70-1,57 (m, 2H), 1,50-1,33 (m,
4H).
A una suspensión agitada de paladio sobre carbono
al 10% (600 mg) en etanol (25 mL) se añadió una solución de éster
metílico del ácido
7-[1,8]naftiridin-2-il-heptanoico
29-3 (3,6 g) en etanol (75 mL) y la mezcla se
sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de celita y se concentró a presión
reducida para dar 29-4 en forma de un aceite.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,01 (br s, 1H), 3,66
(s, 3H), 3,42-3,37 (m, 2H), 2,69 (app t, J = 6,3 Hz,
2H), 2,53 (app t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (app t, J = 7,5 Hz, 2H),
1,94-1,86 (m, 2H), 1,67-1,59 (m,
2H), 1,37-1,33 (m, 4H).
A una solución agitada de diisopropil amina (5,17
mL, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) a
-78ºC se añadió una solución de n-butil
litio en hexanos (16,2 mL de una solución 2,5 M). Tras 5 minutos, se
añadió t-butil acetato (4,97 mL, 36,9 mmol). Tras 5
minutos más, se añadió éster metílico del ácido
7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-heptanoico
29-4 (3,4 g, 12,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL)
y la solución se calentó a -40ºC durante una hora. La
mezcla de reacción se vertió a continuación en carbonato de
hidrógeno sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se
secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a
presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo para dar 29-5 en forma de un aceite
amarillento.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H),
3,42-3,37 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,69 (app t, J =
6,4 Hz, 2H), 2,58-2,44 (m, 2H),
1,94-1,86 (m, 2H), 1,72-1,52 (m,
4H), 1,47 (s, 9H), 1,39-1,28 (m, 4H).
A una solución agitada del éster tert butílico
del ácido
3-oxo-9-(5,6,7,8,tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico
29-5 (1,0 g, 2,77 mmol) en tetrahidrofurano anhidro
(25 mL) a 0ºC se añadió una solución de bis (trimetilsilil) amida
de potasio en tolueno (7,2 mL de una solución 0,5 M). Tras 5
minutos, se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida
(1,49 g, 4,17 mmol) en una porción y se dejó calentar la solución
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió a continuación en carbonato de hidrógeno sodio
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita en
columna sobre gel de sílice con 3:2 acetato de etilo / hexanos para
dar 29-6 como un semisólido amarillento.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,09
(br s, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,68 (app t, J = 6,2
Hz, 2H), 2,56 (app t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,33 (app t, J = 7,6 hz,
2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,70-1,48
(m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,37-1,29 (m, 4H).
A una solución agitada de éster
tert-butílico del ácido
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluoro-
metanosulfoniloxi)-non-2-enoico 29-6 (100 mg, 0,20 mmol) en tolueno (2,5 mL) se añadió paladio (tetrakis)-trifenilfosfina (23 mg, 0,020 mmol), ácido fenilborónico (50 mg, 0,41 mmol), y carbonato de potasio (56 mg, 0,41 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90-100ºC durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación en hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice con 4:1 de acetato de etilo / hexanos para dar 29-7a en forma de un aceite incoloro.
metanosulfoniloxi)-non-2-enoico 29-6 (100 mg, 0,20 mmol) en tolueno (2,5 mL) se añadió paladio (tetrakis)-trifenilfosfina (23 mg, 0,020 mmol), ácido fenilborónico (50 mg, 0,41 mmol), y carbonato de potasio (56 mg, 0,41 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90-100ºC durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación en hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice con 4:1 de acetato de etilo / hexanos para dar 29-7a en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,41-7,15 (m, 5H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,31
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,77 (br s, 1H), 4,77 (br s, 1H),
3,42-3,34 (m, 2H), 2,69 (app t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,50 (app t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (app t, J = 7,8 Hz, 2H),
1,95-1,84 (m, 2H), 1,66-1,54 (m,
4H), 1,42-1,26 (m, 8H), 1,21 (s, 9H).
A una suspensión agitada de paladio sobre carbono
al 10% (15 mg) en etanol (2 mL) se añadió una solución de éster
tert-butílico del ácido
3-fenil-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoico
29-7a (62 mg) en etanol (3 mL) y la mezcla se
sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de celita y se concentró a presión
reducida para dar 29-8a en forma de un aceite.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d
7,31-7,13 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,31
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 3,42-3,35 (m,
2H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,69 (app t, J = 6,2 Hz,
2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 1,94-1,85
(m, 2H), 1,66-1,48 (m, 4H),
1,36-1,18 (m, 17H).
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en el
interior de una solución agitada de éster tert butílico del
ácido 3-fenil-9
tetrahidro-(5,6,7,8-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico
29-8a (60 mg) en acetato de etilo a 0ºC durante una
hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente,
y a continuación se concentró a presión reducida. El sólido
resultante 29-9a se secó al vacío durante la
noche.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,78
(d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33-7,11 (m, 5H), 6,58 (d, J
= 7,2 Hz, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H),
1,76-1,50 (m, 4H), 1,40-1,05 (m,
8H).
A una solución agitada del éster
tert-butílico del ácido
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluoro-
metanosulfoniloxi)-non-2-enoico 29-6 (100 mg, 0,20 mmol) en tolueno (2,5 mL) se añadió paladio (tetrakis)-trifenilfosfina (23 mg, 0,020 mmol), ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico (50 mg, 0,41 mmol) y carbonato de potasio (56 mg, 0,41 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90-100ºC durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación en carbonato de hidrógeno sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice con 4:1 acetato de etilo / hexanos para dar 29-7b en forma de un aceite incoloro.
metanosulfoniloxi)-non-2-enoico 29-6 (100 mg, 0,20 mmol) en tolueno (2,5 mL) se añadió paladio (tetrakis)-trifenilfosfina (23 mg, 0,020 mmol), ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico (50 mg, 0,41 mmol) y carbonato de potasio (56 mg, 0,41 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90-100ºC durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación en carbonato de hidrógeno sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice con 4:1 acetato de etilo / hexanos para dar 29-7b en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,82-7,70 (m, 2H), 7,53 (s, 1H),
7,39-7,22 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,89 (br s, 1H), 4,78 (br s, 1H),
3,42-3,36 (m-2H), 2,74 (app t, J =
6,2 Hz, 2H), 2,58-2,42 (m, 2H),
1,95-1,77 (m, 4H), 1,70-1,10 (m,
17H).
A una suspensión agitada de paladio sobre carbono
al 10% (45 mg) en metanol (5 mL) se añadió una solución de éster
tert-butílico del ácido
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoico
29-7b (220 mg) en etanol (5 mL) y la mezcla se
sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de celita y se concentró a presión
reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía
súbita en columna sobre gel de sílice con 9:1 acetato de etilo /
metanol para dar 29-8b en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,89-7,64 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,85 (br s, 1H),
3,44-3,34 (m, 3H), 2,72-2,44 (m,
6H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,72-1,52
(m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,33-1,22 (m, (H).
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en el
interior de una solución agitada de éster
tert-butílico del ácido
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico
29-8b (85 mg) en acetato de etilo a 0ºC durante una
hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente
y a continuación se concentró a presión reducida. El sólido
resultante se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado, a
continuación, la base libre resultante se purificó mediante
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice con 25:3:2 de
cloroformo / acetato de etilo / metanol para dar
29-9b en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) d
7,77-7,62 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
7,30-7,18 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,41 (app t, J = 6,4 Hz,
2H), 2,78-2,52 (m, 6H), 1,94-1,56
(m, 8H), 1,44-1,28 (m, 8H).
A una solución agitada de benzotiazol (165 mg,
1,22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) a -78ºC se
añadió una solución de n-butil litio en hexanos
(0,52 mL de una solución 2,5 M). Después de 5 minutos, se añadió una
solución de cloruro de zinc en tetrahidrofurano (2,6 mL de una
solución 0,50 M) y se dejó calentar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente. A la solución resultante se añadió éster
tert-butílico del ácido
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-3-(trifluorometanosulfoniloxi)-non-2-enoico
29-6 (400 mg, 0,81 mmol) y paladio
(tetrakis)-trifenilfosfina (94 mg, 0,081 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió a continuación en hidrógeno carbonato de sodio
acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita en
columna sobre gel de sílice con 4:1 acetato de etilo / hexanos para
dar 29-7c en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,10-7,85 (m, 2H), 7,50-7,35 (m,
2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,05 (br s,
1H), 5,55 (br s, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H),
2,74-2,65 (m, 2H), 2,62-2,42 (m,
2H), 2,28 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,82 (m,
2H), 1,70-1,15 (m, 17H).
A una suspensión agitada de paladio sobre carbono
al 10% (50 mg) en metanol (5 mL) se añadió una solución de éster
tert-butílico del ácido
3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-non-2-enoico
29-7c (190 mg) en etanol (5 mL) y la mezcla se
sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de celita y se concentró a presión
reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía
súbita en columna sobre gel de sílice con 4:1 hexanos / acetona para
dar 29-8c en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,99-7,81 (m, 2H), 7,48-7,31 (m,
2H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (br s,
1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,38 (app t, J = 6,3 Hz,
2H), 2,90-2,63 (m, 6H), 2,48 (app t, J = 7,6 Hz,
2H), 1,94-1,74 (m, 4H), 1,64-1,52
(m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,34-1,22 (m, 8H).
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en el
interior de una solución agitada del éter
tert-butílico del ácido
3-(benzotiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico
29-9b (80 mg) en acetato de etilo a 0ºC durante una
hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente
y a continuación se concentró a presión reducida. El sólido
resultante 29-9c se bombeó al vacío durante la
noche.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,01-7,90 (m, 2H), 7,60-7,41 (m,
3H), 6,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,78-362 (m, 1H),
3,49 (app t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,98-2,59 (m, 6H),
1,97-1,82 (m, 4H), 1,70-156 (m, 2H),
1,44-1,28 (m, 6H).
Esquema
A
Síntesis del radioligando para
el ensayo
SPA
\newpage
Esquema A
(continuación)
\newpage
Esquema A
(continuación)
A una solución agitada del ácido
A-1 (4,39 g, 33,2 mmol), NaOH (1,49 g, 37,2 mmol),
dioxano (30 ml) y H_{2}O (30 ml) a 0ºC se añadió cloruro de
pipsilo (10,34 g, 34,2 mmol). Tras \sim 5 minutos, se disolvió
NaOH (1,49, 37,2 mmol) en 15 ml de H_{2}O, se añadió a
continuación seguido de la eliminación del baño de enfriamiento.
Tras 2,0 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se
disolvió en agua (300 ml) y a continuación se lavó con EtOAc. La
porción acuosa se enfrió a 0ºC y a continuación se acidificó con HCl
concentrado. El sólido se recogió y a continuación se lavó con
Et_{2}O para proporcionar el ácido A-2 en forma de
un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 7,86 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,70 (m, 1H), 2,39 (m,
2H).
A una solución agitada de NaOH (7,14 g, 181,8
mmol) y H_{2}O (40 ml) a 0ºC se añadió Br_{2} (1,30 ml, 24,9
mmol) gota a gota durante un período de diez minutos. Tras \sim 5
minutos, se combinaron el ácido A-2 (9,9 g, 24,9
mmol), NaOH (2,00 g, 49,8 mmol) y H_{2}O (35 ml), se enfrió a 0ºC,
y a continuación se añadieron en una porción única a la reacción.
Tras agitar durante 20 minutos a 0ºC, la reacción se calentó a 90ºC
durante 30 minutos y a continuación se enfrió de nuevo a 0ºC. El pH
se ajustó a \sim 7 mediante la adición gota a gota de HCl
concentrado. El sólido se recogió, se lavó con EtOAc y se secó al
vacío para proporcionar el ácido A-3 en forma de
un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 8,02 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,36 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J
= 5 Hz, 13 Hz), 3,21 (m, 1H).
Se burbujeó con rapidez HCl gaseoso a través de
una suspensión de ácido A-3 (4,0 g, 10,81 mmol) en
EtOH (50 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Se eliminó el baño de
enfriamiento y la reacción se calentó a 60ºC, Tras 18 h, la reacción
se concentró para proporcionar el éster A-4 en forma
de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,98
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,25 (q, 1H, J = 5 Hz),
3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,01 (t, 3H, J = 7
Hz).
Una mezcla del éster A-5 (700 mg,
2,63 mmol), (para la preparación, véase: Esquema 29 de la
Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 95/32710, publicada
el 7 de Diciembre de 1995), Pd/C al 10% (350 mg) y EtOH se agitaron
bajo 1 atm de H_{2}. Tras 20 h, la reacción se filtró a través de
un parche de celita y a continuación se concentró para proporcionar
el éster A-5a en forma de un aceite marrón.
TLC Rf = 0,23 (sílice, EtOAc / hexanos al
40%)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,35 (d,
1H, J = 8 Hz), 4,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,39 (t,
3H, J = 7 Hz).
Una suspensión del éster A-5a
(625 mg, 2,31 mmol) en HCl 6 N (12 ml) se calentó a 60ºC. Tras
\sim 20 h, la reacción se concentró para dar el ácido
A-6 en forma de un sólido castaño.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,84 (d,
1H, J = 9 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,09 (m, 4H).
Una solución del ácido 15-6 (400
mg, 1,43 mmol), amina A-4 (686 mg, 1,57 mmol), EDC
(358 mg, 1,86 mmol), HOBT (252 mg, 1,86 mmol), NMM (632 \mul, 5,72
mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante \sim 20 h. La reacción se
diluyó con EtOAc y a continuación se lavó con NaHCO_{3} sat.,
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía
súbita (sílice, EtOAc a continuación isopropanol / EtOAc al 5%)
proporcionó la amida A-7 en forma de un sólido
blanco.
TLC Rf = 0,4 (sílice, isopropanol / EtOAc al
10%)
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,79
(d, 2H, J = 9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,29 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,20 (m, 1H), 3,95 (q, 2H, J =
7 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 6 Hz, 14 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 8 Hz, 13
Hz), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz).
Una solución de éster A-7 (200
mg, 0,3213 mmol) y HCl 6 N (30 ml) se calentó a 60ºC. Tras \sim 20
h, la mezcla de reacción se concentró. La cromatografía súbita
(sílice, 20:20:1:1 EtOAc / EtOH / NH_{4}OH / H_{2}O proporcionó
el ácido A-8 en forma de un sólido blanco.
TLC Rf = 0,45 (sílice, 20:20:1:1 EtOAc / EtOH /
NH_{4}OH / H_{2}O)
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (m,
1H), 8,14 (Bs, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,34 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,25
(d, 1H, J = 8 Hz), 5,85 (bs, 2H), 3,89 (bs, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,97
(m, 2H), 2,79 (m, 2H).
Una solución del yoduro A-8 (70
mg, 0,1178 mmol), [(CH_{3})_{3}Sn]_{2} (49
\mul, 0,2356 mmol), Pd (PPh_{3})_{4} (5 mg) y dioxano
(7 ml) se calentó a 90ºC. Tras 2 h, la reacción se concentró y a
continuación se purificó mediante HPLC preparativo
(Delta-Pak C_{18} 15 \muM 100 Aº, 40 x 100 mm;
95:5 a continuación 5:95 H_{2}O / CH_{3}CN) para proporcionar la
sal de trifluoroacetato. La sal se suspendió en H_{2}O (10 ml) se
trató con NH_{4}OH (5 gotas) y a continuación se liofilizó para
proporcionar la amida A-9 en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (m,
1H), 8,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (m, 5 H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,95-7,52 (m, 2H), 6,45 (bs,
2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,86
(m, 2H).
Se añadió una perla de yodo (Pierce) a un vial de
transporte de 5 mCi de Na^{125}I (Amersham, IMS30) y se agitó
durante cinco minutos a temperatura ambiente. Se fabricó una
solución de 0,1 mg de A-9 en 0,05 mL de
H_{2}SO_{4} / MeOH al 10% y se añadió de manera inmediata en el
vial Na^{125}I / perla de yodo. Tras agitar durante tres minutos a
temperatura ambiente, se añadieron de manera aproximada 0,04:0,05 mL
de NH_{4}OH de tal manera que la mezcla de reacción estuvo a pH
6-7. Se inyectó la mezcla de reacción global en el
HPLC para la purificación [columna C-18 Vydac
péptido-proteína, 4,6 x 250 mm, gradiente lineal de
acetonitrilo al 10% (0,1% de (TFA):H_{2}O (0,1% de TFA) a
acetonitrilo al 90% (0,1% TFA); H_{2}O (0,1% de TFA) durante 30
minutos, 1 mL / min]. El tiempo de retención de A-10
es de 17 minutos bajo estas condiciones. Las fracciones que
contenían la mayoría de la radioactividad se combinaron, se
liofilizaron y se diluyeron con etanol para dar de manera aproximada
1 mCi de A-10, que se coeluyó en el análisis HPLC
con una muestra auténtica de A-8.
Se prepararon los siguientes ejemplos
adicionales, pero no limitantes usando los procedimientos descritos
anteriormente, y se acompañan de sus datos de caracterización
mediante espectro de masa:
H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8
Hz), 6,95-7,52 (m, 2H), 6,45 (bs, 2H), 4,00 (m,
1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,86 (m, 2H).
Se añadió una perla de yodo (Pierce) a un vial de
transporte de 5 mCi de Na1251 (Amersham, IMS30) y se agitó durante
cinco minutos a temperatura ambiente. Se fabricó una solución de
0,1 mg de A-9 en 0,05 mL de H_{2}SO_{4} / MeOH
al 10% y se añadió de manera inmediata en el vial Na^{125}I /
perla de yodo. Tras agitar durante tres minutos a temperatura
ambiente, se añadieron de manera aproximada 0,04:0,05 mL de
NH_{4}OH de tal manera que la mezcla de reacción estuvo a pH
6-7. Se inyectó la mezcla de reacción global en el
HPLC para la purificación [columna C-18 Vydac
péptido-proteína, 4,6 x 250 mm, gradiente lineal de
acetonitrilo al 10% (0,1% de (TFA):H_{2}O (0,1% de TFA) a
acetonitrilo al 90% (0,1% TFA); H_{2}O (0,1% de TFA) durante 30
minutos, 1 mL / min]. El tiempo de retención de A-10
es de 17 minutos bajo estas condiciones. Las fracciones que
contenían la mayoría de la radioactividad se combinaron, se
liofilizaron y se diluyeron con etanol para dar de manera
aproximada 1 mCi de A-10, que se coeluyó en el
análisis HPLC con una muestra auténtica de A-8.
Se prepararon los siguientes ejemplos
adicionales, pero no limitantes usando los procedimientos descritos
anteriormente, y se acompañan de sus datos dEi caracterización
mediante espectro de masa:
Los compuestos I-XXX, cuyas
estructuras se muestran a continuación, se pueden preparar también
tal como se ha descrito anteriormente y se representa en los
Esquemas 1-29, usando metodologías o variaciones
sintéticas de las mismas que se conocen y comprenden por aquellos
expertos en la técnica de la química orgánica sintética.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumentación: Se llevó a cabo un HPLC
analítico y preparativo usando un equipo Waters 600 E Powerline
Multi Solvent Delivery System con cabezales de 0,1 mL con un
inyector Rheodyne 7125, y un Waters 990 Photodiode Array Detector
con un colector Wilson FC203 Microfraction. Para el HPLC analítico y
preparativo, se usó una columna C-18
péptido-proteína Vydac, de 4,6 x 25 mm con una
precolumna modular C-18 Brownlee. El acetonitrilo
usado en los análisis HPLC fue Fisher calidad Optima. El
radiodetector de HPLC usado fue un detector Beckman 170
Radioisotope. Se usó una columna proteína y péptido
C-18 Vydac de 3,9 x 250 mm para el HPLC analítico y
preparativo. Las soluciones de radioactividad se concentraron usando
una centrífuga de vacío Speedvac. Las curvas de calibración y las
concentraciones químicas se determinaron usando un Hewlett Packard
Model 8452A UV/Vis Diode Array Spectrophotometer. Las
radioactividades de las muestras se determinaron con un contador
gamma Packard A5530.
Se describen a continuación los procedimientos de
ensayo empleados para medir el enlace de los \alphav\beta3 y
\alphav\beta5, y la actividad de inhibición de la resorción del
hueso de los compuestos de la presente invención.
Cuando los osteoclastos llevan a cabo de la
resorción del hueso, pueden dar lugar a la formación de picaduras en
la superficie del hueso sobre la que están actuando. Por tanto,
cuando se ensayan compuestos por su capacidad para inhibir
osteoclastos, es útil medir la capacidad del osteoclasto para
excavar estas picaduras de resorción cuando el compuesto inhibidor
está presente.
Se cortaron secciones transversales consecutivas
de 200 micrómetros de espesor a partir de un cilindro de 6 mm
procedente de una diáfisis de fémur bovino con una sierra circular
de diamante de baja velocidad (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff,
II). Las láminas de hueso se mezclaron, se colocaron en una solución
de etanol al 10% y se refrigeraron hasta uso posterior.
Antes de la experimentación, las láminas de hueso
bovino se ultrasonicaron dos veces, 20 minutos cada una en H_{2}O.
Las láminas limpias se colocaron en placas de 96 pocillos, de tal
manera que están disponibles dos filas de control y una fila para
cada dosificación del fármaco. Cada fila representa cultivos
triplicados o cuadruplicados. Se esterilizaron las láminas de hueso
en las placas con 96 pocillos mediante irradiación con ultravioleta.
Antes de la incubación con osteoclastos, se hidrataron las láminas
de hueso mediante la adición de 0,1 ml de \alphaMEM a pH 6,9 que
contenía suero bovino fetal al 5% y penicilina / estreptomicina al
1%.
Se diseccionaron huesos largos procedentes de
conejos de entre 7-14 días de edad (Liebre Blanca de
Nueva Zelanda), se limpiaron de tejido blando y se colocaron en
\alphaMEM que contenía HEPES 20 mM. Se adelgazaron los huesos
usando tijeras hasta que las piezas fueron < a 1 mm, y se
transfirieron a un tubo de 50 ml con un volumen de 25 ml. El tubo se
agitó suavemente con la mano durante 60 ciclos, el tejido se
sedimentó durante 1 min., y se eliminó el sobrenadante. Se añadieron
otros 25 ml de medio al tejido y se agitó de nuevo. El segundo
sobrenadante se combinó con el primero. Se contó el número de
células, excluyendo los eritrocitos (usualmente \sim 2 x 10^{7}
células/ml). Se preparó una suspensión de células constituida por 5
x 10^{6}/ml en \alphaMEM que contenía suero bovino fetal al 5%,
1,25 (OH)_{2}D_{3} 10 nM y
penicilina-estreptomicina. Se añadieron alícuotas de
200 ml a las láminas de hueso bovino (200 mm x 6 mm,) y se incubaron
durante 2 h a 37ºC en una atmósfera humidificada al 5% de CO_{2}.
El medio se eliminó suavemente con una micropipeta y se añadió el
medio fresco que contenía los compuestos de ensayo. Los cultivos se
incubaron durante 48 h, y se ensayaron para el
telopéptido-c (fragmentos de la cadena a1 del
colágeno de tipo I) mediante Crosslaps para medio de cultivo
(Herlev, Dinamarca).
Las láminas de hueso bovino se expusieron a los
osteoclastos durante 20-24 h y se procesaron para la
tinción. El medio de cultivo del tejido se eliminó de cada lámina de
hueso. Cada pocillo se lavó con 200 ml de H_{2}O, y las láminas de
hueso se fijaron a continuación durante 20 minutos en glutaraldehído
al 2,5%, cacodilato al 0,1 M, pH 7,4. Tras la fijación, cualquier
residuo celular remanente se eliminó mediante 2 min de
ultrasonicación en presencia de NH_{4}OH 0,25 M, seguido por 2 X
15 min de ultrasonicación en H_{2}O. Las láminas de hueso se
tiñeron de manera inmediata durante 6-8 min con azul
de toluidina al 1% filtrada y borax al 1%.
Después que las láminas de hueso se hubieron
secado, se contaron las picaduras de resorción en las láminas de
ensayo y en las de control. Las picaduras de resorción se
visualizaron en un microscopio de fluorescencia Microphot Fx (Nikon)
usando un filtro polarizante tipo cubo de Nikon IGS. Los resultados
del ensayo de dosificación se compararon con los controles, y se
determinaron los valores de IC_{50} resultantes para cada
compuesto ensayado.
La conveniencia de extrapolar datos a partir de
este ensayo para estados de enfermedad en mamíferos (que incluyen
seres humanos) se respalda en las enseñanzas que aparecen en Sato,
M, y col., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.
5, Nº. 1, pp 31-40, 1990, que se incorpora por
referencia en el presente documento en su totalidad. Este artículo
enseña que se han usado clínicamente ciertos bifosfonatos, y que
parecen ser efectivos en el tratamiento de la enfermedad de Paget,
hipercalcemia maligna, lesiones osteolíticas producidas por
metástasis del hueso, y pérdida del hueso debida a inmovilización o
deficiencia de las hormonas sexuales. Se ensayaron a continuación
estos mismos bifosfonatos en el ensayo de la picadura de resorción
descrito anteriormente para confirmar una correlación entre su
utilidad conocida y el rendimiento positivo en el ensayo.
Duong y col., J. Bone Miner. Res.,
8: S378 (1993), describen un sistema para expresar la integrina
\alphav\beta3 humana. Se ha sugerido que la integrina estimula
la unión de los osteoclastos a la matriz del hueso, debido a que los
anticuerpos frente a la integrina, o moléculas que contienen RGD,
tales como la equistatina (Publicación Europea 382 451), pueden
bloquear de manera efectiva la resorción del hueso.
- 1.
- 175 \mul de tampón TBS (Tris\cdotHCl 50 mM pH 7,2, NaCl 150 mM, BSA al 1%, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM).
- 2.
- 25 ml de extracto de células (diluido con tampón de octiglucósido 100 mM para dar 2000 cpm/25 \mul).
- 3.
- ^{125}I-equistatina (25 \mul/50.000 cpm) (véase el documento EP 382 451).
- 4.
- 25 \mul de tampón (enlace total) o equistatina no marcada (enlace no específico).
La mezcla de reacción se incubó a continuación
durante 1 h a temperatura ambiente. La \alphav\beta3 no enlazada
y la enlazada se separaron mediante filtración usando un Skatron
Cell Harvester. A continuación se lavaron los filtros
(prehumedecidos en polietilén eimina al 1,5% durante 10 min) con el
tampón de lavado (Tris HCl 50 mM, CaCl_{2}/MgCl_{2} 1 mM, pH
7,2). A continuación, el filtro se contó en un contador gamma.
- 1.
- Aglutinina de germen de trigo para Perlas de Centelleo por Proximidad (SPA): Amersham
- 2.
- Octilglucopiranósido: Calbiochem
- 3.
- HEPES: Calbiochem
- 4.
- NaCl: Fisher
- 5.
- CaCl_{2}: Fisher
- 6.
- MgCl_{2}: Fisher
- 7.
- Fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF): SIGMA
- 8.
- Optiplate: PACKARD
- 9.
- Compuesto A-10 (actividad específica 500-1000 Ci / mmol)
- 10.
- Compuesto de ensayo
- 11.
- Receptor de integrina purificado: \alphav\beta3 se purificó a partir de células 293 que sobreexpresaban \alphav\beta3 (Duong y col., J. Bone Min. Res., 8. S378, 1993) de acuerdo con Pytela (Methods in Enzymology, 144:475, 1987)
- 12.
- Tampón de enlace: HEPES 50 mM, pH 7,8, NaCl 100 mM, Ca^{2+}/Mg^{2+} 1mM, PMSF 0,5 mM
- 13.
- Octilglucósido 50 mM en el tampón de enlace: tampón 50-OG
- 500 mg de perlas SPA liofilizadas se lavaron en primer lugar cuatro veces con 200 ml de tampón 50-OG y una vez con 100 ml de tampón de enlace, y a continuación se resuspendieron en 12,5 ml de tampón de enlace.
- En cada tubo de ensayo se suspendieron 2,5 \mul (40 mg/ml) de perlas pretratadas en 97,5 \mul de tampón de enlace y 20 ml de tampón 50-OG. Se añadieron 5 ml (\sim 30 ng/\mul) de receptor purificado a las perlas en suspensión con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se centrífugo la mezcla a 2.500 rpm en una centrífuga Beckman GPR Benchtop durante 10 minutos a 4ºC. A continuación, se resuspendieron los residuos en 50 \mul de tampón de enlace y en 25 \mul de tampón 50-OG.
- Se añadieron los siguientes de manera secuencial en el interior de la Optiplate en los pocillos correspondientes:
- (i)
- Mezcla de receptor / perlas (75 \mul)
- (ii)
- 25 \mul de cada uno de los siguientes: compuesto que se va a ensayar, tampón de enlace para el enlace total, o A-8 para el enlace no específico (concentración final 1 \muM)
- (iii)
- A10 en tampón de enlace (25 \mul, concentración final 40 pM)
- (iv)
- Tampón de enlace (125 \mul)
- (v)
- Cada placa se selló con un sellador de placas de PACKARD, y se incubó durante la noche con agitación a 4ºC
4. Las placas se recontaron usando un PACKARD
TOPCOUNT
5. El % de inhibición se calculó como sigue:
- A = conteos totales
- B = conteos no específicos
- C = conteos de muestras
- % inhibición = [{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B) x 100
Células similares a osteoblastos (1,8 células),
derivadas originalmente de ratón calvaria, se colocaron en placas de
cultivo de tejido con 24 pocillos CORNING en medio \alphaMEM que
contenía ribo-y desoxiribonucleósidos, suero bovino
fetal al 10% y penicilina-estreptomicina. Las
células se sembraron a razón de 40.000 / pocillo por la mañana. Por
la tarde, se prepararon células de médula de hueso a partir de
ratones Balb/c de seis semanas de edad como sigue:
Se sacrificaron los ratones, se retiraron las
tibias y se colocaron en el medio anterior. Los extremos se
cortaron y eliminaron y las médulas se extrajeron de la cavidad a un
tubo mediante una jeringa de 1 ml con una aguja de calibre 27,5. La
médula se suspendió pipeteando arriba y abajo. La suspensión se pasó
a través de un filtro celular de nylon > 100 mm. La suspensión
resultante se centrifugó a 350 x g durante siete minutos. El residuo
se resuspendió, y una muestra se diluyó en ácido acético al 2% para
lisar las células rojas. Las células restantes se recontaron en un
hemacitómetro. Las células se rompieron y resuspendieron a 1 x
10^{6} células/mL. Se añadieron 50 \mul a cada pocillo de 1,8
células para dar como resultado 50.000 células / pocillo, y se
añadió 1,25-dihidroxi-vitamina D3
(D3) a cada pocillo hasta una concentración final de 10 nM. Los
cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada de
CO_{2} al 5%. Tras 48 h, se cambió el medio. 72 h después de la
adición de la médula de hueso, se añadieron los compuestos de ensayo
con medio fresco que contenía D_{3} a pocillos cuadruplicados. Los
compuestos se añadieron de nuevo después de 48 h con medio fresco
que contenía D_{3}. Tras 48 h más, se eliminó el medio, se fijaron
las células con una solución salina tamponada de formaldehído en
fosfato al 10% durante 10 minutos a temperatura ambiente, seguido
por un tratamiento de 1-2 minutos con etanol:acetona
(1:1) y se secaron al aire. A continuación, se tiñeron las células
para la fosfatasa ácida resistente al tartrato como sigue:
Se tiñeron las células durante
10-15 minutos a temperatura ambiente con tampón
acetato 50 mM, pH 5,0 que contenía tartrato de sodio 30 mM, 0,3
mg/mL de Sal LB de Rojo Violeta Fast y 0,1 mg/mL de fosfato Naphtol
AS-MX. Tras la tinción, las placas se lavaron
extensamente con agua desionizada y se secaron al aire. Se recontó
en cada pocillo el número de células multinucleadas teñidas de
manera positiva.
Duong y col., J. Bone Miner. Res., 11:
S290 (1996), describen un sistema para expresar el receptor de la
integrina \alphav\beta5 humano.
- 1.
- Los medios y soluciones usados en este ensayo se adquirieron de BRL/Gibco, excepto el BSA y los productos químicos que son de SIGMA.
- 2.
- Medio de adhesión: HBSS con 1 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos térmicamente inactivado, y CaCl_{2} 2 mM.
- 3.
- Solución sustrato de glucosaminidasa: p-nitrofenil N-acetil-beta-D-glucosaminida 3,75 mM, citrato de sodio 0,1 M, Triton al 0,25%, pH 5,0.
- 4.
- Solución reveladora Glicina-EDTA: glicina 50 mM, EDTA 5 mM, pH 10,5.
- 1.
- Las placas (96 pocillos, Nunc Maxi Sorp) se recubrieron durante toda la noche a 4ºC con vitronectina humana (3 \mug/ml) en tampón carbonato 50 mM (pH 9,6) usando 100 \mul / pocillo. Las placas se lavaron a continuación 2X con DPBS, las placas se usaron para el ensayo de adhesión celular.
- 2.
- Se hicieron crecer células 293 (\alphav\beta5) en medio \alphaMEM en presencia de suero fetal de ternero al 10% hasta confluencia del 90%. A continuación, se retiraron las células de los discos con 1 X Tripsina / EDTA, y se lavaron 3 X con suero libre de \alphaMEM. Las células se resuspendieron en medio de adhesión (3 X 10^{5} células/ml).
- 3.
- Se prepararon los compuestos de ensayo como una serie de diluciones a concentraciones 2 X, y se añadieron a 50 \mul / pocillo. A continuación se añadió la suspensión celular a 50 ml / pocillo. Se incubaron las placas a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 1 hora para permitir la adhesión.
- 4.
- Se eliminaron las células no adherentes mediante lavado suave de las placas (3 X) con DPBS, y a continuación se incubaron con solución sustrato de glucosaminidasa (100 \mu / pocillo), durante toda la noche a temperatura ambiente en oscuridad. Para cuantificar el número de células, se determinó la curva estándar de actividad de la glucosaminidasa para cada experimento añadiendo muestras de suspensión celular directamente a los pocillos que contenían la solución sustrato con el enzima.
- 5.
- El día siguiente, la reacción se reveló mediante adición de 185 \mul / pocillo de solución de glicina / EDTA, y se leyó la absorbancia a 405 nm usando un lector de placas Molecular Devices V-Max. Se calcularon los valores medios del ensayo de absorbancia (4 pocillos por muestra de ensayo). A continuación, se cuantificó el número de células adheridas para cada concentración de fármaco frente a la curva estándar de células usando el programa Softmax.
Como una forma de realización específica de una
composición oral, se formularon 100 mg de cualquiera de los
compuestos de la presente invención con lactosa suficiente finamente
dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
rellenar una cápsula de gelatina dura tamaño O.
Se ensayaron los compuestos de ejemplo de la
presente invención, y se encontró que se unían a la integrina
\alphav\beta3 humana. De manera general, se encuentra que estos
compuestos tienen valores de IC_{50} menores de aproximadamente
100 nM en el ensayo SPA.
Se ensayaron los compuestos de ejemplo de la
presente invención y se encontró que por lo general inhibían \geq
50% de la unión de las células que expresan \alphav\beta5 a las
placas recubiertas con vitronectina a concentraciones de
aproximadamente 1 \muM.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en
referencia a ciertas formas de realización preferidas de las mismas,
aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar en
ellas diversos cambios, modificaciones y sustituciones sin apartarse
del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, se pueden
aplicar dosificaciones efectivas diferentes de las dosis preferidas
tal como se han definido anteriormente en el presente documento,
como consecuencia de variaciones en la sensibilidad de los
mamíferos que están siendo tratados por la gravedad de los
trastornos del hueso causados por la resorción, o por otras
indicaciones de los compuestos de la invención indicadas
anteriormente. De manera similar, las respuestas farmacológicas
específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo
del compuestos activo particular seleccionado o de los vehículos
farmacéuticos que estén presentes, así como del tipo de formulación
y el modo de administración empleado, y tales variaciones o
diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con
los objetivos y prácticas de la presente invención. Se entiende, por
tanto, que la invención está limitada sólo por el alcance de las
reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones deben
interpretarse tan ampliamente como sea razonable.
Claims (38)
1. Un compuesto de la fórmula
en el que X
es
Y se selecciona entre el grupo constituido
por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})_{n}-
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
y
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p},
en el que en cualquier átomo de carbono de
metileno (CH_{2}) en Y, diferente de en R^{4}, se puede
sustituir por uno o dos sustituyentes R^{3}, con la condición de
que cuando Y es
-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}
y n es 1, entonces el sustituyente R^{3} en el carbono del
metileno -(CH_{2})_{n}- adyacente
al nitrógeno no puede ser oxo;
Z se selecciona entre el grupo constituido
por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4}
---;-CH_{2}CH_{2}- y
-CH=CH-, en el que cualquiera de los átomos de carbono
puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes R^{3}
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloheteroalquilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-8} alquilo C_{1-6},
cicloheteroalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-6}, arilo, aril alquilo
C_{1-8}, amino, amino alquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3} amino,
acil C_{1-3} amino alquilo
C_{1-8}, amino (alquilo
C_{1-6})_{p}, amino (alquilo
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-8}, alcoxilo C_{1-4},
alcoxil C_{1-4} alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-3} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonil alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil alquiloxilo
C_{1-6}, hidroxilo, hidroxi alquilo
C_{1-6}, alquiloxil C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo,
alquil-S(O)_{p}
C_{1-8}, aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p}, alquiloxicarbonilamino
C_{1-8}, aminocarboniloxi (alquilo
C_{1-8})_{p}, amino (aril alquilo
C_{1-8}), amino (arilo)_{p}, aril
alquilsulfonilamino C_{1-8}, y alquilsulfonilamino
C_{1-8};
cada R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido
por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-10},
aril-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-S
(O)_{p}-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-C
(O)-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-C
(O)-N(R^{4})-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-N
(R^{4})-C(O)-(CH_{2})_{s}-,
aril-(CH_{2})_{r}-N
(R^{4})-(CH_{2})_{s}-,
halógeno,
hidroxilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino
aril alcoxilo C_{1-5},
alcoxi C_{1-5} carbonilo
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p},
alquil C_{1-6}
carboniloxilo,
cicloalquilo C_{3-8},
amino (alquilo
C_{1-6})_{p},
arilaminocarbonilo,
aril alquil C_{1-5}
aminocarbonilo,
aminocarbonilo,
aminocarbonil alquilo
C_{1-6},
hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6},
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
cicloalquilo
C_{3-7}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-C\equivC-(CH_{2})_{t}-
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
cicloalquilo
C_{3-7}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
aril-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-CH=CH-(CH_{2})_{t}-,
alquilo
C_{1-6}-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-,
alquilarilo
C_{1-6}-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-,
alcoxilo C_{1-6},
aril alcoxilo C_{1-6},
aril alquilo C_{1-6},
amino (alquil
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-6},
amino (arilo)_{p},
amino (aril)_{p} alquilo
C_{1-6},
amino (aril alquilo
C_{1-6})_{p},
amino (aril alquil
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{1-6},
arilcarboniloxilo
aril alquilcarboniloxilo
C_{1-6}
aminocarboniloxi (alquilo
C_{1-6})_{p},
alquil C_{1-8}
sulfonillamino,
arilsulfonilamino,
alquil C_{1-8} sulfonillamino
alquilo C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonillamino
aril alquil C_{1-6}
sulfonillamino alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8} carbonilamino
alquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilamino alquilo
C_{1-8},
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
arilalcoxi C_{1-8}
carbonilamino alquilo C_{1-8},
aquil C_{1-8} carbonilamino
alquilo C_{1-6},
arilcarbonilamino alquilo
C_{1-6},
arilaquil C_{1-6}
carbonilamino,
arilaquil C_{1-6} carbonilamino
alquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
alquil C_{1-6} sulfonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo
alquilo C_{1-6},
aril sulfonil alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
aril alquil C_{1-6} sulfonilo
alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6} carbonilo,
alquil C_{1-6} carbonilo
alquilo C_{1-6},
aril carbonilo alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
aril alquil C_{1-6} carbonilo
alquilo C_{1-6},
aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aquil C_{1-6} tiocarbonilamino
alquilo C_{1-6},
ariltiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aril aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonil alquilo
C_{1-6},
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p}, y
aminocarbonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6};
o R^{3} es oxo, trifluorometilo o
alquilcarbonilamino C_{1-8};
o R^{5} y R^{6} son de manera independiente
amino alquilo C_{1-6}, arilsulfonilamino alquilo
C_{1-6}, o alquilcarbonilamino
C_{1-8};
o R^{7} y R^{8} son de manera independiente
amino alquilo C_{1-6}, arilcarbonilamino,
arilsulfonilamino alquilo C_{1-6},
arilaminocarbonilamino o policiclil C_{7-20}
alquilsulfonilamino C_{0-8};
o dos sustituyentes R^{3}, cuando están en el
mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de
carbono a cual están unidos para formar un grupo carbonilo o un
grupo ciclopropilo,
o R^{5} y R^{6} cuando están en el mismo
átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al
cual están unidos para formar un grupo carbonilo,
en el que cualquiera de los grupos alquilo de
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden estar no
sustituidos o sustituidos con de uno a tres sustituyentes R^{1}, y
con la condición que cada R^{3}, cada R^{5} y R^{6}, y cada
R^{7} y R^{8}, se seleccionan de tal manera que en el compuesto
resultante el átomo o átomos de carbono al que R^{3}, R^{5} y
R^{6}, y R^{7} y R^{8} están unidos, estén unidos los mismos a
no más de un heteroátomo;
cada R^{4} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
aminocarbonilo,
cicloalquilo C_{3-8},
amino alquilo C_{1-6}
(aril)_{p} aminocarbonilo,
aminocarbonilo (aril alquilo
C_{1-5})_{p},
hidroxicarbonil alquilo
C_{1-6},
alquilo C_{1-8},
aril alquilo C_{1-6},
amino (alquil
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{2-6},
amino (aril alquil
C_{1-6})_{p} alquilo
C_{2-6}
alquil C_{1-8} sulfonilo,
alcoxi C_{1-8} carbonilo,
ariloxicarbonilo,
alquil C_{1-8} carbonilo,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilo,
arilcarbonilo,
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
aminocarbonil (alquilo
C_{1-8})_{p}
aminosulfonilo,
alquil C_{1-8}
aminosulfonilo,
(aril)_{p} aminosulfonilo,
aminosulfonil (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
arilsulfonilo,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
ariltiocarbonilo, y
aril aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
en el que cualquiera de los grupos alquilo de
R^{4} pueden estar no sustituidos o sustituidos con de uno a tres
sustituyentes R^{1};
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por
hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
arilo,
aril alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carboniloxilo
alquilo C_{1-4},
aril alquil C_{1-8}
carboniloxilo alquilo C_{1-4},
aquil C_{1-8} aminocarbonil
metileno, y
diaquil C_{1-8} aminocarbonil
metileno;
en el que
cada arilo como grupo o parte de un grupo se
selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo,
piridilo, pirrilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
indolilo, tienilo, furilo, dihidrobenzofurilo, benzo (1,3)
dioxolano, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo;
cada m es de manera independiente un entero entre
2 y 4;
cada n es de manera independiente un entero entre
0 y 6;
cada p es de manera independiente un entero entre
0 y 2;
cada r es de manera independiente un entero entre
1 y 3;
cada s es de manera independiente un entero entre
0 y 3; y
cada t es de manera independiente un entero entre
0 y 3;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que
Y se selecciona ente el grupo constituido por
-(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-
-(CH_{2})_{m}-SO-(CH_{2})_{n}-
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{p}-,
y
-(CH_{2})_{m}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{p}-,
en el que en cualquier átomo de carbono del
metileno (CH_{2}) en Y, diferente de en R^{4}, se puede
sustituir por uno o dos sustituyentes R^{3};
con la condición de que cuando Y es
-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-(CH_{2})_{n}
y n es 1, entonces el sustituyente R^{3} en el carbono metileno
del -(CH_{2})_{n}- adyacente al
nitrógeno no puede ser oxo;
y Z se selecciona entre el grupo constituido
por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4}
---;-CH_{2}CH_{2}- y
-CH=CH-, en el que cualquiera de los átomos de carbono
puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes R^{3}
3. El compuesto de la Reivindicación 2 en el
que
Y se selecciona entre el grupo constituido
por
CH_{2})_{m},
\;(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n},
\;y
\;
\;(CH_{2})_{m}-NR_{4}-(CH_{2})_{n},
en el que cualquier átomo de
carbono del metileno (CH_{2}) en Y, diferente de en R^{4}, se
puede sustituir por uno o dos sustituyentes R^{3}; con la
condición de que cuando Y es
-(CH_{2})_{m}-NR_{4}-(CH_{2})_{n}-
y n es 1, entonces el sustituyente R^{3} en el carbono del
metileno en el -(CH_{2})_{m}-
adyacente al nitrógeno no puede ser
oxo;
y Z se selecciona entre el grupo constituido
por
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---; \hskip0,5cm ---
NR^{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{4} ---;
\;y
-CH_{2}CH_{2}, en las que cualquiera de los
átomos de carbono se puede sustituir por uno o dos sustituyentes
R^{3}.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 en el que
cada R^{3} se selecciona de manera independiente entre el grupo
constituido por
hidrógeno,
fluoro,
trifluorometilo,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril alquilo C_{1-6},
hidroxilo,
oxo,
aril aminocarbonilo,
aril alquil C_{1-5}
aminocarbonilo,
aminocarbonilo, y
aminocarbonil alquilo
C_{1-6};
y cada R^{4} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
cicloalquilo C_{3-8}
alquilo C_{1-8}
alquilcarbonilo C_{1-8},
arilcarbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilo,
aril alquil C_{1-6}
carbonilo,
alquil C_{1-8}
aminocarbonilo,
aril alquil C_{1-5}
aminocarbonilo,
aril alcoxi C_{1-8} carbonilo,
y
alcoxi C_{1-8} carbonilo
5. El compuesto de la Reivindicación 4 en el que
R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno hidrógeno, y R^{5} se
selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquilo C_{1-8},
aril-C\equivC-(CH_{2})_{t}-,
aril alquilo C_{1-6},
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{t}-, y
HC\equivC-(CH_{2})_{t}-.
6. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
metilo y etilo.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 en el que
R^{9} es hidrógeno
8. El compuesto de la Reivindicación 4 en el que
R^{5}, R^{6}, y R^{8} son cada uno hidrógeno, y R^{7} se
selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonillamino,
arilcarbonilamino,
arilsulfonilamino,
alquil C_{1-8} sulfonillamino
alquilo C_{1-6},
arilsulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino,
aril alquil C_{1-6}
sulfonilamino alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
alcoxi C_{1-8} carbonilamino
alquilo C_{1-8},
ariloxicarbonilamino alquilo
C_{1-8},
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino alquilo C_{1-8},
alquil C_{1-8} carbonilamino
alquilo C_{1-6},
arilcarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril alquil C_{1-6}
carbonilamino,
aril alquil C_{1-6}
carbonilamino alquilo C_{1-6},
aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
(aril)_{p} aminocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
arilaminocarbonilamino,
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aminosulfonilamino aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p} alquilo
C_{1-6},
aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aquil C_{1-6} tiocarbonilamino
alquilo C_{1-6},
aril tiocarbonilamino alquilo
C_{1-6},
aril aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino,
aril aquil C_{1-6}
tiocarbonilamino alquilo C_{1-6}, y
policiclil C_{7-20} alquil
C_{0-8} sulfonilamino.
9. El compuesto de la Reivindicación 8 en el que
R^{5}, R^{6}, y R^{8} son cada uno hidrógeno, y R^{7} se
selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno,
arilo,
alquil C_{1-8}
carbonilamino,
aril alquil C_{1-8}
carbonilamino,
arilcarbonilamino,
alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
aril alquil C_{1-8}
sulfonilamino,
arilsulfonilamino,
alcoxi C_{1-8}
carbonilamino,
aril alcoxi C_{1-8}
carbonilamino
arilaminocarbonilamino,
aminocarbonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p},
aminocarbonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p},
aminosulfonilamino (alquilo
C_{1-8})_{p}, y
aminosulfonilamino (aril alquilo
C_{1-8})_{p}.
10. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
9 en el que R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, metilo, y etilo.
11. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
10 en el que R^{9} es hidrógeno.
12. El compuesto de la Reivindicación 4
seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido
3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(piridín-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
(Trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-bencenosulfonilamino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido
3-(quinolin-3-il)-3-(7-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-heptanoilamino)-propiónico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-3-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-hexanoilamino)-propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3
(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilamino)-butirilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-pent-4-enoico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Sal de trifluoroacetato del ácido
2-(3-fluorofenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-[(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-(propil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-(2-(fenetil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etil]-amino}-acetilamino)-propiónico;
\newpage
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3
(S)-[5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-pent-4-inoilamino}-propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3
(S)-(3-fluorofenil)-3-[5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]propionil
amino}-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(3-fluoro-4-fenil-fenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-(2-tienilsulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoilamino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{3-metil-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-propionilamino}-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etilamino]-acetilamino}-propiónico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-3-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-ureido}-propiónico;
Ácido 2 (S)-(metanosulfonil
amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)-propiónico;
Ácido 3
(S)-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(R ó
S),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]-propiónico;
Ácido 3 (S)-(2,
3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(S ó
R),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]-propiónico;
Ácido 3
(S)-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il
metilsulfanil)propionil
amino]-propiónico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-7-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il
metil)amino]-heptanoico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-7-[acetil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il
metil)amino]-heptanoico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-7-[metanosulfonil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il
metil)amino]-heptanoico;
Ácido
9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-nonanoico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido
2-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoico;
Ácido 2 (S)-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2 (R)-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2 (S)-(bencenosulfonil
amino)-10-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)decanoico;
Ácido 2 (S)-(bencenosulfonil
amino)-8-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)octanoico;
Clorhidrato del ácido 2 (S)-(ciclohexil
metanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-nonanoico;
Clorhidrato del ácido 2
(S)-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1
(S)-il metanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2 (S)-(fenil metanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido 2 (S)-(ciclohexanosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido 2
(S)-(butano-1-sulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2
(S)-(3-bencilureido)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin2-il)nonanoico;
Acido 2 (S)-(Benciloxi carbonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2 (S)-(fenilacetil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2 (S)-(acetil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 2 (S)-(benzoil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Bis (clorhidrato) del ácido
3-(quinolin-3-il)-7-(1,2,3,4,6,7,8,9-octahidro-benzo[b][1,8]-naftiridin-8-il)heptanoico;
Ácido
6-oxo-3-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(N-oxo-quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(fenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)
nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoico;
Ácido
3-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(6-metoxi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-metoxi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-metoxi-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido
3-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)
nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Trifluoroacetato del ácido 3
(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido
3-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Bis-(trifluoroacetato) del ácido
3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos
13. El compuesto de la Reivindicación 12
seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido 3
(S)-(piridin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-bencenosulfonil
amino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)propiónico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)propiónico;
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)propiónico;
Trifluoroacetato del ácido 2
(S)-(2-tienil
sulfonilamino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-pentanoil
amino)propiónico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(R ó S),
9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]propiónico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[3-(1,2,3,4,6,7,8
(S ó
R),9-octahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-8-il)-propionil
amino]propiónico;
\newpage
Ácido 3
(S)-(6-metoxi-piridina-3-il)-3-[N-metil-3-(1,2,3,4,6,7,8,9-octahidro-benzo[b][1,8]naftiridin-8-il-propionil)-amino]propiónico;
Bis (trifluoroacetato) del ácido
2-(bencenosulfonil
amino)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-non-4-enoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
14. El compuesto de la Reivindicación 12
seleccionado entre el grupo constituido por
Ácido 3
(R)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(quinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(benzo[b]tiofen-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(Piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(3-fluorofenil)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[3,2-b
]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(furo[2,3b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-metoxi-piridina-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-metoxi-piridina-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(R)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Ácido 3
(S)-(6-amino-piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(R)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
Clorhidrato del ácido 3
(S)-(benzo[b]tiazol-2-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
15. El compuesto de la Reivindicación 1 que
es
ácido 3
(S)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-i)nonanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
16. El compuesto de la Reivindicación 1 que
es:
Ácido 3
(R)-(pirimidin-5-il)-9-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)nonanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de la Reivindicaciones 1 a
16, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica fabricada
combinando un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
19. Un procedimiento para fabricar una
composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. La composición de la Reivindicación 17 que
comprende de manera adicional un ingrediente activo seleccionado
entre el grupo constituido por
- a)
- un bifosfonato orgánico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable,
- b)
- un modulador del receptor del estrógeno,
- c)
- un agente citotóxico / antiproliferativo,
- d)
- un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz,
- e)
- un inhibidor de los factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de los fibroblastos, o derivados de las plaquetas,
- f)
- un inhibidor de VEGF,
- g)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, o Tie-1,
- h)
- un inhibidor de la catepsina K, y
- i)
- un inhibidor de la prenilación, tal como un inhibidor de la farnesil transferasa o un inhibidor de la geranilgeranil transferasa o un inhibidor mixto de la farnesil / geranilgeranil transferasa;
- y mezclas de los mismos.
21. La composición de la Reivindicación 20, en la
que el mencionado ingrediente activo se selecciona entre el grupo
constituido por
- a)
- un bifosfonato orgánico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable,
- b)
- un modulador del receptor del estrógeno, y
- c)
- un inhibidor de la catepsina K;
- y mezclas de los mismos.
22. La composición de la Reivindicación 21 en la
que el mencionado bifosfonato orgánico o sal o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable es alendronato monosódico
trihidrato.
23. La composición de la Reivindicación 20 en la
que el mencionado ingrediente activo se selecciona entre el grupo
constituido por
- a)
- un agente citotóxico / antiproliferativo,
- b)
- un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz,
- c)
- un inhibidor de los factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de los fibroblastos, o derivados de las plaquetas,
- d)
- un inhibidor de VEGF,
- e)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2 ó Tie-1, y
- f)
- un inhibidor de la catepsina K;
- y mezclas de los mismos.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un
medicamento para obtener un efecto antagonizante del receptor de la
integrina.
25. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 24 en el que el efecto antagonizante del receptor de
la integrina es un efecto antagonizante de \alphav\beta3.
26. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 25 en el que el efecto antagonizante de
\alphav\beta3 se selecciona entre el grupo constituido por
inhibición de la resorción del hueso, restenosis, angiogénesis,
retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación, enfermedad
vírica, crecimiento de tumores, y metástasis.
27. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 26 en el que el efecto antagonizante de
\alphav\beta3 es la inhibición de la resorción del hueso.
28. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 24 en el que el efecto antagonizante del receptor de
la integrina es un efecto antagonizante de \alphav\beta5.
29. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 28 en el que el efecto antagonizante de
\alphav\beta5 se selecciona entre el grupo constituido por
inhibición de la restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética,
degeneración macular, inflamación, crecimiento de tumores, y
metástasis.
30. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 24 en el que el efecto antagonizante del receptor de
la integrina es un efecto antagonizante mixto
\alphav\beta3/\alphav\beta5.
31. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 30 en el que el efecto antagonizante mixto
\alphav\beta3/\alphav\beta5 se selecciona entre el grupo
constituido por inhibición de la resorción del hueso, restenosis,
angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración macular,
inflamación, enfermedad vírica, crecimiento de tumores, y
metástasis.
32. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 24 en el que el efecto antagonizante del receptor de
la integrina es un efecto antagonizante de \alphav\beta6.
33. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 32 en el que el efecto antagonizante de
\alphav\beta6 se selecciona entre el grupo constituido por
angiogénesis, respuesta inflamatoria, y cicatrización de
heridas.
34. El uso de la composición de la Reivindicación
17 para la fabricación de un medicamento para obtener un efecto
antagonizante del receptor de la integrina.
35. El uso de la composición de la Reivindicación
17 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una
dolencia mediada por antagonismo de un receptor de la integrina.
36. El uso de la composición de la Reivindicación
17 o Reivindicación 21 para la fabricación de un medicamento para
inhibir la resorción del hueso.
37. El uso de la composición de la Reivindicación
23 para la fabricación de un medicamento para tratar el crecimiento
de tumores.
38. El uso, para la fabricación de un medicamento
para tratar el crecimiento de tumores en combinación con terapia de
radiación, de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 16.
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