ES2243328T3

ES2243328T3 - Preparado farmaceutico que contiene agentes citostaticos y aceptores de electrones para tratar cancer.

Info

Publication number: ES2243328T3
Application number: ES00979624T
Authority: ES
Inventors: Miklos Ghyczy; Jorg Hager; Armin Wendel
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-11-25
Publication date: 2005-12-01
Also published as: JP2003516348A; IL149975A; EP1239862B1; AU781943B2; IL149975A0; DK1239862T3; WO2001041747A3; AR026911A1; DE19959546A1; AU1704801A; TWI260224B; US20010021704A1; DE50010681D1; ATE299025T1; EP1239862B3; CA2393487A1; PT1239862E; MXPA02005045A; ES2243328T7; WO2001041747A2

Abstract

Preparado que contiene al menos una sustancia activa de acción citostática, al menos un aceptor biológico de electrones de la fórmula general A (formula A), el la cual R1 y R2 representan, independientemente entre si, hidrógeno o el radical de un ácido graso C1-C22, saturado o insaturado, asi como aditivos farmacéuticamente usuales.

Description

Preparado farmacéutico que contiene agentes citostáticos y aceptores de electrones para tratar cáncer.

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico que contiene por lo menos una sustancia activa de acción citostática, por lo menos un aceptor de electrones biológico y los aditivos farmacéuticos usuales, así como a su uso para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer.

Se conoce una serie de preparados farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades tumorales, diferenciándose estos agentes citostáticos, conocidos y en parte ya utilizados, porque muestran diferentes sustancias activas de acción citostática, como en especial taxano, derivados de taxano, taxoles, quinonas, benzoquinonas, otras quinonas así como derivados y/o sales de estos compuestos.

La Solicitud de Patente Internacional WO 00/06134 divulga el uso de agentes citostáticos junto con derivados de L-carnitina de la fórmula

1

en la terapia de cáncer.

La 4H-1-benzopiran-4-ona y sus derivados representan agentes citostáticos especialmente prometedores de éxito, denominándose estos compuestos también flavopiridoles, y se conocen de conocerse de la Solicitud de Patente Europea 0 137 193, de la Patente Europea 0 366 061 y de la memoria de Publicación Alemana 36 12 337. Se trata en especial de los compuestos que en la Patente Europea 0 366 061 se describieron como compuestos de la fórmula general B,

2

en donde

R_{1} significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquiloC_{1}-C_{4}, alquiloC_{1}-C_{6} sustituido, cicloalqui-
loC_{3}-C_{6}, un heterocicloC_{3}-C_{9} con 1, 2 ó 3 heteroátomos como N, S, O o sus combinaciones arbitrarias, cicloalquilo-C_{3}-C_{6}-alquiloC_{1}-C_{4}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, arilo, anillos policíclicos, incluidos radicales heterocíclicos aromáticos, arilo sustituido, carboxilo o un grupo aldehído o COO-alquiloC_{1}-C_{4}, un grupo amino primario, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, amido, arilamino, diarilamino o -CH_{2}O-alquiloC_{1}-C_{4};

R_{2} significa hidrógeno o alquiloC_{1}-C_{3};

R_{3} significa hidroxilo u OCH_{3};

R_{4} significa hidroxilo;

R_{5} significa CH_{3};

m es igual al número 2, y

n es igual al número 1,

y sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.

Los compuestos conformes a la invención tienen dos centros asimétricos: uno en el lugar de la unión del anillo heterocíclico de nitrógeno con la porción benzo (C-4 min), el otro en el átomo de carbono sustituido con R_{4} (C-3 min), por lo cual son posibles dos pares de isómeros ópticos. La definición de los compuestos conformes a la invención contiene todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. De manera muy especial, contiene las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados con la actividad indicada. Los dos racematos pueden separarse mediante métodos físicos, como, por ejemplo, cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos mediante métodos estándar, como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo y subsiguiente cristalización.

Grupos alquilo adecuados para R_{1} son, por ejemplo, radicales de cadena lineal o ramificada con hasta 6, preferentemente hasta 5 átomos de carbono, por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo o isopentilo.

Grupos alquilo sustituidos adecuados para R_{1} son, por ejemplo, halógenoalquilo, como trifluormetilo, hidroxialquilo, como hidroxietilo, o carboxialquilo, como carboxietilo.

Ejemplos adecuados para un grupo cicloalquilo para R_{1} con 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ciclopropilmetilo es un ejemplo de cicloalquilalquilo.

Un ejemplo de un grupo arilalquilo como R_{1} es un grupo fenilalquilo, en el que el grupo fenilo está sin sustituir o ha sido sustituido una o varias veces con sustituyentes como halógeno, alquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, nitro o un grupo trifluormetilo, un grupo amino o un grupo amino sustituido.

Un ejemplo de un grupo arilo como R_{1} es un grupo fenilo, que está sin sustituir o ha sido sustituido una o varias veces con sustituyentes como halógeno, alquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, hidroxi, carboxi, COO-alquilo, CONH_{2}. CONH-alquilo, CON-(alquilo)_{2}, nitro o trifluormetilo, amino, alquilC_{1}-C_{4}-amino, di-alquilC_{1}-C_{4}-amino, heterociclos aromáticos como grupos piridilo y radicales aromáticos policíclicos como grupos naftilo.

Un ejemplo adecuado de un grupo alquilamino como R_{1} es (CH_{2})_{n}-NR_{6}R_{7}, siendo n igual a 1 a 3, y R_{6} y R_{7} son alquilo y tienen el mismo significado como el mencionado antes para alquilo R_{1} a R_{5}; además, R_{6} y R_{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, pueden ser un anillo heterocíclico con uno o varios heteroátomos. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos, formados por R_{6} y R_{7}, junto con el nitrógeno al que están ligados, son piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina o imidazol, que pueden estar sin sustituir o estar sustituidos en una o varias posiciones con alquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, arilo o un grupo hidroxilo o amino.

Ejemplos adecuados de sales de los compuestos conformes a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, oxalato, tartrato, citrato, maleato o fumarato.

Una desventaja esencial y agravante de los preparados farmacéuticos conocidos, empleados para el tratamiento de enfermedades tumorales, consiste en que las composiciones de este tipo provocan en parte considerables efectos secundarios en el paciente, pudiendo el tipo e intensidad de estos efectos secundarios variar considerablemente en función del agente citostático presente en cada caso, de su concentración y de su estructura química.

Así, por ejemplo, del documento EP 0 542 807 se conoce reprimir los efectos secundarios del agente citostático cisplatino mediante la presencia o administración simultánea de 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen).

La presente invención tiene por misión poner a disposición un preparado farmacéutico para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer, con el que los efectos secundarios ocasionados por la sustancia activa de acción citostática se reducen y/o reprimen de manera especialmente eficaz, también en el uso prolongado.

Esta misión se resuelve conforme a la invención por medio de un preparado farmacéutico con los aspectos caracterizantes de la reivindicación 1.

Conforme a la invención se propone con ello un preparado farmacéutico para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer, presentando la composición conforme a la invención al menos una sustancia activa de acción citostática, en especial una sustancia activa a base de 4H-1-benzopiran-4-ona, taxano, quinona, benzoquinona, antraquinona, así como sus derivados y/o sales, así como aditivos usuales. Además, en el preparado conforme a la invención se encuentra contenido al menos un aceptor de electrones biológico.

El preparado farmacéutico conforme a la invención se basa en el conocimiento básico que las sustancias activas de acción citostática, que sirven para combatir tumores y en especial cáncer, incorporan electrones ricos en energía de la membrana de las mitrocondrias y seguidamente entregan estos electrones al oxígeno existente en el cuerpo o en las células. Con esto se forman radicales de oxígeno tóxicos, los cuales colectivamente se denominan también especies de oxígeno reactivas (EORs). Estas EORs ricas en energía destruyen la estructura química de biomoléculas, de las cuales está compuesto el organismo, por lo que por medio de esta vía se ocasionan correspondientes efectos secundarios, algunos de ellos muy graves.

Se ha descubierto ahora de manera sorprendente que los electrones ricos en energía antes mencionados, excedentes o deficientemente guiados, pueden capturarse o interceptarse de la membrana de las mitocondrias de células animales y/o humanas, antes que estos electrones puedan reaccionar con oxígeno con formación de los EORs tóxicos. Para ello se requiere que el preparado farmacéutico conforme a la invención presente correspondientes aceptores biológicos de electrones, inhibiendo el al menos un aceptor biológico de electrones, contenido en el preparado conforme a la invención, los electrones ricos en energía y con ello la formación de EORs como metabolito tóxico. En esto se ve la causa de por qué el preparado farmacéutico conforme a la invención ocasiona una clara reducción de los efectos secundarios y, con ello, citostáticas, de modo que en la utilización del preparado conforme a la invención para el tratamiento de tumores y en especial para el tratamiento de cáncer, los efectos secundarios indeseados se reprimen completamente o de manera prácticamente completa, aun en el caso en que el preparado farmacéutico conforme a la invención se administre a lo largo de un espacio de tiempo prolongado. Además, los aceptores biológicos de electrones contenidos en el preparado farmacéutico conforme a la invención pueden mejorar la solubilidad de determinadas sustancias activas citostáticas o elevar la capacidad de resorción de estas sustancias activas, por lo que con ello se ponen a disposición ventajas adicionales, como se explica también con detalle en lo que sigue.

Con otras palabras, con ello el preparado farmacéutico conforme a la invención contiene al menos un aceptor biológico de electrones, definiéndose este aceptor biológico de electrones porque está en condiciones de capturar electrones ricos en energía que se forman o presentan en el cuerpo humano y/o animal al administrarse una sustancia activa citostática, por lo que se reprime de manera eficaz la formación de EORs. El aceptor biológico de electrones es de por sí atóxico.

El aceptor biológico de electrones contiene un grupo funcional de la fórmula general 1

(fórmula 1)-(CH_{2})_{2}-N^{+}-(CH_{3})_{3}

En cuanto al aceptor biológico de electrones, que contiene al menos un grupo funcional de la forma general 1 antes expuesta, se encontró de manera sorprendente que electrones ricos en energía indeseados, que como ya se mencionó antes, se encuentran presentes guiados erróneamente o en exceso, son capturados por los grupos funcionales antes expuestos y representados en la fórmula 1.

En el marco de esta reacción de captura se transfieren dos electrones y un protón en forma de un ion hidruro -H^{-} al grupo funcional del aceptor de electrones, con desdoblamiento de metano. Esto conduce a que el ion hidruro y, con ello, los electrones ricos en energía en las membranas de las mitocondrias no se transfieren al oxígeno, sino que pueden abandonar el organismo en forma de metano.

El que la reacción de captura, descrita antes, transcurre realmente de esta manera, cuando organismos biológicos se tratan con el preparado farmacéutico conforme a la invención, pudo demostrarse con ayuda de ensayos con células de hígado, así como en ensayos con animales, habiéndose demostrado la formación de metano como consecuencia de electrones ricos en energía de este tipo, excedentes pero capturados con el preparado conforme a la invención. Con esta reacción de captura, la energía excedente, tóxica, podía convertirse en un gas no tóxico, indiferente con respecto al organismo humano o animal, que se exhala por los pulmones.

En especial, el preparado farmacéutico conforme a la invención presenta como aceptor biológico de electrones S-adenosilmetionina, un derivado y/o una sal de la misma. La S-adenosilmetionina, su derivado y/o su sal, contenida como aceptor biológico de electrones en esta forma de realización del preparado conforme a la invención, actúa también, por medio de al menos un grupo metilo contenido en él, como aceptor de electrones, y captura con ello electrones ricos en energía y/o guiados erróneamente, que se forman en la utilización de las sustancias activas citostáticas, por lo que de manera correspondiente se desdobla al menos un grupo metilo y se convierte en metano inofensivo, por lo que estos electrones no pueden conducir a un perjuicio y/o daño de las células, los cuales son en última instancia una causa principal de los efectos secundarios que se presentan en la administración de agentes citostáticos.

El preparado farmacéutico conforme a la invención presenta un aceptor biológico de electrones, tratándose de un aceptor de electrones natural, presente en células aerobias, a saber, compuestos de la siguiente fórmula A, que se producen o derivan de material biológico, así preferiblemente de habas de soja, maíz, trigo, colza, frutos oleaginosos y semillas oleaginosas y/o huevos, aislados o por vía sintética o semisintética.

\hskip-4.5cm

\melm{\delm{\para}{CH _{2}  --- O --- PO _{2}  ^{-}  --- O ---
CH _{2}  --- CH _{2}  ---  N ^{+} (CH _{3} ) _{3} 
\hskip2.5cm (fórmula A)}}{C}{\uelm{\para}{CH _{2}  --- O --- CO ---
R _{1} }}

H --- O --- CO --- R_{2}

En la fórmula A, R_{1} y R_{2} pueden ser idénticos o distintos y pueden representar en cada caso hidrógeno y/o un ácido grasoC_{1}-C_{22} saturado y/o insaturado, preferentemente ácido palmítico, esteárico, oleico, linólico y/o linolénico.

En el caso de los compuestos o derivados, sintéticos o semisintéticos, cabe mencionar preferentemente dipalmitoílfosfatidilcolina (DPFC), diestearilfosfatidilcolina (DEFC) y dimiristoílfosfatidilcolina (DMFC).

También mediante configuraciones de este tipo del preparado farmacéutico conforme a la invención en las que el preparado contiene como aceptor biológico de electrones glicerofosfocolina, fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, tanto en forma de sustancias individuales como también de mezclas y/o derivados, se reprime la formación indeseada de las EORs y con ello la aparición de efectos secundarios.

Formas de realización especialmente adecuadas y que presentan una elevada capacidad de represión con respecto a los efectos secundarios del preparado farmacéutico conforme a la invención contienen el aceptor biológico de electrones y la sustancia activa de acción citostática en una relación molar entre 0,1:1 y 5:1, preferentemente en una relación molar de masas entre 0,5:1 y 2:1.

Una configuración especialmente adecuada y a emplearse de manera ventajosa, así como estable al almacenamiento del preparado farmacéutico conforme a la invención, prevé que en este caso el preparado conforme a la invención presente como aceptor biológico de electrones un fosfolípido, en especial un fosfolípido vegetal, y preferentemente un fosfolípido de soja. En este caso, estos aceptores biológicos fosfolipídicos de electrones determinan que, por una parte, los efectos secundarios se repriman de manera muy eficaz, y que por otra parte se haga posible que tales sustancias activas citostáticas, escasamente solubles, puedan dispersarse o emulsionarse establemente de manera considerablemente mejor en un disolvente adecuado no tóxico. Además, por medio de la utilización de tales fosfolípidos como aceptores biológicos de electrones es posible preparar emulsiones, nanoemulsiones, formulaciones liposomales, formulaciones que contienen mezclas de micelas, o incluso la configuración de complejos entre los fosfolípidos y las sustancias activas de acción citostática, de modo que las formulaciones correspondientes de este tipo, que presentan el aceptor biológico fosfolipídico de electrones así como la al menos una sustancia activa de acción citostática, poseen una serie de ventajas adicionales. Estas se expresan, por ejemplo, en que la sustancia activa de acción citostática puede disolverse, dispersarse o emulsionarse, mejor o más fácilmente, con lo cual se facilita, por ejemplo, la dosificación de preparados líquidos, ya que se eleva la estabilidad al almacenamiento, se da la posibilidad de la filtrabilidad bajo condiciones estériles, se garantiza una transparencia, o que adicionalmente se encapsula la sustancia activa en una vesícula fosfolipídica correspondiente, con lo cual puede administrarse una mayor concentración en sustancia activa, más rápidamente y con un grado de acción más elevado.

Las ventajas mencionadas antes se presentan especialmente cuando el preparado farmacéutico conforme a la invención contiene como sustancia activa de acción citostática 4H-1-benzopiran-4-ona y/o un derivado o sal de la misma, así en especial el clorhidrato de flavopiridol descrito como compuesto preferido en la Patente Europea 0 366 061, describiéndose flavopiridol mediante la fórmula C:

3

De manera sorprendente pudo comprobarse que preparados de este tipo que, como aceptores biológicos de electrones, contienen fosfolípidos, en especial los fosfolípidos mencionados antes o también descritos más adelante, poseen una destacada estabilidad al almacenamiento con conservación de la actividad citostática, a pesar de que cabría temer, en especial en aquellas formas de realización que contienen fosfatidilcolina como aceptor biológico de electrones y una sustancia activa a base de 4H-1-benzopiran-4-ona, sus derivados y/o sales y preferentemente flavopiridol, que mostrasen una indeseada interacción entre el aceptor biológico de electrones y la sustancia activa, lo que habría conducido a una desactivación y/o indeseada modificación de la sustancia activa y/o del aceptor de electrones. Formas de realización especialmente adecuadas del preparado farmacéutico conforme a la invención presentan aquellos aceptores biológicos fosfolipídicos de electrones en los que el fosfolípido fundamental, en especial el fosfolípido aislado de habas de soja, contiene una concentración en fosfatidilcolina de al menos 50% en peso, referida a la cantidad total del aceptor de electrones contenido en el preparado. Aquí cabe mencionar, por ejemplo, como especialmente adecuados aquellos aceptores biológicos fosfolipídicos de electrones que, además de al menos 50% en peso de fosfatidilcolina, contienen un sistema de soporte líquido, en especial un alcoholC_{2}-C_{4} primario, farmacéuticamente aceptable, y/o un aceite natural y/o un polietilenglicol. En cuanto al componente oleoso en preparados de fosfatidilcolina líquido, de este tipo, cabe tener presente que para ello se prefieren en especial triglicéridos líquidos, así en especial ácido caprílico/ácido caprínico, estearatos de glicerina, palmitatos de ascorbina, palmitatos de ácido oleico, aceite de nuez de coco, polietilenglicol y/o polietilenglicol, en cada caso solos o en mezcla, variando en tal caso la concentración en fosfatidilcolina en tales preparados oleosos preferentemente entre 45% en peso y 75% en peso, en especial entre 50% en peso y 60% en peso.

Si en cambio para el preparado farmacéutico conforme a la invención se ha de capturar una mayor cantidad de electrones ricos en energía y/o radicales de oxígeno tóxicos (EORs), llegan a utilizarse como aceptores biológicos fosfolipídicos de electrones aquellas composiciones fosfolipídicas cuya concentración en fostatidilcolinas es mayor que 70% en peso, y preferentemente mayor que 80% en peso, y en especial mayor que 90% en peso, refiriéndose estos datos de concentración a la cantidad total del aceptor fosfolipídico de electrones contenido en el preparado. Así, en especial el preparado conforme a la invención puede contener un aceptor biológico fosfolipídico de electrones del tipo que ha sido formulado como líquido y que presenta entre 70 y 80% en peso de fosfatidilcolina, además de las sustancias oleosas mencionadas antes. En este caso, aceptores biológicos fosfolipídicos de electrones de alta pureza presentan entre 90% en peso y 96% en peso de fosfatidilcolina, referida a la cantidad del aceptor biológico fosfolipídico de electrones.

Otra configuración, especialmente ventajosa, del preparado farmacéutico conforme a la invención prevé que el aceptor biológico fosfolipídico de electrones, mencionado antes, contiene, además de la concentración mencionada antes en fosfatidilcolina, también otro fosfolípido, cargado negativamente, en especial N-acilfosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, así como sales y/o derivados de los fosfolípidos cargados negativamente mencionados antes. En este caso, estos fosfolípidos cargados negativamente determinan que correspondientes formulaciones líquidas del preparado farmacéutico conforme a la invención presenten una elevada transparencia, aun cuando la sustancia activa de acción citostática no sea soluble en el disolvente utilizado en cada caso, y que la estabilidad al almacenamiento se aumente de manera correspondiente, de manera tal que aun en el caso de un almacenamiento extremadamente largo no se forme ningún sedimento.

Es preferible que la concentración en fosfolípidos cargados negativamente en la forma de realización descrita antes del preparado conforme a la invención varíe entre 2% en peso y 10% en peso, referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

En lo que precede se ha descrito en relación con el aceptor biológico fosfolipídico de electrones, que éste abarca un fosfolípido, o una mezcla de fosfolípidos, en especial también fosfatidilcolina. A ellos pertenecen, además de la 1,2-diacilglicero-3-fosfocolín[(3-sn-fosfatidil)colina], ya mencionada varias veces, también preferentemente 1,2-diacilglicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-diacilglicero-3-fosfonositol, 1,2-diacilglicero-3-fosfoserina, 1,2-diacilglicero-3-fosfoglicerol y 1,2-diacilglicero-3-fosfato, en cada caso solos o en mezcla.

En un perfeccionamiento especialmente adecuado de los preparados descritos antes, éste contiene una fosfatidilcolina del tipo en el que los radicales acilo contenidos en la fosfatadilcolina consisten en

61 - 73% en peso del radical ácido linólico,

10 - 14% en peso del radical ácido palmítico,

8 - 12% en peso del radical ácido oleico,

4 - 6% en peso del radical ácido linolénico,

3 - 5% en peso de radical ácido esteárico, y

hasta 2% en peso de otros radicales ácidos grasos.

Tal como se ha mencionado antes, en el preparado conforme a la invención el fosfolípido previsto puede ser una mezcla de fosfolípidos. Para ello se tienen especialmente en cuenta la 1,2-diacilglicero-3-fosfato(1,2-diacilglicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-diacilglicero-3-fosfoinositol, 1,2-diacilglicero-3-fosfoserina, 1,2-diacilglicero-3-fosfoglicerol y/ó 1,2-diacilglicero-3-fosfato), ya mencionados antes, habiendo preferentemente presente hasta 30% en peso de los 1,2-diacilglicero-3-fosfatos,precedentemente mencionados, contenido en la mezcla de fosfolípidos, mientras que una forma de realización de este tipo del preparado conforme a la invención presenta entonces al menos 70% en peso de la 1,2-diacilglicero-3-fosfocolina. En este caso, los datos porcentuales de masa, mencionados antes, se refieren a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado conforme a la invención.

Otra forma de realización, también especialmente adecuada, del preparado conforme a la invención, contiene como fosfolípido una 1,2-diacilglicero-3-fosfocolina, en la que el radical 1-acilo abarca

45 - 61% en peso de radicales ácido linólico,

19 - 26% en peso de radicales ácido palmítico,

8 - 12% en peso de radicales ácido oleico,

4 - 6% en peso de radicales ácido linolénico,

6 - 9% en peso de radicales ácido esteárico, y

2% en peso de otros radicales ácidos grasos,

mientras que el radical 2-acilo consiste en

77 - 85% en peso del radical ácido linólico,

1 - 2% en peso del radical ácido palmítico,

8 - 12% en peso del radical ácido oleico,

4 - 6% en peso del radical ácido linolénico,

0 - 1% en peso del radical ácido esteárico, y

2% en peso de otros radicales de ácidos grasos.

En cuanto a la correspondiente formulación del preparado farmacéutico conforme a la invención, cabe comprobar que en este caso que es adecuada toda formulación que permita una administración oral, parenteral y/o tópica del preparado conforme a la invención. En forma correspondiente se produce el preparado conforme a la invención como comprimido, cápsula, solución, emulsión, dispersión, sistema de liposomas y/o sistema de micelas mixtas líquido.

También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los aditivos farmacéuticos usuales abarcan recubrimientos resistentes a los jugos gástricos tales como acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden encontrarse presentes en unidades separadas, como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, como polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite. Estas composiciones pueden prepararse según cualquier método farmacéutico adecuado, que abarca un paso en el cual se ponen en contacto la sustancia activa y el soporte (que puede consistir en uno o varios componentes adicionales). Por lo general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea de la sustancia activa con un soporte sólido, líquido y/o finamente dividido, después de lo cual, en caso de requerirse, se conforma el producto. Así, es por ejemplo posible producir un comprimido prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente junto con uno o varios componentes adicionales. Es posible producir comprimidos prensados mediante tableteado del compuesto en forma libremente fluyente, como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aditivo farmacéutico usual como un agente ligante, un agente deslizante, un diluyente inerte y/o uno o varios agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeo del compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.

Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para una administración peroral (sublingual), abarcan tabletas para chupar, que como aditivo farmacéuticamente tolerable contienen usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que rodean el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Los preparados orales y perorales pueden eventualmente contener otros aditivos farmacéuticos usuales, por ejemplo, una sustancia aromática, en especial un aroma de frutos, o edulcorantes, por ejemplo sacarina-sodio.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral abarcan preferentemente preparados acuosos estériles, que preferentemente son isotónicos con la sangre del receptor previsto. Estos preparados se administran preferentemente por vía intravenosa, si bien la administración también puede efectuarse por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica, en forma de inyección. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando el compuesto con agua, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre.

Composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel se encuentran preferentemente presentes en forma de ungüento, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como aditivos farmacéuticamente usuales pueden utilizarse vehículos como, por ejemplo, vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias.

También es posible una administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden encontrarse presentes como emplastos individuales, que son adecuados para un prolongado contacto estrecho con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo contienen adecuadamente sustancia activa y aceptor de electrones en una solución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un agente de adherencia o dispersada en un polímero. Como una posibilidad particular, la sustancia activa puede liberarse por electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, a modo de ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318
(1986).

Una configuración especialmente adecuada y relativamente fácil de dosificar del preparado farmacéutico conforme a la invención prevé que en este caso el preparado esté formulado como líquido de inyección o de infusión, siendo entonces preferible que este preparado presente entonces como sustancia activa de acción citostática flavopiridol-HCl, doxorubicina-HCl, idarubicina-HCl y/o daunorubicina-HCl. En tal caso, las sustancias activas mencionadas antes se disuelven, dispersan, emulsionan y/o preparan en forma de liposomas y/o micelas mixtas, en un disolvente adecuado como aditivo farmacéuticamente usual, así, por ejemplo, agua, etanol, propanol, isopropanol y/o mezclas de los mismos. Además, en estos preparados líquidos pueden estar presentes los aceites y/u óxidos de polialquileno, mencionados antes. Además, estas formas de administración líquidas presentan como aceptor biológico de electrones fosfolípidos, preferentemente los fosfolípidos concretos mencionados antes, y en especial fosfatidilco-
lina.

En cuanto a la concentración de la sustancia activa de acción citostática en las formas de administración líquidas descritas antes, cabe tener presente que esta concentración se rige por el disolvente elegido en cada caso, así como por la solubilidad, dispersabilidad o emulsionabilidad de la sustancia activa de acción citostática del caso, en este disolvente. En este caso han demostrado ser especialmente adecuadas concentraciones de la sustancia activa de acción citostática que varían entre 1 mg y 200 mg, en especial entre 5 mg y 40 mg.

En función de la concentración de la sustancia activa de acción citostática y de la estructura química de la misma se establecen también las concentraciones en aceptor biológico de electrones en el preparado farmacéutico conforme a la invención. En este caso se ha mostrado que para el caso de una formulación líquida el preparado conforme a la invención muestra preferentemente concentraciones en aceptor biológico de electrones entre 50 mg y 3 mg, en especial entre 250 mg y 1 mg, teniendo también el tipo de aceptor biológico de electrones utilizado en cada caso, es decir su estructura química, una influencia sobre la concentración del aceptor biológico de electrones a emplearse en cada
caso.

Si en cambio el preparado farmacéutico conforme a la invención se formula como preparado a administrarse oralmente, así en especial como tableta, granulado o polvo, en tal caso el preparado conforme a la invención presenta como sustancia activa de acción citostática preferiblemente flavopiridol-HCl y/o idarubicina-HCl, mientras que como aceptor biológico de electrones se prevé dihidrógenocitrato de betaína, citrato de colina, fosfolípidos y en especial fosfatidilcolina y/o ademetioninsilatobis (sulfato).

Tal como se expuso en el caso de los preparados líquidos descritos antes, la concentración de la sustancia activa de acción citostática en las formulaciones a administrar oralmente, se rige por la sustancia activa, o mezcla de sustancias activas, elegida en cada caso, en donde las concentraciones preferidas de la sustancia activa de acción citostática varían entre 5 mg y 70 mg, en especial entre 15 mg y 40 mg.

En especial, las formas de administración oral descritas antes muestran concentraciones en aceptor biológico de electrones que se encuentran entre 50 mg y 3 mg, preferentemente entre 250 mg y 1 mg.

En lo que precede se describieron formas de realización relacionadas con el preparado farmacéutico conforme a la invención, en las cuales el preparado conforme a la invención contiene simultáneamente al menos una sustancia activa de acción citostática y adicionalmente también el aceptor biológico de electrones.

Otra variante de realización, especialmente adecuada, prevé que para ello el preparado farmacéutico conforme a la invención para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer, abarque dos preparados líquidos o dos preparados sólidos, o un preparado sólido y un preparado líquido, en donde un primer preparado presenta al menos una sustancia activa de acción citostática sobre la base de 4H-1-benzopiran-4-ona, taxano, quinona, benzoquinona, antraquinona, sus derivados y/o sus sales, así como aditivos usuales, mientras que un segundo preparado contiene entonces el aceptor biológico de electrones. Con otras palabras, en esta configuración del preparado farmacéutico conforme a la invención, el primer preparado se formula separadamente del segundo preparado, de modo que, en especial cuando estos dos preparados se administran líquidos o en forma de polvo, sea posible administrar una dosis individual de la sustancia activa citostática, y adicionalmente antes, simultáneamente o después, se pone a disposición del paciente una concentración del aceptor biológico de electrones elegida en función del paciente a tratarse y adaptada individualmente a ello. En esta configuración del preparado conforme a la invención rigen por analogía las realizaciones como se describieron antes para las formas de realización del preparado conforme a la invención, que en una formulación contienen sustancia activa y aceptor biológico de elec-
trones.

La presente invención se refiere en especial también al uso del preparado farmacéutico antes descrito para el tratamiento de tumores, en especial para el tratamiento de cáncer, en donde el preparado conforme a la invención se administra en una dosis diaria de entre 0,0001 y 2 g, en especial entre 0,01 g y 1 g, de la sustancia activa de acción citostática, y en una dosis diaria entre 0,1 g y 100 g, en especial entre 5 g y 50 g, del aceptor biológico de electrones, en donde las tasas de dosis mencionadas antes se refieren en cada caso a un metro cuadrado de la superficie corporal del paciente a tratar.

El preparado conforme a la invención se explica con mayor detalle en lo que sigue con ayuda de ejemplos de realización, pero sin delimitar el mismo.

Ejemplos de realización y comparativos A1 a A5

Los siguientes ejemplos de realización A1, A2 y A5 se refieren a aquellos preparados que están destinados a la administración parenteral y que contienen las diferentes sustancias activas de acción citostática así como diferentes aceptores biológicos de electrones.

Para la producción de los preparados A1, A2 y A5, los componentes mencionados en la tabla 1 se disolvieron en las cantidades allí mencionadas, en cada caso en etanol. Después de extracción del disolvente bajo vacío y gas inerte, el residuo remanente se dispersó en 20 l (preparados A1 y A5) o en 10 l (preparado A2) de agua. Seguidamente tuvo lugar una homogeneización de la dispersión bajo formación de liposomas con un diámetro medio de partículas entre 0,1 \mum y 1 \mum.

A las dispersiones homogeneizadas se añadieron, para los preparados A1 y A5 en cada caso 2 kg de maltosa, disueltos en 2 l de agua, y para el preparado A2, 1 kg de maltosa, disuelto en 1 l de agua, homogeneizándose una vez más la dispersión respectiva.

Con ello resultaron formulaciones liposómicas con un diámetro medio de liposomas entre 0,1 \mum y 1 \mum.

Las mezclas homogéneas se filtraron con utilización de un filtro con un tamaño de poros de 0,2 \mum, bajo condiciones estériles.

Los preparados así filtrados bajo condiciones estériles se trasegaron en viales, conteniendo cada vial del preparado A1 100 mg de flavopiridol en 20 ml, el preparado A2 10 mg de doxorubicina en 20 ml, y el preparado A5 100 mg de flavopiridol en 20 ml.

Para el almacenamiento se liofilizaron los viales con sus contenidos respectivos.

Para la infusión, cada vial se redispersó seguidamente con 20 ml de agua, y se mezcló después de la adición de 250 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

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TABLA 1

		A1	A2	A5

	Flavopiridol-HCI	100 g	-	100 g
	Doxorubicina	-	10 g	-
	Fosfatidilcolina	2000	1000	2000
	DEFG	40 g	20 g	40 g
	Linolato de betaína	-	-	250 g
	Etanol	10 l	5 l	10 l

DEFG = diesteroílfosfatidilglicerol
Fosfatidilcolina = Phospholipon 90; Concentración de fosfolípidos: 93 + 3% en peso

Para la producción de los preparados A3 y A4 los componentes mencionados en la tabla 2 se disolvieron en agua, en cada caso en las cantidades allí mencionadas. Después de ello, las soluciones se filtraron bajo condiciones estériles con utilización de un filtro con un tamaño de poros de 0,2 \mum. Después de trasegar la solución filtrada bajo condiciones estériles con una concentración de 10 mg de la sustancia activa de acción citostática en viales de 10 ml, los viales se liofilizaron.

Inmediatamente antes de la infusión las sustancias constitutivas así liofilizadas, se redispersaron con 10 ml de agua y se mezclaron con 200 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

TABLA 2 Ejemplos comparativos

	A3	A4

Doxorubicina	-	10 g
Idarubicina	10 g	-
Dihidrógenocitrato de betaína	200 g	-
Citrato de colina	-	250 g
Lactosa	200 g	250 g
Agua	10 l	10 l

Ejemplos de realización y comparativos B1 a B5

Los siguientes ejemplos comparativos B1, B2, B4, B5 y el ejemplo de realización B3 se refieren a aquellos preparados que están destinados a la administración parenteral y en los cuales las diferentes sustancias activas de acción citostática, así como los diferentes aceptores biológicos de electrones se producen y almacenan separadamente, de modo que sólo inmediatamente antes de la administración parenteral el primer preparado, que contiene la sustancia activa de acción citostática, se mezcla con el segundo preparado, que contiene el aceptor biológico de electrones.

Para la producción del primer preparado, que contiene la sustancia activa de acción citostática, los componentes mencionados en la tabla 3 se disuelven en las cantidades allí mencionadas. A continuación, la solución se filtró bajo condiciones estériles con utilización de un filtro de 0,2 \mum, trasegándose para el preparado B1 1 mg de fluoruracilo en ampollas de 40 ml, para el preparado B2 20 mg de daunorubicina en viales de 20 ml, para el preparado B3 10 mg de doxorubicina en viales de 5 ml, para el preparado B4 10 mg de idarubicina en viales de 5 ml, y para el preparado B5 10 mg de mitomicina en viales de 10 ml.

Los viales llenos de los preparados B2 a B5 se liofilizaron, y se almacenaron de manera correspondiente.

Para la producción de los segundos preparados B1, B2, B4 y B5, que contienen el aceptor biológico de electrones, los componentes mencionados en la tabla 4 se disolvieron en las cantidades allí indicadas, en agua. A continuación, la solución respectiva se filtró bajo condiciones estériles, con utilización de un filtro de 0,2 \mum.

Para el segundo preparado B1 se trasegaron 500 mg de hidrógenocitrato de betaína en ampollas de 10 ml, para el preparado B2 100 mg de citrato de colina en ampollas de 5 ml, para el preparado B4 200 mg de citrato de colina en ampollas de 10 ml, y para el preparado B5 250 mg de hidrógenocitrato de betaína en ampollas de 5 ml.

La producción del segundo preparado B3 tuvo lugar disolviendo 10 kg de fosfatidilcolina junto con 20 g de DEFG (diestearoílfosfatidilglicerol) en 20 l de etanol. Seguidamente el etanol se extrajo bajo vacío y gas inerte. El residuo se dispersó con 20 l de agua, y seguidamente se homogeneizó con formación de una formulación liposómica, en donde el diámetro de los liposomas variaba entre 0,1 \mum y 1 \mum.

A esta formulación liposómica se añadió seguidamente una solución, consistente en 10 kg de maltosa y 10 l de agua. Seguidamente tuvo lugar una mezcladura hasta que se formó una dispersión homogénea, transparente.

La dispersión, así producida, se filtró con utilización de un filtro de 0,2 \mum, bajo condiciones estériles.

La dispersión así filtrada bajo condiciones estériles se trasegó junto con 1 g de fosfatidilcolina en viales de 20 ml. A esto siguió una liofilización de los viales.

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TABLA 3 Composición de los primeros preparados B1 a B5, que contienen la sustancia activa de acción citostática

	B1	B2	B3	B4	B5

Fluoruracilo	1 g	-	-	-	-
Daunorubicina	-	100 g	-	-	-
Doxorubicina	-	-	100 g	-	-
Idarubicina	-	-	-	100 g	-
Mitomicina	-	-	-	-	10 g
Maltosa	-	200 g	-	-	-
Lactosa	-	-	10 kg	10 kg	100 kg
Agua	10 l	20 l	50 l	50 l	10 l

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TABLA 4 Composición de los segundos preparados B1, B2, B4 y B5, que contienen el aceptor biológico de electrones

	B1	B2	B4	B5

Dihidrógenocitrato de betaína	500 g	-	-	250 g
Citrato de colina	-	100 g	200 g	-
Agua	10 l	5 l	10 l	5 l

Inmediatamente antes de la infusión se mezcló una ampolla del primer preparado B1 con una ampolla del segundo preparado B1 con adición de 250 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

Inmediatamente antes de la infusión se redispersó un vial del primer preparado B2 en 20 ml de agua y se mezcló con una ampolla del segundo preparado B2 con adición de 250 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

Inmediatamente antes de la infusión se redispersó un vial del primer preparado B3 con 5 ml de agua y se mezcló con un vial del segundo preparado B3, habiéndose previamente redispersado el segundo preparado con 20 ml de agua. A esto siguió aún una adición y una mezcladura conjunta con 250 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

Inmediatamente antes de la infusión se redispersó un vial del primer preparado B4 con 10 ml de agua. A esto siguió una adición de una ampolla del segundo preparado B4, habiéndose previamente realizado además una adición y una mezcladura con 200 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

El primer preparado B5 se redispersó inmediatamente antes de la infusión con 10 ml de agua, y seguidamente a ello se mezcló con una ampolla del segundo preparado B5 y 50 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso).

Ejemplos comparativos C1 a C4

Los siguientes ejemplos comparativos C1 a C4 se refieren, lo mismo que los ejemplos de realización descritos antes, a aquellos preparados que están destinados a la utilización parenteral y que en el primer preparado contienen diferentes sustancias activas de acción citostática y en un segundo preparado diferentes aceptores biológicos de electrones, mezclándose el primer preparado con el segundo preparado sólo inmediatamente antes de la utiliza-
ción.

Para la producción de los primeros preparados C1 a C4, que contienen la sustancia activa de acción citostática, se disuelven los componentes mencionados en la tabla 5 en las cantidades allí mencionadas, en cada caso en etanol. Después de la extracción del etanol bajo vacío y gas inerte se dispersó el residuo remanente en agua, habiéndose utilizado 20 l de agua para el preparado C1 y 10 l de agua para cada uno de los preparados C2 bis C4. Seguidamente tuvo lugar una homogeneización de la dispersión así producida.

Después de ello se añadió una solución acuosa de maltosa a la dispersión homogeneizada, en donde para el primer preparado C1 esta solución de maltosa mostró 2 kg de maltosa y 2 l de agua, y para los segundos preparados C2 a C4 esta solución de maltosa mostró en cada caso 1 kg de maltosa y 1 kg de agua.

Después de mezcladura homogénea, la dispersión así formada se filtró bajo condiciones estériles con utilización de un filtro de 0,2 \mum.

Después del trasiego de 100 mg de flavopiridol en viales de 20 ml (C1), de 10 mg de daunorubicina en viales de 10 ml (C2), de 10 mg de idarubicina en viales de 10 ml (C3) y de 10 mg de doxorubicina en viales de 10 ml (C4), los viales correspondientes se liofilizaron.

Para la producción de los segundos preparados C1 a C4, que contienen diferentes aceptores biológicos de electrones, se disolvieron los componentes mencionados en la tabla 6 en las cantidades allí mencionadas, en cada caso en agua. A continuación se filtró la solución correspondiente bajo condiciones estériles con utilización de un filtro de 0,2 \mum, y se trasegó en ampollas, presentando estas ampollas 250 mg de hidrógenocitrato de betaína en 5 ml (C1), 100 mg de citrato de colina en 5 ml (C2), 250 mg de citrato de colina en 5 ml (C3), y 250 mg de hidrógenocitrato de betaína en 5 ml (C4).

TABLA 5 Composición de los primeros preparados que contienen la sustancia activa de acción citostática

	C1	C2	C3	C4

\hskip0.5cm Flavopiridol-HCl	100 g	-	-	-
\hskip0.5cm Fosfatidilcolina	2000 g	1000 g	1000 g	1000 g
\hskip0.5cm Daunorubicina	100 g	10 g	-	-
\hskip0.5cm Doxorubicina	-	-	-	10 g
\hskip0.5cm Idarubicina	-	-	10 g	-
\hskip0.5cm DEFG	40 g	20 g	20 g	20 g
\hskip0.5cm Etanol	10 l	5 l	5 l	50 l

DEFG = diestearoilfosfatidilglicerol

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TABLA 6 Composición de los segundos preparados C1 a C4 que contienen el aceptor biológico de electrones

	C1	C2	C3	C4

Dihidrógenocitrato de betaína	250 g	-	-	250 g
Citrato de colina	-	100 g	250 g	-
Agua	5 l	5 l	5 l	5 l

Inmediatamente antes de la infusión se redispersó en agua la sustancia activa citostática en cada caso seca, conservada en viales, utilizándose para ello en el ejemplo de realización C1 20 ml de agua y en los ejemplos de realización C2 a C4 en cada caso 10 ml de agua. Después de ello tuvo lugar una mezcladura intensiva de las sustancias activas redispersadas con los segundos preparados descritos antes C1 a C4, que se conservaron en ampollas correspondientes. Además, se añadieron en cada caso 250 ml de solución de glucosa (concentración de glucosa: 5% en peso), y se mezcló con ambos líquidos especificados.

Ejemplos comparativos D1 a D4

Los siguientes ejemplos comparativos D1 a D4 se refieren a aquellos preparados que están destinados a la utilización oral, y que al mismo tiempo contienen diferentes sustancias activas de acción citostática así como diferentes aceptores biológicos de electrones.

Para la producción de los saquitos descritos en los ejemplos de realización D1 a D3 se mezclaron homogéneamente entre sí los componentes especificados en la tabla 7 en una correspondiente instalación de mezcladura.

A continuación se trasegó al correspondiente saquito hasta 100 mg, de modo que resultó en forma correspondiente una concentración de idarubicina de 25 mg/saquito. Para la utilización de un preparado a ingerirse oralmente de este tipo, es entonces solamente necesario dispersar el saquito conforme a la composición D1 a D3 en un vaso de
agua.

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TABLA 7 Componentes de los preparados a utilizarse oralmente D1 a D3

	D1	D2	D3

Idarubicina	25 kg	25 kg	25 kg
Dihidrógenocitrato de betaína	500 kg	-	-
Citrato de colina	-	500 kg	500 kg
Sorbitol	200 kg	200 kg	200 kg
Manitol	250 kg	250 kg	250 kg
Ciclamato de sodio	10 kg	10 kg	10 kg
Aroma de limón	15 kg	15 kg	15 kg

El preparado a utilizarse oralmente se produjo como sigue:

25 kg de idarubicina se mezclaron homogéneamente con 100 kg de celulosa microcristalina y 5 kg de estearato de magnesio. De esta mezcla, 130 mg se trasegaron en cápsulas de gelatina dura, lo que correspondió a una concentración de 100 mg de idarubicina. Se preparó un segundo preparado disolviendo 200 mg de hidrógenoacetato de betaína, 50 kg de sorbitol y 2,5 kg de sacarina en 5.000 l de agua. Después de una filtración bajo condiciones estériles con utilización de un filtro de 0,2 \mum, se trasegó esta solución en ampollas de beber de 5 ml, presentando cada ampolla de beber una concentración en aceptor biológico de electrones de 200 mg.

Para la utilización se administró el ejemplo de realización D4 de modo que el paciente respectivo ingirió una cápsula de gelatina dura, que contenía la sustancia activa de acción citostática, junto con el contenido de una ampolla de beber.

El agua utilizada en los ejemplos de realización para la producción de los mismos, representa agua para inyecciones (a.p.i.).

Claims

1. Preparado que contiene al menos una sustancia activa de acción citostática, al menos un aceptor biológico de electrones de la fórmula general A

\hskip-4.5cm

\melm{\delm{\para}{CH _{2}  --- O --- PO _{2}  ^{-}  --- O ---
CH _{2}  --- CH _{2}  ---  N ^{+} (CH _{3} ) _{3} 
\hskip2.5cm (fórmula A)}}{C}{\uelm{\para}{CH _{2}  --- O --- CO ---
R _{1} }}

H --- O --- CO --- R_{2}

el la cual R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre si, hidrógeno o el radical de un ácido graso C_{1}-C_{22}, saturado o insaturado, así como aditivos farmacéuticamente usuales.

2. Preparado conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} y R_{2} significan ácido palmítico, esteárico, oleico, linólico o linolénico.

3. Preparado conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa de acción citostática es una sustancia activa sobre la base de 4H-1-benzopiran-4-ona, taxano, quinona, benzoquinona, antraquinona, sus derivados y/o sus sales.

4 Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el preparado contiene como aceptor biológico de electrones glicerofosfocolina, fosfatidilcolina, mezclas y/o derivados de las mismas.

5. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la relación molar de las masas entre el aceptor biológico de electrones y la sustancia activa de acción citostática varía entre 0,1:1 y 5:1, preferentemente entre 0,5:1 y 2:1.

6. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el preparado presenta como aceptor biológico de electrones un fosfolípido, en especial un fosfolipido vegetal y preferentemente fosfolípido de soja.

7. Preparado conforme a la reivindicación 6, caracterizado porque el fosfolípido contiene una concentración en fosfatidilcolina de al menos 50% en peso, referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

8. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizado porque la concentración de la fosfatidilcolina es mayor que 70% en peso, preferiblemente mayor que 80% en peso, y en especial mayor que 90% en peso, en cada caso referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

9. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el aceptor biológico fosfolipídico de electrones representa una mezcla de fosfolípidos, presentando la mezcla, además de fosfatidilcolina, también al menos un fosfolípido cargado negativamente, en especial ácido fosfatídico.

10. Preparado conforme a la reivindicación 9, caracterizado porque el fosfolípido cargado negativamente se encuentra presente en la mezcla de fosfolípidos en una concentración entre 2% en peso y 10% en peso, referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

11 Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el preparado está formulado como líquido de inyección o de infusión, porque el preparado muestra como sustancia activa de acción citostática flavopiridol-HCl, doxorubicina-HCl, idarubicina-HCl y/o daunorubicina-HCl, y porque el preparado contiene como aceptor biológico de electrones fosfatidilcolina.

12. Preparado conforme a la reivindicación 11, caracterizado porque la concentración de la sustancia activa citostática varía entre 1 mg y 200 mg, en especial entre 5 mg y 40 mg.

13. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado porque la concentración en aceptor biológico de electrones varía entre 50 mg y 3 mg, en especial entre 250 mg y 1 mg.

14. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el preparado está formulado como preparado a administrarse oralmente, porque el preparado presenta como sustancia activa de acción citostática flavopiridol-HCl y/o idarubicina-HCl, y porque el preparado como aceptor biológico de electrones contiene fosfatidilcolina.

15. Preparado conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque la concentración de la sustancia activa citostática varía entre 5 mg y 70 mg, en especial entre 15 mg y 40 mg.

16. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 14 a 15, caracterizado porque la concentración en aceptor biológico de electrones varía entre 50 mg y 3 mg, en especial entre 250 mg y 1 mg.

17. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el preparado abarca dos preparados líquidos o preparados sólidos o un preparado sólido y un preparado líquido, conteniendo un primer preparado al menos una sustancia activa de acción citostática sobre la base de 4H-1-benzopiran-4-ona, taxano, quinona, benzoquinona, antraquinona, sus derivados y/o sus sales, y conteniendo un segundo preparado al menos un aceptor biológico de electrones.

18. Uso de un preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 17 para la producción de un medicamento para el tratamiento de tumores, en especial para el tratamiento de cáncer.

19. Uso del preparado conforme a la reivindicación 18, en el que la dosis diaria de la sustancia activa citostática es de 0,0001 g a 2 g, en especial de 0,01 g a 1 g, la dosis del aceptor biológico de electrones es de 0,1 g a 100 g, en especial de 5 g a 50 g, en cada caso referida a un metro cuadrado de la superficie corporal del paciente a tratar.