ES2223571T3 - Emulsion de cisplatino parenteral. - Google Patents

Emulsion de cisplatino parenteral.

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ES2223571T3 ES00956778T ES00956778T ES2223571T3 ES 2223571 T3 ES2223571 T3 ES 2223571T3 ES 00956778 T ES00956778 T ES 00956778T ES 00956778 T ES00956778 T ES 00956778T ES 2223571 T3 ES2223571 T3 ES 2223571T3
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Abstract

Composición de cisplatino farmacéutica estéril en forma de emulsión de aceite-en-agua, que tiene una toxicidad baja, para la administración parenteral, que comprende: a)una fase aceitosa, seleccionada de entre aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos de cadena larga o media, aceite modificado o fraccionado o una mezcla de los mismos; b)cisplatino incorporado en la fase aceitosa; c)emulsionantes seleccionados de entre fosfátidos natural ; fosfátidos modificados; tensioactivos no iónicos sintéticos o una mezcla de los mismos; d)agentes modificadores de la tonicidad, seleccionados de entre glicerina, manitol, dextrosa o una mezcla de los mismos; e)agentes quelantes, seleccionados de entre edetatos, mesilato de desferrioxamina o una mezcla de los mismos; y f) agua.

Description

Emulsión de Cisplatino parenteral.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada con una formulación de emulsión de Cisplatino con toxicidad reducida, la cual resulta adecuada para la administración parenteral.
Antecedentes de la invención
El Cisplatino, -cis-diamino-dicloroplatino (CDDP) es un complejo de metal pesado que contiene un átomo central de platino rodeado por dos átomos de cloro y por dos moléculas de amonio en posición cis. Se trata de un potente fármaco anticancerígeno, utilizado en el tratamiento de diversos tumores sólidos, en particular de testículos, ovarios y vejiga. El cisplatino se une covalentemente a las bases del DNA e interrumpe la función del DNA. El cisplatino es inactivado intracelularmente y en el torrente sanguíneo, por medio de grupos sulfidrilo.
La patente USA 4.302.446 (1981) y la patente USA 4.322.391 (1982) describen la preparación de cisplatino en forma microcristalina, para solubilidad rápida. La patente USA 4.310.515 (1982) describe el procedimiento de preparación de solución acuosa estéril de cisplatino. La patente USA 4.915.956 (1990) describe también un procedimiento similar para la preparación de una solución acuosa estéril de cisplatino.
El documento EP-A-0-700678 describe una emulsión lipídica que comprende un componente aceite, un agente emulsionante que contiene lecitina de yema y/o lecitina de semilla de soja, y agua.
El documento JP-A-03287542 describe una emulsión de agente anticancerígeno que comprende una fase acuosa que contiene el agente anticancerígeno y una fase aceite que contiene un aceite y un tensioactivo hidrófilo HCO-60.
El cisplatino resulta altamente tóxico cuando es administrado en forma de solución acuosa, afectando a los riñones, a la médula ósea y a los oídos. La nefrotoxicidad constituye el principal factor limitador de la dosis, dado que el 90% del cisplatino que es excretado del organismo es eliminado por el riñón, en forma de combinación de filtración glomerular y de secreción tubular (Physician Desk Referente 53^{rd} edition, 1999).
Se han llevado a cabo diversos intentos para reducir la nefrotoxicidad del fármaco. Entre los citados intentos se incluyen la hidratación y mantenimiento adecuados de la producción de orina, antes y después de transcurridas 24 horas subsiguientes a la administración; la infusión i.v. de amifostina a una dosis de 910 mg/m^{2}, 30 minutos antes del comienzo de la terapia de cisplatino. No obstante, los mismos han resultado inadecuados.
Entre otros intentos llevados a cabo para minimizar la nefrotoxicidad de la terapia con cisplatino incluyen la combinación de quimioterapia, la preparación de análogos de cisplatino, el atrapamiento de cisplatino en liposomas, etc.
El cisplatino resulta difícil de atrapar en liposomas de una manera eficaz, debido a su baja solubilidad acuosa. Además, resulta difícil estabilizar la preparación de liposomas, dado que se ha informado acerca de que el cisplatino no resulta retenido en la preparación liposómica durante el almacenaje (Potkul. et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 164(2): 652-658; 1991. Gondal, et al., Eur. J. Cancer 29A (11): 1536-1542: 1993, Weiss et al., Drugs 46(3): 360-377;
1993).
El principal objetivo de la presente invención es el de desarrollar una formulación de cisplatino que resulte eficaz como fármaco antineoplásico para administración parenteral en seres humanos y en otros mamíferos, pero que al mismo tiempo no resulte tan tóxica como las soluciones acuosas convencionales.
Resumen de la invención
Por consiguiente, la presente invención está relacionada con una composición farmacéutica de cisplatino estéril en forma de emulsión aceite-en-agua que tiene una baja toxicidad, para administración parenteral, que comprende:
a)
una fase aceitosa, seleccionada de entre aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos de cadena larga o media, aceite modificado o fraccionado o una mezcla de los mismos;
b)
cisplatino incorporado en la fase aceitosa;
c)
emulsionantes seleccionados de entre fosfátidos de origen natural; fosfátidos modificados; tensioactivos no iónicos sintéticos o una mezcla de los mismos;
d)
agentes modificadores de la tonicidad seleccionados de entre glicerina, manitol, dextrosa o una mezcla de los mismos;
e)
agentes quelantes seleccionados de entre edetatos, mesilato de desferrioxamina o una mezcla de los mismos; y
f)
agua.
El procedimiento de preparación de la composición indicada anteriormente comprende la dispersión de cisplatino en fase aceitosa, la preparación de la fase acuosa con agente modificador de la tonicidad; agente quelante; el ajuste del pH entre 8 y 11 y la emulsión de las dos fases después de la adición de agente emulsionante, ya sea a la fase acuosa o a la fase aceitosa o a ambas fases; la homogeneización de la emulsión hasta lograr un tamaño de partícula situado por debajo de las 2 micras, el mantenimiento de la temperatura del producto homogeneizado por debajo de los 25ºC; el filtrado; el rellenado en recipientes de vidrio en atmósfera de nitrógeno; el cerramiento hermético de los recipientes rellenados y la esterilización de los recipientes cerrados herméticamente mediante sometimiento a autoclave.
Una composición de esta invención comprende entre el 0,005% y el 0,5% en peso de cisplatino. Preferiblemente, la composición comprende entre el 0,05 y el 0,1% en peso de cisplatino y, más preferiblemente, el 0,05% o el 0,1% en peso de cisplatino.
El cisplatino es dispersado en fase aceitosa con anterioridad a la emulsificación. La fase aceitosa está presente en una cantidad tal que representa hasta el 30% en peso de la composición, preferiblemente entre el 5 y el 25% y, más preferiblemente, entre el 10 y el 20%. Habitualmente, la fase aceitosa utilizada es un aceite vegetal y puede consistir en uno o más aceites vegetales, tales como aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de alazor, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite de ricino o aceite de oliva. Preferiblemente, el aceite vegetal es aceite de semilla de soja.
Alternativamente, la fase aceitosa es un éster de ácido graso de cadena media o larga, tal como un mono, di ó triglicérido o un material preparado, tal como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo, un éster de glicerol o aceite de ricino polioxi hidrogenado. La fase aceitosa puede también incluir aceite fraccionado, tal como aceite de coco fraccionado o aceite de semilla de soja modificado. La composición de la presente invención puede también comprender una mezcla de dos o más de los vehículos aceitosos mencionados anteriormente.
El cisplatino dispersado en una fase aceitosa es emulsionado por medio de un emulsionante para proporcionar una emulsión aceite-en-agua. Entre los emulsionantes adecuados se incluyen fosfátidos de origen natural y fosfátidos modificados. Entre los fosfátidos de origen natural se incluyen fosfátidos de huevo y fosfátidos de soja. Alternativamente, el emulsionante puede ser un tensioactivo no iónico sintético, tales como los éteres y ésteres etoxilados y co-polímeros polioxietileno-`polioxipropileno. El emulsionante utilizado en la presente invención puede comprender una mezcla de dos o más de los emulsionantes mencionados anteriormente. Los emulsionantes preferidos son los fosfátidos del huevo y de la soja.
La composición de la presente invención es formulada de forma adecuada para excluir la contaminación de metales pesados, mediante la utilización de agentes quelantes. Los agentes quelantes son seleccionados de entre ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), derivados de EDTA y mesilato de desferrioxamina o una mezcla de los mismos. Específicamente, el agente quelante utilizado es edetato disódico.
La composición de la presente invención es formulada de forma adecuada para que el pH esté situado en la banda 6,0-8,5. El pH es ajustado con un álcali, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o una mezcla de los mismos.
La composición de la presente invención es convertida en isotónica con la sangre, mediante la incorporación de un agente modificados de la tonicidad, tal como glicerina, manitol, dextrosa, o una mezcla de los mismos. El agente modificador de la tonicidad preferido es la glicerina.
Las composiciones de la presente invención son específicamente emulsiones estériles aceite-en-agua y son preparadas según procedimientos de fabricación convencionales, utilizando técnicas asépticas o de esterilización terminal, mediante sometimiento a autoclave.
En la principal realización e la invención, el cisplatino es dispersado en fase aceitosa.
En otra realización de la invención, el tipo de emulsión preparada es una emulsión tipo aceite-en-agua y el cisplatino se encuentra en la fase aceitosa.
En otra realización de la invención, para estabilizar la emulsión y evitar la decoloración se utilizan agentes quelantes.
En otra realización de la invención, la homogeneización se efectúa en ciclos repetidos para lograr un tamaño de partícula/glóbulo inferior a las 2 micras, con enfriamiento intermedio del producto homogeneizado a una temperatura inferior a aproximadamente 25ºC.
La composición de la presente invención proporciona un producto con toxicidad reducida, el cual resulta también adecuado para uso parenteral debido al bajo tamaño de partícula. La esterilidad de la composición de la presente invención está asegurada, debido a que el producto es esterilizado mediante acabado final en autoclave. La composición de la presente invención resulta fácil de utilizar, ya que el producto puede ser diluido mediante inyección de dextrosa al 5% o de solución salina, para conseguir la concentración requerida para administración parenteral. La composición de la presente invención tiene también una prolongada vida de almacenamiento y resulta por tanto adecuada como producto rápidamente comercializable.
Ejemplos
La invención será ilustrada ahora a través de ejemplos. Los ejemplos se proporcionan únicamente a modo de ilustración y en ningún caso restringen el campo de cobertura de la invención.
La totalidad de materias primas utilizadas en estos ejemplos eran de grado parenteral. Los equipos utilizados eran de naturaleza convencional. El proceso completo fue llevado a cabo en un área con un entorno controlado. Durante el procesado del lote se proporcionó cobertura de nitrógeno.
Ejemplo 1 Composición
a) Cisplatino, 0,05% en peso.
b) Aceite de semilla de soja, 10% en peso.
c) fosfátido de huevo, 1,2% en peso
d) Glicerina, 2,25% en peso.
e) Edetato disódico, 0,005% en peso.
f) Hidróxido sódico.
g) Agua, hasta 100%
El cisplatino en fase aceitosa fue dispersado en aceite de semilla de soja filtrado, mantenido previamente a aproximadamente 70ºC.
La glicerina en fase acuosa y el EDTA disódico fueron añadidos al agua para inyectable mantenida a aproximadamente 70ºC. El fosfátido de huevo fue dispersado en esta solución acuosa y el pH fue ajustado entre 8 y 11, utilizando solución acuosa de hidróxido sódico.
La fase aceitosa preparada anteriormente fue añadida a la fase acuosa, en condiciones de agitación a elevada velocidad. La emulsión formada se hizo pasar a través de un homogeneizador a elevada presión. Se repitió la homogeneización hasta que el tamaño del glóbulo/partícula se situó por debajo de las 2 micras. El producto fue enfriado por debajo de 25ºC, inmediatamente después de cada uno de los ciclos de homogeneización.
La emulsión homogeneizada fue filtrada y ubicada en el interior de recipientes de vidrio, en atmósfera de nitrógeno, cerrados herméticamente y sometidos a autoclave. El producto final de este ejemplo tenía un contenido en cisplatino de 0,5 mg/ml.
Ejemplo II
La composición preparada en este ejemplo tenía los mismos ingredientes que en el Ejemplo I, con la excepción de algunos cambios en las cantidades de determinados ingredientes, tal como se muestra más adelante:
ii) Cisplatino, 0,1% en peso
iii) Aceite de semilla de soja, 20% en peso
iii) EDTA disódico, 0,05% en peso
El procesado fue efectuado tal como en el Ejemplo I.
El producto final de este ejemplo tenía un contenido final de cisplatino de 1 mg/ml.
La emulsión aceite-en-agua de cisplatino, preparada tal como se indica en el Ejemplo I, fue utilizada para llevar a cabo estudios de toxicidad en ratones.
Estudio de toxicidad en ratones
La toxicidad del cisplatino en la emulsión de cisplatino en aceite-en-agua, preparada a través del procedimiento descrito en el Ejemplo I y la de la solución acuosa de cisplatino preparada a través del procedimiento convencional fue estudiada en ratones.
a)
las siguientes pruebas se llevaron a cabo y las observaciones se presentan en la siguiente Tabla:
Parámetro Emulsión aceite/agua de cisplatino Solución acuosa de cisplatino
del ejemplo I (22 mg/kg)* (convencional) (22 mg/kg)*
BUN 13 mg/dl 99,9 mg/dl
Urea en sangre 28 mg/dl 214 mg/dl
Creatinina 0,5 mg/dl 1,9 mg/dl
SGOT 200 unidades 605 unidades
SGPT 78 unidades 109 unidades
* Dosis de cisplatino
b) Estudios hispatológicos
Los estudios histopatológicos en ratones indicaban la existencia de lesiones más graves en los riñones del grupo de solución acuosa de cisplatino que en el grupo de emulsión de cisplatino, cuando se estudiaron en dosis equivalentes.
c) Estudios de toxicidad subaguda
En estudios de toxicidad subaguda llevados a cabo en ratones, la emulsión de cisplatino y la solución acuosa de cisplatino fueron administradas por vía intraperitoneal a lo largo de un período de 14 días. Se llevaron a cabo las siguientes averiguaciones:
Los ratones inyectados con solución acuosa de cisplatino mostraron un 62,5% de mortalidad a una dosis de 2 mg/kg y un 100% de mortalidad a una dosis de 4 mg/kg y superiores.
Los ratones inyectados con emulsión de cisplatino mostraron tan solo un 37,5% de mortalidad a una dosis de 10 mg/kg.
LD_{50} (intraperitoneal)
Solución de cisplatino acuosa 22 mg/kg
Emulsión de cisplatino aceite/agua 50 mg/kg
Cuando se efectuaron pruebas a niveles de dosis que oscilaban entre 2 mg/kg y 10 mg/kg de cisplatino, para diversos parámetros, tales como el peso corporal, el consumo de alimentos, los parámetros hematológicos, la emulsión de cisplatino del Ejemplo I mostró toxicidad tan solo a la dosis más elevada de 10 mg/kg, mientras que la solución acuosa de cisplatino mostraba toxicidad a todas las dosis en la banda que oscilaba entre 2 y 10 mg/kg. Este estudio revela que la emulsión de cisplatino preparada a través del Ejemplo I es relativamente mucho menos tóxica que la solución de cisplatino acuosa convencional.
Este estudio muestra claramente que la emulsión preparada a través del procedimiento de la invención es una composición sinérgica.

Claims (12)

1. Composición de cisplatino farmacéutica estéril en forma de emulsión de aceite-en-agua, que tiene una toxicidad baja, para la administración parenteral, que comprende:
a)
una fase aceitosa, seleccionada de entre aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos de cadena larga o media, aceite modificado o fraccionado o una mezcla de los mismos;
b)
cisplatino incorporado en la fase aceitosa;
c)
emulsionantes seleccionados de entre fosfátidos natural; fosfátidos modificados; tensioactivos no iónicos sintéticos o una mezcla de los mismos;
d)
agentes modificadores de la tonicidad, seleccionados de entre glicerina, manitol, dextrosa o una mezcla de los mismos;
e)
agentes quelantes, seleccionados de entre edetatos, mesilato de desferrioxamina o una mezcla de los mismos; y
f)
agua.
2. Composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 1, en la que el contenido de cisplatino oscila entre el 0,005% y el 0,5%, preferiblemente entre el 0,05% y el 0,1%, en peso de la composición.
3. Composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que el contenido de cisplatino es del 0,05% o del 0,1%, en peso de la composición.
4. Composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la fase aceitosa representa hasta el 30% en peso de la composición, preferiblemente entre el 10% y el 20% en peso de la composición.
5. Composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la fase aceitosa es aceite vegetal, preferiblemente aceite de semilla de soja, o aceite vegetal fraccionado o aceite vegetal modificado o un éster de un ácido graso o una mezcla de los mismos.
6. Composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el agente quelante utilizado es edetato disódico.
7. Composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 6, en la que el contenido de edetato disódico es de hasta el 0,1% en peso de la composición, estando preferiblemente comprendido entre el 0,005% y el 0,05% en peso de la composición.
8. Composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el emulsionante utilizado es un fosfátido de origen natural, preferiblemente un fosfátido de huevo o un fosfátido de soja o una mezcla de los mismos.
9. Composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el modificador de la tonicidad utilizado se encuentra presente en una cantidad suficiente para convertir el producto en isotónico con la sangre.
10. Composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el modificador de la tonicidad utilizado es glicerina, preferiblemente en una cantidad del 2,25% en peso de la composición.
11. Procedimiento para la preparación de una composición de cisplatino farmacéutica estéril según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende la dispersión del cisplatino en la fase aceitosa, la preparación de una fase acuosa con un agente modificador de la tonicidad y agente quelante; el ajuste del pH entre 8-11 y la emulsificación de las dos fases tras la adición de agente emulsionante, ya sea a la fase acuosa o a la fase aceitosa o a ambas fases; la homogeneización de la emulsión hasta obtener un tamaño de partícula por debajo de las 2 micras; el mantenimiento de la temperatura del producto homogeneizado por debajo de aproximadamente 25ºC; el filtrado; el llenado en recipientes de vidrio en atmósfera de nitrógeno; el cerramiento hermético de los recipientes rellenados y la esterilización de los recipientes esterilizados mediante sometimiento a autoclave.
12. Procedimiento según se reivindica en la reivindicación 11, en el que para obtener el pH requerido se utiliza hidróxido sódico acuoso.
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