ES2243444T3 - Utilizacion de topiramato para el tratamiento y diagnosis de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño y medio para llevar a la practica el tratamiento y diagnosis. - Google Patents
Utilizacion de topiramato para el tratamiento y diagnosis de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño y medio para llevar a la practica el tratamiento y diagnosis.Info
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Abstract
Utilización de topiramato para la preparación de un medicamento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva del mismo para el tratamiento de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño incluida la apnea del sueño.
Description
Utilización de topiramato para el tratamiento y
diagnosis de los trastornos respiratorios que se producen durante el
sueño y medio para llevar a la práctica el tratamiento y
diagnosis.
La presente invención se refiere al uso de
topimarato para la producción de un medicamento destinado al
tratamiento y diagnosis de los trastornos respiratorios que se
producen durante el sueño, especialmente la apnea obstructiva del
sueño, y a medios para llevar a la práctica dicho método.
Una vía respiratoria superior patente es un
requisito básico para la respiración. Evidentemente, esto también es
válido para la respiración durante el sueño. Recientemente se ha
descrito que tal patencia -y por tanto respiración puede verse
parcial o totalmente interrumpida durante el sueño debido a un
colapso u obstrucción de la vía aérea superior; se debería observar
que la obstrucción, en el contexto de la presente invención, excluye
la obstrucción por objetos extraños o por material escretado por el
cuerpo, tal como mucosidad. En su forma más simple, el colapso u
obstrucción parcial de las vías aéreas viene indicado por un
profundo y vigoroso ronquido. Un colapso u obstrucción más
pronunciado da lugar a hipopnea, una condición en la que se reduce
el flujo de aire durante la inspiración con/o sin signos
concomitantes de hipoxemia. La condición de colapso total de la vía
respiratoria superior es llamada apnea obstructiva del sueño (OSA).
Esta condición está asociada con episodios repetidos de flujos de
aire interrumpido a pesar de los intentos inspiratorios, dando lugar
a hipoxemia, cambios hemodinámicos y despertar durante el sueño. La
fragmentación del sueño, hipoxia y/u otros fenómenos OSA todavía sin
identificar parecen conducir a síntomas típicos durante el día que
incluyen hipersomnolencia, trastorno cognitivo, rendimiento reducido
de trabajo y conducción, depresión y pérdida de memoria. Además, son
comunes en la OSA complicaciones cadiovasculares, en particular
hipertensión, fallo cardiaco, infarto de miocardio y ataque y la OSA
ha estado asociada con resistencia incrementada a la insulina,
diabetes, obesidad, cambios en el metabolismo de los lípidos y
agregabilidad incrementada de plaquetas. Tales síntomas y
complicaciones no están confinados a casos severos sino que se
observan también en casos de OSA parcial.
La prevalencia de OSA en la población adulta es
del orden del 10-12%. La prevalencia de OSA en
combinación con síntomas pronunciados durante el día es del orden
del 1-3%. La prevalencia de pequeños síntomas
durante el día inducidos por discretos trastornos respiratorios
relacionados con el sueño es desconocida. Sin embargo, el ronquido
habitual es un fenómeno común observado en un 15-25%
de la población adulta.
La patofisiología de la OSA es prácticamente
desconocida. Aunque se ha identificado un cierto número de factores
de predisposición, por ejemplo, obesidad, tejido hipertrofiado en la
vía aérea superior (particularmente en niños), y mandíbula corta,
hay un gran número de individuos propensos a la OSA a los que les
faltan estos factores.
Sin embargo, la ausencia de factores anatómicos
aberrantes no excluye un defecto dinámico de la lengua y la
musculatura de dilatación de la vía aérea superior. Tal función
defectuosa puede originarse en el sistema nervioso central, al nivel
de la transmisión de señales a los músculos periféricos o en la
unión neuromuscular. Es bien sabido, y así se ha informado en la
literatura, que la señal registrada electromiográficamente a partir
de los músculos linguales (EMG submental) puede atenuarse o incluso
desaparecer en asociación con apneas obstructivas. Este control
defectuoso parece ser particularmente pronunciado durante el sueño
solamente, sugiriendo que el control nervioso central, periférico
neural y/o neuromuscular de la vía aérea superior es particularmente
propenso a verse afectado en este estado.
Las formas principales de tratamiento en la OSA
son la cirugía de la vía aérea superior, dispositivos de avance
mandibular intraoral y tratamiento de larga duración con presión de
vía aérea nasal, continua y positiva (nCPAP). Estos métodos de
tratamiento son engorrosos y caros. Se ha empleado varias formas de
tratamiento farmacológico, por ejemplo, mediante la administración
de antidepresivos triciclícos, teofilina, progesterona, pero no han
conseguido un uso clínico amplio.
Como resulta evidente de la descripción
precedente del estado de la técnica, se necesita un método mejorado
para tratar el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de
trastornos de la respiración relacionados con el sueño. En
particular, el tratamiento farmacológico de tales trastornos
ofrecería una ventaja definitiva sobre los métodos invasivos o no
invasivos usados en la actualidad, muchos de los cuales únicamente
proporcionan alivio insuficiente y algunos de los cuales son
engorrosos para el paciente.
Un objeto de la presente invención es pues
proporcionar el uso de un compuesto para tratar el ronquido, la
apnea del sueño y otras formas de trastornos de la respiración
relacionados con el sueño que reduzca y/o elimine algunas o todas
las desventajas de los métodos conocidos en la especialidad.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar medios para llevar a la práctica el tratamiento de
acuerdo con la invención.
Un objeto adicional de la presente invención es
su aplicación como herramienta de diagnóstico para detectar la
presencia de OSA en un paciente.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un tratamiento del ronquido, la apnea del sueño y otras
formas de trastornos de la respiración relacionados con el sueño,
todos los cuales están incluidos en el término OSA según se usa en
esta descripción, comprendiendo dicho tratamiento la administración
de una cantidad farmacológicamente activa de topiramato. El
topiramato,
2,3:4,5-di-o-isopropiliden-\beta-D-fructopiranósido
sulfamato (patente U.S. nº 4.513.006, un compuesto estructuralmente
nuevo, fue licenciado por primera vez en el Reino Unido en 1995 para
el tratamiento auxiliar de pacientes con epilepsia parcial
intratable. Sin embargo, el topiramato no ha sido considerado para
el tratamiento del ronquido, la apnea del sueño y otras formas de
trastornos de la respiración relacionados con el sueño.
El desarrollo farmacéutico y uso terapéutico del
topiramato ha dado lugar a la recopilación de una importante
experiencia clínica específica del compuesto. La mayor parte de esa
experiencia se ha obtenido a partir de ensayos como terapia
adicional en pacientes con epilepsia parcial refractaria. No
obstante, también se ha usado el topiramato en la monoterapia de la
epilepsia y ha demostrado tener una eficacia sustancial en niños
que padecen el síndome de Lennox-Gastaut, y
pacientes con convulsiones tónicas-clónicas
generalizadas. Debido a su actividad inherente para inducir pérdida
de peso, un efecto que al menos en la práctica clínica parece
resultar de una pérdida de apetito, el topiramato ha sido
considerado para ensayos clínicos como agente antiobesidad. Puede
verse información reciente con respecto al uso terapéutico de
topiramato en S.D. Lhatoo y M.C. Walker, The safety and adverse
event profile of topiramate, Rev. Contemp. Pharmacother. 1999; 10:
185-91.
El efecto positivo del topiramato en el
tratamiento de condiciones relacionadas con la OSA puede ser debido
a una o más de las acciones farmacológicas ejercidas por el
topiramato en el sistema nervioso central. Una sola acción o varias
de estas acciones juntas pueden dar lugar a un impulso incrementado
en las neuronas respiratorias de la médula oblongada o un disparo
incrementado de neuronas en el núcleo hipoglosal de la misma área.
Tal efecto ocasionará tono muscular incrementado de los músculos de
la vía aérea superior durante el sueño y reducirá por consiguiente
el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos de la
respiración relacionados con el sueño (OSA). Aunque estas hipótesis
proporcionan explicaciones científicamente atractivas para el efecto
observado del topiramato en las condiciones que la presente
invención pretende tratar, hay que resaltar que las mismas no deben
ser consideradas como comprometedoras en modo alguno del concepto y
trabajo de la presente invención. Estudios previos neuroquímicos y
neurofisiológicos han puesto de manifiesto que la acción del
topiramato en el sistema nervioso central incluye una modulación de
la conductancia del canal de sodio y/o del calcio por lo que el
topiramato ha demostrado reducir, en dependiencia de la dosis, la
actividad celular y deprimir la actividad de estallido celular por
una acción específica en la electrogénesis del sodio disparada por
voltaje en ciertas áreas del sistema nervioso. Aunque esta acción,
al afectar a las neuronas del vástago del cerebro, reduciría al
parecer la actividad en el núcleo hipogloso, también es posible que
pudiera actuar para estabilizar el estallido prematuro y no
sincronizado que se produce en estas células fuera de fase con el
patrón respiratorio. Un segundo efecto potencialmente relacionado
del topiramato es su capacidad para potenciar efectos mediados por
GABA por una posible acción moduladora directa, no mediada vía
ligado receptor directo, en el complejo receptor de
GABA-A. No se ha investigado la actividad GABA en la
apnea del sueño. Se ha demostrado experimentalmente que la hipoxia
incrementa la actividad GABA en varios modelos experimentales. Otros
experimentos han puesto de manifiesto que GABA puede reducir el
impulso respiratorio después de la aplicación en el sistema nervioso
central. Se puede especular que la hipoxia, tal como ocurre en
asociación con las apneas obstructivas durante el sueño, actúa para
inhibir de la respiración vía un mecanismo mediado por GABA que a su
vez puede ser atenuado por el topiramato, un mecanismo similar puede
ser aplicable a la tercera propiedad del topiramato que se refiere a
su efecto antagonista del glutamato. El topiramato ha demostrado
reducir las concentraciones anormalmente altas de glutamato en el
hipocampo. Otros estudios han demostrado que el topiramato bloqueaba
la respuesta excitatoria educida de kainato en las neuronas
piramidales hipocampales de la rata por un efecto en el sitio
subtipo receptor de glutamato de aminohidroximetilisoxazol ácido
propiónico (AMPA), pero no tenía efecto en el sitio subtipo receptor
de glutamato mediado por
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Es sabido que la hipoxia eleva la producción de glutamato y
la actividad en el cerebro. Los efectos potenciales adversos de este
mecanismo en la regulación respiratoria central en la OSA pueden ser
reducidos por el topiramato. Finalmente, el topiramato ha demostrado
inhibir débilmente el enzima anhidrasa carbónica, un efecto que
tendería a desplazar el balance ácido-base
metabólico hacia la acidosis. La acidosis, tal como la inducida, por
ejemplo, administrando dióxido de carbono a pacientes con OSA, ha
demostrado eliminar parcialmente las apneas. Aunque la respiración
con alto contenido de dióxido de carbono está generalmente asociada
con el despertar durante el sueño, la inhibición de anhidrasa
carbónica débil por el topiramato puede crear un estímulo
equilibrado para el impulso respiratorio incrementado y por tanto un
efecto beneficioso sin despertar en pacientes con OSA.
Una cantidad efectiva de topiramato es aquella
que elimina o reduce sustancialmente las manifestaciones de
condiciones relacionadas con OSA durante un periodo de sueño, tal
como periodos de sueño comprendidos entre 10 minutos y 10 horas. El
topiramato es formulado ventajosamente de un modo apropiado para la
vía de administración escogida.
El topiramato puede administrarse por varias
vías. La vía más preferida es por administración peroral en la que
la absorción de topiramato se dirigirá al tracto gastrointestinal.
El compuesto de la invención puede incorporarse también en
comprimidos, grageas, cápsulas o similares, en particular
preparaciones farmacéuticas sólidas diseñadas para absorción
preferida del compuesto a través de la mucosa oral. Las
composiciones farmacéuticas puede adaptarse para tal absorción que
sea de interés particular. El conocimiento acerca de la
farmacocinética clínica del topiramato (véase, por ejemplo: RP
Shank, JF Gardocki, JL Vaught y cols, Topiramate: preclinical
evaluation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia 1994;
35: 450-60) es útil para diseñar preparaciones de
topiramato para administrar a un paciente. Con tal propósito puede
usarse técnicas de formulación conocidas en la especialidad. En
este contexto se hace referencia a Pharmaceutical Dosage
Forms; Tablets. Vol. 1-3, HA Lieberman y cols. ,
Eds. Marcel Dekker, New York and Basel, 1989-1990,
que se incorpora aquí en esta aplicación como referencia. En
particular, se hace referencia específica al capítulo 7 (Special
Tablets, por JW Conine y M J Pikal), capítulo 8 (Chewable Tablets,
por R W Mendes, O A Anaeobonam y JB Daruwala) y capítulo 9
(Medicated Lozenges; por D. Peters).
La cantidad de topiramato a administrar para el
tratamiento de los trastornos respiratorios que se producen durante
el sueño variará dependiendo de factores tales como la formulación
particular de topiramato usada, la vía de administración, el perfil
de liberación de la formulación en la que se incorpora, la gravedad
de la enfermedad, propiedades farmacocinéticas y dinámicas
individuales así como el estado del paciente. Por ejemplo, la
posología para administración peroral de topiramato estará
comprendida en el intervalo de 10 a 1000 mg por 24 horas.
Normalmente se contempla una cantidad de 100 a 400 mg de topiramato
como gama normal usada para una administración peroral en OSA. La
posología apropiada para el compuesto puede ser determinada por
valoración volumétrica en experimentos de rutina.
Además de los métodos de administración del
compuesto de la invención mencionados más arriba, también resulta
útil la administración por vía parenteral, intranasal, y rectal, así
como la administración por inhalación o administración transdérmica.
La formulación transdérmica es específicamente ventajosa en lo que
respecta a su sencillez y desde el punto de vista del confort del
paciente. En este caso, el agente se aplica a la piel bajo la forma
de un ungüento viscoso o similar. Los sistemas transdérmicos
(parches provistos de una composición farmacéutica líquida o
semilíquida) para la administración controlada de la droga a través
de la piel son bien conocidos en la especialidad, por ejemplo, para
la administración de nicotina y drogas usadas para enfermedades del
sistema circulatorio.
La frecuencia de administración del topiramato de
acuerdo con la invención dependerá de la formulación y/o vía de
administración usada. Típicamente, la administración de topiramato
se realizará, en la mayoría de los casos, como un régimen de
tratamiento a largo plazo por medio del cual se alcanzarán
condiciones farmacocinéticas de estado constante. La medicación para
administración peroral o parenteral puede aplicarse también en
relación inmediata a un periodo de sueño particular, por ejemplo, 10
minutos a 3 horas antes de comenzar el sueño.
De acuerdo con la invención, el topiramato puede
combinarse también, en una misma y única preparación farmacéutica,
con otros compuestos farmacológicamente activos, útiles en el
tratamiento de la OSA.
De acuerdo con la invención se puede usar también
el topiramato para diagnosticar trastornos del sueño relacionados
con el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos
respiratorios que se producen durante el sueño para disociarlos de
otros tipos de trastornos del sueño. El método de diagnóstico de
acuerdo con la invención comprende la administración al paciente de
topiramato en cantidades incrementadas antes de/o durante una serie
de episodios de sueño; la administración puede realizarse en dosis
sencillas o múltiples. La observación de una reducción de la
gravedad y/o número de trastornos respiratorios que se producen
durante el sueño, o somnolencia reducida/vivacidad incrementada
durante el dia es indicativa de la presencia de apnea obstructiva
del sueño.
Se va a explicar ahora la invención con más
detalle haciendo referencia a una realización preferida pero no
limitativa que muestra el efecto del topiramato sobre los trastornos
respiratorios que se producen durante el sueño en dos pacientes con
OSA ligera a moderada.
Ejemplo
Se llevó a cabo el estudio cruzado doble ciego,
controlado por placebo, del topiramato en dos pacientes con OSA
ligera a moderada (índice A/H, 22 y 35 en cribado previo). Se
administró topiramato (100 mg b.i.d o el correspondiente placebo)
durante 10 días en cada periodo cruzado. Se aplicó un periodo de
lavado de 1 semana entre los dos periodos de tratamiento. El índice
A/H durante el placebo (24 y 33) se redujo (a 9 y 6,
respectivamente) durante el topiramato. La reducción relativa más
pronunciada se observó en el segundo paciente que tenía también la
hipoxia más pronunciada (mínimo nivel de saturación 74% comparado
con el 85%) durante la noche en el placebo. La somnolencia durante
el día fue reducida notablemente como se puso de manifiesto por el
informe espontáneo de ambos pacientes. La presión sanguínea no varió
entre las dos noches de estudio al igual que el índice de masa
corporal (BMI; 29,5 y 30,3 en los dos pacientes). No se observó
cambio clínicamente significativo en el tiempo de sueño total
después del topiramato y las proporciones relativas de etapa
no-REM 1+2 y sueño de onda lenta así como sueño REM
no variaron. No se observaron efectos secundarios durante el periodo
de estudio.
Estos hallazgos demuestran un potente efecto
reductor de la apnea del topiramato en la apnea del sueño.
Igualmente, el estudio sugiere que se puede mantener un beneficioso
efecto en la apnea del sueño durante un periodo de tiempo más
prolongado.
El estudio de la OSA en modelos animales o en
personas sanas (OSA inducida entonces por medios artificiales) puede
no tener relevancia para pacientes en los que el mecanismo
patofisiológico afectado por el topiramato es adquirido o
genéticamente determinado.
Claims (13)
1. Utilización de topiramato para la preparación
de un medicamento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva
del mismo para el tratamiento de los trastornos respiratorios que se
producen durante el sueño incluida la apnea del sueño.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento está destinado a la administración peroral.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el medicamento está diseñado para liberar del 50 al 100% de
topiramato dentro de un periodo de 3 horas desde la
administración.
4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el medicamento está diseñado para liberar del 80 al 100% de
topiramato dentro de un periodo de 5 horas desde la
administración.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento está destinado para administración
transdérmica.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento está destinado para administración
transmucosal.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha dosis terapéuticamente efectiva es eficaz durante el 50%
o más de un periodo de sueño sencillo.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que dicha dosis terapéuticamente efectiva es eficaz durante el 80% o
más de un periodo de sueño sencillo.
9. Utilización según la reivindicación 7 u 8, en
la que dicho periodo de sueño sencillo está comprendida entre 1 y 8
horas.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha dosis terapéuticamente activa es liberada de una
composición para liberación controlada.
11. Utilización según una cualquiera de las
reivindicación 1-9, en la que dicha dosis
terapéuticamente efectiva está comprendida entre 10 y 1000 mg.
12. Parche protector que comprende topiramato en
una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de los
trastornos respiratorios que se producen durante el sueño, incluida
la apnea del sueño, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración transdérmica o transmucosal.
13. Utilización de topiramato para la preparación
de un dispositivo de diagnóstico, kit o composición para
diagnosticar los trastornos respiratorios durante el sueño.
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