ES2243488T3 - Procedimiento para preparar compuestos de bencimidazol sustituidos. - Google Patents
Procedimiento para preparar compuestos de bencimidazol sustituidos.Info
- Publication number
- ES2243488T3 ES2243488T3 ES01929529T ES01929529T ES2243488T3 ES 2243488 T3 ES2243488 T3 ES 2243488T3 ES 01929529 T ES01929529 T ES 01929529T ES 01929529 T ES01929529 T ES 01929529T ES 2243488 T3 ES2243488 T3 ES 2243488T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ester
- procedure
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- KEZMBKQTCPNSOF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,6-dichloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC(Br)=N2 KEZMBKQTCPNSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 ester salt Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 13
- IIRNEOAVAYRZQH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichlorobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(=O)N=C21 IIRNEOAVAYRZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RHCSKNNOAZULRK-APZFVMQVSA-N 2,2-dideuterio-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound NCC([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 RHCSKNNOAZULRK-APZFVMQVSA-N 0.000 claims 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 3
- 125000003132 pyranosyl group Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQYOUJCBGMSLV-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-trichloro-1h-benzimidazole Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(Cl)=NC2=C1 SUQYOUJCBGMSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBYAESCKCDTDJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(O)=NC2=C1 HQBYAESCKCDTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019201 POBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- KJFBVJALEQWJBS-XUXIUFHCSA-N maribavir Chemical compound CC(C)NC1=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O KJFBVJALEQWJBS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfone group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)(=O)N1CCSCC1 WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de **fórmula I** comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (a) ciclar 4, 5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de **fórmula II** y (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr3 para preparar un compuesto de la fórmula I.
Description
Procedimiento para preparar compuestos de
bencimidazol sustituidos.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación de compuestos de bencimidazol
sustituidos.
Se ha demostrado que ciertos nucleósidos de
bencimidazol sustituidos poseen actividad antiviral. La Publicación
internacional PCT Nº WO 98/56761 enseña una serie de piranosilos de
bencimidazol sustituidos que tienen actividad antiviral, y
procedimientos para preparar los mismos. Las publicaciones
internacionales PCT Nos. WO 92/07867, 96/01833, 97/25337, 99/06424
enseñan una serie de furanosilos de bencimidazol sustituidos, que
incluyen furanosilos de bencimidazol sustituidos que tienen
actividad antiviral, y procedimientos para preparar los mismos.
Townsend et al., Journal of Medicinal
Chemistry, vol 38, Nº 20, 1995 págs. 4098-4105,
describe el diseño, síntesis y actividad antiviral de ciertos
2,5,6-trihalo-1-(\beta-D-ribofuranosil)bencimidazoles
y su actividad contra dos virus de herpes humano y su
citotoxicidad. La síntesis incluye la preparación de
2,5,6-trihalo-bencimidazoles a
partir de las correspondientes
o-fenilendiaminas.
Gudmundsson et al., Journal of Medicinal
Chemistry, vol 40, Nº 5 (1997), págs. 785-793,
describe la síntesis y actividad antiviral de ciertos análogos
modificados en 5' del
2,5,6-tricloro-1-(\beta-D-ribofuranosil)bencimidazol.
La patente U.S. Nº 5.003.079 está dirigida hacia
un procedimiento para la preparación de bencimidazolonas. E.
Kawashima, et al., Nucleic Acid Chem.
4:24-26 (1991), se refiere a un procedimiento para
preparar 2,5,6-triclorobencimidazol.
La solicitud de patente internacional WO 00/05231
describe ciertos derivados de la
1-heteroaril-pirrolidina,
-piperidina y -homo-piperidina como agentes neurotróficos que tienen afinidad por las inmunofilinas de tipo FKBO, y procedimientos para su preparación.
-piperidina y -homo-piperidina como agentes neurotróficos que tienen afinidad por las inmunofilinas de tipo FKBO, y procedimientos para su preparación.
La solicitud de patente internacional WO 90/15058
describe compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno que son
aminas heterocíclicas que tienen actividad sobre el sistema
nervioso central, que son adecuadas para tratar la esquizofrenia, la
enfermedad de Parkinson, la ansiedad, o para disminuir la presión
sanguínea.
Schwiebert et al., Journal of the American
Chemical Society, vol 118, Nº 7 (1996), págs.
4018-4029, describe la síntesis de seis derivados de
2-bencimidazolona y la determinación de su
estructura en el estado sólido.
Giradet et al., Journal of Organic
Chemistry, vol 64, Nº 11 (1999), págs. 4169-4172,
describe la síntesis de
\beta-L-lixofuranosilbencimidazoles
por una inesperada reacción de desplazamiento intramolecular.
De manera general, la presente invención
proporciona nuevos procedimientos para la síntesis de compuestos de
bencimidazol sustituidos.
Como primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento comprende las etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.5cmy
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3} para preparar un compuesto de la fórmula I.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
que comprende hacer reaccionar una
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
con oxibromuro fosforoso.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la
fórmula VI:
en la que R es Br; R^{1} es
hidrógeno; cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}
y R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en
H, grupo hidroxi y grupo hidroxi protegido; y sus sales, ésteres o
sales de ésteres farmacéuticamente aceptables. Comprendiendo el
procedimiento las etapas
de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3}, para preparar un compuesto de la fórmula I.
\hskip0.5cmy
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un piranósido de la fórmula IV:
para preparar un compuesto de la
fórmula VI y sus sales, ésteres o sales de ésteres
farmacéuticamente
aceptables.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
y sus sales, ésteres o sales de ésteres farmacéuticamente
aceptables. Comprendiendo el procedimiento: (a) hacer reaccionar
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
con oxibromuro fosforoso para producir
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol;
(b) hacer reaccionar
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
con
1,2,3,4-tetra-O-acetil-\beta-D-ribopiranosa
para producir
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil)-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
y (c) desproteger el
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil)-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
para producir
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
y sus sales, ésteres o sales de ésteres farmacéuticamente
aceptables. Así, la presente invención proporciona un procedimiento
para preparar
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil)-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
realizando las etapas (a) y (b) anteriores, también sin llevar a
cabo la etapa (c) de desprotección (o retirada de los grupos
protectores O-acetilo). El procedimiento puede
comprender además la etapa preliminar de preparación de
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
ciclando 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con
carbonildiimidazol.
En aún otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula
VII:
en la
que:
R es -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en
H, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alquilo
C_{1-6}-cicloalquiloC_{3-7},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-7}-alquiloC_{1-6},
alquinilo C_{2-6}, arilo,
arilo-alquilo C_{1-6}, y
CO-alquilo C_{1-6};
cada R^{10} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en grupo hidroxi y grupo hidroxi protegido;
y sus sales, ésteres o sales de ésteres farmacéuticamente
aceptables. El procedimiento comprende las etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3} para preparar un compuesto de la fórmula I.
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un furanosilo de la fórmula III:
- para preparar un compuesto de la fórmula V:
- (d)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula H-NR^{8}R^{9}; para preparar un compuesto de la fórmula VII y sus sales, ésteres o sales de ésteres farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo", solo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado
alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene el número especificado de átomos de carbono, o, donde no se
especifique el número, preferiblemente entre 1-10 y
más preferiblemente entre 1-6 átomos de carbono. Los
ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isoamilo,
n-hexilo y similares, siendo preferidos el metilo y
el etilo.
El término "alquenilo", solo o en
combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical
hidrocarbonado alifático mono- o poliinsaturado de cadena lineal o
de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos
de carbono, o, donde no se especifique el número, preferiblemente
entre 2-10 átomos de carbono y, más preferiblemente,
entre 2-6 átomos de carbono. Las referencias a
grupos alquenilo incluyen grupos que pueden estar en la forma E ó Z,
o una mezcla de ellas, y que, cuando contienen al menos tres átomos
de carbono, pueden ser ramificados. Los ejemplos de radicales
alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo E
y Z, isopropenilo, butenilo E y Z, isobutenilo E y Z, pentenilo E y
Z, hexenilo E y Z, hexadienilo E,E, E,Z, Z,E y Z,Z y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de configuración bien lineal o bien ramificada, con
uno o más enlaces triples carbono-carbono, que
pueden darse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena,
tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y
similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
alquiléter, en el que el término "alquilo" se define
anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados
incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi
y similares, siendo preferido el metoxi.
El término "arilo", solo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático
carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número
especificado de átomos de carbono, preferiblemente entre
6-14 átomos de carbono, y más preferiblemente entre
6-10 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi
C_{1-6}, (por ejemplo, metoxi), nitro, halógeno,
(por ejemplo, cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de
radicales arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo,
naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y
similares.
El término "heterociclo" y radical
"heterocíclico", a menos que se defina de otro modo en la
presente memoria, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico
estable de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico
bicíclico estable de 8-11 miembros que es bien
saturado o bien insaturado, y que puede estar opcionalmente
benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno
o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usan
en la presente memoria, los términos "heteroátomos de nitrógeno y
azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y
la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical
heterociclilo puede unirse a cualquier carbono endocíclico o
heteroátomo que dé como resultado la creación de una estructura
estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos
monocíclicos de 5-7 miembros y heterociclos
bicíclicos de 8-10 miembros. Los ejemplos de tales
grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoílo, imidazolidinilo,
quinolilo, isoqinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo,
perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo,
piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo,
tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo,
tiomorfolinilsulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo,
oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo,
isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
tiazolilo, tiadiazoílo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo,
benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo,
tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo,
tetrahidrofurofuranilo y tetrahidro- piranofuranilo.
Los heterociclos preferidos incluyen imidazolilo,
pirrolilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y
morfolinilo.
Los términos "halo" o "halógeno" se
refieren a un radical de flúor, cloro, bromo o iodo.
El término "haloalquilo
C_{1-8}" significa un grupo alquilo
C_{1-8} en el que uno o más hidrógenos están
reemplazados por halo, y que contiene preferiblemente uno, dos o
tres grupos halo. Los ejemplos de tales grupos incluyen
trifluorometilo y fluoroisopropilo.
Los compuestos descritos en la presente memoria
se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos
u orgánicos. Se incluyen entre tales sales de ácidos, por ejemplo,
las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato,
camforsulfonato, ciclopen-tanopropionato,
digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato,
flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
metanosulfonato,
2-naftalen-sulfonato, nicotinato,
oxalato, pamoato, pectianato, persulfato, fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
un decanoato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos descritos en la presente memoria incluyen las derivadas
de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico,
maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
toluen-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico,
benzoico, malónico,
naftalen-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Se pueden emplear otros ácidos, tales como el
oxálico, aunque no sean en sí mismos farmacéuticamente aceptables,
en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención
de los compuestos descritos en la presente memoria y de sus sales
de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Las sales apropiadas derivadas de bases incluyen
las de metales alcalinos (p.ej., sodio), metales alcalinotérreos
(p.ej., magnesio), amonio y N-W+4 (en el que W es
alquilo C_{1-4}). Las sales fisiológicamente
aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales
de ácidos orgánicos carboxílicos, tales como los ácidos acético,
láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico;
ácidos orgánicos sulfónicos, tales como los ácidos metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluensulfónico, y ácidos inorgánicos, tales como
los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales
fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi
incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión
adecuado, tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y NW_{4}^{+} (en
el que W es un grupo alquilo C_{1-4}).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de ácidos orgánicos carboxílicos, tales como los ácidos
ascórbico, acético, cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico,
isotiónico, lactobiónico, p-aminobenzoico y
succínico; ácidos orgánicos sulfónicos, tales como los ácidos
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluensulfónico, y ácidos inorgánicos, tales como
los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y
pirofosfórico.
Las sales preferidas incluyen sales formadas a
partir de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico,
cítrico y ascórbico.
Los ésteres preferidos de los compuestos
descritos en la presente memoria se seleccionan independientemente
de los siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos
obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los que el
resto no carbonílico de la parte del ácido carboxílico del grupo
éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada
(por ejemplo, acetilo, n-propilo,
t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo
(por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo),
ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo,
fenilo, sustituido opcionalmente por, por ejemplo, halógeno,
alquilo C_{1-4}, o alcoxi
C_{1-4} o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales
como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo);
(3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5)
ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden
estar esterificados adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol
C_{1-20} o un derivado reactivo suyo, o por un
2,3-diacil(C_{6-24})glicerol.
En tales ésteres, a menos que se especifique de
otro modo, cualquier resto alquílico presente contiene
ventajosamente de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a
6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Cualquier resto cicloalquílico presente en tales ésteres contiene
ventajosamente de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arílico
presente en tales ésteres comprende ventajosamente un grupo
fenilo.
Los ésteres preferidos de ácidos carboxílicos de
los compuestos acordes con la invención incluyen los ésteres de
acetato, butirato y valerato. El L-valílico es un
éster de aminoácido particularmente preferido.
El compuesto de la fórmula I:
es un intermedio útil para la
síntesis de varios compuestos que poseen actividad antiviral. El
compuesto de la fórmula I se prepara según la presente invención,
(a) ciclando 4,5-dicloro-o-fenilendiamina
con carbonildiimidazol, para dar un compuesto de la fórmula
II:
y (b) haciendo reaccionar el
compuesto de la fórmula II con POBr_{3} para preparar un
compuesto de la fórmula
I.
Cada etapa de la reacción se lleva a cabo
típicamente en un disolvente. Por ejemplo, la etapa (a) del
procedimiento precedente se puede llevar a cabo en un disolvente
aprótico, tal como tetrahidrofurano. La etapa (b) se puede llevar a
cabo en un disolvente tal como acetato de etilo. Preferiblemente, la
etapa (b) se lleva a cabo a reflujo.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende la etapa adicional (c) de cristalización del compuesto de
la fórmula I a partir de acetato de etilo.
Según una realización preferida, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar
2-bromo-5,6-dicloro-bencimidazol
que comprende hacer reaccionar una
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
con oxibromuro fosforoso. También, según la presente invención, la
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
se prepara ciclando
4,5-dicloro-o-fenilendiamina con
carbonildiimidazol.
El procedimiento de la presente invención
proporciona varias ventajas distintas sobre los procedimientos
convencionales para preparar
2-halo-5,6-dicloro-bencimidazol.
El procedimiento de la presente invención es más fiable y adecuado
para la síntesis a gran escala de
2-bromo-5,6-dicloro-bencimidazoles
que los procedimientos convencionales. Por ejemplo, un procedimiento
convencional para la conversión de la
5,6-dicloro-bencimidazol-2-ona
en
2-bromo-5,6-dicloro-bencimidazol
implica una diazotación no acuosa que puede ser caprichosa y poco
fiable en la síntesis a gran escala. El procedimiento de la
presente invención utiliza además reactivos más suaves, menos
tóxicos y más respetuosos con el medioambiente.
Se usa, de manera convencional, bromuro de
cianógeno para la ciclación de la fenilendiamina; el procedimiento
de la presente invención utiliza carbonildiimidazol. El
procedimiento de la presente invención proporciona la ventaja
adicional de un rendimiento mejorado sobre los procedimientos
convencionales.
Los compuestos de la fórmula I pueden servir como
intermedios en un procedimiento para sintetizar compuestos de la
fórmula X:
en la
que:
R se selecciona del grupo que consiste en halo,
hidroxi, azido, alquilo C_{1}-_{8},
trihalometilo, alcoxi C_{1-8}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo
C_{6-14}-alqueniloC_{2-6},
arilo
C_{6-14}-alquiniloC_{2-6},
-NR^{25}R^{26}, en el que R^{25} y R^{26} pueden ser los
mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, halo, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo
C_{3-7}-alquiloC_{1-8},
alquinilo C_{2-6}, arilo
C_{6-14}, arilo
C_{6-14}-alquiloC_{1-6},
heterociclilalquilo C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, y arilsulfonilo
C_{6-14}, ó R^{25} y R^{26}, junto con el
átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de
3, 4, 5, ó 6 miembros;
-NHNR^{30}R^{31}, en el que R^{30} y
R^{31} son los mismos o diferentes, y son independientemente cada
uno alquilo C_{1-6};
-N=NN-alquilo
C_{1-6};
-NHO-alquilo
C_{1-6};
-OR^{27}, en el que R^{27} se selecciona del
grupo que consiste en alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-7}, y arilo
C_{6-14};
SR^{28}, en el que R^{28} se selecciona del
grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo C_{6-14}, y arilo
C_{6-14}-alquiloC_{1-6};
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
H, halo, alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6};
R^{16} y R^{17} pueden ser los mismos o
diferentes, y se seleccionan independientemente cada uno del grupo
que consiste en H, halo, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterociclil-arilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, NO_{2}, y SR^{29}, donde
R^{29} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-14} o arilo
C_{6-14}-alquiloC_{1-8};
y
R^{20} es un resto de azúcar D ó L seleccionado
del grupo que consiste en:
en los
que
R^{21} y R^{22} pueden ser los mismos o
diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en H, hidroxi, grupo hidroxi protegido, halo, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, o alcoxi
C_{1-8};
R^{23} se selecciona del grupo que consiste en
H, hidroxi, grupo hidroxi protegido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
CH_{2}R^{32}, en el que R^{32} es hidroxi, grupo hidroxi
protegido, halo, o azido; y C(R^{33})_{3}, en el
que cada R^{33} es halo;
y en los que R^{21}, R^{22} y R^{23} pueden
estar en la posición \alpha ó \beta;
y sus sales, ésteres o sales de ésteres
farmacéuticamente aceptables.
El procedimiento para preparar los compuestos de
la fórmula X procede, de manera general, según el siguiente Esquema
1:
Esquema
1
en el que R, R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{20} y X son como se define
anteriormente.
De manera general, el procedimiento comprende las
etapas de: (a) ciclar la fenilendiamina de la fórmula XI con
carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula XII; (b)
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XII con
PO(Br)_{3} para preparar un compuesto de la fórmula
XIII; y (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XIII con un
azúcar D ó L, de 5 ó 6 miembros, que se selecciona del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que L es un grupo saliente
en la posición \alpha ó \beta, por ejemplo un grupo halo, un
alquil- o ariltio (tal como feniltio) o un grupo éster arílico o
alifático (tal como benzoato o acetato). En una realización, L es
un grupo saliente
acetato.
Las primeras etapas del procedimiento, para la
preparación de los compuestos de la fórmula XIII, son las mismas
que las descritas anteriormente en la presente memoria para la
preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la
fórmula XIII se pueden hacer reaccionar con los azúcares D ó L de 5
ó 6 miembros de las fórmulas A-D para preparar los
compuestos preferidos de la fórmula X en la que R es Br. Se
describen procedimientos para acoplar la base de bencimidazol
sustituido al azúcar en las publicaciones internacionales PCT Nos.
WO 98/56761, WO 92/07867, WO 96/01833, WO 97/25337, y WO
99/06424.
Los azúcares D ó L de 5 ó 6 miembros preferidos
para acoplar a la base de bencimidazol incluyen los azúcares D y L
de 5 miembros de las fórmulas A y B y los azúcares D de seis
miembros de la fórmula D. Más preferiblemente, el azúcar es un
azúcar L de 5 miembros de la fórmula B o el azúcar D de seis
miembros de la fórmula D.
Los azúcares pueden estar en la configuración
\alpha ó \beta. Los azúcares preferidos para acoplar a la base
de bencimidazol incluyen
\beta-L-ribofuranosilos,
\beta-D-ribofuranosilos,
5'-desoxi-\beta-D-ribofuranosilos,
\beta-D-ribopiranosilos, y
\alpha-L-lixofuranosilos. Los
azúcares particularmente preferidos incluyen
\beta-L-ribofuranosilos y
\beta-D-ribopiranosilos.
Como alternativa a los azúcares de 5 y 6 miembros
descritos anteriormente, el procedimiento de la presente invención
también se puede emplear para la síntesis de derivados sustituidos
carbocíclicos del bencimidazol, acoplando la base de bencimidazol
de la fórmula XIII a un resto carbocíclico de 5 ó 6 miembros en
lugar del azúcar. Los restos carbocíclicos y los procedimientos
adecuados para acoplar una base de bencimidazol a un resto
carbocíclico se conocen en la técnica.
Opcionalmente, el procedimiento precedente puede
incluir una o más etapas adicionales. En una realización preferida,
el procedimiento incluye opcionalmente la etapa adicional de (i)
convertir el compuesto de la fórmula X en un compuesto adicional de
la fórmula X. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula X en el que R
es Br se puede convertir en otro compuesto de fórmula X en el que R
sea distinto de Br.
De manera general, el procedimiento de convertir
un compuesto de la fórmula X en el que R es Br en un compuesto
adicional de la fórmula X en el que R es distinto de Br, implica
una sustitución nucleófila. Se conocen métodos en la técnica para la
conversión de 2-halobencimidazoles (p.ej.,
compuestos de la fórmula X en los que R es halo) en bencimidazoles
sustituidos en la posición 2 (p.ej., compuestos de la fórmula X en
los que R es -NR^{8}R^{9}, etc.) por sustitución nucleófila. Por
ejemplo, tales métodos se describen en las publicaciones
internacionales PCT Nos. WO 98/56761, WO 92/07867, WO 96/01833, WO
97/25337, y WO 99/06424, ya incorporadas en la presente memoria por
referencia. Los ejemplos de nucleófilos adecuados para la reacción
con el compuesto de la fórmula X en el que R es Br incluyen, pero
no están limitados a, aminas, alcóxidos, mercaptanos, hidracinas,
alquilazos, y alcoxiaminas. Por ejemplo, los compuestos de la
fórmula X en los que R es -NR^{8}R^{9} se pueden preparar
haciendo reaccionar compuestos de la fórmula X en los que R es Br
con una amina nucleófila de la fórmula
H-NR^{8}R^{9}. Típicamente, la reacción se
efectúa a temperatura elevada, 70-80ºC, en un
disolvente orgánico tal como etanol o dimetilsulfóxido. Las aminas
nucleófilas adecuadas están disponibles comercialmente o son
preparadas fácilmente por un experto en la técnica.
El procedimiento también puede incluir
opcionalmente una cualquiera o más de las siguientes etapas
adicionales, que se pueden realizar en cualquier orden deseado o
necesario:
- (ii)
- retirar cualquier grupo(s) protector(es) remanente(s) en el compuesto de la fórmula X (p.ej., cuando uno cualquiera o más entre R^{21}, R^{22},y R^{23} es un grupo hidroxi protegido, p.ej., O-acetilo);
- (iii)
- convertir un compuesto de la fórmula X en una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente aceptables;
- (iv)
- convertir una sal, éster o sal de un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula X en un compuesto de la fórmula X;
- (v)
- convertir una sal, éster o sal de un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula X en una sal, éster o sal de un éster adicionales suyos farmacéuticamente aceptables; y
- (vi)
- separar los anómeros alfa y beta del compuesto de la fórmula X o una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente aceptables.
Los métodos para llevar a cabo cada una de las
etapas adicionales y opcionales precedentes son conocidos en la
técnica, y se describen en las publicaciones internacionales PCT
Nos. WO 98/56761, WO 92/07867, WO 96/01833, WO 97/25337 y WO
99/06424.
La presente invención proporciona además métodos
para preparar ciertos compuestos preferidos para la fórmula X. Los
compuestos preferidos de la fórmula X que se pueden preparar según
los métodos de la presente invención incluyen, pero no están
limitados a, los compuestos de la fórmula VI:
en la que R es Br; R^{1} es
hidrógeno; y cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en H, grupo hidroxi y grupo hidroxi protegido; y sus
sales, ésteres o sales de ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Más específicamente, los compuestos preferidos
que se pueden preparar según los métodos de la presente invención
incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de la fórmula
VI en los que el resto de piranosilo es un
\beta-D-piranosilo; los
compuestos de la fórmula VI en los que R^{2}, R^{4} y R^{6}
son cada uno hidroxi ó O-acetilo; los compuestos en
los que R^{3}, R^{5}, y R^{7} son cada uno H, y los compuestos
en los que R es Br. Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula VI incluyen compuestos donde el resto de piranosilo es un
\beta-D piranosilo, R^{2}, R^{4} y R^{6} son
cada uno hidroxi ó O-acetilo, R^{3}, R^{5}, y
R^{7} son cada uno H, y R es Br. Según una realización preferida
de la presente invención, se prepara
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Según otra realización
preferida, se prepara
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-D-ribopiranosil)-1H-
bencimidazol y sus sales, ésteres y sales de ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula VI se pueden
preparar por un procedimiento que comprende las etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3}, para preparar un compuesto de la fórmula I.
\hskip0.5cmy
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un piranósido de la fórmula IV:
en la que cada uno de R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi y grupo
hidroxi protegido (por ejemplo, O-acetilo). El
grupo saliente acetato (-OAc) está en la posición \alpha ó
\beta. Según una realización preferida, el piranósido es un
\beta-D
piranósido.
Las etapas a) y b) para preparar los compuestos
de la fórmula I se describen anteriormente en la presente memoria.
Los métodos para llevar a cabo la etapa c) para acoplar la base de
bencimidazol de la fórmula I al piranósido se describen en la
publicación internacional PCT WO Nº 98/56761.
Como con los procedimientos para preparar los
compuestos de la fórmula X, los procedimientos para preparar los
compuestos de la fórmula VI pueden incluir opcionalmente una o más
etapas adicionales, que se pueden realizar en cualquier orden
deseado o necesario:
- (i)
- convertir un compuesto de la fórmula VI en un compuesto adicional de la fórmula VI, tal como, por ejemplo, por la sustitución nucleófila en la posición 2 de un compuesto 2-Br-5,6-dicloro-bencimidazol-piranósido de la fórmula VI;
- (ii)
- retirar cualquier grupo(s) protector(es) remanente(s) en el compuesto de la fórmula VI (p.ej., cuando uno cualquiera o más de R1-R^{7} es un grupo hidroxi protegido);
- (iii)
- convertir un compuesto de la fórmula VI en una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente aceptables;
- (iv)
- convertir una sal, éster o sal de un éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula VI en un compuesto de la fórmula VI;
- (v)
- convertir una sal, éster o sal de un éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula VI en una sal, éster o sal de un éster adicionales suyos farmacéuticamente aceptables; y
- (vi)
- separar los anómeros alfa y beta del compuesto de la fórmula VI o de una sal suya farmacéuticamente aceptable.
Los procedimientos para llevar a cabo estas
etapas opcionales y adicionales se describen anteriormente con
referencia a los procedimientos para preparar los compuestos de la
fórmula X.
La presente invención proporciona además
procedimientos para preparar otros compuestos preferidos para la
fórmula X. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula X
incluye, pero no está limitada a, compuestos de las fórmulas V o
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
R es -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en
H, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alquilo
C_{1-6}-cicloalquiloC_{3-7},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-7}-alquiloC_{1-6},
alquinilo C_{2-6}, arilo,
arilo-alquilo C_{1-6}, y
CO-alquilo C_{1-6};
cada R^{10} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en grupo hidroxi y grupo hidroxi
protegido;
y sus sales, ésteres o sales de
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Más específicamente, los compuestos preferidos
que se pueden preparar según los métodos de la presente invención
incluyen, pero no están limitados a, compuestos de la fórmula VII
en los que uno de R^{8} y R^{9} es H; compuestos en los que
R^{8} es alquilo C_{1-6} y R^{9} es H;
compuestos en los que R es isopropilamino; compuestos en los que el
resto furanosilo:
es
\beta-L-ribofuranosilo ó
\alpha-D-lixofuranosilo,
preferiblemente
\beta-L-ribofuranosilo; compuestos
en los que cada R^{10} es hidroxi protegido, preferiblemente
O-acetilo; y compuestos en los que cada R^{10} es
hidroxi. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula
VII incluyen compuestos en los que R es isopropilamino, el resto
furanosilo es
\beta-L-ribofuranosilo, y cada
R^{10} es hidroxi protegido, preferiblemente
O-acetilo. Otros compuestos particularmente
preferidos de la fórmula VII incluyen compuestos en los que R es
isopropilamino, el resto furanosilo es
\beta-L-ribofuranosilo, y cada
R^{10} es
hidroxi.
Según una realización preferida de la presente
invención, se prepara
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribofuranosil-1H-bencimidazol
y sus sales, ésteres y sales de ésteres farmacéuticamente
aceptables. Según otra realización preferida, se prepara
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,53,5-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)-1H-
bencimidazol y sus sales, éste- res y sales de ésteres
farmacéuticamente aceptables.
El procedimiento para preparar los compuestos de
la fórmula V comprende las etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3}, para preparar un compuesto de la fórmula I.
- y
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un furanosilo de la fórmula III:
El grupo saliente acetato (-OAc) está en la
posición \alpha ó \beta.
El procedimiento para preparar los compuestos de
la fórmula VII comprende las etapas (a) a (c) anteriores y la etapa
adicional (d) de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con
una amina de la fórmula H-NR^{8}R^{9}.
Las etapas a) y b) para preparar los compuestos
de la fórmula I se describen anteriormente en la presente memoria.
Los métodos para llevar a cabo la etapa c) para acoplar la base de
bencimidazol de la fórmula I al piranósido se describen en las
publicaciones internacionales PCT WO Nos. 96/01833, 92/07867,
97/25337 y 99/06424.
Como con los procedimientos para preparar los
compuestos de la fórmula X, los procedimientos para preparar los
compuestos de la fórmula V y VII pueden incluir opcionalmente una o
más etapas adicionales, que se pueden realizar en cualquier orden
deseado o necesario:
- (i)
- retirar cualquier grupo(s) protector(es) remanente(s) en el compuesto de las fórmulas V o VII (p.ej., cuando uno cualquiera o más R^{10} es un grupo hidroxi protegido);
- (ii)
- convertir un compuesto de la fórmula V o VII en una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente aceptables;
- (iii)
- convertir una sal, éster o sal de un éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula V o VII en un compuesto de la fórmula V o VII;
- (iv)
- convertir una sal, éster o sal de un éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula V o VII en una sal, éster o sal de un éster adicionales suyos farmacéuticamente aceptables; y
- (v)
- separar los anómeros alfa y beta del compuesto de la fórmula V ó VII o de una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula VII en el que uno o más de R^{10} es un grupo hidroxi
protegido, y el procedimiento comprende además la etapa adicional
(i) de retirar cualesquiera grupos protectores.
Los siguientes ejemplos están destinados
solamente a la ilustración, y no están destinados a limitar el
alcance de la invención en modo alguno, estando definida la
invención por las reivindicaciones que siguen.
En los siguientes ejemplos, "g" significa
gramos; "mL" significa millilitros; "L" significa litros;
"mmol" significa millimoles; "nm" significa nanómetros;
"h" significa hora(s); "ºC" significa grados
Centígrados; y todos los porcentajes (%) están en tanto por ciento
en peso, a menos que se indique de otra manera.
Procedimiento
A
Se añadió carbonildiimidazol (75 g, 463 mmol), en
partes, durante 10-15 minutos a una disolución
agitada de 4,5-diclorofenilendiamina (72 g, 407
mmol) en tetrahidrofurano (330 mL). Se enfrió la mezcla de reacción
y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua
(400 mL), se enfrió hasta aproximadamente 10ºC y el sólido se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, a vacío, para
dar el compuesto del título (84 g, 414 mmol, 98% de rendimiento)
como un sólido blanco.
Procedimiento
B
Se añadió lentamente una disolución de
4,5-diclorofenilendiamina (10 g, 56 mmol) en
tetrahidrofurano (35 mL) a una suspensión agitada de
carbonildiimidazol (9,6 g, 59 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). Se
enfrió la suspensión resultante hasta temperatura ambiente, se
agitó durante 1 hora, se diluyó con agua (60 mL) y se enfrió hasta
aproximadamente 5 grados C. El sólido se recogió por filtración, se
lavó con agua y se secó, a vacío, para dar el compuesto del título
(10,9 g, 54 mmol, 95% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añadió lentamente oxibromuro fosforoso (211 g,
738 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del Ejemplo 1 (50
g, 246 mmol) en acetato de etilo (1,25 L). La mezcla de reacción
agitada se calentó a reflujo durante 29 h, se enfrió hasta
aproximadamente 20ºC y después se añadió lentamente a agua (1 L). Se
separó la fase orgánica, se lavó con agua (3 L), se trató con
carbón vegetal, y se evaporó para dar un sólido que se suspendió en
una mezcla de acetato de etilo:isooctano (1:1, 200 ml), se filtró y
se secó (50 g, 189 mmol, 77% de rendimiento). Una parte del sólido
(28,5 g) se purificó disolviendolo en acetato de etilo caliente
(1,14 L), la disolución resultante se clarificó por filtración, se
concentró hasta aproximadamente 140 ml, se enfrió hasta
aproximadamente 5ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó
y se secó, a vacío, para dar el compuesto del título (22 g) como un
sólido blanco.
Se combinaron
2-Bromo-5,6-diclorobencimidazol
(4,0 g, 15 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 3,7 mL, 15 mmol), y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 75 mL) y se llevaron a reflujo bajo nitrógeno
durante 0,5 h. Se enfrió la disolución hasta la temperatura
ambiente y se añadió triflato de trimetilsililo (Aldrich, 3,2 ml,
16 mmol). Inmediatamente, se añadieron 4,8 g (15 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-\beta-D-ribopiranosa
(1,2,3,4-tetraacetato de
beta-D-ribopiranosa, Aldrich,
Milwaukee). Se agitó la disolución bajo nitrógeno a reflujo durante
0,5 h, después se vertió en bicarbonato sódico acuoso 7% y se
extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con
sulfato de magnesio (anhidro), se filtraron, y se evaporaron. El
residuo en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (5x20
cm, malla de 230-400) con CH_{2}Cl_{2} para dar
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol,
que se fraccionó en dos partes basadas en la elución. La fracción de
producto más rápida era impura (1,9 g) y fue purificada por una
segunda columna para dar 1,4 g (2,7 mmol); la fracción de producto
más lenta fue (3,0 g, 5,7 mmol) para un rendimiento total de 56%;
p.f. 100 - 110ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J=9,6 Hz),
5,73 - 5,70 (d, 1 H, J=9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H), 4,13 - 4,09 (dd, 1
H, J=6,3 Hz y J=5,8 Hz), 4,00 - 3,95 (dd solapante, 1 H), 2,19 (s,
3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{2}O_{7}Cl_{2}Br: C, 41,25; H, 3,27; N,
5,34.
Encontrado: C, 41,35; H, 3,28; N, 5,38.
Se desprotegieron 3,0 g (5,7 mmol) de
2-Bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
usando el procedimiento general resumido en la descripción
precedente, disolviéndolos en 60 ml de dioxano, y la disolución
resultante se enfrió en un baño de hielo entre 0 y 5ºC. A esta
disolución se le añadieron, todo de una vez, 22 ml (22 mmol) de
LiOH ac. 1 M. Se retiró la mezcla del baño de hielo y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con
120 ml de tampón fosfato de pH 7 y se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio
(anhidro), se filtró y se evaporaron los disolventes. El residuo se
trituró en diclorometano y se recogieron 1,7 g (4,3 mmol, 75% de
rendimiento) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
por filtración a vacío. El producto se secó en un horno de vacío a
50ºC durante una noche; p.f. 175ºC (se descompone); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H),
5,64 - 5,62 (d, J=9,2 Hz), 5,19 - 5,17 (d, 1H, J=6,4 Hz), 5,13 -
5,12 (d, 1H, J=3,2 Hz), 4,86 - 4,84 (d, 1H, J=6,5 Hz), 4,12 - 4,06
(m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H).
Análisis calculado para
C_{12}H_{11}N_{2}O_{4}C_{12}Br: C, 36,21; H, 2,79; N,
7,04.
Encontrado: C, 36,18; H, 2,91; N, 6,88.
Se combinaron
2-Bromo-5,6-diclorobencimidazol
(1,0 g, 3,8 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 0,94 mL, 3,8 mmol), y acetonitrilo (Aldrick Sure Seal, 25
mL) y se llevaron a reflujo bajo nitrógeno durante 1 h. Se enfrió la
disolución hasta t.a. y se añadió triflato de trimetilsililo
(Aldrich, 1,5 mL, 7,6 mmol). Después de 15 min, se añadió
1,2,3,4-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa
sólida (1,2 g, 3,8 mmol), preparada por el método de Guthrie y
Smith (Chemistry and Industry, 1968, págs. 547-548),
excepto que se usó L-ribosa como material de
partida. Se agitó la disolución bajo nitrógeno a t.a. durante 18 h,
después se vertió en bicarbonato sódico acuoso 10% (100 mL) y se
extrajo con diclorometano (2x150 mL). Las capas orgánicas se secaron
con sulfato de magnesio (anhidro), se filtraron y se evaporaron. El
residuo en bruto fue purificado en una columna de gel de sílice
(5x20 cm, malla de 230-240) con acetona:
CH_{2}Cl_{2} 1:30 para dar el compuesto del título (1,2 g, 2,2
mmol, 60%); p.f. 142ºC; [a]^{20}_{D}=(+) 87,4 (c=0,5
DMF); UV_{\lambda max}(E) pH=7,0: 298 nm (7,600), 289
(7,400), 254 (8,800); NaOH 0,1 n: 298 nm (7,600), 289 (7,400), 256
(7,300); EM (Ionización por impacto de electrones): m/z (intensidad
relativa) 524 (0,15, M+); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
d 8,08 (s, 1H, Ar-H), 8,01 (s, 1H,
Ar-H), 6,22 (d, 1H, H-1', J=7,1 Hz),
5,56 (dd, 1H, H-2', J=7,1 Hz, J=7,2 Hz), 5,45 (dd,
1H, H-3', J=7,2 Hz, J=4,5 Hz),
4,55-4,47 (m, 2H, H-4' y 5'), 4,37
(d, 1H, H-5'', J=9,7 Hz), 2,15 (s, 3H, OAc), 2,14
(s, 3H, OAc), 2,01 (s, 3H, OAc).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{2}O_{7}Cl_{2}Br: C, 41,25; H, 3,27; N,
5,34.
Encontrado: C, 41,16; H, 3,39; N, 5,20.
Además, se obtuvo una pequeña cantidad del
anómero alfa
(2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-alfa-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol)
(0,11 g, 0,22 mmol, 6%); p.f. <65ºC;
[a]^{20}_{D}=(-)206,8 (c=0,5 DMF); EM (AP+): m/z
(intensidad relativa): 524 (0,8, M+); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) d 7,95 (s, 1H, Ar-H),
7,91 (s, 1H, Ar-H), 6,66 (d, 1H,
H-1', J=4,2 Hz), 5,68 (t, 1H, H-2',
J=4,6 Hz), 5,52 (t, 1H, H-3', J=5,9 Hz),
4,87-4,81 (m, 1H, H-4'),
4,37-4,24 (m, 2H,
H-5'), 2,08 (s, 3H, OAc), 2,03 (s, 3H, OAc), 1,51 (s, 3H, OAc).
H-5'), 2,08 (s, 3H, OAc), 2,03 (s, 3H, OAc), 1,51 (s, 3H, OAc).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{2}O_{7}Cl_{2}Br: C, 41,25; H, 3,27; N,
5,34.
Encontrado: C, 41,39; H, 3,35; N, 5,29.
Se combinaron carbonato sódico (0,28 g, 2,65
mmol) y
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
(1,39 g, 2,65 mmol) con agua (4 mL), metanol (20 mL) y etanol (20
mL) y se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se añadió ácido acético (0,3
mL, 5,3 mmol) y la suspensión se concentró hasta un sólido.
La purificación del residuo en una columna de gel
de sílice (2,5x20 cm, malla de 230-400) con
etanol:CH_{2}Cl_{2}1:9 dio el compuesto del título como un
sólido blanco amorfo (0,79 g, 2,0 mmol, 75%); p.f. 169ºC;
[a]^{20}_{D}=(+) 105 (c=0,5 DMF); UV_{\lambda
max}(E) pH= 7,0: 298 nm (6,700), 289 (6,500), 255 (6,900);
NaOH 0,1 N: 298 nm (6,700), 295 (5,400), 256 (6,700); MS (Cl): m/z
399 (M+); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) d 8,57 (s, 1H,
Ar-H), 7,96 (s, 1H, Ar-H), 5,89 (d,
J=7,9 Hz, H-1'), 5,48 (d, 1H, OH, J= 6,3 Hz), 5,42
(t, 1H, OH, J=4,5 Hz), 5,29 (d, 1H, OH, J=4,2 Hz), 4,43 (dd
aparente, 1H, H-2', J=13,3 Hz, J=6,1 Hz), 4,14 (t
aparente, 1H, H-3', J=4,3 Hz), 4,01 (d aparente,
1H, H-4', J=1,7 Hz), 3,77-3,63 (m,
2H, H-5').
Análisis calculado para
C_{12}H_{11}N_{2}O_{4}Cl_{2}Br\cdot0,20
C_{2}H_{6}O: C, 36,57; H, 3,02; N, 6,88.
Encontrado: C, 36,68; H, 2,85; N, 7,05.
Se combinaron isopropilamina (10 mL) y
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
(1,0 g, 1,9 mmol) con etanol absoluto (20 mL) y se agitó a 75ºC
durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó en una
columna de gel de sílice (2,5 cm x 16 cm, malla de
230-400) con metanol:diclorometano 1:20 para dar el
producto contaminado con una pequeña cantidad de material de
R_{f} más alto. Este fue vuelto a purificar en un cromatotrón,
dotado de un rotor de gel de sílice de 2 mm, con
metanol:diclorometano 1:25 para dar un sólido blanco (0,43 g, 1,15
mmol, 60%); [a]^{20}_{D}= (-) 22,4 (c=0,5 DMF);
UV_{\lambda max}(E):pH 7,0: 304 nm (95,00), 275 (1,800)
260 (8,300); NaOH 0,1: 304 nm (9,900), 275 (19,00), 260 (8,100); MS
(Cl): m/z (intensidad relativa) 376 (100, M+1); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) d 7,59 (s, 1H, Ar-H),
7,35 (s, 1H, Ar-H), 6,90 (d, 1H, NH, J=7,8 Hz),
5,73 (d, 1H, H-1', J=6,5 Hz), 5,62 (t, 1H, OH, J=4,2
Hz), 5,27-5,23 (m, 2H, OH), 4,27 (dd aparente, 1H,
J=13,4 Hz, J=7,6 Hz), 4,11-3,99 (m, 2H), 3,97 (s
ancho, 1H), 3,72-3,61 (m, 2H, H-5'),
1,18 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}, J=6,6 Hz).
Análisis calculado para
C_{15}H_{19}N_{3}O_{4}Cl_{2}\cdot1,00 H_{2}O: C,
45,70; H, 5,37; N, 10,66.
Encontrado: C, 45,75; H, 4,98; N, 10,50.
Se combinaron ciclopentilamina (5 mL) y
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
(0,6 g, 1,1 mmol) con etanol absoluto (10 mL) y se agitó a 70ºC
durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó en una
columna de gel de sílice (2,5 cm x 16 cm, malla de
230-400) con etanol:diclorometano 1:9 para dar un
sólido blanco (0,27 g, 0,68 mmol, 59%); p.f. 140ºC;
[a]^{20}_{D}=(-) 24,0 (c=0,5 DMF); UV_{\lambda
max}(E):pH 7,0: 305 nm (12,700), 276 (2,400) 260 (10,600),
245 (7400); NaOH 0,1 N: 305 nm (12,600), 276 (2,200), 260 (9,900),
247 (7,300); MS (Cl): m/z (intensidad relativa) 402 (100, M+1); RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) d 7,60 (s, 1H,
Ar-H), 7,36 (s, 1H, Ar-H), 6,91 (d,
1H, NH, J=6,8 Hz), 5,74 (d, 1H, H-1', J=7,6 Hz),
5,61 (t, 1H, OH, J=4,2 Hz), 5,26 (d, 1H, OH, J=8,1 Hz), 5,23 (d,
1H, OH, J=5,5 Hz), 4,30-4,14 (m, 2H, NHCH,
H-2'), 4,05 (t aparente, 1H, H-3',
J=4,9 Hz), 3,96 (s ancho, 1H, H-4'),
3,72-3,59 (m, 2H, H-5'), 1,91 (s
ancho, 2H, CH_{2}), 1,66 (s ancho, 2H, CH_{2}), 1,52 (s ancho,
4H, CH_{2}).
Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}Cl_{2}\cdot0,20H_{2}O: C, 50,31;
H, 5,31; N, 10,38.
Encontrado: C, 50,13; H, 5,31; N, 10,05.
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula I:
\hskip0.5cmcomprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
\hskip0.5cmy
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3} para preparar un compuesto de la fórmula I.
2. Un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula VI:
en la
que:
R es Br;
R^{1} es hidrógeno; y
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en H, grupo hidroxi y grupo hidroxi protegido;
o una sal, éster o sal de un éster suyos
farmacéuticamente aceptables; comprendiendo dicho procedimiento las
etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3}, para preparar un compuesto de la fórmula I.
\hskip0.5cmy
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un piranósido de la fórmula IV:
para preparar un compuesto de la
fórmula VI o una sal, éster o sal de un éster suyos
farmacéuticamente
aceptables.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicho piranósido de la fórmula IV es un
beta-D piranósido; R^{2}, R^{4}, y R^{6} son
cada uno hidroxi ó O-acetilo; y R^{3}, R^{5}, y
R^{7} son cada uno H.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula VII:
en la
que:
R es -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en
H, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alquilo
C_{1-6}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo
C_{3-7}-alquiloC_{1-6},
alquinilo C_{2-6}, arilo, arilalquilo
C_{1-6}, y CO-alquilo
C_{1-6}; y
cada R^{10} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en grupo hidroxi y grupo hidroxi
protegido;
o una sal, éster o sal de un éster suyos
farmacéuticamente aceptables; comprendiendo dicho procedimiento las
etapas de:
- (a)
- ciclar 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con carbonildiimidazol para dar un compuesto de la fórmula II:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con POBr_{3}, para preparar un compuesto de la fórmula I:
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un furanosilo de la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\hskip0.5cmpara preparar un compuesto de la fórmula V:
\hskip0.5cmy
- (d)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula H-NR^{8}R^{9};
para preparar un compuesto de la
fórmula VII o una sal, éster o sal de un éster suyos
farmacéuticamente
aceptables.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en
el que uno o más de R^{10} es un grupo hidroxi protegido, y dicho
procedimiento comprende además la etapa de retirar cualesquiera
grupos protectores.
6. El procedimiento según la reivindicación 4, en
el que R es isopropilamino y el resto furanosilo:
es
\beta-L-ribofuranosilo.
7. Un procedimiento para preparar
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol,
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar una
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
con oxibromuro fosforoso.
8. Un procedimiento para preparar
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
o una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente
aceptables, comprendiendo dicho procedimiento:
- (a)
- hacer reaccionar 5,6-diclorobencimidazol-2-ona con oxibromuro fosforoso para producir 2-bromo-5,6-diclorobencimidazol;
- (b)
- hacer reaccionar 2-bromo-5,6-diclorobencimidazol con 1,2,3,4-tetra-O-acetil-\beta-D-ribopiranosa para producir 2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil)-\beta-D-ribopiranosil)-1H- bencimidazol; y
- (c)
- desproteger 2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil)-\beta-D- ribopiranosil)-1H-bencimidazol para producir 2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol o una sal, éster o sal de un éster suyos farmacéuticamente aceptables.
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
que comprende además la etapa de preparar
5,6-diclorobencimidazol-2-ona
ciclando 4,5-dicloro-o-fenilendiamina con
carbonildiimidazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0008939 | 2000-04-11 | ||
| GBGB0008939.1A GB0008939D0 (en) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243488T3 true ES2243488T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=9889715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01929529T Expired - Lifetime ES2243488T3 (es) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Procedimiento para preparar compuestos de bencimidazol sustituidos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7101994B2 (es) |
| EP (2) | EP1584620A1 (es) |
| JP (2) | JP4841793B2 (es) |
| AT (1) | ATE298746T1 (es) |
| AU (1) | AU2001256272A1 (es) |
| DE (1) | DE60111732T2 (es) |
| ES (1) | ES2243488T3 (es) |
| GB (1) | GB0008939D0 (es) |
| WO (1) | WO2001077083A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1144387A1 (en) | 1998-12-04 | 2001-10-17 | Neurosearch A/S | New benzimidazolone-, benzoxazolone-, or benzothiazolone derivatives as ion channel modulating agents |
| NZ537301A (en) | 2002-06-07 | 2006-06-30 | Cortical Pty Ltd | Therapeutic molecules and methods-1 |
| ES2432361T3 (es) * | 2005-12-02 | 2013-12-03 | Bayer Healthcare, Llc | Derivados de pirrolotriazina útiles para el tratamiento de cáncer por inhibición de cinasa Aurora |
| US7655004B2 (en) | 2007-02-15 | 2010-02-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electroporation ablation apparatus, system, and method |
| US8888792B2 (en) | 2008-07-14 | 2014-11-18 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue apposition clip application devices and methods |
| US8157834B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-04-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Rotational coupling device for surgical instrument with flexible actuators |
| US20110098704A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electrical ablation devices |
| US8546344B2 (en) | 2010-10-28 | 2013-10-01 | Viropharma Incorporated | Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole |
| US9254169B2 (en) | 2011-02-28 | 2016-02-09 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electrical ablation devices and methods |
| US9233241B2 (en) | 2011-02-28 | 2016-01-12 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electrical ablation devices and methods |
| CN102952104A (zh) * | 2011-08-17 | 2013-03-06 | 黑龙江省松花江药业有限公司 | 一种呋喃类化合物 |
| US9427255B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Apparatus for introducing a steerable camera assembly into a patient |
| US9545290B2 (en) | 2012-07-30 | 2017-01-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Needle probe guide |
| US10314649B2 (en) | 2012-08-02 | 2019-06-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Flexible expandable electrode and method of intraluminal delivery of pulsed power |
| US9277957B2 (en) | 2012-08-15 | 2016-03-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electrosurgical devices and methods |
| US10098527B2 (en) | 2013-02-27 | 2018-10-16 | Ethidcon Endo-Surgery, Inc. | System for performing a minimally invasive surgical procedure |
| CN119136799A (zh) | 2022-10-12 | 2024-12-13 | 武田药品工业株式会社 | 制备马立巴韦的方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3839743A1 (de) | 1988-11-25 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von benzimidazolonen |
| CA2051697C (en) * | 1989-06-09 | 1996-10-08 | Malcolm Wilson Moon | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| US5248672A (en) | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
| GB9205071D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB9413724D0 (en) | 1994-07-07 | 1994-08-24 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| AP741A (en) | 1994-09-09 | 1999-04-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring. |
| EP0845001B1 (en) | 1995-08-18 | 2002-11-13 | The Regents of The University of Michigan | 5'-substituted-ribofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents |
| GB9600143D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| GB9600142D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| US6214801B1 (en) | 1996-01-23 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Imidazo[1,2-a]pyridine C-nucleosides as antiviral agents |
| AU6221998A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Glaxo Group Limited | Benzimidazole derivatives |
| DE69816992T2 (de) | 1997-06-10 | 2004-07-22 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Benzimidazolderivate |
| AU744176B2 (en) | 1997-07-30 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents |
| GB9807354D0 (en) | 1998-04-07 | 1998-06-03 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| GB9807355D0 (en) | 1998-04-07 | 1998-06-03 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
-
2000
- 2000-04-11 GB GBGB0008939.1A patent/GB0008939D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-10 EP EP05013909A patent/EP1584620A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-10 DE DE60111732T patent/DE60111732T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EP EP01929529A patent/EP1272473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 WO PCT/EP2001/004080 patent/WO2001077083A1/en not_active Ceased
- 2001-04-10 US US10/240,906 patent/US7101994B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 JP JP2001575558A patent/JP4841793B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 AT AT01929529T patent/ATE298746T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 AU AU2001256272A patent/AU2001256272A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 ES ES01929529T patent/ES2243488T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-26 US US11/190,581 patent/US7375235B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-11 US US12/101,226 patent/US7514568B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-03-26 US US12/411,589 patent/US7858773B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-21 JP JP2011095407A patent/JP5192061B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003530385A (ja) | 2003-10-14 |
| WO2001077083A1 (en) | 2001-10-18 |
| GB0008939D0 (en) | 2000-05-31 |
| US20080188668A1 (en) | 2008-08-07 |
| DE60111732D1 (de) | 2005-08-04 |
| US7101994B2 (en) | 2006-09-05 |
| US20050261211A1 (en) | 2005-11-24 |
| DE60111732T2 (de) | 2006-05-04 |
| ATE298746T1 (de) | 2005-07-15 |
| EP1272473B1 (en) | 2005-06-29 |
| US7514568B2 (en) | 2009-04-07 |
| US20090187015A1 (en) | 2009-07-23 |
| EP1584620A1 (en) | 2005-10-12 |
| AU2001256272A1 (en) | 2001-10-23 |
| JP5192061B2 (ja) | 2013-05-08 |
| JP2011173906A (ja) | 2011-09-08 |
| JP4841793B2 (ja) | 2011-12-21 |
| US20030191127A1 (en) | 2003-10-09 |
| US7858773B2 (en) | 2010-12-28 |
| EP1272473A1 (en) | 2003-01-08 |
| US7375235B2 (en) | 2008-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2243488T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos de bencimidazol sustituidos. | |
| AP1262A (en) | Benzimidazole derivatives. | |
| US6734291B2 (en) | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides | |
| US6639059B1 (en) | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides | |
| CA2623522A1 (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents | |
| KR20020020788A (ko) | 벤즈이미다졸론 유도체 및 포스포디에스테라제억제제로서의 이의 용도 | |
| US20040181051A1 (en) | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs | |
| CZ123493A3 (en) | Stereoselective anionic glycosylation process | |
| EP1758596B1 (en) | Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof | |
| BRPI0609198A2 (pt) | derivados de adenozina tendo atividade de receptor a2a | |
| CN118317970B (zh) | 2'乙酰基-酯保护的核苷的合成 | |
| JP2008515968A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| KR20070073958A (ko) | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 | |
| CA2280761A1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| JP4966969B2 (ja) | プリンの選択的ｎ−９グリコシル化のための方法 | |
| JP5091126B2 (ja) | α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドを製造するためのその使用 | |
| Davidson et al. | A direct and efficient synthesis of 5′-deoxy-2′, 3′ | |
| CZ448299A3 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| HK1104457B (en) | Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof |