BRPI0609198A2 - derivados de adenozina tendo atividade de receptor a2a - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ADENOZINA TENDO ATIVIDADE DE RECEPTOR A2A. A presente invenção refere-se a compostos de (I) ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde W, R¹, R², R² e possuem os significados como indicado na especificação, que são úteis para tratar condições mediadas pela ativação do receptor A~ 2A~ adenosina, especialmente doenças das vias aéreas obstrutivas ou inf Iamatérias. As composições farmacêuticas que contêm os compostos e um processo para preparar os compostos são também descritas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ADENOZINA TENDO ATIVIDADE DE RECEPTOR A2A".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre-paração e emprego como farmacêuticos.

Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que

W é selecionado de CH2 e O;

R1 é selecionado de CH2OH, CH2-0-Ci-C8-alquila, C(0)-0-Cr

C8-alquila, C(0)NH2, C(0)-NH-CrC8-alquila e um anel heterocíclico de 3 a10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substitu-ído por CrC8-alquila;

R2 é hidrogênio ou CrC8-alquila opcionalmente substituído porhidróxi ou C6-C-i0-arila;

R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo o áto-mo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel e opcionalmentepelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5;

R5 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituídapor OH, CrC8-alcóxi, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-CrC8-alquila, halogênio C6-Ci0-arila, ou O-C6-Ci0-arila, Ci-C8-alcóxi, C6-Ci0-arila opcionalmente substituída por OH, CrC8-alquila, 0-CrC8-alquila ou -halogênio, O-C6-Ci0-arila opcionalmente substituída por OH, CrC8-alquila,O-d-Cs-alquila ou -halogênio, NR R , NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d,NHS(0)2R5e, NR5,C(0)NR5gR5h, NR5iC(0)OR5i, Ci-C8-alquilcarbonila, d-C8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(0)R51 e um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre op-cionalmente substituído por COOR5m;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila;

R5d, R5e, R5g e R5i são, independentemente, CrC8-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroato-mo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, opcionalmente substituído por 0-3R6;

R5k é H, CrC8-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5' é CrC8-alquila, C6-Cio-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecio-nado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5m é H, CrC8-alquila ou C7-Ci4-aralquila;

R6 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituídapor OH, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituída com OH, 0-d-C8-alquila, C6-Ci0-arila, ou O-C6-Ci0-arila, Ci-C8-alcóxi, C6-Ci0-arila opcional-mente substituída por OH, CrC8-alquila, 0-C-i-C8-alquila ou -halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, Ci-C8-alquila, 0-CrC8-alquilaou -halogênio, NR6aR6b, NHC(0)R6c, NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e,NR6,C(0)NR69R6h, NR6iC(0)OR6i, Ci-C8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquii)aminocarbonila, COOR6k, C(0)R61,C(0)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3-10 membros contendo pelo me-nos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R8;

R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila;R6d, R6e, R6g, R6j e R6m são, independentemente, CrC8-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um he-teroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre, opcionalmente substituído por COOR9;R6k é H, Ci-C8-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R6' é Ci-C8-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR10;

R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros con-tendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR7b; eR7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, CrC8-alquila e C7-Cu-aralquila.

Os termos empregados na especificação possuem os seguintessignificados:

"Opcionalmente substituído" significa o grupo referido comopossa ser substituído em uma ou mais posições por qualquer ou qualquercombinação dos radicais listados posteriormente.

"Halo" ou "halogênio", como empregado aqui, pode ser flúor,cloro, bromo ou iodo. Preferivelmente halo é cloro.

"C1C8-Alquila", como empregado aqui, denota alquila de cadeiareta ou ramificada tendo de 1-8 átomos de carbono. Preferivelmente CrC8-alquila é Ci-C4-alquila.

"C1-C8-Alcóxi", como empregado aqui, denota alcóxi de cadeiareta ou ramificada tendo de 1-8 átomos de carbono. Preferivelmente, CrC8-alcóxi é CrC4-alcóxi.

"C3-C8-Cicloalquila", como empregado aqui, denota cicloalquilatendo 3-8 átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico,tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooc-tila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmenteum ou dois, grupos CrC4-alquila; ou um grupo bicíclico, tal como bicicloepti-la ou biciclooctila. Preferivelmente, C3-C8-cicloalquila é C3-C6-cicloalquila.

"C1-C8-Alquilamino" e "di(CrC8-alquil)amino", como empregadoaqui, denota amina substituída respectivamente por um ou dois grupos d-Cs-alquila como anteriormente definido, que podem ser iguais ou diferentes.Preferivelmente, CrC8-alquilamino e di(Ci-C8-alquil)amino são respectiva-mente CrC4-alquilamino e di(Ci-C4-alquil)amino.

"CrC8-Alquilcarbonila" e "CrC8-alcoxicarbonila", como empregado aqui, denota CrC8-alquila ou CrC8-alcóxi, respectivamente, como anteriormente definido ligado por um átomo de carbono a um grupo de carbonila.

Preferivelmente, CrC8-alquilcarbonila e Ci-C8-alcoxicarbonilasão Ci-C4-alquilcarbonila e CrC4-alcoxicarbonila, respectivamente.

"C3-C8-Cicloalquilcarbonila", como empregado aqui, denota C3-C8-cicloalquila, como anteriormente definido, ligado por um átomo de carbo-no a um grupo de carbonila. Preferivelmente, C3-C8-cicloalquilcarbonila éC3-C5-cicloalquilcarbonila.

"C3-C8-Cicloalquilamino", como empregado aqui, denota C3-C8-cicloalquila, como anteriormente definido, ligado por um átomo de carbonoao átomo de nitrogênio de um grupo amina. Preferivelmente, C3-C8-cicloalquilamino é C3-C5-cicloalquilamino.

"C6-Cio-Arila", como empregado aqui, denota um grupo aromáti-co carbocíclico monovalente que contém 6-10 átomos de carbono e que po-de ser, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como fenila; ou um grupobicíclico, tal como naftila. Preferivelmente, C6-Ci0-arila é C6-C8-arila, especi-almente fenila.

"C7-C14-Aralquila", como empregado aqui, denota alquila, porexemplo, CrC4-alquila, como anteriormente definido, substituída por C6-Ci0-arila como anteriormente definido. Preferivelmente, C7-Ci4-aralquila é C7-C10-aralquila, tal como fenil-CrC4-alquila.

"CrC8-Alquilaminocarbonila" e "C3-C8-cicloalquilaminocarbonila",como empregado aqui, denota CrC8-alquilamino e C3-C8-cicloalquilamino,respectivamente, como anteriormente definido, ligado por um átomo de car-bono a um grupo de carbonila. Preferivelmente, Ci-C8-alquilaminocarbonilae Ca-Cs-cicloalquil-aminocarbonila são CrC4-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila, respectivamente.

"C6-C10-Arilcarbonila" e "C7-Ci4-arilquilcarbonila", como empre-gado aqui, denota C6-Ci0-arila e C7-Ci4-arilquila, respectivamente, como an-teriormente definido, ligado por um átomo de carbono a um grupo de carbo-nila. Preferivelmente, C6-Ci0-arilcarbonila e C7-Ci4-arilquilcarbonila são C6-C8-arilcarbonila e C7-Cio-arilquilcarbonila, respectivamente.

"C3-C15-grupo carbocíclico", como empregado aqui, denota umgrupo carbocíclico tendo 3-15 átomos de carbono de anel, por exemplo, umgrupo monocíclico, aromático ou não aromático, tal como ciclopentila, cicloe-xila, cicloeptila, ciclooctila ou fenila; ou um grupo bicíclico, tal como biciclooc-tila, biciclononila, biciclodecila, indanila ou indenila, novamente qualquer umdos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, gru-pos CrC4-alquila. Preferivelmente o grupo C3-Ci5-carbocíclico é um grupoC5-C10-carbocíclico, especialmente fenila, cicloexila ou indanila. O grupo C5-C15-carbocíclico pode ser não substituído ou substituído. Os substituintespreferidos no anel heterocíclico incluem halo, ciano, hidróxi, carbóxi, amina,aminocarbonila, nitro, Ci-C10-alquila, CrCi0-alcóxi e C3-Ci0-cicloalquila, es-pecialmente amina.

"Anel heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre", como empregado aqui, pode ser, por exemplo, furano, pirrol,pirrolidina, pirâzol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol,oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina,pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina ou tiazol. Osanéis heterocíclicos preferidos incluem piperazina, pirrolidina, morfolino, imi-dazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazi-na, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol e azetidina. O anel heterocíclico de 3a 10 membros pode ser não substituído ou substituído. Os substituintes pre-feridos incluem halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, CrC8-alquila, d-C8-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C8-alquila, CrC8-haloalquila, amino-Ci-C8-alquila,amino(hidróxi)CrC8-alquila e CrC8-alcóxi opcionalmente substituídos poraminocarbonila. Os substituintes especialmente preferidos incluem halo,oxo, CrC4-alquila, CrC4-alquilcarbonila, hidróxi-CrC4-alquila, CrC4-haloalquila, amino-CrC4-alquila e amino(hidróxi)CrC4-alquila.

Por toda esta especificação e nas reivindicações que seguem, anão ser que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "compreender",ou variações, tal como "compreende" ou "compreendendo", será entendidoimplicar a inclusão de um número inteiro estabelecido ou etapa ou grupo denúmeros inteiros ou etapas, porém não a exclusão de qualquer outro númerointeiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Os compostos preferidos da fórmula (I) ou estereoisômeros ousais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que

W é selecionado de CH2 e O;

R1 é selecionado de CH2OH, C(0)-NH-Ci-C8-alquila e um anelheterocíclico de 3 ou 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre op-cionalmente substituído por Ci-C8-alquila;

R2 é hidrogênio ou CrCe-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;

R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo o átomo de nitrogênio indicado como um heteroatomo de anel e opcionalmentepelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5;

R5 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituídapor OH, ou Ci-C8-alcóxi, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituída comOH, 0-CrC8-alquila, Ce-C^-arila, ou O-C6-Ci0-arila, CrC8-alcóxi, C6-Ci0-arila opcionalmente substituída por OH, CrC8-alquila, 0-C1-C8-alquila ouhalogênio, O-Cô-Cio-arila opcionalmente substituída por OH, Ci-C8-alquila,O-d-Cs-alquila ou halogênio, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d,NHS(0)2R5e, NR5,C(0)NR5gR5h, NR5iC(0)OR5i, CrC8-alquilcarbonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(0)R51 e um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre op-cionalmente substituído por COOR5m;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, CrC8-.alquila ou C6-Ci0-arila;

R5d, R5e, R5g e R5i são, independentemente, CrC8-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroáto-mo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, opcionalmente substituído por 0-3R6;

R5k é H, CrC8-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R5' é C-i-C8-alquila, C6-Cio-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecio-nado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5m é H, Ci-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;

R6 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituídapor OH, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituída com OH, 0-Ci-C8-alquila, C6-Ci0-arila ou O-C6-Ci0-arila, CrC8-alcóxi, C6-Ci0-arila opcional-mente substituída por OH, CrC8-alquila, 0-CrC8-alquila ou halogênio, 0-C6-C10-arila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alquila, 0-CrC8-alquila ouhalogênio, NR6aR6b, NHC(0)R6c, NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e,NR6fC(0)NR6gR6h, NR6iC(0)OR6i, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR6k, C(0)R61,C(0)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo me-nos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R8;

R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila;R6d, R6e, R69, R6j e R6m são, independentemente, Ci-C8-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um he-teroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R9;R6k é H, CrC8-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R61 é CrCs-alquila, C6-Cio-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substitu-ído por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros con-tendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR7b; eR7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, CrC8-alquila e C7-Ci4-aralquila.

Compostos especialmente preferidos da presente invenção in-cluem os compostos da fórmula (II) ou estereoisômeros ou sais farmaceuti-camente aceitáveis destes,

<formula>formula see original document page 9</formula>

R1 é selecionado de CH2OH, C(0)-NH-CrC4-alquila e um anelheterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre op-cionalmente substituído por CrC8-alquila;R2 é hidrogênio ou CrC4-alquila opcionalmente substituída porC6-C8-arila;R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo o áto-mo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel e opcionalmentepelo menos um outro átomo de nitrogênio de anel, opcionalmente substituídopor pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5, o grupoheterocíclico sendo saturado ou compreendendo um anel heterocíclico satu-rado fundido a um anel carbocíclico ou sendo um grupo insaturado de 5membros;R5 é selecionado de OH, C1-C4-alquila opcionalmente substituídapor OH, C1-C4-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituída por halogênio,O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por halogênio, NR5aR5b,NHC(0)R5C, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR5gR5h, NR5iC(0)OR5j, C1-C4-alquilcarbonila, d-C4-alcoxicarbonila, di(CrC4-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(0)R51 e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pe-lo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em ni-trogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por COOR5m;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C4-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R59 e R5j são, independentemente, CrC4-alquila ou umgrupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroáto-mo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, opcionalmente substituído por 0-3R6;

R5k é H, C1-C4-alquila ou C6-C10-arila;

R5' é C1-C4-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclicode 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecio-nado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5m é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;R6 é selecionado de OH, C1-C4-alquila opcionalmente substituídapor OH, C6-Cio-arila opcionalmente substituída por OH, CrC4-alquila, 0-C1-C4-alquila ou halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH,C1-C4-alquila, 0-C1-C4-alquila ou halogênio, NR6aR6b, NHC(0)R6c,NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e, NR6fC(0)NR6gR6h, NR6iC(0)OR6i( d-C4-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, di(Ci-C4-alquil)aminocarbonila, CO-OR6k e C(0)R61, C(0)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consis-tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R8;

R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, CrC4-alquila ou C6-C10-arila;

R6d, R6e, R6g, R6j e R6m são, independentemente, CrC4-alquilaou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um he-teroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R9;

R6k é H, CrC4-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R6' é CrC4-alquila, C6-Cio-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR10;

R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros con-tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR7a; e

R7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, CrC4-alquila e C7-C14-aralquila.

Os compostos específicos especialmente preferidos da fórmula(I) são aqueles descritos posteriormente nos Exemplos.

Os compostos representados pela fórmula (I) podem ser capa-zes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis do composto da fórmula (I) incluem aqueles ácidos inor-gânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, tais como ácido hidrofluórico, ácidoclorídrico, ácido bromídrico ou ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido sulfúricoou ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxíli-cos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético,ácido propiônico e ácido butírico; ácidos hidróxi alifáticos, tais como ácidolático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílicos, talcomo ácido maléico ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, talcomo, ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido pa-ra-bifenil benzóico ou ácido trifenilacético; ácidos hidróxi aromáticos, tal co-mo ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido pamóico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; ácidos cinâmicos, tal como ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, áci-do para-metóxi cinâmico ou ácido para-metil cinâmico; e ácidos sulfônicos,tal como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes saispodem ser preparados dos compostos da fórmula (I) por procedimentos deformação de sal conhecidos.

Os compostos da fórmula (I) que podem conter acídico, por exemplo, carboxila, grupos, também são capazes de formar sais com bases,em particular bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas bem-conhecidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particu-larmente sais de metal alcalino-terroso ou de metal de álcali, tal como saisde sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou sais com amônia ou aminas or-gânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais comoetanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparadosdos compostos da fórmula (Ia) por procedimentos de formação de sal co-nhecidos.

Os etereoisômeros são aqueles compostos onde existe um átomo de carbono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricasindividuais opticamente ativas ou como misturas destas, por exemplo, comomisturas diaestereoméricas. A presente invenção abrange igualmente isô-meros R e S individuais opticamente ativos, bem como misturas destes.

Síntese

Outra modalidade da presente invenção, fornece um processopara a preparação dos compostos da fórmula (I), na forma de sal farmaceu-ticamente aceitável ou livre, que compreende as etapas de:(i) reagir um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

R1, R2 e W são como definidos na reivindicação 1;

Z é H ou um grupo de proteção; e

X é um grupo de partida,

com um composto da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1; eremover quaisquer grupos de proteção e recuperar o composto resultante dafórmula (I), na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

O composto da fórmula (III) pode ser preparado reagindo-se umcomposto da fórmula (V)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

R1, Z e W são como definidos na reivindicação 1; e

L representa um grupo de partida ou um derivado protegido deste com um 2,6-dialopurina, por exemplo, 2,6-dicloropurina,para fornecer um composto da fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 13</formula>em que

R1,ZeW são definidos na reivindicação 1; e

X e X2 são halogênios.

O composto da fórmula (VI) pode ser reagido com R2NH2 sobcondições convencionais para fornecer o composto da fórmula (III).

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, por exem-plo, empregando-se reações e técnicas descritas abaixo e nos Exemplos. Areação pode ser realizada em um solvente apropriado aos reagentes e mate-riais empregados e adequados para as transformações sendo efetuadas.

Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que afuncionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transfor-mações propostas. Isto às vezes exigirá um critério para modificar a ordemdas etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular so-bre outro a fim de obter um composto desejado da invenção.

Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e produtosfinais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estar presentesem suas formas completamente elaboradas, com grupos de proteção ade-quados onde requeridos como entendido por alguém versado na técnica, ouem formas precursoras que podem mais tarde ser elaboradas em suas for-mas finais por métodos familiares a alguém versado na técnica. Os substitu-intes podem também ser adicionados em vários estágios em toda seqüênciasintética ou após a conclusão da seqüência sintética. Em muitos casos, asmanipulações de grupo funcional comumente empregadas podem ser em-pregadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou umcomposto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I). Exemplos de taismanipulações são conversão de um éster ou uma cetona em um álcool;conversão de um éster em uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos eamidas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitosoutros. Os substituintes podem também ser adicionados empregando-sereações comuns, tal como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação.Tais manipulações são bem-conhecidas na técnica, e muitos trabalhos dereferência sumarizam procedimentos e métodos para tais manipulações.Alguns trabalhos de referência que fornecem exemplos e referências à litera-tura primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupo fun-cional, bem como outras transformações comumente empregadas na técnicade síntese orgânica são March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley andChichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock,Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformati-ons, Katritzky e outro (series editors), Pergamon (1995); e ComprehensiveOrganic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991).Será também reconhecido que outra consideração principal no planejamentode qualquer rotina sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo deproteção empregado para a proteção dos grupos funcionais reativos presen-tes nos compostos descritos nesta invenção. Grupos de proteção múltiplosdentro da mesma molécula podem ser selecionados tal que cada um destesgrupos de proteção possam ser removidos sem a remoção de outros gruposde proteção na mesma molécula, ou vários grupos de proteção podem serremovidos empregando-se a mesma etapa de reação, dependendo do resul-tado desejado. Uma explicação autorizada descreve muitas alternativas aoprático treinado é Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts,Eds., Wiley and Sons (1999).

Geralmente, os compostos descritos no escopo deste pedido depatente podem ser sintetizados pelas rotinas descritas nos Esquemas 1 -5 enos Exemplos.

No Esquema 1, os compostos da fórmula (I) podem ser prepa-rados através de duas reações de substituição aromática nucleofílica se-qüencial para transferir, por exemplo, átomos de cloro seletivamente e se-qüencialmente na posição 6, para fornecer o intermediário 2. A substituiçãonucleofílica subseqüente na posição 2 com uma amina apropriada forneceos compostos da fórmula (I). Estas reações podem ser realizadas na pre-sença, ou ausência, de uma base além da amina de reação. Uma etapa dedesproteção pode, ou não ser necessária dependendo da natureza do grupode proteção, se presente.Esquema 1

<formula>formula see original document page 16</formula>

Fórmula I

Por exemplo, no Esquema 2, o intermediário 3 ou intermediárioAD como referido nos Exemplos, é sintetizado de acordo com os procedi-mentos delineados nos Exemplos, pode ser reagido com uma amina atravésde microondas ou aquecimento convencional descrito nos Exemplos paragerar o composto 4.

Esquema 2

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Também, no Esquema 3, os compostos com substituintes nitro,tal como intermediário 5, ou intermediário AC, como referido nos Exemplos,são sintetizados de acordo com os procedimentos delineados nos Exemplos,podem ser reagidos com as aminas similares ao procedimento do Esquema2 para fornecer o composto 6.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 17</formula>

No Esquema 4 os compostos com substituintes de amida sãosimilarmente gerados como descrito nos Esquemas 2 e 3. Por exemplo, ointermediário 7, preparado de acordo com os procedimentos delineados emWO 96/02553 e J Med Chem, Vol. 33, No. 7, pp. 1919-1924 (1990), pode serreagido com uma amida sob condições de aquecimento de microondas parafornecer o composto 8.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 17</formula>

Também, os compostos derivados de purina com grupos hetero-cíclicos podem ser gerados similar aos procedimentos delineados nos Esquemas 1-4 e nos Exemplos. No Esquema 5, o intermediário 9, onde R1 éum tetrazol substituído ou um isoxazol substituído, tal como tetrazol substituído por etila ou isoxazol substituído por etila, pode ser gerado de acordo comos procedimentos delineados em WO 99/38877 e WO 98/28319. O interme-diário 9 pode em seguida ser reagido com uma amina para fornecer o com-posto 10.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 18</formula>

Os compostos da fórmula (I), na forma livre, podem ser converti-dos na forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os com-postos na forma de sal ou livre podem ser obtidos na forma de hidrato ousolvatos contendo um solvente empregado para cristalização. Os compos-tos da fórmula (I) podem ser recuperados de misturas de reação e purifica-dos de uma maneira convencional. Os isômeros, tais como estereoisôme-ros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, por cris-talização funcional ou síntese assimétrica de correspondentemente assime-tricamente substituídos, por exemplo, opticamente ativos, materiais de parti-da.

Atividade Farmacológica

Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis são úteis como farmacêuticos. Em particular, eles ativam o recep-tor A2A adenosina, isto é, eles agem como agonistas de receptor A2A. Suaspropriedades como agonistas A2A podem ser demonstradas empregando-seo método descrito por Murphree e outros, Mol Pharmacol, Vol. 61, pp. 455-462 (2002).

Os compostos dos Exemplos abaixo possuem valores de Ki a-baíxo de 5,0 uM no ensaio acima. Por exemplo, os compostos dos Exem-plos 2, 7, 9, 11, 13, 22, 24, 65, 77, 108, e 122 possuem valores de Ki de0,61, 0,19, 0,16, 0,012, 0,054, 0,0005, 0,059, 0,002, 0,006, 0,005, e 0,004uM respectivamente.Com referência a sua ativação do receptor A2A adenosina, oscompostos da fórmula (I), na forma de sal farmaceuticamente aceitável oulivre, posteriormente alternativamente referidos como "agentes da invenção",são úteis no tratamento de condições que respondem à ativação do receptorA2A adenosina, particularmente condições alérgicas ou inflamatórias. Otratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.

Conseqüentemente, os agentes da invenção são úteis no trata-mento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, resultando,por exemplo, na redução do dano de tecido, inflamação das vias aéreas,hiper-reatividade bronquial, remodelagem ou progressão de doença. As do-enças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias às quais a presente in-venção é aplicável incluem dano de pulmão agudo (ALI), síndrome de an-gústia respiratória adulto/aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crôni-ca, das vias aéreas ou de pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bron-quite crônica ou dispnéia associada com esta, enfisema, bem como exacer-bação da hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia defármaco, em particular, outra terapia de fármaco inalado. A invenção é tam-bém aplicável ao tratamento de qualquer que seja o tipo de bronquite ou gê-nese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, raquídica, catarral, crupe,crônica ou ftinóide. Outras doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflama-tórias às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (u-ma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, freqüente-mente acompanhada por obstrução das vias aéreas, crônica ou aguda, eocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer que seja o tipo ou gê-nese incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, pti-lose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Outras doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias àsquais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja otipo ou gênese incluindo igualmente asma intrínsica (não alérgica) e asmaextrínsica (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asmabronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional, asma induzidaapós infecção bacteriana e fibrose cística. O tratamento de asma deve tam-bém ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exem-plo, de menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas asmáticos ediagnosticados ou diagnosticável como "respiração dificultosa infantil", umacategoria de paciente estabelecida de maior interesse médico e então fre-qüentemente identificada como asmáticos de fase prematura ou incipiente.(Por conveniência esta condição asmática particular e referida como "sín-drome de respiração dificultosa infantil".)

A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciadapor severidade ou freqüência reduzida do ataque sintomático, por exemplo,de ataque broncoconstritor ou asmático agudo, melhoramento na funçãopulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Pode tambémser evidenciado por necessidade reduzida para outra, terapia sintomática,isto é, terapia para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomáticoquando ele ocorrer, por exemplo, antiinflamatório, por exemplo, corticoste-róide; ou broncodilatador. O benefício profilático em asma pode, em particu-lar, ser evidente em indivíduos propensos a "imersão matinal". "Imersão ma-tinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum em uma porcentagemsubstancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo,aproximadamente entre 4 e 6 horas, isto é, em uma hora normalmente subs-tancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamenteadministrada.

Com respeito a sua atividade antiinflamatória, em particular emrelação a inibição da ativação de eosinofila, os agentes da invenção sãotambém úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinofila, porexemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios relacionados com eosinofiladas vias aéreas, por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida detecidos pulmonares, incluindo hipereosinofilia como seus efeitos as vias aé-reas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados a eosi-nofila das vias aéreas conseqüencial ou concomitante a síndrome de Lóffler;pneumonia eosinofílica; parasítica, em particular, metazoan, infestação inclu-indo eosinofilia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarterite nodosa in-cluindo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílica; e distúrbios re-lacionados a eosinofila afetando as vias aéreas ocasionados por fármaco-reação.

Os agentes da invenção são também úteis no tratamento decondições alérgicas ou inflamatórias da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopécia em áreas, eritema multiforma,dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibilidade,urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfjgo, epidermólise bou-Ihosa acquisita e outras condições alérgicas ou inflamatórias da pele.

Os agentes da invenção podem também ser empregados para otratamento de outras doenças ou condições, em particular, doenças ou con-dições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de do-enças e condições do olho, tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca econjuntivite primaveril; doenças afetando o nariz incluindo rinite alérgica; edoença inflamatória na qual reações auto-imunes estão envolvidas ou tendoum componente auto-imune ou aetiologia incluindo distúrbios hematológicosauto-imunes, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia ce-lular vermelha pura e trombocitopenia idiopática; lúpus eritematoso sistêmi-co; policondrite; esclerodoma, granulamatose Wegener; dermatomiosite;hepatite crônica ativa; miastenia grave; síndrome de Steven-Johnson; espruidiopático; doença do intestino auto-imune inflamatória, por exemplo, coliteulcerativa e doença de Crohn; optalmopatia endócrina; doença de Grave;sarcoidose; alveolite; pneumonite de hipersensibilidade crônica; esclerosemúltipla; cirrose biliar primária; uveíte (anterior e posterior); ceratoconjuntiviteseca e ceratoconjuntivite primaveril; fibrose de pulmão intersticial; artrite pso-riática; e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai).

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com osagentes da invenção incluem diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I(diabetes juvenil) e diabetes melito tipo II; doenças de diarréia; isquemia /danos de reperfusão; retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopa-tia induzida por oxigênio hiperbárico; condições caracterizadas por pressãointra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glauco-ma; dano de reperfusão de órgão/tecido; e escaras.

A eficácia de um agente da invenção na inibição de condiçõesinflamatórias, por exemplo, em doenças das vias aéreas inflamatórias, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, um modelo de rato oucamundongo, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató-rias, por exemplo, como descrito por Szarka e outros, J Immunol Methods,Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi e outros, Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp.932-939 (1993); Tsuyuki e outros, J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931(1995); Cernadas e outros, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8(1999); e Fozard e outros, Er J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002).

Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para o emprego em combinação com outras substâncias defármaco, tal como antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamina ou subs-tâncias de fármaco antitussígeno, particularmente no tratamento de doençasdas vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, tais como aquelas menciona-das anteriormente, por exemplo, como potenciadores de atividade terapêuti-ca de tais fármacos ou como um método de reduzir os efeitos colaterais po-tenciais ou a dosagem requerida de tais fármacos. Um agente da invençãopode ser misturado com outra substância de fármaco em uma composiçãofarmacêutica fixa ou ele pode ser administrado separadamente, antes, simul-taneamente com ou após a outra substância de fármaco.

Conseqüentemente, a invenção inclui uma combinação de umagente da invenção como anteriormente descrito com uma substância defármaco antitosse, antiinflamatória, broncodilatadora, ou anti-histamina, oreferido agente da invenção e a referida substância de fármaco estando namesma ou diferente composição farmacêutica.

Os fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides,em particular, glucocorticosteróides, tal como budesonida, dipropionato debeclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mome-tasona; ou os esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14,17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO04/66920; agonistas de receptor de glucocorticóide não esteroidal, tais comoaqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistasde LTD4, tal como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, tal comocilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A(Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene),VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750,WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204,WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO15 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465,WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607e WO 04/037805; antagonistas de receptor A2B adenosina, tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonistas de beta (P)-2 adrenoceptor, taiscomo albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e os compostos (na forma de solvato ou de sal oulivre) da fórmula (I) de WO 00/75114, o qual documento é incorporado aquipor referência, preferivelmente os compostos dos Exemplos destes, especialmente um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 23</formula>

correspondendo a indacaterol e sais farmaceuticamente aceitáveis deste,bem como os compostos (na forma de solvato ou de sal ou livre) da fórmula(I) de WO 04/16601, e também os compostos de EP 1440966, JP 05025045,WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 e WO 04/108676.

Os fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porém também aqueles descritos em EP 424021, US 3.714.357, US 5.171.744,WO 01/04.118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840,WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO04/05285.

Os fármacos broncodilatadores e antiinflamatórios dual adequados incluem agonista p-2 adrenoceptor dual / antagonistas muscarínicos, taiscomo aqueles descritos em US 2004/0167167, WO 04/74246 e WO04/74812.

As substâncias de fármaco anti-histamina adequadas incluemcloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina,loratidina, desloratidina, cloridrato de difenidramina e fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como aquelas descritas em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO04/026841.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com fármacos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7,CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti-cularmente antagonistas de CCR-5, tais como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas de Takeda, tais como cloreto de A/-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-A/,A/-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6.166.037 (particularmenteas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8),WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.

De acordo com o anterior, a invenção também fornece um método para o tratamento de uma condição responsiva a ativação do receptor de adenosina A2A, por exemplo, uma condição alérgica ou inflamatória, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória, que compreenda administrar a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano,em necessidade deste um composto da fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (I), na forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável, para o emprego na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva a ativação do receptor de adenosina A2A, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquerrotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de umcomprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente;por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença do intestino inflamatória.

Em um outro aspecto, a invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável deste. A compoição pode conter um agente co-terapêutico, tal como um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamina ou anti-tussígeno, como anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas empregando-se excipientes ou diluentes convencionais e técnicas conhecidas na técnicagalênica. Desse modo, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, ungüentos, géis ou sistemas de liberação transdérmica,por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente hidro-flúor-alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podeconter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até20% em peso); e/ou um ou mais tensoativos, tal como ácido oléico ou trioleato de sorbitano; e/ou um ou mais agentes de volume, tal como lactose.

Quando a composição compreende uma formulação em pó seca, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto da fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula de até 10 mícrons, opcionalmente junto com um veículo ou diluente, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejado eum composto que ajuda a proteger contra a deterioração da performance deproduto devido a umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando acomposição compreende uma formulação de nebulisador, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto da fórmula (I) dissolvido, ou suspenso, em um veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou propilenoglicol e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.

A invenção inclui:

a) um composto da fórmula (I) em forma inalável, por exemplo,em um aerossol ou outra composição atomizavel ou em partícula inalável,por exemplo, forma micronizada;

b) um medicamento inalável compreendendo um composto dafórmula (I) na forma inalável;

c) um produto farmacêutico compreendendo um composto dafórmula (I) na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação;

d) um dispositivo de inalação contendo um composto da fórmula(I) na forma inalável.As dosagens dos compostos da fórmula (I) empregadas na prá-tica da presente invenção variará claro dependendo, por exemplo, da condi-ção particular a ser tratada, o efeito desejado e o método de administração.Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação5 são da ordem de 0,005 - 10 mg, enquanto para administração oral as dosesdiárias adequadas são da ordem de 0,05 -100 mg.

A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.Exemplos 1-128

Compostos da fórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 27</formula>

são mostrados na Tabela 1. Os métodos para preparar tais compostos sãodescritos posteriormente. A Tabela 1 também exibe espectrometria de mas-sa, dados MH+(ESI+).

Tabela 1

<table>table see original document page 27</column></row><table><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41 </formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>

Preparação dos intermediários

Abreviações empregadas como segue:

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

Os seguintes intermediários da fórmula (A)

<formula>formula see original document page 45</formula>

são mostrados na Tabela 2 abaixo, seu método de preparação sendo descrito posteriormente.

Tabela 2

<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>

Intermediário AA (2/?,3/?,4S,5fl)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

O composto do título é preparado pelo procedimento de Prepa-ration of Aminopurine-/3-D-Ribofuranuronamide Derivatives as Antiinflamma-tories, Ayres e outros, Glaxo Group Limited, UK, PCT Int. Appl., WO96/02553, página 49(1996).

Intermediário AB (2A?,3/7,4S,5/?)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etiI-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

O composto do título é preparado pelo procedimento de Prepa-ration of 2-(purin-9-il)-Tetraidrofuran-3,4-diol Nucleosides as Antiinflamma-tory Agents and Agonists Against Adenosine Receptors, Cox e outros, GlaxoGroup Ltd., UK, PCT Int. Appl. WO 98/28319 A1, página 118 (1998).Intermediário AC Ester de (2fl,3/?,4/?,5/?)-4-acetóxi-2-acetoximetil-5-(2-nitro-6-fenetilamino-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético

Etapa AC1: Ester de (2fíI3f?,4f?,5fí)-4-acetóxi-5-acetoximetil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético.

O composto do título é preparado pelo procedimento de Synthe-sis and Properties of 2-Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen and Gerrit-Jan,Laboratory of Organic Chemistry, Institute of Molecular Chemistry, Universityof Amsterdam, Amsterdam, Neth., J Chem Soe, Perkin Transactions 1 (16),pp. 1908-1915(2001).

Etapa AC2: Ester de (2fí,3f?,4f?,5fí)-4-acetóxi-2-acetoximetil-5-(2-nitro-6-fenetilamino-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético

A uma solução agitada resfriada (0 °C) de éster de(2fí,3fí,4/?,5/?)-4-acetóxi-5-acetoximetil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa AC1) (0,3 g, 0,635 mmol), DIPEA (0,101g, 0,786 mmol) em THF (10 ml) é adicionado fenetilamina (0,087 g, 0,720mmol). A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente em-bora a agitação tenha continuado durante 1 hora. O solvente é removido emvácuo e o resíduo é dissolvido em DCM. Esta porção orgânica foi lavadacom 1 M de HCI e em seguida concentrada em vácuo para produzir um óleo.A purificação por cromatografia em sílica eluindo com DCM:MeOH(99,25:0,75) fornece o composto do título como um sólido amarelo.Intermediário AP Etilamida de ácido {3aS,4S,6/?,6af7)-6-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico

O composto do título é preparado pelo procedimento de 2-(Arilalquilamino)adenosin-5'-Uronamides: A New Class of Highly SelectiveAdenosine A2 Receptor Ligands, Hutchison e outros, Pharm Div, Ciba-GeigyCorp., Summit, NJ, USA, J Med Chem, Vol. 33 No. 7, pp. 1919-1924 (1990).Intermediário AE (2/?,3/?,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Etapa AE1: cloridrato de éster de (2fl,3fl,4fl,5S)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético.

Uma mistura compreendendo éster de (2/?,3/?,4fí,5S)-4-acetóxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácidoacético (WO 99/38877) (1 g, 2,13 mmols), (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol(0,321 g, 2,13 mmols) e DIPEA (0,275 g, 2,13 mmols) em DCE (5 ml) é agitada sob uma atmosfera inerte de Argônio durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, 1 M de HCI é adicionado, a porção orgânica é separada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título o qual é empregado na etapa seguinte sem outra purificação. (MH+ 585,1)Etapa AE2: (2fl,3fl,4fl,5S)-2-[6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Uma solução de cloridrato de de éster de (2f?,3fl,4fl,5S)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa AC1) (1,194 g, 2,02mmols) em MeOH/clorofórmio (4 ml, 3:1 MeOH/clorofórmio) é tratada comsolução de carbonato de potássio saturado (10 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação é diluída com DCM/água e a porção orgânica é separada. A porção orgânica é concentra-da em vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 501)

Intermediários AF-AHEstes intermediários a saber,

• (2/?,3fl,4S,5S)-2-[2-Cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AF);• (2f?,3fí,4S,5S)-2-{6-[2,2-b/s-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AG); e

(2f?,3fí,4S,5S)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AH),são preparados analogamente ao Intermediário AE substituindo-se (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol com a amina apropriada.

Intermediário Al (2/?,3fí,4S,5/í)-2-[6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Etapa Alt. Éster de (2fí,3fí,4/:?,5fí)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético:O composto do título é preparado analogamente ao cloridrato dede éster de (2H3/?,4/?,5S)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etil amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético(Etapa AE1) substituindo-se o éster de (2fl,3fl,4fl,5S)-4-acetóxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3retil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético(WO 99/38877) com éster de (2f?)3f?,4/?,5/?)-4-acetóxi-2-(2)6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (WO98/28319).

Etapa A\2. (2fí)3fí,4S,5f?)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diolO composto do título é preparado de éster de (2fí,3f?,4fí,5fí)-4-acetóxi-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa AI1) analogamente

a (2f?,3f?,4S,5S)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Intermediários AJ-AP

Estes intermediários a saber,

• (2f?,3/?,4S,5/?)-2-[2-Cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-

tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AJ);• (2fí,3/?)4S,5/?)-2-{6-[2,2-Ws-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-

il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AK);

• (2fí,3fíI4S)5fí)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AL);

(2/?>3f?,4S,5fí)-2-{6-[2,2-/?/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AM);

• (2/?,3/:?,4S,5f?)-2-{2-Cloro-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AN);

• (2/?>3/?,4S,5f?)-2-{2-Cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AO); e

• 4-(2-{2-Cloro-9-[(2fí)3f?,4SI5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida (Intermediário AP),são preparados analogamente ao Intermediário Al substituindo-se (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol com a amina apropriada.

Intermediários AQ-AR

Estes compostos a saber,

• (2fl,3fl,4S,5S)-2-{2-Cloro-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AQ); e

• (2fí,3f?,4S)5S)-2-{6-[2,2-ò/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AR),são preparados analogamente ao Intermediário AE substituindo-se (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol com a amina apropriada.

Os seguintes intermediários foram empregados na síntese dealguns dos compostos finais listados na Tabela 1:Intermediário BA 4-(4-Flúor-fenil)-piperidina.

Cloreto de 4-(4-Flúor-fenil)-1,2,3,6-tetraidro-piridina (20 g, 93,7mmols) é dissolvido em MeOH anidroso (200 ml) sob uma atmosfera inertede argônio. A solução é em seguida tratada com 10% de paládio sobre car-bono (1 g). A mistura de reação é purgada com argônio e colocada sob umaatmosfera de hidrogênio durante à noite. A mistura é em seguida filtrada a-través de material de filtro de celite™ e o catalisador é lavado com MeOH.

O filtrado e as lavagens são evaporadas à secura e o resíduo resultante édividido entre 2 M de NaOH e éter de dietila. As camadas são separadas ea aquosa é extraída com duas outras porções de éter. As porções orgânicassão combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e concentradasem vácuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo.

Intermediário BB (3A5,6-tetraidro-2/f [1,2']bipiridinil-4-il)-amida de áci-do imidazol-1-carboxílico.

Uma solução agitada de CDI (1,1 g, 6,77 mmols) em DCM (100ml) é tratada com 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina (WO99/65895; EP 21973) (1 g, 5,64 mmol em 50 ml de DCM) adicionada em gotas durante 30 minutos. A mistura de reação é agitada em temperatura am-biente durante 15 minutos para produzir o composto do título como uma so-lução 10 mg/ml em DCM. O composto é empregado na solução em reaçõessubseqüentes. Esta solução consiste do Intermediário BB de imidazol-uréiajunto com quantidades variáveis dos correspondentes isocianato e imidazolque resulta na eliminação térmica reversível do imidazol sob as condiçõesde reação. Esta solução é empregada nas etapas subseqüentes uma vezque o intermediário de imidazol-uréia e intermediário de isocianato são i-gualmente adequados como precursores a uréias.

Intermediário BC éster de etila de ácido 4-[(lmidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.

Etapa BC1: éster de etila de ácido 4-carbamoil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

Uma suspensão agitada compreendendo éster de etila de ácido6-cloro-nicotínico (1,86 g, 10,0 mmols), piperidina-4-carboxamida (1,54 g,12,0 mmols) e DIPEA (2,1 ml, 12 mmols) em DMSO (7 ml) é aquecida a 90°C durante 2 horas. MeOH (8 ml) é em seguida adicionado quando a mistura de reação resfria e o precipitado resultante é filtrado, lavado com águaseguido por éter e secado em vácuo (45 °C) para produzir o composto dotítulo como um pó branco.

Etapa BC2: éster de etila de ácido 4-Amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-carboxílico.

Uma solução compreendendo éster de etila de ácido 4-carbamoil-S^.õ.e-tetraidro^H-tl^^bipiridinil-õ^carboxílico (2,04 g, 7,36mmols) e b/s(trifluoroacetóxi) iodobenzeno (3,80 g, 8,83 mmols) em acetoni-trila (13 ml) é tratada com água (5 ml) e aquecida a 65 °C durante 30 horas.O solvente é parcialmente removido em vácuo e a solução resultante é acidi-ficada para pH 1 empregando-se 12 M de HCI. A solução é extraída comEtOAc e esta porção orgânica é descartada. A porção aquosa é basificadapara pH 8-9 empregando-se 2 M de solução de carbonato de potássio e emseguida extraída com EtOAc em seguida DCM. As porções orgânicas com-binadas são lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas emvácuo. O resíduo resultante é triturado com éter seguido por éter /EtOAc(1:1, 5 x 0,7 ml) e secado em vácuo para produzir o produto do título comoum sólido não totalmente branco.Etapa BC3: éster de etila de ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.

A uma solução de éster de etila de ácido 4-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico (0,103 g, 0,414 mmol) e trietilamina(0,12 ml, 0,828 mmol) em DCM (4,14 ml) é adicionado CDI (0,073 g, 0,455mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2horas para fornecer o composto do título como uma 0,1 M de solução emDCM. O composto é empregado na solução em reações subseqüentes.Esta solução consiste do Intermediário BC imidazol-uréia junto com quanti-dades variáveis dos correspondentes isocianato e imidazol que resultam daeliminação térmica reversível de imidazol sob as condições de reação. Estasolução é empregada nas etapas subseqüentes uma vez que o intermediáriode imidazol-uréia e o intermediário de isocianato são igualmente adequadoscomo precursores para uréia.

Intermediário BD 1,3-di(fl)-Pirrolidin-3-il-uréia.Etapa BD1: 1,3-b/s-((fl)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia.

Uma solução compreendendo (fl)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina(5,0 g, 28,4 mmols) em DCM (10 ml) é tratada com CDI (2,3 g, 14,2 mmols)e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.

O solvente é removido em vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em E-tOAc. Esta porção é lavada com água seguido por salmoura, secada (Mg-S04) e concentrada em vácuo para produzir o composto do título como um sólido alaranjado claro. EM [ESI+]: m/z: 379,2 (MH+).Etapa BD2. 1,3-di(f?)-Pirrolidin-3-il-uréia

A uma solução de 1,3-b/s-((f?)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia (5,34g, 14,1 mmols) em EtOH (80 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (1,07 g). A mistura de reação épurgada com argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2dias tempo após o qual, a mistura é filtrada e o catalisador lavado com E-tOH. As porções orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. EM [ESI+]: m/z: 199,1(MH+).Intermediário BE éster de benzila de ácido 4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico.

Este composto é preparado empregando-se o procedimentodescrito no Pedido de Patente Internacional WO 2002/0445652.Intermediário BF cloridrato de ((3f?,4ft)-4-benzil-pirrolidin-3-il)-metanol.

Uma solução compreendendo éster de terc-butila de ácido(3fí,4fí)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,69 mmol)em dioxano (1 ml) é tratada com 4 M de HCI-dioxano (3,44 ml, 13,7 mmol) edeixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é re-movido em vácuo para produzir o composto do título. EM (ESI+) m/z 192,1(MH+).

Intermediário BG éster de terc-butila de ácido (3-Metilamino-propil)-carbâmico.

O composto do título é preparado pelo procedimento de The Se-lective Reaction of Primary Carbonil Imidazol Containing Compounds: SeJective Amide and Carbamate Synthesis. Rannard and Davis, Org Lett, Vol.2, Ne 14, pp. 2117-2120 (2000).

Intermediário BH 4-benzil-1 -pirrolidin-2-ilmetil-piperidina.

Etapa BH1: éster de benzila de ácido (/:?)-2-(4-benzil-piperidina-1-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico.

Uma solução de Z-D-prolina (10,0 g, 40,1 mmols), 4-benzilpiperidina (7,0 g, 40,1 mmols), hidroxibenztriazol (5,96 g, 44 mmols) eEDCI (8,46 g, 44 mmols) em DCM (100 ml) é agitada em temperatura ambi-ente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo é absorvido em EtOAc (200 ml). A solução de EtOAc é lavada com 1 N de HCI,1 M de carbonato de sódio, água e salmoura e em seguida secada(Na2S04). O solvente é removido em vácuo para produzir o composto dotítulo. EM [ESI+]: m/z: 407 (MH+).

Etapa BH2: (4-benzil-piperidin-1 -il)-(fl)-pirrolidin-2-il-metanona.

A uma solução de éster de benzila de ácido (fl)-2-(4-benzil-piperidina-1-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (6,62 g, 16,3 mmols) em Me-OH (130 ml) é adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (0,5 g) e amistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio até a reação ter sidoconcluída. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo para pro-duzir o composto do título. EM [ESI+]: m/z: 273 (MH+).

Etapa BH3: 4-benzil-1-(fl)-1-pirrolidin-2-ilmetil-piperidina.

(4-benzil-piperidin-1-il)-(/:?)-pirrolidin-2-il-metanona (4,25 g, 15,6mmols) é adicionado em gotas a uma suspensão de hidreto de alumínio delítio (0,89 g, 23,5 mmols) em THF (30 ml) em temperatura ambiente. A mis-tura de reação é aquecida ao refluxo durante 16 horas e em seguida deixadaresfriar e derramada em gelo. A solução é ajustada ao pH 10 empregando-se hidróxido de sódio aquoso. O produto é extraído em EtOAc e as porçõesorgânicas são combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas (Na2S04)e concentradas em vácuo para produzir o título. EM [ESI+]: m/z: 259 (MH+).Intermediário BI éster de terc-butila de ácido ((2S,4fl)-4-ferc-butóxi-pirrolidin-2-ilmetil)-carbâmico.

Etapa BI1: éster de benzila de ácido (2S,4/?)-4-terc-Bütóx/-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico.

Uma mistura compreendendo éster de 1-benzila de ácido(2S,4fl)-4-ferc-butóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (23,5 g, 72,4 mmols) e trie-tilamina (10,1 ml, 72,4 mmols) em THF (210 ml) é resfriada a 0°C e tratadacom cloroformiato de etila (7,04 ml, 72,4 mmols) durante 10 minutos. Após40 minutos, o sólido branco resultante é filtrado e lavado com THF. O filtra-do é resfriado a 0 °C e boroidreto de sódio (9,04 g, 231,7 mmols) é adiciona-do. MeOH (50 ml) é em seguida adicionada em gotas durante 45 minutos.A mistura de reação é agitada durante 15 minutos em temperatura ambientee em seguida tratada com 1 M de HCI (520 ml). Após agitar durante 1,5 ho-ra, a mistura de reação é extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgâni-cas combinadas são secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo. O brutoresultante é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindocom hexano:EtOAc (7:3) para fornecer o composto do título como um óleoincolor.

Etapa BI2: éster de benzila de ácido (2S,4fí)-4-ferc-òutóx/-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílicoUma suspensão resfriada compreendendo éster de benzila deácido (2S,4fí)-4-terc-St/tóx/-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (19,2 g,62,5 mmols), ftalimida (9,2 g, 62,5 mmols) e trifenilfosfina (6,7 g, 62,5mmols) em THF (260 ml) é cuidadosamente tratada em gotas com DEAD(3,7 ml, 62,46 mmols). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, outras porções de ftalimida (0,92 g, 6,2 mmols), trifenilfosfina (0,67 g, 6,2 mmols) e DEAD (0,37 ml, 6,2 mmols) são adicionadas. A solução vermelha resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite e o solvente é removido em vácuo. O bruto resultante é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc:hexano (7:9) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.

Etapa BI3: éster de benzila de ácido (2S,4/?)-2-aminometil-4-terc-butóx/-pirrolidina-1-carboxílico

Éster de benzila de ácido (2S,4fl)-4-terc-£>ufdx/-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico (12,8 g, 29,3 mmols) é dissolvido em EtOH (165 ml) e monoidrato de hidrazina (14,2 ml, 322 mmols) éadicionado. Após agitar em temperatura ambiente, uma suspensão brancaforma-se. A mistura de reação é aquecida ao refluxo durante 30 minutos.

Após resfriar à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e o sólido lavado 4 vezes com EtOH. O filtrado é concentrado em vácuo e secado sob vácuo elevado a 40 °C para fornecer o composto do título o qual é empregadosem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa BI4: éster de benzila de ácido (2S,4fl)-4-terc-fci/tóx/-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico

Uma mistura de éster de benzila de ácido (2S,4/:?)-2-aminometil-4-terc-butóx/-pirrolidina-1 -carboxílico bruto (12,3 g, -29,3 mmols) e anidrido de Boc (6,6 g, 30,2 mmols) em DCM (120 ml) é agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura de reação é sucessivamente lavada com 1M de HCI, 10% de solução carbonato de sódio e salmoura. As camadas aquosas são extraídas duas vezes com DCM. As porções orgânicas combinadas são secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo. O bruto resultante é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexano:EtOAc (9:1aumentando para 7:3) seguido por trituração com hexano:éter de diisopropila9:1 para fornecer o composto do título como um sólido branco.

Etapa BI5: éster de terc-butila de ácido ((2S,4fl)-4-terc-fíutóx/-pirrolidin-2-ilmetil)-carbâmico

Uma solução de éster de benzila de ácido (2S,4/?)-4-terc-í>i;ídx/-2-(terc-fc»t/tóx/carbonilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (34,7g, 82,9mmols) em THF (500 ml) é hidrogenada sobre Pd/C catalítico para fornecero composto do título após filtragem, evaporação e secagem como um óleoamarelo claro.

Intermediário C Etilamida de ácido (2S,3S,4/?,5/?)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico

O composto do título pode ser preparado pelo procedimento deGregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank;Knight, John. Preparação dos derivados de diaminopurinilribofuranuronami-da como antiinflamatórios. (WO 94/17090)Intermediário D 4,4'-(2-Aminoetilideno)fo/s-fenol.

A preparação deste composto é descrita em (WO 2001/036375).Intermediário E (fl)-[1,3']Bipirrolidinila.Etapa E1: (fl)-1'-benzil-[1,3']bipirrolidinila.

Uma solução gelada de 2,5-dimetoxitetraidrofurano (19,11 ml,0,147 mol) e 6 M de ácido sulfúrico (37,2 ml) em THF (200 ml) é tratada emgotas com (fl)-(1)-benzil-3-aminopirrolidina (10 g, 0,057 mol) em THF (150ml) e péletes de boroidreto de sódio (8,62 g, 0,227 mol) simultaneamente,garante a temperatura manter-se abaixo de 10 °C. A mistura de reação édeixada aquecer à temperatura ambiente e água (10 ml) é adicionado paraauxiliar a dissolução dos péletes de NaOH. Após agitar em temperaturaambiente durante 12 dias, a mistura é resfriada com o emprego em um ba-nho gelado e água é adicionado (500 ml). A solução é basificada por adiçãode péletes de NaOH (pH<10) e em seguida filtrada sob vácuo. O filtrado éextraído com éter de dietila e DCM e as porções orgânicas são combinadase concentradas em vácuo. O resíduo bruto é sonicado em éter de dietila efiltrado sob vácuo. O filtrado é reduzido em vácuo novamente e o bruto re-sultante é dissolvido em acetonitrila (8 ml) e purificado por cromatografia decoluna de fase reversa (Isolute® C18, 0-100% de acetonitrila em água -0,1% de TFA) para produzir o produto do título.

Etapa E2. (fl)-[1,3']Bipirrolidinila

Uma solução de (fl)-1'-benzil-[1,3']bipirrolidinila (0,517 g, 2,24mmols) em MeOH (25 ml) sob uma atmosfera de Argônio é tratada com hi-dróxido de paládio sobre carbono (0,1 g). A mistura de reação é colocadasob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente duran-te à noite e em seguida filtrada através de Celite®. O filtrado é concentradoem vácuo para produzir o produto do título como um óleo alaranjado escuro.Intermediário F (5-Metil-piridin-2-il)-(/7)-pirrolidin-3-il-aminaEtapa F1: S-íí^-l-benzil-pirrolidin-S-ilaminoJ-nicotinonitrila

Uma solução de 2-cloro-5-ciano-piridina (0,5 g, 3,6 mmols) emDMF (10 ml) é tratada com 3-fl-amino-1-/V-benzil-pirrolidina (0,638 g, 3,6mmols) e DIPEA (0,467 ml, 3,6 mmols) e agitada a 50 °C durante 6 horas. Amistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Osextratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo para fornecer ocomposto do título como um óleo. EM [ESI+]: m/z: 279,1 (MH+).Etapa F2: (5-Metil-piridin-2-il)-(fí)-pirrolidin-3-il-amina

O composto do título é preparado analogamente a (4-benzil-piperidin-1 -il)-(fl)-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediário BH2).intermediário G (/7)-/V-Pirrolidin-3-il-nicotinamida

Etapa G1: éster de terc-butila de ácido (fl)-3-[(Piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico

Uma solução agitada resfriada (0 °C) de éster de terc-butila deácido (fí)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 5,36 mmols) e TEA (1,5 ml,11,0 mmols) em THF (10 ml) é tratada em gotas durante 1 minuto com clori-drato de cloreto de piridina-3 carbonila (0,935 g, 5,25 mmols). Após 5 minu-tos, a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e agita-da durante à noite. A mistura resultante é diluída com EtOAc e lavada duasvezes com solução de bicarbonato de sódio saturado seguido por salmoura.A porção orgânica é secada (MgS04) e concentrada em vácuo. O produtobruto é purificado por recristalização de EtOAc//sohexano para fornecer oproduto do título. (MH+292,2)

Etapa G2: (fl)-/V-Pirrolidin-3-il-nicotinamida

Uma solução de éster de terc-butila de ácido (fl)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (1,38 g, 4,74 mmols) em MeOH (2ml) é tratada com 2 M de HCI (2 ml) e deixada repousar em temperaturaambiente durante à noite. A mistura resultante é diluída com MeOH e concentradaem vácuo. A Co-evaporação do resíduo com EtOAc/MeOH seguido por EtOAc puro fornece o composto do título como um sólido branco.(MH+192,1)

Intermediário H éster de metila de ácido (fl)-2-pirrolidin-3-il-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-carboxílico.

Etapa H1: éster de metila de ácido 2-((/?)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-2,3-diidro-1 H-isoindol-5- carboxílico.

A uma solução de 3-(f?)-amino-1-benzilpirrolidona (0,5 g, 2,8mmols) em acetonitrila (10 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado DIPEA (1 ml) seguido por éster de metila de ácido 3,4-b/s-bromometil-benzóico (1,0 g, 2,9 mmols). A mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante à noite e em seguida diluída com DCM. Areação é extinguida com água e a porção orgânica é separada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo alaranjado.(MH+ 337,2)

Etapa H2: éster de metila de ácido (fl)-2-pirrolidin-3-il-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carboxílico

O composto do título é preparado analogamente a (4-benzil-piperidin-1 -il)-(/?)-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediário BH2).

Intermediário I (f?)-A/-Pirrolidin-3-il-isonicotinamida.

Etapa 11: éster de terc-butila de ácido (/?)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1 -carboxílico

Uma solução agitada resfriada (0°C) de éster de terc-butila deácido (f?)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 5,36 mmols) e TEA (1,5 ml,11,0 mmols) em THF (10 ml) é tratada em gotas durante 1 minuto com clori-drato de cloreto de piridina-4 carbonila (0,935 g, 5,25 mmol). Após 5 minu-tos, a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e agita-da durante à noite. A mistura resultante é diluída com EtOAc e lavada duasvezes com solução de bicarbonato de sódio saturado seguido por salmoura.A porção orgânica é secada (MgS04) e concentrada em vácuo. O produtobruto é purificado por recristalização de EtOAc//so-hexano para fornecer ocomposto do título. (MH+ 292)

Etapa 12: (R)-N-Pirrolidin-3-il-isonicotinamida.

Uma solução de éster de terc-butila de ácido (fi)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (1,38 g, 4,74 mmols) em MeOH (6ml) é tratada com 2 M de HCI (5 ml) e deixada repousar em temperaturaambiente durante a noite. A mistura resultante é diluída com MeOH e adi-cionada a 12 ml de resina Dowex (50Wx2-200). Após 30 minutos, a resina élavada com água até neutralizar e em seguida também lavada com MeOH e2% de amônia. O solvente é removido em vácuo para fornecer o compostodo título como um sólido cristalino (MH+192).

Intermediário J Etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5fl)-5-[2-cÍoro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico.

A preparação deste composto é descrita em (WO 94/17090).Intermediário K (fl)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidina.

3-(4-flúor-fenil)-pirrolidina racêmica (696 g, 3,7 rnols) é suspensaem EtOH (11 L) e aquecida a 55 - 60 °C para fornecer uma solução, depoisdo que uma solução de ácido (+)-di-0,0-p-tolil tartárico (814 g, 2,1 rnols) emEtOH (31) é adicionado durante 20 minutos. A solução é resfriada a 0 °Cdurante 4 horas e agitada durante à noite para fornecer uma suspensão nãototalmente branca que é lavada com duas porções de EtOH frio (2 x 450 ml).O sólido resultante é dissolvido em EtOH (9 L) a 60 °G e em seguida resfria-do durante 4 horas a 22 °C. A suspensão resultante é filtrada e lavada comduas porções de EtOH (2 x 300 ml). A re-cristalização foi repetida mais duasvezes empregando-se EtOH (6,5 L) para fornecer o produto do título.

Preparação dos Exemplos específicos

Exemplo 1 (2fí,3/?)4S,5fl)-2-{6-(252-difenil-etilamino)-2-[4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

A uma solução agitada de (2fl,3fl,4S,5fl)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (0,15 g, 0,31mmol) em DMSO (2 ml) é adicionado DIPEA (0,12 g, 1,24 mmol) e 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (0,16 g, 0,94 mmol). A mistura de reação é agitada a 140°Cdurante à noite e em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente. Amistura é diluída com EtOAc e lavada com água (4 x 10 ml). A porção orgâ-nica é secada (MgS04) e concentrada em vácuo. O resíduo bruto é purifica-do por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitri-la:água (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto dotítulo como um sólido marrom.Exemplos 2-5Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de (2f?,3/:?,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(fí)-3-(4- f lúor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 2);

• trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(S)-1-[9-((2fí,3fí,4S,5/?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 3);

• trifluoroacetato de (2^,3fí,4S,5/?)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[3-(4-Metóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 4); e

• trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(/?)-1-[9-((2fí,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 5),

são preparados por um procedimento análogo ao Exemplo 1 substituindo-se4-(4-flúor-fenil)-piperidina com a amina apropriada.

Exemplo 6 trifluoroacetato de (2/?,3/?,4S,5fl)-2-[2-((S)-3-amlno-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etllamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

Uma solução agitada de trifluoroacetato de éster de terc-butilade ácido {(S)-1 -[9-((2fí,3f?,4S,5/?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,5 g,0,79 mmol) em DCM (2 ml) é tratada com TFA (1,5 ml) e agitada durante 30minutos. O solvente é removido em vácuo e o óleo resultante é dissolvidoem MeOH e concentrado novamente em vácuo. Este processo é repetidoduas vezes para produzir o composto do título.

Exemplo 7 trifluoroacetato de (2/?,3/?,4S,5fl)-2-[2-((/7)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6substituindo-se trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido{(S)-1-[9-((2/=?,3fí,4S,5/:?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico com trifluoroace-tato de éster de terc-butila de ácido {(f?)-1-[9-((2f?,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico.

Exemplo 8 trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5fl)-2-[2-((H)-3-amlno-plperldin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

Etapa 1: éster de terc-butila de ácido {(F?)-1-[9-((2f?,3R,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico.

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina com éster de terc-butila de ácido(f?)-piperidin-3-il-carbâmico.

Etapa 2: trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S,5/?)-2-[2-((fl)-3-amino-piperidin-1-il)-

6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6substituindo-se trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido{(S)-1-[9-((2f?,3fí,4S,5f?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico com éster deterc-butila de ácido {(fí)-1-[9-((2fí)3fí,4S,5/:?)-3I4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico.

Exemplo 9 trifluoroacetato de 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-dlfenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidln-3-il}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia.

Uma solução agitada de trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (0,03 g, 0,05 mmol) em tolueno/álcool de isopropila (6ml de 2:1 tolueno:álcool de isopropila) é tratada com trietilamina (0,0094 g,0,09 mmol) seguido por (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico (2,09 ml de uma solução 10 mg/ml em DCM,0,08 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante dois dias, o solvente é removido sob pressão reduzida e o produto é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.

Exemplo 10 trifluoroacetato de éster de etila de ácido 4-(3-{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidrometil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento como o Exemplo 9 substituindo-se o (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico com éster de etila de ácido 4-[(imidazol-1 -carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.

Exemplo 11 trifluoroacetato de 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(/7)-pirrolidin-3-il-uréia.

A uma solução agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (0,05 g, 0,1mmol) e iodeto de sódio (0,016 g, 0,1 mmol) em acetonitrila: NMP (1,0 ml deuma solução 1:1) é adicionado 1,3-di(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (0,041 g, 0,2mmol) e DIPEA (0,05 ml, 0,26 mmol). A mistura de reação é aquecida a160°C durante 30 minutos em um microondas. A purificação por cromato-grafia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1%de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) fornece o composto do título.

Exemplos 12-27

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de (2fí,3fí)4S,5fí)-2-[2-[1,4]diazepan-1-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 12);

• (2fí,3/:?,4S>5/:?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((/:7)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 13);

• trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(f0-1-[9-((2/?,3fí,4S,5/:?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 14);

• trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5f?)-2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 15);

• éster de terc-butila de ácido {1-[9-((2f?,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hídroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico (Exemplo 16);

• trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido 5-[9-((2f?,3fí,4S,5/?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo 17);

• trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (E-xemplo18);

• (2/?,3fí,4S,5/?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((/?)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 19);

• trifluoroacetato de (2f?,3f?,4S,5fí)-2-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-((/?)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (E-xemplo 20);

• trifluoroacetato de (2f?,3/:?,4S,5fí)-2-[2-(3-dietilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exem-plo 21);• trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5/?)-2-[2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 22); e

• trifluoroacetato de éster de etila de ácido (/?)-1-[9-((2fl,3f?,4S,5fl)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidina-3-carboxílico (Exemplo 23),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se 1,3-di(f?)-pirrolidin-3-il-uréia com a amina apropriada.

Exemplo 24 trifluoroacetato de éster de benzila de ácido 4-{[(fl)-3-(3-{(fl)-1 -[9-((2/?,3/?,4S,5fl)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-f uran-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico.

Uma solução agitada de trifluoroacetato de 1-{(f^-1-[9-((2/?,3fí,4S,5f?)-3!4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilaminoJ-gH-purin^-ill-pirrolidin-S-ilJ-S-í^-pirrolidin-S-il-uréia (0,015 g, 0,02mmol) em THF (2 ml) é tratada com carboxilato de benzil-4-isocianatotetraidro-1(2H)-piridina (0,01 g, 0,08 mmol) e trietilamina (0,004 g,0,04 mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente duran-te à noite e em seguida o solvente é removido em vácuo. A purificação porcromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água(0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o com-posto do título.

Exemplo 25 trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(f?)-1-[9-((2/?,3/?,4S,5fl)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-S-iO-ureídoJ-S^.S^-tetraidro^W-tl^^bipiridinil-S'-carboxílico.

trifluoroacetato de éster de etila de ácido 4-(3-{(fí)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidrometil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9A7-purin-2-il]-pirrolindin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico (0,015 g, 0,02 mmol) é dissolvido em metanol (2ml) e em seguida tratado com hidróxido de lítio (0,004 g, 0,33 mmol). A mis-tura de reação é agitada em temperatura ambiente durante à noite e o sol-vente removido em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna de fa-se reversa C-18 eluindo primeiro com água e em seguida com metanol produz o composto do título.

Exemplo 26 trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-((fl)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimentocomo o Exemplo 11 substituindo-se (2fl,3fl,4S,5fl)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com (2fí,3/:?,4S,5/:?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e substituindo-se I.S-dK/^-pirrolidin-S-il-uréia comdimetil-(S)-pirrolidin-3-il-amina.

Exemplo 27 trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico.

-Etapa-V.. - Etilamida-de ácido (3aS,$S,6R,6aR)-6-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)azetidin-1-il]-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-d][1(3]dioxol-4-carboxílico

Etilamida de ácido (3aS,4S,6R,6R)-6-(6-amino-cloro-purin-g-il)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-dl[1,3]dioxol-4-carboxílico (0,1 g, 0,261 mmol)e 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidina (WO 2003/077907) (0,128 g, 0,574 mmol)são tratados com NMP (0,1 ml) e aquecidos a 165 °C durante a noite. A pu-rificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc:hexano (1:1)seguido por MeOH/EtOAc (1:10) fornece o composto do título como um óleoamarelo.

Etapa 2: trifluoroacetato de etilamida de ácido (2fí,3/:?,4S,5fí)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico

Uma solução de etilamida de ácido (3aS,4S,6fí,6afí)-6-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-7H-pirrolo[3,2-a(lpirimidin-7-il}-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-c(][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,016 g, 0,028 mmol)em dioxano (5 ml) é tratada com HCI (5 ml de uma solução aquosa a 2 M). Amistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Osolvente é removido em vácuo e a purificação por cromatografia de colunade fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradientede 0-100% de acetonitrila) produz o composto do título.

Exemplo 28 trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[(R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico.

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimentocomo o Exemplo 33 substituindo-se 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidina com (R)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidina.

Exemplo 29 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-cloro-benzil)-a2etidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

Etapa 1: Ester de (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetóxi-5-{2-[3-(4-cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-tetraidro-furan-2-ilmetila de ácido acético

O composto do título é preparado pelo mesmo procedimento como o Exemplo 1 substituindo-se (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com éster de(2R,3R,4S,5R)-4-acetóxi-2-acetoximetil-5-(2-nitro-6-fenetilamino-purin-9-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético e substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina com 3-(4-cloro-benzil)-azetidina (WO 2003/077907).Etapa 2: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-Cloro-benzil)-azetidin-1 -il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol

Uma solução de éster de metila de (2f?,3fí,4S,5/:?)-3,4-diacetóxi-5-{2-[3-(4-cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-tetraidro-furan-2-ila de ácido acético (0,0025 g, 0,0004 mmol) em MeOH (1 ml) é tratada com carbonato de potássio (0,002 g, 0,014 mmol). A mistura de reação é concentrada em vácuo e a purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.

Exemplo 30 trifluoroacetato de éster de benzila de ácido 4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico.

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina com éster de benzila de ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico.

Exemplo 31 (2fí,3/?,4S,5fl)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(3-piperazin-1 -il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol.

A uma solução compreendendo trifluoroacetato de éster de ben-zila de ácido 4-{1-[9-((2fí,3fí,4S,5f?)-3I4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (0,02 g, 23,6 umols) em etanol (2 ml) é adicionado paládio sobrecarbono (10% peso/peso) (0,005 g) e a mistura de reação é colocada sobuma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é agitada em temperatu-ra ambiente durante 19 horas e filtrada através de Celite®. O filtrado é con-centrado em vácuo para produzir o composto do título como um sólido.

Exemplos 32-56

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de (3/?,4fí)-1-[9-((2f?,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroxime-til-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol (Exemplo 32);

• trifluoroacetato de (3S,4S)-1 -[9-((2fí,3/?,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroxime-til-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol (Exemplo 33);

• trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5f?)-2-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo34);

• trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5/?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-pirrolidin-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 35);

• trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(fí)-1-[9-((2fí,3/:?,4S,5/:í)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 36);

• trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5fí)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo37);

• trifluoroacetato de (2f?,3fí)4S,5f?)-2-[2-(1)3-diidro-isoindol-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo38);

• trifluoroacetato de (2f?,3f?,4S,5/?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-imidazol-1 -il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 39);

• trifluoroacetato de éster de metila de ácido 1-[9-((2fí,3fí,4S,5fí)-3,4-.diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2)2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 40);

• trifluoroacetato de (2f?,3f?,4S,5fí)-2-[2-((3H,4/:f)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 41);

• trifluoroacetato de (4-benzil-piperidin-1-il)-{(S)-1-[9-((2fí,3/:?,4S,5f?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona (Exemplo 42);

• trifluoroacetato de éster de metila de ácido (2S,4f?)-1-[9-((2/?,3/?,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furari-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 43);

• trifluoroacetato de 1-[9-((2/?,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirazolidin-3-ona(Exemplo 44);

• trifluoroacetato de (2fl,3fl,4S,5fl)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 45);

• trifluoroacetato de (2fí,3f?I4S)5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((f?)-2-fenilaminometil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol(Exemplo 46);

• trifluoroacetato de (2fí,3/=?,4S)5fí)-2-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-((fí)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 47);

• trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(fí)-2-(hidróxi-difenil-metil)-pirrolidin-l -il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 48);

• trifluoroacetato de (2fíI3fí,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(1S)4S)-5-(4-flúor-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 49);

• trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-piperazin-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 50);

• trifluoroacetato de {4-[9-((2fí,3/?,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5rhidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona (Exemplo 51);

• trifluoroacetato de (2/?,3/?)4S,5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 52) ;

• trifluoroacetato de (2f?,3fí,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 53) ;

• trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(2S,4fl)-4-ferc-Butóx/-1 -[9-((2f?,3/:?,4S,5f?)-3I4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetil}-carbâmico (Exemplo 54);

• trifluoroacetato de (2f?,3/?,4S,5f?)-2-[2-[(/:?)-2-(4-benzil-piperidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 55); e

• trifluoroacetato de (2/?,3/?,4S(5fí)-2-[2-((3S,4S)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 56), são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se 1,3-di(fl)-pirrolidin-3-il-uréia com a amina apropriada. As aminas que são empregadaspara preparar estes Exemplos são descritas aqui ou são comercialmentedisponíveis ou preparadas por métodos padrões.

Exemplo 57 cloridrato de etilamida de ácido (2S,3S,4/?,5f?)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/7)-3-((/7)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílicoO composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1substituindo-se (2fí,3/:?)4S)5fí)-2-[2-cloro-6-(2)2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5/?)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Intermediário C) e substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (In-termediário BA) com 1,3-di(ft)-pirrolidin-3-il-uréia (Intermediário BD).Exemplo 58 trifluoroacetato de éster de metila de ácido 4-[(«)-3-(3-{(fl)-1- [6-(2J2-difenil-etilamino)-9-((2/?,3/?,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-benzóico.

Uma suspensão compreendendo cloridrato de etilamida de ácido(2S,3S,4fí>5f?)-5-{6-(2(2-difenil-etilamino)-2-[(/:?)-3-((fí)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (E-xemplo 57) (0,144 g, 0.2 mmol). benzoato de metil-4-clorocarbonila (0,059 g,0,3 mmol) e TEA (83 uL, 0,6 mmol) em THF (2 ml) e NMP (0,6 ml) é agitadaem temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente é removido em vácuoe a purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindocom acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila)fornece o composto do título.

Exemplo 59 trifluoroacetato de ácido 4-[(fl)-3-(3-{(/?)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2/?,3/?,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2- il)-9W-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-benzóico.

Uma solução de trifluoroacetato de éster de metila de ácido 4-[(fí)-3-(3-{(f?)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2^,3fí,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-benzóico (Exemplo 58) (0,05 g, 0,05 mmol) em MeOH (1 ml) étratada com hidróxido de potássio (0,029 g, 0,52 mmol) em água (0,29 ml).A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e osolvente é em seguida removido em vácuo. A purificação do produto brutopor cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitri-la:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) fornece o com-posto do título.

Exemplos 60-64

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(fí)-2-[1(3,]Bipirrolidinil-1l-il-6-(2,2-difejiil-etiiamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

(Exemplo 60);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(5-meTil-piridin-2-ilamino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-(2-ETIL-2H-TETRAZOL-5-IL)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 61);

• trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -H)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 62);

• trifluoroacetato de éster de metila de ácido 2-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-2,3-diidro-1 /-/-isoindol-5-carboxílico(Exemplo 63); e

• trifluoroacetato de N-((R)-1-{6-(2)2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida (Exemplo 64),são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se(2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (WO98/28319) e substituindo-se I.S-dK/^-pirrolidin-S-il-uréia com a amina cíclicaapropriada.

Exemplos 65-73

Estes compostos a saber,

• (2R,3R,4S,5R)-2-[(fl)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 65);

. (2R,3R,4S,5R)-2-[(fl)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 66);• N-((fí)-1-{6-[2)2-/?/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí)3fí,4S)5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Exemplo 67);

• (2fl,3fl,4S,5S)-2-[(fl)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 68);

• (2fll3/?,4S>5fl)-2-[(fl)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (E-xemplo69);

• (2/?,3f?,4S,5fl)-2-[(fl)-2-[1,3'jBjpirrolidinil-l '-il-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 70);

. A/-((fl)-1 -{6-[2,2-í?/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2/:?)3/:?14S)5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5H'l)-3,4-diidróxi4etraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Exemplo 71);

• trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4/?,5f?)-5-[(fl)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 72); e

trifluoroacetato de A/-((/?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí)3/:?,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida (Exemplo 73), são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se(2fí,3f?,4S,5/?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com o intermediário apropriado (descrito aqui) e subs-tituindo-se 1,3-di(F?)-pirrolidin-3-il-uréia com o derivado de 3-(F?)-aminopirrolidina apropriado. As preparações das aminas que não são co-mercialmente disponíveis são descritas na seção de intermediários.

Exemplo 74 /V-{(fí)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2fí,3fí,4S,5S)-5-etilcar-bamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9W-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida.

Etapa 1: trifluoroacetato de /V-{(f?)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((3af?,4f?,6S,6aS)-6-etilcarbamoil-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-G0[1,3]dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 11 subs-tituindo-se (2fí,3/?,4S,5fí)-2-[2-cloro-6-(2)2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com etilamida de ácido (SaS^S.efí.eafí)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-cd[1,3]dioxol-4-carboxílico (WO 96/02553) e substituindo-se 1,3-di(fl)-pirrolidin-3-il-uréia com (/?)-/V-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário I).Etapa 2: /V-{(/?)-1 -[6-(2>2-difenil-etilamino)-9-((2fí,3fí,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2MI)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida

O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6substituindo-se trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(S)-1-[9-((2/:?)3fíI4SI5f?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico com trifluoroacetato deN-{(f?)-1-[6-(2(2-difenil-etilamino)-9-((3afí)4f?)6S,6aS)-6-etilcarbamoil-2)2-dimetil-tetraidro-furo[3,4-c/|[1,3]dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida.

Exemplo 75 trifluoroacetato de 1-((/7)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-S-ilí-S^-diidróxi-tetraldro-furan-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.

Etapa 1: trifluoroacetato de (2f?,3f?,4S,5/:?)-2-[2-((/?)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 6 em-pregando-se éster de terc-butila de ácido ((f?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2f?,3fí)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico que é preparado do Intermediário AL eéster de terc-butila de ácido (f?)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

Etapa 2: trifluoroacetato de 1-((f?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí)3fí)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia

Uma solução compreendendo trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((/?)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (20,4 mg, 0,034 mmol) e isocianatode 3-piridila (4,1 mg, 0,034 mmol) em clorofórmio/DMSO (1 ml) é agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. A purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 76 trifluoroacetato de /V-{(/?)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2fí,3f?,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida.

Etapa 1: etilamida de ácido (2S,3S,4fl,5fí)-5-[2-((fl)-3-Amino-pirrolidin-1-^ 6-(2,2-difenií-etilamino^

Este composto é preparado do Intermediário J analogamente ao trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5A?)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 75, Etapa 1).

Etapa 2: trifluoroacetato de A/-{(f?)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2/?,3fí,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida

Uma mistura de reação compreendendo etilamida de ácido (2S,3S,4f?,5fí)-5-[2-((/?)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico {Etapa 1) (30 mg, 0,052 mmol) e cloreto de 6-morfolinonicotinila (35 mg, 0,156 mmol) em THF (1 ml) é tratada com TEA (134 uL, 0,96 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura resultante é diluída com THF (4 ml) e em seguida filtrada. O filtrado é concentrado em vácuo e em seguida tratado com DMSO (0,4 ml). A suspensão resultante é filtrada novamente e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título.

Exemplos 77-79

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de A/-((fí)-1-{6-[2,2-£?/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí,3fí,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Exemplo 77);

• trifluoroacetato de A/-((/?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Exemplo 78); e• trifluoroacetato de A/-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?>3fí,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Exemplo 79), são preparados analogamente ao Exemplo 76 substituindo-se o Intermediário J com o intermediário apropriado.

Exemplo 80 trifluoroacetato de (2/?,3/?,4S,5fl)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(fí)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 1 substituindo-se (2f?,3f?,4S>5/?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com (2/?,3fí,4S,5/?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraÍdro-furan-3,4-diol (Intermediário AL) e substituindo-se 4-(4-flüor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com (/=?)-3-(4-flüor-fenil)-pirrolidina (Intermediário K).

Exemplos 81-83

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de 4-[9-((2fí,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona (Exemplo 81);

• trifluoroacetato de (2H,3f?,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((fí)-3-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 82); e

trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5fí)-2-[(/?)-2-[1,3,]Bipirrolidinil-1,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 83),

são preparados analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se 1,3-di(fí)-pirrolidin-3-il-uréia com a amina apropriada.

Exemplo 84 trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5/7)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/?)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico.

Uma mistura de reação compreendendo etilamida de ácido (2S,3S,4f?,5fí)-5-[2-((/?)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 76, Etapa 1) (19,6 mg, 0,03 mmol), éster de fenila de ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico (6,5 mg, 0,03 mmol) e DIPEA (18,3 mg, 0,14 mmol) em NMP (0,5 ml) é aquecida a 110 °C. A purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) fornece o composto do título. Exemplos 85 e 86 Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-[2,2-t>/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia (Exemplo 85); e

• trifluoroacetato de 1-((/?)-1-{6-[2,2-t>/'s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2/?,3f?,4S,5/:?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia (Exemplo 86),

são preparados analogamente ao Exemplo 84 substituindo-se etilamida de ácido (2S,3S,4/?,5fí)-5-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 76, Etapa 1) com o intermediário apropriado (preparado analogamente ao Exemplo 76, Etapa 1).

Exemplos 87-98

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5S)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 87);

• trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5S)-2-[2-((f?)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 88);

• trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5S)-2-[2-((f?)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 89);

trifluoroacetato de (2/?,3f?,4S,5fí)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 90);

trifluoroacetato de (afí.Sfí^S.SfíJ^-^-íífíJ-S-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 91);

• trifluoroacetato de (2/:?,3/:?>4S,5fí)-2-[2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 92);

trifluoroacetato de (2fí,3/:?,4S)5fí)-2-[6-[2,2-b/'s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 93);

• trifluoroacetato de (2fí,3F?,4S,5f?)-2-{2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 94);

trifluoroacetato de (2fí,3A?,4S,5f?)-2-{2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidr.o-furan-3,4-diol.(Exemplo 95);

• trifluoroacetato de 4-(2-{2-((f?)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-9-[(2/?)3^,4SI5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida (Exemplo 96);

• trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S)5S)-2-{2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 97);

• trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5S)-2-[6-[2,2-ò/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 98),

são preparados analogamente ao Exemplo 1 substituindo-se (2fí,3f?,4S,5/:?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com o intermediário apropriado (as preparações dos quais são descritas aqui) e substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com dimetil-(fl)-pirrolidin-3-il-amina. Exemplos 99-110 Estes compostos a saber,• trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2fí,3/?,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 99);

• trifluoroacetato de 1-{(fl)-1-[9-[(2/?,3f?,4S,5S)-5-(3-Etil-isoxazol-5-il)-3,4--diidróxi-tetraidro-faran-2-M3-(/?)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 100);

trifluoroacetato de 1-((f?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-etil4s~oxazor-5-il-il)-3-(fl)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 101);

• trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2fí,3f?,4S)5H)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 102);

trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-(1-Etil-propilamino)-9-[(2f?,3f?l4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/?)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 103);

trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S)5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-S-iO-S-íflJ-pirrolidin-S-il-uréia (Exemplo 104);

• trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-[2,2-£>/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí)3fí,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/?)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 105);

• trifluoroacetato de 1-((f?)-1-{9-[(2f?,3ff,4S,5fí)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 106);

• trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{9-[(2fíI3f?,4S,5fí)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 107);

• trifluoroacetato de 4-(2-{9-[(2/:?I3fí,4S,5fí)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-2-[(/?)-3-((fí)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-9/-/-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida (Exemplo 108);

• trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-Etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 109); e • triflüoroacetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-d/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-H)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Exemplo 110), são preparados analogamente ao Exemplo 1 substituindo-se (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com o intermediário apropriado (as preparações dos quais são descritas aqui) e substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com 1 .S-dK/^-pirrolidin-S-il-uréia (Intermediário BD).

Exemplo 111 triflüoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenll-etllamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-354-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia.

Etapa 1: triflüoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-15 diol

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 6 em-pregando-se triflüoroacetato de éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico que é preparado 20 do Intermediário AH e éster de terc-butila de ácido (f?)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

Etapa 2: triflüoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia.

Uma solução compreendendo triflüoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (21 mg, 0,04 mmol) DIPEA (1 ml) e éster de fenila de ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico (WO 99/18073) (8 mg, 0,04 mmol) em NMP (1 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é aquecida a120 °C durante a noite. A purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.Exemplo 112 1-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3f?,4S,5/9)-5-(2-etil-

2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-plrrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 111 substituindo-se trifluoroacetato de (2H,3f?,4S,5S)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol com trifluoroacetato de (2fl,3F?,4S,5fl)-2-[2-((fl)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 75, Etapa 1).

Exemplos 113 e 114

Estes compostos a saber,

trifluoroacetato de A/-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-i!)-isonicotinamida (Exemplo 113); e

• trifluoroacetato de /V-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5f?)-5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Exemplo 114),

preparado analogamente ao Exemplo 11 substituindo-se (2fí,3fí,4S,5/:?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol com o intermediário apropriado (descrito aqui) e substituindo-se 1,3-di(/?)-pirrolidin-3-il-uréia com (/^-/V-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário I).

Exemplo 115 trifluoroacetato de 1-((/7)-1-{6-(2,2-difenil-etllamino)-9-[(2/?,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxa2ol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolldin-3-il)-3-piridln-3-il-uréia.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 75 substituindo-se trifluoroacetato de (2fí,3ff,4S,5f?)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)- 6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol com trifluoroacetato de (2fl,3F?,4S,5S)-2-[2-((F?)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 111, Etapa 1).

Exemplo 116 trifluoroacetato de 1-((fl)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3/?,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia.

Uma mistura de reação compreendendo trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5S)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 111, Etapa 1) (20mg, 0,034 mmol), cloroformiato de fenila (10 mg, 0,069 mmol) e carbonato de potássio (9 mg, 0,069 mmol) em THF (0,5 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida 2-amino metilpiridina (10 mg, 0,108 mmol) é adicionado, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. DMSO (0,5 ml) é adicionado e a mistura é aquecida a 100 °C durante 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetoni-trila.água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.

Exemplos 117 e 118

Estes compostos a saber,

• trifluoroacetato de 1-((fl)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5/?)-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 117); e

• trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5fí)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(fí)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico (Exemplo 118),

são preparados analogamente ao Exemplo 116 substituindo-se trifluoroacetato de (2fl,3fl,4S,5S)-2-[2-((fl)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Exemplo 111, Etapa 1) com trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5fí)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5fí)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico, respectivamente.

Exemplo 119 1-((/?)-1-{6-[2,2-b/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2ff,3/?,4S,5/^-5-(2-etil-2/^tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-j|]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 75 subs-tituindo-se ester de terc-butila de ácido ((fl)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fl,3a4S,5F0-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3^ purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico com (2f?,3fí,4S,5fí)-2-{2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-t>/s-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol o qual é preparado do Intermediário AK e éster de terc-butila de ácido (fl)-pirrolidin-3-il-carbâmico. Exemplo 120 cloridrato de 1-((^-1-{6-Amino-9-[(2fl,3fl,4S,5fl)-5-(2-etil-2/ftetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/?)-pirrolidin-3-il-uréia.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 1 substi-tuindo-se (2fí,3fí,4S,5/:?)-2-[2-cloro-6-(2)2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-idroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AA) com (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (Intermediário AB) e substituindo-se 4-(4-flúor-fenil)-piperidina (Intermediário BA) com 1,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Intermediário BD). Exemplo 121 1 -f6-(2.2-difenil-etilamino)-9-rr2fl.3R4S,5ffl-5-(2-etil-2W-tetrazol-5-ll)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-plrrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isouréia.

Uma solução de trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5f?)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (60 mg, 0,1 mmol) e cianocarbodiimidato de difenila (24 mg, 0,1 mmol) em DCM (2,0 ml) é tratada com TEA (14 uL, 0,1 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente é removido em vácuo e a purificação do produto bruto resultante por cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc/iso-hexano (0-100%) fornece o produto do título.

Exemplo 122 N-((R)-A-{6-(2,2-difenil-etllamlno)-9-[(2f?J3/?,4S,5fl)-5-(2-etil-2/^tetrazol-5MI)-3,4-dlidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-/V'-piridin-2-ilmetil-guanidina.

Uma solução de 1-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí)4S,5/?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-i!)-A/-ciano-2-fenil-isouréia (30 mg, 0,04 mmol) e 2-(aminometil)piridina (6 uL, 0,32 mmol) em acetonitrila seco (1,5 ml) é tratada com TEA (22 uL, 0,16 mmol) e aquecida empregando-se radiação de micro-ondas em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 100 °C durante for 2000 s. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto resultante é dividido entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo para fornecer um óleo alaranja-do. A purificação do óleo por HPLC preparativa dirigida por massa fornece o sal de trifluoroacetato o qual é convertido no produto de base livre lavando-se com NaHCCVEtOAc.

Exemplo 123 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3fí,4S,5fl)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-AT-ciano-A/"-piridin-3-il-guanidina.

Uma mistura compreendendo 1-((/?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí)3fí,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-2-fenil-isouréia (50 mg, 0,07 mmol) e 3-aminopiridina (7 mg, 0,07 mmol) em THF seco (2 ml) e cat. DMAP é aquecida empregando-se radiação de microondas em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 120 °C durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto resultante é dividido entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo para fornecer um óleo amarelo. A purificação do óleo por cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc/iso-hexano (30-100% de EtOAc) fornece o produto do título como um sólido amarelo.

Exemplo 124 3-((/9)-1-{6-(2,2-difenll-etilamino)-9-[(2/?,3/?54S,5fl)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-ilamino)-4-Metóxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 123 substituindo-se 1 -((fl)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5f?)-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-/V-ciano-2-fenil-isouréia com trifluoroacetato de (2fl,3fl,4S,5fl)-2-[2-((fl)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e substituindo-se 3-aminopiridina com 3,4-dimetóxi-3-ciclobuteno-1,2-diona. A reação é realizada em EtOH absoluto.

Exemplo 125 /V-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-5 2/^tetrazol-5-il)-3r4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-4-hidróxi-benzamidina.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 123 substituindo-se 1 -((R)-146-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isouréia com trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((fí)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol e substituindo-se 3-aminopiridina com etil-4-hidroxibenzimidato.

Exemplo 126 3-[N-((R)-1 -{6-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dildróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N'-ciano-guanidino]-benzenossulfonamida.

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 123 substituindo-se 3-aminopiridina com sulfonamida de 3-aminobenzeno.

Exemplo 127 Ester de metila de ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etllamlno)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2/ftetrazol-5-il)-3,4-dNdróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico.

Uma solução resfriada (0°C) de trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2)2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (50 mg, 0,084 mmol),TEA (23 uL, 0,16 mmol) e cat. DMAP em THF seco (3 ml) é tratada em gotas com cloreto de metil oxalila (9,2 uL, 0,1 mmol). Após 30 minutos, a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e depois disso, saciada pela adição de água. A mistura é extraída duas vezes com EtOAc e as porções orgânicas combinadas são secadas (Na2S04) e concentradas emvácuo para fornecer um óleo amarelo. A purificação do óleo por cromatogra-fia em sílica-gel eluindo com EtOAc/iso-hexano (0-100% de EtOAc) fornece o produto do título como um sólido amarelo.Exemplo 128 Ácido N-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino) -9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2^tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9W-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico.

Uma solução de éster de metila de ácido /V-((fl)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2f?,3f?,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico (Exemplo 127) (20 mg, 0,029 mmol) em MeOH (1 ml) é tratada com 5 M de solução de hidróxido de potássio (0,5 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos, o solvente é removido em vácuo. O resíduo bruto é dissolvido em água e extraído duas vezes com EtAcO. O aquoso é em seguida acidificado para pH 1 com HCI concentrado e reextraído com EtOAc. As porções orgânicas são combinadas, secadas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo.

Claims (10)

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 87</formula>ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em queW é selecionado de CH2 e O;R1 é selecionado de CH2OH, CH2-0-CrC8-alquila, C(0)-0-Cr C8-alquila, C(0)NH2, C(0)-NH-C1-C8-alquila e um anel heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituiuido porCi-C8-alquila;R2 é hidrogênio ou d-C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi ou C6-Ci0-arila;R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo o átomo de nitrogênio indicado como um heteroátomo de anel e opcionalmente pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5;R5 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituído com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-Ci0-arila, Ci-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alquila, 0-CrC8-alquila ou -halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5,C(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5i, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(0)R51 e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por COOR5m;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila; R5d, R5e, R5g e R5i são, independentemente, CrC8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R6;R5k é H, d-Ce-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5' e d-Cs-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5m é H, CrC8-alquila ou C7-C14-aralquila;R6 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituído por OH, C7-C14-aralquila opcionalmente substituído com OH, 0-CrC8-alquila, C6-Cip-arila, ou O-Cg-C10-arila, .C1-C8-alçóxi, C6-Cio-arila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alquila, 0-CrC8-alquila ou -halogênio, O-C6-Cio-arila opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alquila, 0-CrC8-alquila ou -halogênio, NR6aR6b, NHC(0)R6c, NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e, NR6fC(0)NR69R6h, NR6iC(0)OR6i, CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR6k, C(0)R61, C(0)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3-10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila;R6d, R6e, R69, R6j e R6m são, independentemente, CrC8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR9;R6k é H, CrCs-alquila, C6-C-i0-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6' é C-i-Ce-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR7b; eR7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, C1C8-alquila e C7-C14-aralquila.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em queW é selecionado de CH2 e O;R1 é selecionado de CH2OH, C(0)-NH-C1-C8-alquila e um anel heterocíclico de 3 ou 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por C1-C8-alquila;R2 é hidrogênio ou CrC8-alquila opcionalmente substituído por C6-C10-arila;R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo o átomo de nitrogênio indicado como um heteroatomo de anel e opcionalmente pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5;R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alcoxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituído com OH, O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-Ç10-arila opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alquila, 0-C1C8-alquila ou halogênio, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5i, CrC8-alquilcarbonila, d-C8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(0)R51 e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por COOR5m;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila;R5d, R5e, R5g e R5i são, independentemente, CrC8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R6;R5k é H, CrC8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5' é CrC8-alquila, C6-C10-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5m é H, CrC8-alquila ou C7-Ci4-aralquila; R6 é selecionado de OH, CrC8-alquila opcionalmente substituído por OH, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituído com OH, 0-CrC8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-Ci0-arila, CrC8-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alquila, 0-CrC8-alquila ou halogênio, 0-C6-Cio-arila opcionalmente substituído por OH, CrC8-alquila, 0-d-C8-alquila ou halogênio, NR6aR6b, NHC(0)R6c, NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e, NR6,C(0)NR69R6h, NR6iC(0)OR6', CrC8-alquilcarbonila, CrC8-alcoxicarbonila, di(CrC8-alquil)aminocarbonila, COOR6k, C(0)R61, C(0)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, CrC8-alquila ou C6-Ci0-arila;R6d, R6e, R6g, R61 e R6m são, independentemente, Ci-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R9; R6k é H, d-Cs-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6' é CrC8-alquila, C6-Cio-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR7b; e 15 R7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, CrC8-alquila e C7-C14-aralquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou estereoisôme-ros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o composto é da fórmula (II)<formula>formula see original document page 91</formula>em queR1 é selecionado de CH2OH, C(0)-NH-CrC4-alquila e um anel heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por CrC8-alquila; 25 R2 é hidrogênio ou C-1-C4-alquila opcionalmente substituído por C6-C8-arila;R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo o átomo de nitrogênio indicado como um heteroatomo de anel e opcionalmente pelo menos um outro átomo de nitrogênio de anel, opcionalmente substituído por pelo menos um heteroatomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5, o grupo heterocíclico sendo saturado ou compreendendo um anel heterocíclico saturado fundido a um anel carbocíclico ou sendo um grupo insaturado de 5 membros;R5 é selecionado de OH, CrC4-alquila opcionalmente substituído por OH, CrC4-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituído por halogênio, 0-C6-Cio-arila opcionalmente substituído por halogênio, NR5aR5b, NHC(0)R5C, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5j, Cr C4-alquilcarbonila, C1-C4-alcoxicarbonila, di(CrC4-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(0)R51 e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por COOR5m;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, d-C4-alquila ou C6-Ci0-arila;R5d, R5e, R5g e R5' são, independentemente, CrC4-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R6;R5k é H, CrC4-alquila ou C6-C10-arila;R5' é CrC4-alquila, C6-Cio-arila, NHR7 ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroatomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5m é H, Ci-C4-alquila ou C7-Ci4-aralquila; R6 é selecionado de OH, CrC4-alquila opcionalmente substituído por OH, C6-Cio-arila opcionalmente substituído por OH, CrC4-alquila, 0-Cr C4-alquila ou halogênio, O-C6-Ci0-arila opcionalmente substituído por OH, d-04-alquila, 0-CrC4-alquila ou halogênio, NR6aR6b, NHC(0)R6c,NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e, NR6,C(0)NR69R6h, NR6iC(0)OR6i, CrC4-alquilcarbonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, di(CrC4-alquil)aminocarbonila, CO-OR6k e C(0)R6', C(0)NHR6m e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R8;R6a, R6b, R6c, R6f, R6h e R6i são, independentemente, H, CrC4-alquila ou C6-C10-arila;R6d, R6e, R6g, R6j e R6m são, independentemente, CrC4-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R9;R6k é H, CrC4-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R6' é CrC4-alquila, C6-Ci0-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR10;R7 é COOR7a ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR7a; eR7a, R7b, R8, R9 e R10 são selecionados de H, CrC4-alquila e C7-Ci4-aralquila.

4. Composto da fórmula (I) selecionado de: (2fí,3f?,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2ff,3fí,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(fí)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(S)-1-[9-((2fí,3fí,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico;trifluoroacetato de (2fí13fí)4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[3-(4-metóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(fl)-1-[9-((2fí,3fí>4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2)2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico;trifluoroacetato de (2fí,3fl,4S,5fl)-2-[2-((S)-3-Amino-pirrolidin-1 il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2/?,3fí,4S,5/:?)-2-[2-((fí)-3-Amino-pirrolidin-1 il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S,5fí)-2-[2-((fl)-3-Amino-piperidin-1 il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de {(fí)-1-[9-((2/?,3fí,4S)5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia;trifluoroacetato de éster de etila de ácido 4-(3-{(fí)-1-[9-((2/?,3/?,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidrometil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolindin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico; trifluoroacetato de 1-{(/:?)-1-[9-((2fí)3fí,4S,5/?)-3)4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(fl)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de (2f?,3fl,4S,5fl)-2-[2-[1,4]diazepan-1-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol; (2fí,3fí)4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((fí)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(f?)-1-[9-((2fí,3f?,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]1piperidin-3-il}-carbâmico; trifluoroacetato de (2fl,3fl,4S,5fl)-2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;éster de terc-butila de ácido {1-[9-((2f?)3fí,4S,5fí)-3I4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico;trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido 5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2I2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico;trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((fí)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5hidroximetil-tetraidro-f uran-3,4 diol;trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dietilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de etila de ácido (R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetÍI-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidina-3-carboxílico;trifluoroacetato de éster de benzila de ácido 4-{(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2)2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3-il}-ureído)-pirrolidina-1-carbonil]-amino}-piperidina-1 -carboxílico;trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3>4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de etilamida de ácido (2R,3R,4S,5R0-5-{6-Amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-ilJ-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;trifluoroacetato de etilamida de ácido (2f?,3fí,4S,5fí)-5-{6-Amino-2-[(fí)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;(2^?,3/:?,4S,5fí)-2-{2-[3-(4-Cloro-benzil)-azetidin-1-il]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de benzila de ácido 4-{1-[9-((2fí,3/?,4S,5f?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(212-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1 -carboxílico;(2/?,3f?,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(3-piperazin-1-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (3fl,4fl)-1-[9-((2fl>3fí,4Sl5fl)-3>4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol;trifluoroacetato de (3S,4S)-1 -[9-((2f?)3fí)4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3,4-diol;trifluoroacetato de (2ff,3fí,4S)5fí)-2-[2-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5/:?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-pirrolidin-1 -il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(/?)-1-[9-((2/?,3/?)4S,5/?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbâmico;trifluoroacetato de (2fí,3fí,4Sf5fl)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3>4-diol;trifluoroacetato de (2fl,3/?,4S,5fl)-2-[2-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S,5f?)-2-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-imidazol-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de metila de ácido 1-[9-((2/?,3fl,4S,5fl)--3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidina-3-carboxílico;trifluoroacetato de (2fl,3f?,4S,5f?)-2-[2-((3fl,4fl)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9Ml]-5-hidroximetitetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (4-benzil-piperidin-1-il)-{(S)-1-[9-((2fí)3/?I4S,5fí)-3)4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2(2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona;trifluoroacetato de éster de metila de ácido (2S,4fl)-1-[9-((2f?,3/?)4S,5/?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2I2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico;trifluoroacetato de 1-[9-((2f?,3fí,4S)5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirazolidin-3-ona;trifluoroacetato de (2/?,3f?,4S,5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3/?)4S)5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((fí)-2-fenilaminometil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2f?,3/:?)4S,5/?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((/?)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2f?,3f?,4S>5F?)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/?)-2-(hidróxi-difenil-metil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2f?,3f?,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(1S,4S)-5-(4-flúor-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2)2,1]hept-2-il]-purin-9-il}-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-piperazin-1-il-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de {4-[9-((2fí,3fíI4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona;trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S,5fí)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S,5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(2S,4/:?)-4-íerf-Butóxi-1-[9-((2/?,3fí,4S,5A?)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetil}-carbâmico;trifluoroacetato de (2fí>3fí,4S,5fí)-2-[2-[(fí)-2-(4-benzil-piperidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximtetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3R,4S,5R)-2-[2-((3SAS)-3-benzi\-4-hidroximetii-pirrotidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;cloridrato de etilamida de ácido (2S,3S,4/?,5/:?)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/?)-3-((fí)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;trifluoroacetato de éster de metila de ácido 4-[(/?)-3-(3-{(fí)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2/?,3fí,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-pirrolidina-1 -carbonil]-benzóico;trifluoroacetato de ácido 4-[(fí)-3-(3-{(fí)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2/?,3fíI4S)5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-ptrrolidina-1 -carbonil]-benzóico;trifluoroacetato de (2fí,3/:?,4S,5f?)-2-[(fí)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3/?,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/=?)-3-(5-metil-piridin-2-iiamino)-pirroltdin-1 -il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3/:?,4SI5f?)-2-[6-(2I2-difenil-etilamino)-2-((/?)-3-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de éster de metila de ácido 2-((fl)-1-{6-(2,2'difenil-etilamino)-9-[(2fí,3a4S>5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carboxílico;trifluoroacetato de A/-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9'[(2/?,3fí)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3I4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida;(2R)3fí>4SI5S)-2-[(fí)-2-[1,3,]Bipirrolidinil-r-il-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;(2/?,3f?,4S,5S)-2-[(ff)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;A/-((fl)-1 -{6-[2,2-ó/'s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida;(2fí,3/?,4S,5S)-2-[(fí)-2-[1)3,]Bipirrolidinil-1,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;{2fí,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-^ ,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;(2fí,3fí,4S)5fí)-2-[(fí)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;A/-((H)-1-{6-[2I2-5/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2/?>3fí,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida;trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4fl,5fl)-5-[(fl)-2-[1,3,]Bipirrolidinil-1,-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;trifluoroacetato de /V-((fl)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9[(2fí,3fí)4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida;/V-{(f?)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2fíI3fí,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furari-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida;trifluoroacetato de 1-((/?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3f?)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia;trifluoroacetato de A/-{(fí)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((2fí,3fí,4S)5S)-5-etilcarbamoil-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida;trifluoroacetato de A/-((f?)-1 -{6-[2,2-t>/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2/?,3f?,4S,5/:?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;trifluoroacetato de /V-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-p^Sfí^S.SSJ-õ-ÍS-etil-isoxazol-õ-iO-S^-diidróxi-tetraidro-furan^-ilj-gH-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;trifluoroacetato de /V-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fíJ3fí,4S)5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida;trifluoroacetato de (2/?,3f?,4S,5fí)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(H)-3-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de 4-[9-((2fí,3f?,4S,5fí)-3,4-diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona;trifluoroacetato de ^fl.Sfl^S.õfl^-te-^^ifenil-etilamino)^-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3fí,4S,5fí)-2-[(fí)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-hidroximetil-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4fl,5fl)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(/?)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}--3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;trifluoroacetato de 1 -((fí)-1 -{6-[2,2-í»/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2f?,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-[2,2-ò/'s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2/?,3/?,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;trifluoroacetato de (2fl,3/?,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-iil)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2/:?(3fí)4S,5S)-2-[2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2H3f?,4S,5S)-2-[2-((fl)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí)3fí,4S,5fí)-2-[6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2f?,3ff>4S,5fí)-2-[2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2f?,3/?,4S,5/:?)-2-[2-((f?)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2f?)3fí)4S)5/?)-2-[6-[2,2-í?/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fí,3fí>4S,5f?)-2-{2-((f?)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2fl,3fl,4S,5fl)-2-{2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de 4-(2-{2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-9-[(2fí)3fí>4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida;trifluoroacetato de (2fí,3f?,4S,5S)-2-{2-((fí)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de (2/?I3H,4S,5S)-2-[6-[2,2-b/s-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2-((fí)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol;trifluoroacetato de 1-((f?)-1-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2f?,3fí,4S>5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-{(f?)-1-[9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-Etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-(1 -etil-propilamino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(ft)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3f?,4S)5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin^-ilJ-pirrolidin-S-iO-S-í^-pirrolidin-S-il-uréia;trifluoroacetato de 1 -((fl)-1 -{6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/?)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((/?)-1-{6-(1-Etil-propilamino)-9-[(2fí,3/:?I4S)5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3I4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin^-ilJ-pirrolidin-S-iO-S-ífíJ-pirrolidin-S-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((fl)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3/?I4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(/:?)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((fí)-1-{6-[2,2-ò/s-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí>3fí,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(f?)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 4-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-2-[(f?)-3-((fí)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-9/-/-purin-6-ilamino}-etil)-benzenossulfonamida;trifluoroacetato de 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-Etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-2R,3R,4S,5S)-5-etil-isoxazol-5-il)3-4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il[-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;trifluroacetato de N-((R)-1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia;trifluoroacetato de A/-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida;trifluoroacetato de A/-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3I4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida;trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia;trifluoroacetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2A?,3fí,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia;trifluoroacetato de 1-((f?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fí(3fí)4S>5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]^purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia;trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4fí,5fí)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(fí)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-carboxílico;-1-((fí)-1-{6-[2(2-fc/s-(4-Hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2fí)3fí)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia;cloridrato de 1-((fí)-1-{6-Amino-9-[(2«,3fí)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(fí)-pirrolidin-3-il-uréia;-1((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilaminoJ-g-^fí.Sfí^S.õfíJ-S^-etil^H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-2-fenil-isouréia;A/-((fí)-1-{6-(2)2-difenil-etilamino)-9-[(2fí,3fí,4S)5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-/V'-piridin-2-ilmetil-guanidina;A/-((fí)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/:?,3/?)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-/V'-piridin-3-il-guanidina;-3-((/?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2f?I3/?I4SI5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-ilamino)-4-metóxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona;N-((fí)-146-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2fíI3fí)4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-4-hidróxi-benzamidina;-3-[/V-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3/?,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/"-ciano-guanidino]-benzenossulfonamida;éster de metila de ácido /V-((fí)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2/?,3H4S,5/?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico; eÁcido A/-((/?)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(2H>3fí,4S,5fí)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalâmico.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes para o emprego como um produto farmacêutico.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 em combinação com um antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamina ou substância de fármaco antitussígeno, o referido composto e a referidasubstância de fármaco estando na mesma ou diferente composição farma-cêutica.

7. Composição farmacêutica compreendendo como ingredienteativo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4,opcionalmente junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8. Emprego do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, para a fabricação de um medicamento para o tratamen-to de uma condição mediada pela ativação do receptor A2A adenosina.

9. Emprego do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, para a fabricação de um medicamento para o tratamen-to de uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.

10. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (I)como definido na reivindicação 1, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, o qual compreende as etapas de:(i) reagir o composto da fórmula (III)em queR1, R2 e W são como definidos na reivindicação 1;Z é H ou um grupo de proteção; eX é um grupo de partida,com o composto da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 106</formula>em que R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1; e(ii) remover quaisquer grupos de proteção e recuperar o com-posto resultante da fórmula (I) na forma de sal farmaceuticamente aceitávelou livre.