ES2243495T3

ES2243495T3 - Inhibidores de la deformilasa de peptidos.

Info

Publication number: ES2243495T3
Application number: ES01933082T
Authority: ES
Inventors: Kelly M. Aubart; Siegfried B. Christensen, Iv; Jacques Briand; Maxwell David Cummings
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-05-04
Also published as: KR20030063113A; EP1283709A4; JP2003532673A; CZ20023617A3; HK1054501A1; MXPA02010844A; IL151884A0; CN1431897A; NO20025282L; EP1283709B1; AR028075A1; DE60112280T2; DE60112280D1; ATE300294T1; BR0110205A; CA2408234A1; NO20025282D0; AU2001259537A1; WO2001085160A1; HUP0302504A2

Abstract

Uso de un compuesto de Fórmula (I) en donde: X=O; Ar1 es opcionalmente fenilo sustituido en donde el sustituyente es, independientemente, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene de uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo que tiene de uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos de carbono; Y se selecciona entre el grupo consistente en un enlace covalente, oxígeno, alquileno con dos a cuatro átomos de carbono, alquenileno con dos átomos de carbono, alquinileno con dos átomos de carbono, S(O)p, C(O), en donde p es 0-2; Ar2 es un grupo arilo seleccionado entre el grupo consistente en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; de modo que Ar2 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente uno a nueve átomos de carbono; y ciano, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

Inhibidores de la deformilasa de péptidos.

La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como inhibidores de la deformilasa de péptidos.

Antecedentes de la invención

El metionil-ARNt iniciador bacteriano es modificado por la metionil-ARNt formiltransferasa (FMT) para producir formil-metionil-ARNt. La formil-metionina (f-met) se incorpora a continuación al extremo N-terminal de los polipéptidos sintetizados recientemente. La polipéptido deformilasa (PDF o Def) deformila a continuación los productos primarios de la traducción para producir N-metionil-polipéptidos. Las proteínas más intracelulares se procesan adicionalmente con la metionina amino peptidasa (MAP) para conseguir el péptido maduro y la metionina libre, la cual se recicla. La PDF y la MAP son ambas esenciales para el crecimiento bacteriano y la PDF es necesaria para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo de la metionina (Figura 1)

1

Figura 1. El ciclo de la metionina.

Hasta la fecha, genes homólogos a la polipéptido deformilasa se han encontrado en bacterias, en vegetales que contienen cloroplastos, en ratones y en humanos. Las proteínas vegetales se codifican en el núcleo pero parece que son portadoras de una señal de localización para el cloroplasto. Esto es compatible con la observación de que el ARN de cloroplastos y los procesos de síntesis de proteínas son muy similares a los de las eubacterias. Hasta la fecha no se ha mostrado ninguna información sobre la expresión proteica de homólogos del gen PDF de mamíferos o del papel funcional de dichas proteínas (Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168).

La polipéptido deformilasa se encuentra en todas las eubacterias en las que está disponible una información muy amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las secuencias entre los homólogos de PDF es alta, con sólo 20% de identidad entre secuencias relacionadas de forma lejana. Sin embargo, la conservación alrededor del sitio activo es muy alta, con diversos residuos completamente conservados, que incluyen una cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el sitio activo del metal (Meinnel, T. y col., 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761).

La PDF se reconoce por ser una diana antibacteriana atractiva, ya que se ha mostrado que esta enzima es esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. y col., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), no está implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan y col., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997), y se conserva universalmente en procariontes (Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983). Por tanto, los inhibidores de la PDF pueden servir potencialmente como agentes antibacterianos de amplio espectro.

El documento de la patente internacional WO 99/06361 A1 describe compuestos que contienen hidroxamato inverso que inhiben la metaloproteinasas matriciales, útiles en el tratamiento del cáncer.

El documento de la patente internacional WO 99/39704 A1 describe derivados de la N-formil-hidroxilamina como agentes antibacterianos.

Compendio de la invención

La presente invención implica ciertos nuevos compuestos antibacterianos y su uso como inhibidores de la PDF.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula (I) tal y como se indica a continuación, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos útiles en la presente invención se seleccionan de la Fórmula (I) siguiente:

2

en donde,

X=O;

Ar1 es opcionalmente fenilo sustituido en donde el sustituyente es, independientemente, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos de carbono;

Y se selecciona entre el grupo consistente en un enlace covalente, oxígeno, alquileno con dos a cuatro átomos de carbono, alquenileno con dos átomos de carbono, alquinileno con dos átomos de carbono, S(O)p, C(O), en donde p es 0-2;

Ar2 es un grupo arilo seleccionado entre el grupo consistente en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; de modo que Ar2 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente uno a nueve átomos de carbono; y ciano, con la condición de que el compuesto según la Fórmula (I) sea distinto de N-[2-[(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil]-N-hidroxiformamida.

Tal y como se emplea en esta memoria, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, unido por enlaces sencillos de carbono-carbono. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Preferentemente, el grupo es lineal. Preferentemente, el grupo está saturado. Los restos alquilo preferidos son alquilo C_{1-4}, el más preferido metilo.

Tal y como se emplea en esta memoria, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrón pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o fusionados. ``Arilo incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, todos ellos pueden estar sustituidos opcionalmente. Los restos arilo preferidos son fenilo o naftilo, no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos.

Los compuestos preferidos útiles en la presente invención se eligen del grupo formado por:

N-formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina;

N-formil-N-hidroxi-2-[(4-fenoxi)fenoxi]etilamina; y

N-formil-N-hidroxi-2-(3-benzoilfenoxi)etilamina.

También se incluyen en la presente invención sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales de hidrocloruro, hidrobromuro y trifluoroacetato. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que son meramente ilustrativos de los métodos por los que se pueden preparar los compuestos de la invención y son, sin ánimo de limitar el alcance de la invención, tal y como se definen en las reivindicaciones anejas. Los procedimientos representativos se describen en los siguientes Esquemas 1 y 2.

Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y en los ejemplos que siguen son: THF para tetrahidrofurano y DMF para N,N-dimetilformamida.

Esquema 1

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Tal y como se muestra en el Esquema 1, la alquilación del fenol de 1a-Esquema 1 o del aril tiol de 1b-Esquema 1 con bromoacetato de etilo (2-Esquema 1), se puede realizar en presencia de base, preferentemente carbonato potásico en un disolvente polar, preferentemente DMF, para proporcionar 3-Esquema 2, que se puede hidrolizar posteriormente en 4-Esquema 1 mediante tratamiento con una base acuosa, preferentemente hidróxido de litio en una mezcla de disolventes, preferentemente agua y dioxano. La amida de 5-Esquema 1 se puede preparar acoplando hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina con 4-Esquema 1 con un agente de acoplamiento, preferentemente cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico C_{6}H_{8}ClN_{2}O_{5}P (BOP-Cl). El tratamiento de 5-Esquema 1 con un agente reductor, preferentemente hidruro de litio y aluminio en exceso o hidruro de diisobutil aluminio, en un disolvente inerte, preferentemente THF, proporciona el aldehído de 6-Esquema 1. Este aldehído se puede convertir en la oxima correspondiente de 7-Esquema 1 tratando con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente hidroxílico, preferentemente etanol, con una cantidad catalítica de base, preferentemente piridina. El tratamiento de 7-Esquema 1 con un agente reductor, preferentemente un complejo de borano-piridina, en un disolvente hidroxílico, preferentemente etanol, y añadiendo un exceso de ácido clorhídrico acuoso, proporciona la hidroxilamina correspondiente de 8-Esquema 1, que se puede tratar con un agente de formilación, preferentemente anhídrido de formicacetilo, en disolventes tales como THF o diclorometano, para proporcionar el ácido hidroxámico de 9-Esquema 1. Los compuestos en los que X = S se pueden convertir en las sulfonas de 10-Esquema 1 mediante oxidación con un oxidante adecuado, tal como ácido m-cloroperbenzoico u oxona.

Dependiendo de la naturaleza de los grupos sustituyentes de Ar1 y Ar2, la protección y la desprotección posterior de otros grupos reactivos pueden ser necesarias para completar adecuadamente las secuencias sintéticas descritas. Los grupos protectores empleados generalmente se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York (1981).

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Esquema 2

4

El Esquema 2 ilustra una síntesis alterna de las sulfonas de 6-Esquema 2. La desprotonación de la sulfona de 2-Esquema 2 con una base, tal como LDA, seguida de la adición de un formaldehído de 1-Esquema 2 proporciona el alcohol de 3-Esquema 2, que se puede deshidratar por reacción con un ácido, tal como ácido toluensulfónico o por un procedimiento en dos etapas (primero convertir el alcohol en un grupo saliente, tal como mesilato mediante tratamiento con cloruro de mesilo y trietilamina, a continuación eliminar con una base, preferentemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno). La reacción de la olefina de 4-Esquema 2 con una hidroxilamina protegida en O, preferentemente O-bencilo, proporciona el aducto de 5-Esquema 2. La sulfona de 5-Esquema 2 también se puede preparar directamente mediante la desprotonación de la sulfona de 2-Esquema 2 con una base, tal como n-BuLi, y la adición posterior, preferentemente en presencia de eterato de trifluoruro de boro, a la oxima protegida en O de 7-Esquema 2. La formilación de 5-Esquema 2, tal y como se ha descrito previamente en el Esquema 1, seguida de la eliminación del grupo protector, preferentemente bajo condiciones de hidrogenación para los compuestos en donde P es bencilo, aporta la sulfona de 6-Esquema 2.

El Esquema 3 ilustra una nueva síntesis alternativa de los compuestos reivindicados. La oxima de 2-Esquema 3 se puede preparar por tratamiento del aldehído de 1-Esquema 3 con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente tal como piridina. La reducción de la oxima empleando cianoborohidruro sódico bajo condiciones ácidas, proporciona la hidroxilamina de 3-Esquema 3, y la formilación empleando el anhídrido mezclado, preparado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético proporciona la N-formil-N-hidroxilamina de 4-Esquema 3. La N-formil-N-hidroxilamina de 4-Esquema 3 se carga a continuación sobre una resina de 2-cloro-tritilo, empleando una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano. La resina unida de 5-Esquema 3 se desprotege a continuación empleando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, proporcionando el 6-Esquema 3. El tratamiento del hidroxilo libre con alcoholes aromáticos bajo condiciones de Mitsunobu, seguido de escisión de la resina (5% de TFA/diclorometano) proporciona las N-formil-N-hidroxilaminas de arilo de 8-Esquema 3.

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Esquema 3

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Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar tal y como se ha descrito en el Esquema 4. La oxima de 2-Esquema 4 se puede preparar por tratamiento del aldehído de 1-Esquema 4 con hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina en un disolvente tal como piridina. La reducción de la oxima empleando cianoborohidruro sódico bajo condiciones ácidas, proporciona la O-benciloxiamina de 3-Esquema 4, y la formilación empleando el anhídrido mezclado preparado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético, proporciona la N-formil-N-(O-benciloxi)amina de 4-Esquema 4. La N-formil-N-(O-benciloxi)amina de 4-Esquema 4 se desprotege a continuación empleando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, proporcionando el 5-Esquema 4. El tratamiento del hidroxilo libre con alcoholes aromáticos bajo condiciones de Mitsunobu, seguido de hidrogenación catalítica empleando Pd/C, proporciona las N-formil-N-hidroxilaminas de arilo de 7-Esquema 4.

Esquema 4

6

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Lo siguiente se entenderá mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos que ilustran los métodos con los que se pueden preparar los compuestos de la invención y que no pretenden limitar el alcance de la invención tal y como se define en las reivindicaciones anejas.

Ejemplo 1 N-Formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina

1a. Una solución de t-butildimetilsililoxiacetaldehído (500 mg) en piridina (5 mL) se trató con hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (551 mg) y se agitó 90 min. La solución de la reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con HCl 1 M. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar la oxima (784 mg) como una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans en forma de aceite incoloro.

1c. A una solución de la oxima anterior (784 mg) en metanol (14 mL) a 0ºC se añadieron 2 mg de naranja de metilo. Bajo agitación se añadió lentamente cianoborohidruro sódico (230 mg), a la vez que se añadía simultáneamente una solución de HCl 6 M/metanol (1/1) gota a gota, tanto como fuera necesario para mantener el color rosa del indicador de naranja de metilo. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se llevó la reacción a pH 9 con NaOH 6 M y la reacción se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar la amina reducida (780 mg) como un aceite incoloro.

1d. El tratamiento de la O-benciloxilamina (460 mg) con trietilamina (280 mg) y el anhídrido mezclado preparado a partir de ácido fórmico (127 mg) y anhídrido acético (283 mg) en diclorometano (8 mL), seguido de una elaboración extractiva empleando HCl 1 M, proporcionaba la N-formil-N-benciloxiamina (490 mg).

1e. A una solución de la N-formil-N-benciloxiamina anterior (490 mg) en THF (7 mL), se añadió TBAF (1,67 mL de una solución de THF 1 M). Después de agitar durante 45 min, la reacción se dividió en acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar el alcohol (300 mg).

1f. A una solución del alcohol anterior (70 mg) y m-fenilfenol (61 mg) en THF (2 mL), se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (80 mg), seguido de trifenilfosfina (94 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se eluyó a través de una columna de gel de sílice (eluyendo con 25% de acetato de etilo/hexanos): La concentración de las fracciones recogidas adecuadas proporcionaba el éter arílico (115 mg).

1g. Una suspensión del éter arílico anterior (115 mg) y Pd/C (20 mg) en metanol (6 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 90 min. La filtración de la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celita y la concentración del material filtrado, proporcionaban la N-formil-N-hidroxilamina en bruto. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionaba N-formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina, como un sólido blanco.

Procedimiento general para la síntesis de éteres de N-formil-N-hidroxilamina

1a. Una solución de t-butildimetilsililoxi-acetaldehído en piridina se trató con hidrocloruro de hidroxilamina y se agitó durante una noche. La solución de la reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con HCl 1 M. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar la oxima como una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans en forma de aceite incoloro.

1b. A una solución de la oxima anterior en metanol a 0ºC, se añadieron 2 mg de naranja de metilo. Bajo agitación, se añadió lentamente cianoborohidruro sódico, a la vez que se añadía simultáneamente una solución de HCl 6 M/metanol (1/1) gota a gota, tanta como fuera necesaria para mantener el color rosa del indicador de naranja de metilo. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la reacción se llevó a pH 9 con NaOH 6 M, y la reacción se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron hasta proporcionar la hidroxilamina como un aceite incoloro.

1c. El tratamiento de la hidroxilamina con 1 equivalente del anhídrido mezclado, preparado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético (1:1) y 1 equivalente de trietilamina en diclorometano, seguido de una elaboración extractiva empleando diclorometano y HCl 1 M, proporciona la N-formil-N-hidroxilamina tal y como se muestra en el 4-Esquema 3. La carga de la N-formil-N-hidroxilamina sobre la resina se realiza agitando una solución de resina de 2-clorotritilo, la N-formil-N-hidroxilamina y la trietilamina en diclorometano durante una noche. La resina se lava a continuación con diclorometano, tetrahidrofurano y de nuevo con diclorometano. El tratamiento de la resina cargada con TBAF en THF y la agitación durante 3 horas, seguida de lavado con tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, y de nuevo con diclorometano, proporciona el alcohol libre sobre la resina. El tratamiento del alcohol con el alcohol aromático adecuado, bajo condiciones de Mitsunobu (DLAD, PPh3, THF) durante una noche, seguido de lavado con tetrahidrofurano (3 veces), diclorometano, DMF, tetrahidrofurano y diclorometano, proporciona los éteres aromáticos como en el 7-Esquema 3. La escisión de los productos del soporte, se realiza tratando la resina con una solución de 5% de TFA en metanol durante 15 min, seguido de lavado con diclorometano y a continuación metanol. El material filtrado se concentra a continuación y se purifica mediante HPLC de fase inversa de alto rendimiento para proporcionar los éteres tales como en el 8-Esquema 3.

De acuerdo con este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos: N-formil-N-hidroxi-2-[(4-fenoxi)fenoxi]etilamina, sólido blanco. N-formil-N-hidroxi-2-(3-benzoilfenoxi)etilamina, sólido blanco.

Con una manipulación adecuada y la protección de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos restantes de Fórmula (I) se realiza por métodos análogos a los anteriores y a los descritos en la sección experimental.

Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y de otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.

Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas, que incluyen pero no están limitadas a infecciones del tracto respiratorio y/o infecciones con bacterias Gram positivas.

Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma convencional para antibióticos, por ejemplo, por vía oral, parenteral, sublingual, dermal, transdermal, rectal, por inhalación o por administración bucal.

Las composiciones de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran oralmente, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas, cremas y pastillas. Una formulación de jarabe consiste generalmente en una suspensión o una solución del compuesto o de la sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saboreante o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico empleado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación convencional es adecuada, por ejemplo, empleando los vehículos mencionados anteriormente en una cubierta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta de gelatina blanda, puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o una suspensión de un compuesto o de una sal en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachis o aceite de sésamo.

Las composiciones típicas para inhalación están en forma de solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.

Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos.

Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, una pomada, una loción o una pasta, o están en forma de un emplasto medicado, un parche o una membrana.

Preferentemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula o una dosis medida con aerosol, de modo que el paciente puede administrar una dosis aislada.

Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500 mg/kg, y preferentemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para administración por vía parenteral contiene convenientemente de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y preferentemente de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene convenientemente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I).

El régimen de dosificación diaria para la administración oral es convenientemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como el ácido libre. El régimen de dosificación diaria para la administración parenteral es convenientemente desde aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral es convenientemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para mostrar la actividad deseada.

No se esperan efectos inaceptables toxicológicamente cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención.

La actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I) se muestra con el siguiente experimento:

Ensayo Biológico

La actividad de PDF de S. aureus o de E. coli se mide a 25ºC empleando un ensayo continuo ligado a enzima, desarrollado por Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, pp.180-182, con ligeras modificaciones. La mezcla de la reacción está en 50 \mul con tampón de fosfato potásico 50 mM (pH 7,6), NAD 15 mM, 0,25 U de formato deshidrogenasa. El péptido del sustrato, f-Met-Ala-Ser, está incluido en la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la adición de la enzima Def 1 10 nM, y la absorbancia se vigila durante 20 min a 340 nm.

Ensayo de la Actividad Antimicrobiana

La actividad antimicrobiana de las células completas se determinó por microdilución en caldo de cultivo, empleando el procedimiento recomendado por el ``National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en esta memoria como referencia). El compuesto se analizó en dos diluciones en serie, que variaban de 0,06 a 64 mcg/ml. Un panel de 12 cepas se evaluaron en el ensayo. Este panel consistía en las siguientes cepas de laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae R6, Streptococcus pyogenes CN10, Enterococcus faecalis I, Haemophilus influenzae Q1, Escherichia coli DCO, E. coli EES, E. coli 7623 (AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), Klebsiella pneumoniae E70, Pseudomonas aeruginosa K799wt y Candida albicans GRI 681. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.

Claims

1. Uso de un compuesto de Fórmula (I)

7

en donde:

X=O;

Ar1 es opcionalmente fenilo sustituido en donde el sustituyente es, independientemente, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene de uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo que tiene de uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos de carbono;

Ar2es un grupo arilo seleccionado entre el grupo consistente en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; de modo que Ar2 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente uno a nueve átomos de carbono; y ciano, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

2. Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

N-formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina;

N-formil-N-hidroxi-2-[(4-fenoxi)fenoxi]etilamina; y

N-formil-N-hidroxi-2-(3-benzoilfenoxi)etilamina o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables.

3. Compuesto según la reivindicación 2, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, para uso como inhibidor de PDF.

4. Compuesto según la reivindicación 2, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 2, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

6. Compuesto según la reivindicación 4, en donde la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio (ITR) y/o una infección con microorganismos Gram+ TPP.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en donde los microorganismos Gram+ TPP son estafilococos, estreptococos y/o enterococos.

8. Uso según la reivindicación 5, en donde la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio (ITR) y/o una infección con microorganismos Gram+ TPP.

9. Uso según la reivindicación 8, en donde los microorganismos Gram+ TPP son estafilococos, estreptococos y/o enterococos.

10. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 2, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables.