ES2243692T3 - Tioxazinoquinolonas utiles para el tratamiento de infecciones virales. - Google Patents

Tioxazinoquinolonas utiles para el tratamiento de infecciones virales.

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ES2243692T3
ES2243692T3 ES02704145T ES02704145T ES2243692T3 ES 2243692 T3 ES2243692 T3 ES 2243692T3 ES 02704145 T ES02704145 T ES 02704145T ES 02704145 T ES02704145 T ES 02704145T ES 2243692 T3 ES2243692 T3 ES 2243692T3
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo C1-4 o het; en la que el alquilo C1-6 está, de manera opcional, parcialmente insaturado; en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Tioxazinoquinolonas útiles para el tratamiento de infecciones virales.
Campo de la invención
La presente invención proporciona derivados de tioxazinoquinolona que tienen que tienen un anillo que conecta la posición 4 (N-4) y la posición 11 (C-11), y más específicamente, proporciona compuestos de fórmula (I) descrita a continuación en este documento. Estos compuestos son útiles como agentes antivíricos, en particular, como agentes contra virus de la familia herpes.
Antecedentes de la invención
Los virus herpes comprenden una gran familia de virus de ADN bicatenario. Son también una fuente de las enfermedades víricas más comunes en el hombre. Se ha mostrado que ocho de los virus herpes infectan a humanos, virus herpes simple de tipo 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2), virus de la varicela zoster (VVZ), citomegalovirus humano (CMVH), virus de Epstein-Barr (VEB) y virus herpes humanos 6, 7 y 8 (VHH-6, VHH-7 y VHH-8).
Los VHS-1 y VHS-2 causan lesiones herpéticas en labios y genitales, respectivamente. De manera ocasional, también pueden provocar infecciones en el ojo y encefalitis. El CMVH causa anomalías congénitas en recién nacidos y una variedad de enfermedades en pacientes inmunodeficientes tales como retinitis, neumonía y enfermedad gastrointestinal. El VVZ es el agente causal de varicela y herpes. El VEB provoca mononucleosis infecciosa. También puede provocar linfomas en pacientes inmunodeficientes y se ha asociado al linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y enfermedad de Hodgkin. El VHH-6 es el agente causal de rubéola y puede asociarse a esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica. La asociación del VHH-7 a enfermedades no está clara, pero puede estar implicado en algunos casos de rubéola. El VHH-8 se ha asociado al sarcoma de Kaposi, linfomas basados en la cavidad corporal y mieloma múltiple.
Debido a la posición única del sustituyente cloro en el N-fenilmetilo de la fórmula I descrita a continuación en este documento, los compuestos de la presente invención demuestran una actividad inesperada frente a las infecciones por virus herpes mencionados anteriormente, en particular, frente a la infección por citomegalovirus humano.
La patente de EE.UU. 5.792.774 describe oxazino 1,4-dihidro-4-oxoquinolinas útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades moduladas por el factor de necrosis tisular (TNF) o fosfodiesterasa IV, incluyendo infecciones de citomegalovirus (CMV).
La patente de EE.UU. 4.847.373 describe ácidos 4-quinolin-3-carboxílicos con puentes-1,8 útiles como agentes antibacterianos.
La patente de EE.UU. 5.583.135 describe derivados heterocíclicos que tienen una importante actividad inmunomoduladora, actividad antiinflamatoria y actividad anticancerígena.
El resumen de la patente japonesa JP 10324631-A describe un inhibidor de la producción de anticuerpos IgE que comprende un derivado de pirido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazina o de pirido(1,2,3-de)-benzotiazina.
La solicitud de patente PCT, PCT/US00/21985 describe oxazinoquinolonas útiles para el tratamiento de infecciones víricas.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I,
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1 
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en la que R^{1} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con -OH, Oalquilo C_{1-4} o het;
en la que el alquilo C_{1-6} está, de manera opcional, parcialmente insaturado;
en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona:
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable (la composición comprende preferentemente una cantidad antivírica eficaz del compuesto o de la sal),
un procedimiento para tratar o evitar la infección por virus herpes, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano) con necesidad de tal tratamiento, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
un procedimiento para inhibir una ADN-polimerasa vírica, que comprende poner en contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento médico o prevención de una infección herpesvírica en un mamífero.
La invención proporciona también nuevos intermedios y procedimientos descritos en este documento que son útiles para preparar compuestos de fórmula I.
La invención proporciona también nuevos intermedios de fórmula II,
2
en la que X es O o S; y R^{2} es, de manera opcional, alquilo C_{1-6} parcialmente insaturado sustituido con O-TIPS.
La invención proporciona además procedimientos descritos en este documento que son útiles para preparar compuestos de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Para el fin de la presente invención, el contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C_{i-j} indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, ambos incluidos. De esta forma, por ejemplo alquilo (C_{1-3}) se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, ambos incluidos, o metilo, etilo, propilo e isopropilo, formas lineales y ramificadas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
El término alquilo "C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus formas isoméricas de los mismos.
La expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles o triples.
El término O-TIPS se refiere a triisopropilsililoxi.
Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros incluye piridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolilo o pirrolilo.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto parental y que no son biológicamente o de otra manera indeseables.
Los compuestos de la invención pueden tener un centro quiral y pueden aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezcla de las mismas.
Los valores específicos y preferidos enumerados a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos son solo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y los sustituyentes.
Específicamente, alquilo C_{1-6} puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; het puede ser pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazina.
Un valor específico para R^{1} es alquilo C_{1-6}, que puede estar parcialmente insaturado y estar opcionalmente sustituido por hidroxi o het.
Un valor específico para R^{1} es propilo.
Un valor específico para R^{1} es 3-hidroxipropilo.
Un valor específico para R^{1} es 3-hidroxi-1-propinilo.
Un valor específico para R^{1} es 4-morfolinilmetilo.
Ejemplos de la presente invención son:
a. N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
b. N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
c. N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida, o
d. N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
Los siguientes gráficos A-B describen la preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en estos gráficos, mediante procedimientos bien conocidos para alguien de experiencia habitual en química orgánica o pueden obtenerse comercialmente. Todos los compuestos finales de la presente invención se preparan mediante procedimientos descritos en estos gráficos o mediante procedimientos análogos a ellos, que serían bien conocidos para alguien de experiencia habitual en química orgánica. Todas las variables usadas en los gráficos son como se define a continuación o en las reivindicaciones.
En el gráfico A, se hace reaccionar ácido A-1, ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico, con cloruro de tionilo para dar el correspondiente cloruro ácido, que después se trata con morfolina para proporcionar la amida A-2. La alquilación del grupo hidroxilo fenólico se consigue usando bromoacetato de metilo y carbonato de potasio en acetona a reflujo para dar A-3. La reducción del grupo nitro usando hidrógeno gas y paladio catalítico, seguida de ciclación térmica del amino éster intermedio, proporciona la lactama A-4. La reducción de la lactama con hidruro de aluminio y litio permite la obtención de la amina A-5. La reacción de la amina con etoximetilenmalonato de dietilo proporciona A-6, que se calienta con ácido polifosfórico o una disolución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico, lográndose la ciclación para dar el éster tricíclico A-7. La aminolisis del éster usando p-clorobencilamina a 150ºC proporciona la amida A-8. Finalmente, A-8 se convierte en la tioxazinoquinolona deseada haciendo reaccionar A-9 con un reactivo de Lawesson en presencia de KHMDS en tolueno a reflujo.
\newpage
Gráfico A
3
En el gráfico B, la desprotonación de B-1, 3,4-difluoroyodobenceno, con diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano, seguida de inactivación del anión con dióxido de carbono, proporciona la mezcla regioisomérica de ácidos B-2. La activación de la mezcla ácida con carbonildiimidazol, seguida de la reacción de la imidazolida con malonato de etilo y trimetilsililo en presencia de una base proporciona el \beta-cetoéster solo B-3. El tratamiento secuencial del \beta-cetoéster con ortoformiato de trietilo y etanolamina proporciona compuesto B-4, que se cicla usando carbonato de potasio en DMF para proporcionar el éster tricíclico B-5.
La aminolisis del éster de etilo usando p-clorobencilamina facilita la amida B-6, que se convierte en el derivado alquinol B-7 mediante el acoplamiento catalizado por paladio (II) del yoduro con alcohol propargílico. La hidrogenación catalítica del alquileno usando hidrógeno gas y platino sobre carbono proporciona el compuesto de hidroxipropilo B-9 y el análogo de n-propilo B-10. De manera alternativa, B-7 se hace reaccionar en DMF con TIPSCl en presencia de imidiazol para proporcionar B-8 (véase Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 123). La reacción de B-8 con un reactivo de Lawesson en presencia de KHMDS en tolueno a reflujo proporciona la tiocetona B-11. A continuación, se trata el alcohol protegido B-11 con Bu_{4}N^{+}F^{-} en THF, proporcionando el compuesto de hidroxilo B-12 (Véase Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 124). B-10 se convierte en la tioxazinoquinolona deseada utilizando un reactivo de Lawesson en presencia de KHMDS en tolueno a reflujo. Utilizando una química similar a la descrita para la preparación de B-12, B-9 se convierte en B-16.
\newpage
Gráfico B
4 
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Resultará evidente para los expertos en la técnica que los procedimientos sintéticos descritos son simplemente representativos en naturaleza y que alguien de experiencia habitual en química orgánica conoce procedimientos sintéticos alternativos.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivíricos. De esta forma, estos compuestos son útiles para combatir infecciones víricas en animales, incluyendo el hombre. Específicamente, estos compuestos tienen actividad antivírica frente al virus herpes, citomegalovirus (CMV). Estos compuestos también son activos frente a otros virus herpes, tal como virus de la varicela zoster, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple y el virus herpes humano de tipo 8 (VHH-8).
Asimismo, mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad frente a la polimerasa de CMV, estos compuestos pueden ser activos frente al citomegalovirus por éste u otros mecanismos de acción. De esta forma, la siguiente descripción de la actividad de estos compuestos frente a la polimerasa de CMV no significa que limite la presente invención a un mecanismo de acción específico.
Los compuestos de la presente invención han mostrado actividad en uno o más de los ensayos descritos a continuación. Todos estos ensayos son indicativos de una actividad del compuesto y, de esta forma, de su uso como agente antivírico.
El ensayo de la CMVH-polimerasa se realiza usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) como se describe en varias referencias, tal como N.D. Cook, y col., Pharmaceutical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, número de septiembre (1992); patente de EE.UU. 4.568.649 (1986); que se incorporan como referencia en este documento. Las reacciones se realizan en placas de 96 pocillos. El ensayo se lleva a cabo en un volumen de 100 \mul con HEPES 5,4 mM (pH 7,5), KCl 11,7 mM, MgCl_{2} 4,5 mM, BSA 0,36 mg/ml y ^{3}H-dTTP 90 nM. Los ensayos se hacen con y sin CHAPS, (3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propan-sulfonato) a una concentración final de 2 mM. La polimerasa de CMVH se diluye en la disolución tampón de la enzima que contiene glicerol al 50%, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5), BSA 100 \mug/ml y azida de sodio 0,01%. La polimerasa de CMVH, que se expresa en células SF-9 infectadas con baculovirus recombinante y purificadas de acuerdo a los procedimientos de la bibliografía, se añade al 10% (ó 10 \mul) del volumen final de reacción, es decir, 100 \mul. Los compuestos se diluyen en DMSO al 50% y se añaden 10 \mul a cada pocillo. Los pocillos de control contienen una concentración equivalente de DMSO. A menos que se afirme lo contrario, las reacciones se inician mediante la adición del molde/cebador de poli(dA)-oligo(dT) biotinilado 6 nM a mezclas de reacción que contienen la enzima, el sustrato y los compuestos de interés. Las placas se incuban en un baño de H_{2}O a 25ºC o 37ºC y se detienen mediante la adición de 40 \mul/reacción de EDTA 0,5 M (pH 8) por pocillo. Las reacciones se detienen dentro del marco temporal durante el cual la incorporación del sustrato es lineal y varía dependiendo de la enzima y de las condiciones usadas, es decir, 30 min para la polimerasa de CMVH. Después de la terminación de la reacción, se añadieron diez \mul de gotas de estreptavidina-SPA (20 mg/ml en PBS/glicerol al 10%). Las placas se incubaron 10 min a 37ºC, después se equilibraron hasta temperatura ambiente, y se contaron en un Packard Topcount. Se realizaron las regresiones lineales y se calcularon las CI_{50} usando un programa de ordenador.
Se realiza una versión modificada del ensayo anterior de la polimerasa de CMVH como se ha descrito anteriormente, pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en DMSO al 100% hasta la dilución final en la disolución tampón de ensayo. En el ensayo anterior, los compuestos se diluyen en DMSO al 50%. Se añade ditioterotol (DTT) 4,5 mM a la disolución tampón de polimerasa. También se usa una partida diferente de polimerasa de CMV, que parece ser más activa, dando lugar a una reacción más rápida de la polimerasa. A continuación, se muestran en la Tabla I los resultados de prueba de los compuestos de la presente invención en este ensayo. Se realizan otros ensayos de polimerasa vírica usando procedimientos similares a los descritos anteriormente.
Estos compuestos de la presente invención se administran en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente apropiado, siendo la composición útil para combatir infecciones víricas. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto apropiado para uso antivírico se preparan mediante procedimientos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio reconocido generalmente de tales procedimientos e componentes es Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co. 15ª ed., 1975), que se incorpora en este documento como referencia.
Los compuestos de la presente invención se administran por vía parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral o rectal, dependiendo de si la preparación se usa para tratar infecciones víricas internas o externas.
Para infecciones internas, las composiciones se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosis, calculados como base libre, de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg, preferentemente de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal de mamífero, y se usan en el hombre en forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces al día en la cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria.
Para administración parenteral o para administración en forma de gotas, como para infecciones oculares, los compuestos se presentan en disolución acuosa en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10%, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a 7%. La disolución puede contener otros componentes, tales como emulsionantes, antioxidantes o disoluciones tampón.
La pauta exacta para la administración de los compuestos y de las composiciones descritas en este documento dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual tratado, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del criterio del facultativo a cargo del tratamiento.
TABLA I
CI_{50} de la polimerasa (\muM)
Ejemplo Nº. CMVH VHS VVZ
1 0,06 - -
El símbolo "-" se refiere a que los datos no están determinados.
Los compuestos y su preparación de la presente invención se comprenderán mejor en relación a los siguientes ejemplos, destinados a ilustrar y no a limitar el alcance de la invención.
Ejemplos
Preparación 1
(3-hidroxi-4-nitrofenil)(4-morfolinil)metanona (A-2 del Gráfico A)
Se añaden 35 ml de cloruro de tionilo y 5,0 ml de DMF a una mezcla agitada de 55,0 g de ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico en 600 ml de diclorometano. La mezcla se agita y se somete a reflujo con exclusión de humedad durante 1-2 horas, cuando se transforma de repente en una disolución transparente. El reflujo continúa durante otra hora, después se retiran los productos volátiles a presión reducida. El aceite residual de color ámbar se disuelve en diclorometano (200 ml), se añade tolueno (200 ml) y la disolución se concentra de nuevo a presión reducida. El aceite resultante de color ámbar se disuelve en 300 ml de diclorometano, y sobre esta disolución, agitada y enfriada a 0ºC, se añaden gota a gota 65 ml de morfolina en 200 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita durante la noche, después se lava con agua que contiene HCl 6N suficiente como para dar lugar a una fase acuosa ácida. La fase acuosa se extrae con una parte adicional (100 ml) de diclorometano, y los extractos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida, dando lugar a un sólido de color naranja. La recristalización a partir de acetato de etilo 1:3 en heptano proporciona 70,34 g del compuesto del título.
PF 105,5-106,5ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40, 3,64, 3,79, 7,01, 7,18, 8,18, 10,63 ppm
EMAR (FAB) calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{5}+H_{1} 253,0824, encontrado 253,0832
Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O_{5}: C, 52,38; H, 4,80; N, 11,11; Encontrado: C, 52,46; H, 4,85; N, 11,11.
Preparación 2
2-[5-(4-morfolinilcarbonil)-2-nitrofenoxi]acetato de metilo (A-3 del Gráfico A)
Se agita y se somete a reflujo durante 5 horas una mezcla de 70,05 g de 3-hidroxi-4-nitrofenil)(4-morfolinil)metanona de la Preparación 1, 42,2 g de carbonato de potasio anhidro y 28,9 ml de bromoacetato de metilo en 700 ml de acetona. Después se retiran los disolventes a presión reducida, y el sólido residual se reparte entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml) que contiene HCl 6N suficiente como para dar lugar a la fase acuosa ácida. La fase acuosa ácida se extrae con una porción adicional (100 ml) de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. La recristalización del residuo a partir de acetato de etilo y heptano proporciona 85,53 g del compuesto del título.
PF 140,5-142ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40, 3,63, 3,78, 3,81, 4,83, 7,04, 7,11, 7,90 ppm
IR 1759, 1637, 1608, 1591, 1525, 1436, 1303, 1213, 1114, 842 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}O_{7}: C, 51,85; H, 4,97; N, 8,64; Encontrado: C, 51,87; H, 5,06; N, 8,61.
Preparación 3
7-(4-morfolinilcarbonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (A-4 del Gráfico A)
Se hidrogenó en dos lotes 2-[5-(4-morfolinilcarbonil)-2-nitrofenoxi]acetato de metilo de la Preparación 2 (85,2 g). Aproximadamente la mitad del compuesto se agita en 600 ml de metanol con 1 g de paladio al 5% sobre carbono a 137,89 kPa de H_{2}. Se continúa la agitación bajo hidrógeno durante 1 hora después de acabar la captación de hidrógeno. Las mezclas de reacción combinadas procedentes de dichas dos reducciones se someten a reflujo bajo argón durante 5 horas, después se enfrían hasta 35ºC y se filtran a través de un lecho de Celite. La concentración del filtrado a presión reducida proporciona un residuo sólido de color amarillo-blanco, que se recristaliza en 800 ml de acetonitrilo para proporcionar 62,32 g del compuesto del título.
PF 185,5-187,5ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,70, 4,64, 6,89, 7,03, 9,66 ppm
IR 1705, 1617, 1461, 1432, 1284, 1114, 1025, 729 cm^{-1}.
EMAR (FAB) calculado para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}+H_{1} 263,1031, encontrado 263,1025.
Anal. calc. para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; Encontrado: C, 59,29; H, 5,40; N, 10,63.
Preparación 4
7-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (A-5 del Gráfico A)
Se añaden 7,6 g de hidruro de aluminio y litio a una suspensión enfriada en hielo de 26,2 g de 7-(4-morfolinilcarbonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona de la Preparación 3 en 350 ml de THF seco bajo argón. La mezcla completa se agita mientras que se deja que la temperatura de la reacción aumente lentamente hasta temperatura ambiente a medida que se funde el hielo del baño de enfriamiento. Se deja que tenga lugar la reducción durante la noche, después se enfría de nuevo la reacción hasta 0ºC y se inactiva mediante la adición secuencial cuidadosa de 7 ml de agua disuelta en 15 ml de THF, 7 ml de NaOH 3N y 21 ml de agua. Se añaden diclorometano (350 ml) y Na_{2}SO_{4} anhidro (10 g), y se agita la mezcla vigorosamente durante 20 minutos. Se filtra la mezcla, y el sólido se lava con diferentes porciones de diclorometano. El filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar 24,98 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,42, 3,35, 3,41, 3,68, 4,24, 6,54, 6,69, 6,75 ppm
IR 3370, 2854, 1518, 1295, 1115, 1006, 863 cm^{-1}.
EM (EI) m/z 235
Preparación 5
9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6- carboxilato de etilo (A-7 del Gráfico A)
Se agita y se calienta a 140ºC durante 2 horas una mezcla de 9,37 g de 7-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina de la Preparación 4 y 10,4 g de etoximetilenmalonato de dietilo. Durante este tiempo, se retira el etanol formado en la reacción a través de un aparato de destilación unido al matraz de reacción. Después se enfría la reacción a vacío para proporcionar el intermedio de enamina A-6 en forma de aceite de color amarillo. Este se disuelve en 20 ml de diclorometano y se añade a una disolución agitada de 8,5 g de pentóxido de fósforo en 52 ml de ácido metanosulfónico. La temperatura de reacción se mantiene por debajo de 30ºC durante la adición, controlando la velocidad de adición y mediante refrigeración externa del matraz. La mezcla completa se calienta a 50ºC durante 18 horas y después se enfría a 0ºC, se diluye con diclorometano y agua, y se hace alcalina con precaución mediante la adición de NaOH 10M. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con dos porciones adicionales de diclorometano. El extracto combinado se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para proporcionar un sólido de color canela. La recristalización en acetonitrilo proporciona 10,0 g del compuesto del título.
PF 216-218ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40, 2,44, 3,55, 3,70, 4,27, 4,37, 4,50, 7,28, 7,94, 8,30 ppm
IR 1722, 1689, 1601, 1556, 1504, 1318, 1290, 1247, 1117, 1070, 1032, 880, 807 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 63,67; H, 6,19; N, 7,82; Encontrado: C, 63,52; H, 6,21; N, 7,80.
Preparación 6
N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- [1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (A-8 del Gráfico A)
Se calienta bajo argón a 150ºC durante 18 horas una mezcla de 4,81 g de 9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de etilo de la Preparación 5 y 7,7 g de p-clorobencilamina, después de lo cual el volumen de amina en exceso se destila a vacío. El residuo sólido se tritura con hexano, se filtra y se lava con hexano, y se seca a vacío. El sólido resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 2-3% en diclorometano para proporcionar 5,90 g de la amida en forma de sólido de color blanco. La recristalización a partir de metiletilcetona proporciona 5,01 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,45, 3,58, 3,70, 4,33, 4,51, 4,64, 7,3, 7,94, 8,66, 10,45 ppm
IR (mull) 1651, 1625, 1609, 1558, 1504, 1419, 1316, 1289, 1267, 1116, 1083, 1008, 866, 808, 798 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{4}: C, 63,50; H, 5,33; N, 9,26; Cl, 7,81; Encontrado: C, 63,47; H, 5,37; N, 9,22; Cl, 7,82.
Ejemplo 1 N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H- [1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (A-9 del Gráfico A)
5
Se disuelve una mezcla de N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (1,20 g, 2,64 mmoles) de la Preparación 6 en diclorometano (160 ml) seguido de la adición de KHMDS (0,5 M, 5,3 ml, 2,64 mmoles, 1 equiv.). Después se añade reactivo de Lawesson (2,1 g, 5,28 mmoles, 2,0 equiv.) y tolueno (160 ml) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 24 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con DCM, se lava con agua, con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (heptano/EtOAc 4/1, 1/1, 1/4, 0/1 después DCM/MeOH 19/1) y después se purifica de nuevo mediante cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH 11/0, 45/1, 9/1) para proporcionar 48 mg del compuesto del título en forma sólida.
RMN ^{1}H (TFA_{dl}) \delta 9,03, 8,39, 7,88, 7,42, 4,95, 4,81, 4,41, 4,14, 3,84, 3,62.
EM (EI) m/z 469, 438, 436, 245, 243, 218, 217, 216, 160, 125, 56.
EMAR (FAB) calc. para C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3} + H_{1} 470,1305, encontrado 470,1307.
Preparación 7
Ácido 2,3-difluoro-5-yodobenzoico y ácido 2,3-difluoro-6-yodobenzoico (B-2 del Gráfico B)
Se añaden gota a gota 27 ml de una disolución 1,6 M de n-butillitio en hexano a una disolución agitada de 6,7 ml de diisopropilamina en 80 ml de THF seco, inertizada con argón y enfriada a -78ºC. La disolución se calienta a 0ºC y se mantiene a esa temperatura durante 10 m, después se reenfría a -78ºC. Se añaden a la disolución 4,82 ml de 1,2-difluoro-4-yodobenceno, y se agita la disolución durante 75 minutos a -78ºC antes de transferirla rápidamente a través de una cánula a un exceso de CO_{2} sólido en forma de suspensión en éter. Se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente, después se reparte entre éter y NaOH diluido. La fase acuosa se acidifica con HCl diluido y el precipitado resultante se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a presión reducida
para proporcionar 12,5 g de ácidos mixtos en forma de aceite de color canela que cristaliza en una masa sólida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99, 7,61, 7,71, 8,10 ppm.
Preparación 8
3-(2,3-difluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo (B-3 del Gráfico B)
Se añaden en porciones 7,78 g de carbonildiimidazol y 100 g de DMAP a una disolución agitada de 11,4 g de una mezcla de ácido difluoroyodobenzoico obtenida en la Preparación 6 en 40 ml de THF seco bajo argón. La disolución se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Simultáneamente, se suspenden 7,48 g de malonato de etil potasio en 40 ml de acetonitrilo seco bajo argón, y se añaden a la suspensión 5,1 ml de clorotrimetilsilano. Se agita la mezcla durante 18 h, después se enfría a 0ºC para la adición de 12,5 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Tras 1 h, se añade la disolución de acil imidazolida a través de un cánula, y la mezcla resultante se agita durante 1-3 horas. Después la mezcla se reparte entre éter y HCl diluido frío excel., y se lava la fase orgánica con HCl diluido y salmuera, y se seca (MgSO_{4}). La retirada del disolvente a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre sílice usando acetato de etilo al 5% en heptano proporciona 3,61 g del compuesto del título en forma de sólido cristalino de color blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,34, 4,28, 5,80, 7,57, 7,95, 12,65 ppm.
IR 2989, 1652, 1623, 1490, 1421, 1216, 1037, 960, 800 cm^{-1}.
Preparación 9
(E,Z)-2-(2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-[(2-hidroxietil)amino]-2-propenoato de etilo (B-4 del Gráfico B)
Se somete a reflujo durante 3 horas una disolución de 1,77 g de 3-(2,3-difluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo de la Preparación 7 y 1,3 ml de ortoformiato de trietilo en 5 ml de anhídrido acético, después se concentra a vacío hasta obtener un aceite. Este se disuelve en 5 ml de etanol, y se añaden a la disolución agitada 0,60 ml de etanolamina. La disolución resultante se agita durante 18 horas, después se concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del aceite residual sobre sílice usando acetato de etilo 50-75% en diclorometano proporciona 2,06 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,93, 1,04, 3,3, 3,56, 3,76, 3,9-4,2, 7,37, 7,49, 8,17, 9,75, 10,50 ppm
IR 3400, 2982, 1676, 1635, 1481, 1430, 1313, 1215, 1056 cm^{-1}.
Preparación 10
9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de etilo (B-5 del Gráfico B)
Se calienta a 95ºC durante 3,5 horas una mezcla agitada de 883 g de (E,Z)-2-(2,3-difluoro-5-yodobezoil)-3-[(2-hidroxietil)amino]-2-propenoato de etilo de la Preparación 8 y 630 mg de carbonato de potasio en forma de polvo en 10 ml de DMF, después se enfría y se añade a 120 ml de agua que contiene 4 ml de HCl 6N. El producto precipitado se extrae con cloroformo, y la fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre sílice usando metanol al 2% en diclorometano proporciona 580 mg del compuesto del título. Puede prepararse una muestra analítica mediante recristalización a partir de acetonitrilo.
PF \approx 270ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 1,40, 4,32, 4,37, 4,51, 7,54, 8,31, 8,38
IR 3077, 1718, 1626, 1576, 1552, 1283, 1252, 1158, 800, 719 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 385,9908
Anal. Encontrado para C_{14}H_{12}NO_{4}I: C, 43,57; H, 3,24; N, 3,63.
Preparación 11
N-(4-clorobencil)-9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin- 6-carboxamida (B-6 del Gráfico B)
Se calienta a 160ºC durante 16 horas una mezcla de 575 mg de 9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de etilo de la Preparación 9 y 2,0 g de p-clorobencilamina, después se enfría y se trata con 20 ml de HCl 1N. Después de 30 minutos de agitación enérgica, el sólido se filtra, se lava bien con agua, y se seca a vacío. Posteriormente el sólido se tritura con éter y diclorometano para proporcionar 563 mg del compuesto del título en forma de sólido de color coral pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD + TFA) \delta 4,43, 4,53, 4,64, 7,32, 7,63, 8,32, 8,76 ppm
EMAR (m+H) 480,9828
Anal. Encontrado para C_{19}H_{14}N_{2}O_{3}ClI: C, 47,55; H, 2,89; N, 5,74.
Preparación 12
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-7 del Gráfico B)
Se añaden 82 \muL de alcohol propargílico a una mezcla de 539 mg de -(4-clorobencil)-9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida de la Preparación 10, 78 mg de yoduro de cobre (I) y 30 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio en 11 ml de dietilamina, agitada enérgicamente bajo argón. La mezcla se agita durante 18 horas, después se diluye con un poco de metanol y se añade a 120 ml de agua agitada. El sólido precipitado se filtra, se lava bien con agua, y se seca a vacío. Después el sólido se disuelve en cloroformo-metanol, y la disolución se filtra para retirar las sales de cobre y después se somete a absorción sobre gel de sílice. La elución con metanol al 2-6% en diclorometano en cromatografía ultrarrápida proporciona 217 mg del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 4,39, 4,44, 4,52, 4,63, 7,21, 7,32, 7,91, 8,61 ppm
IR 1643, 1569, 1490, 1450, 1296, 1230, 1087, 1025, 902, 874, 803, 731 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 409,0952.
\newpage
Preparación 13
N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-{3-[(triisopropilsilil)oxi]-1-propinil}-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-8 del Gráfico B)
Siguiendo el procedimiento descrito en Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 123-124, haciendo reaccionar N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida de la preparación 12 con TIPSCl en DMF en presencia de imidiazol proporciona el compuesto del título.
Preparación 14
N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-{3-[(triisopropilsilil)oxi]-1-propinil}-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6- carboxamida (B-11 del Gráfico B)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos del ejemplo 2 (B-8 del Gráfico B), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 2 N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-12 del Gráfico B)
6
Siguiendo el procedimiento descrito en Wuts, P.G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 123-124, la N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida del ejemplo 3 (B-11 del Gráfico B) se trata con Bu_{4}N^{+}F^{-} permitiendo la formación del compuesto del título.
Preparación 15A y 15B
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (15A, B-9 del Gráfico B) y N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin- 6-carboxamida (15B)(B-10 del Gráfico B)
Se agitó enérgicamente bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas durante 3 horas una mezcla de 50 mg de N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida de la Preparación 12 y 20 mg de paladio al 5% sobre carbono en 2 ml de THF:metanol 1:1, después se filtra a través de tierras diatomeas. El filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía sobre sílice usando metanol al 2-3% en diclorometano. Tras la concentración a presión reducida, las fracciones superiores que eluyen proporcionan 16,5 mg de N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (15B); las fracciones inferiores que eluyen de manera similar proporcionan 27,5 mg de N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (15A).
Las características físicas del 15A son las siguientes:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,9, 2,82, 3,62, 4,38, 4,51, 4,63, 7,16, 7,31, 7,82, 8,63
IR 3349, 2937, 1647, 1608, 1557, 1504, 1453, 1286, 1053, 805 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 413,1266
Las características físicas de 15B son las siguientes:
PF 205-206ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,94, 1,7, 2,69, 4,31, 4,49, 4,63, 7,11, 7,3, 7,83, 8,64, 10,5 ppm
IR 3040, 2929, 1651, 1609, 1558, 1504, 805 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 397,1316
Anal. Encontrado para C_{22}H_{21}N_{2}O_{3}Cl: C, 66,35; H, 5,37; N, 7,03.
Preparación 16
N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-{3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-14 del Gráfico B)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2, y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos de la Preparación 13 (B-9 del Gráfico B), se obtiene el compuesto del título.
Preparación 17
N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-{3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-15 del Gráfico B)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos del ejemplo 5 (B-14 del Gráfico B), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 3 N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-16 del Gráfico B)
7
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 4, y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos del ejemplo 6 (B-15 del Gráfico B), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 4 N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (B-13 del Gráfico B)
8
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos de la Preparación 13 (B-10 del Gráfico B), se obtiene el compuesto del título.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula I
9
en la que R^{1} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo C_{1-4} o het;
en la que el alquilo C_{1-6} está, de manera opcional, parcialmente insaturado;
en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N;
o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es propilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3-hidroxipropilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3-hidroxi-1-propinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que het es morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina o pirrolidina.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 4-morfolinilmetilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
(a)
N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
(b)
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
(c)
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida, o
(d)
N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento médico o la prevención de infecciones de virus herpes en un mamífero en necesidad del mismo.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que dicho virus herpes es virus herpes simple de tipo 1, virus herpes simple de tipo 2, virus de la varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes humanos 6, virus herpes humanos 7 o virus herpes humanos.
12. El uso de la reivindicación 10, en el que dicho virus herpes es citomegalovirus humano.
13. El uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto de la reivindicación 1 se administra por vía oral, parenteral o tópica.
14. El uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto de la reivindicación 1 está en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal.
15. El uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto de la reivindicación 1 está en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal.
16. El uso para inhibir una ADN-polimerasa vírica, que comprende poner en contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz del compuesto de la reivindicación 1.
17. Un intermedio de fórmula II
10
en la que X es O o S; y R^{2} es, de manera opcional, alquilo C_{1-6} parcialmente insaturado sustituido con O-TIPS.
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