ES2210001T3 - Oxazinoquinolonas utiles para el tratamiento de infecciones virales. - Google Patents

Oxazinoquinolonas utiles para el tratamiento de infecciones virales.

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ES2210001T3 ES00966694T ES00966694T ES2210001T3 ES 2210001 T3 ES2210001 T3 ES 2210001T3 ES 00966694 T ES00966694 T ES 00966694T ES 00966694 T ES00966694 T ES 00966694T ES 2210001 T3 ES2210001 T3 ES 2210001T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo C1-4 o het; en la que alquilo C1-6 está opcionalmente parcialmente insaturado; en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Oxazinoquinolonas útiles para el tratamiento de infecciones virales.
Campo de la invención
La presente invención proporciona derivados de oxazinoquinolona que tienen un anillo que conecta la posición 4 (N-4) y la posición 11 (C-11), y más específicamente proporciona compuestos de fórmula (I) descrita a continuación en la presente memoria. Estos compuestos son útiles como agentes antivirales, en particular como agentes frente a virus de la familia del herpes.
Antecedentes de la invención
Los herpesvirus comprenden una gran familia de virus de ADN bicatenario. Son también una fuente de las enfermedades virales más comunes en el hombre. Ocho de los herpesvirus, los virus del herpes simple de tipos 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2), virus de varicela zoster (VVZ), citomegalovirus humano (CMVH), virus de Epstein-Barr (VEB) y herpesvirus humanos 6, 7 y 8 (HVH-6, HVH-7 y HVH-8) se ha mostrado que infectan a seres humanos.
VHS-1 y VHS-2 causan lesiones herpéticas en los labios y genitales, respectivamente. También causan ocasionalmente infecciones en el ojo y encefalitis. El CMVH causa defectos de nacimiento en bebés y una serie de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos tales como retinitis, neumonía y enfermedad gastrointestinal. El VVZ es el agente causante de la viruela aviar y el herpes. El VEB causa mononucleosis infecciosa. Puede causar también linfomas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado a linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y enfermedad de Hodgkin. El VHV-6 es el agente causante de la rubéola y puede estar asociado a esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica. La asociación del VHV-7 con enfermedades es poco clara, pero puede estar implicado en algunos casos de rubéola. El VHV-8 se ha asociado a sarcoma de Kaposi, linfomas basados en la cavidad corporal y mieloma múltiple.
Debido a la posición única del sustituyente cloro en el N-fenilmetilo de fórmula I descrito a continuación en la presente memoria, los compuestos de la presente invención demuestran una actividad inesperada frente a las infecciones herpesvirales anteriormente referidas, particularmente la infección citomegaloviral humana.
Información disponible
La patente de EE.UU. 5.792.774 describe oxazino-1,4-dihidro-4-oxoquinolinas útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades moduladas por el factor de necrosis tumoral (FNT) o fosfodiesterasa IV, incluyendo infecciones por citomegalovirus (CMV).
La patente de EE.UU. 4.847.373 describe ácidos 4-quinolin-3-carboxílicos con puente 1,8 útiles como agentes antibacterianos.
La patente de EE.UU. 5.583.135 describe derivados heterotricíclicos que tienen una fuerte actividad inmunomodulatoria, actividad antiinflamatoria y actividad anticancerosa.
El resumen de la patente japonesa JP 10324631-A describe un inhibidor de la producción de anticuerpo IgE comprende un derivado de pirido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazina o pirido-(1,2,3-de)-1,4-benzotiazina.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I.
1
en la que R^{1} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo C_{1-4} o het;
en la que alquilo C_{1-6} está opcionalmente parcialmente insaturado;
en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona también:
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición comprende preferiblemente una cantidad antiviral eficaz del compuesto o sal),
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en tratamiento médico (por ejemplo el tratamiento o prevención de una infección herpesviral),
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección herpesviral (por ejemplo el tratamiento o prevención de una infección herpesviral en un mamífero (por ejemplo un ser humano)).
La invención proporciona también nuevos intermedios y procesos descritos en la presente memoria que son útiles para preparar compuestos de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Con los fines de la presente invención, el contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, concretamente el resto C_{i-j} indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Por tanto, por ejemplo, alquilo C_{1-3} designa alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo e isopropilo, y las formas lineales y ramificadas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se nombran según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
El término "C_{1-6}" designa un grupo alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus formas isoméricas del mismo.
Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros incluye piridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolilo o pirrolilo.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
"Sales farmacéuticamente aceptables" designa aquellas sales que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto original y que no son biológicamente o de otra manera indeseables.
Los compuestos de la invención pueden tener un centro quiral y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Ha de entenderse que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezclas de las mismas.
Los valores específicos y preferidos enumerados a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos, son sólo para ilustración; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Específicamente, alquilo C_{1-6} puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; het puede ser pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazino.
Es un valor específico para R^{1} alquilo C_{1-6}, que puede estar parcialmente saturado y está opcionalmente sustituido con hidroxi o het.
Es un valor específico de R^{1} propilo.
Es un valor específico de R^{1} 3-hidroxipropilo.
Es un valor específico de R^{1} 3-hidroxi-1-propinilo.
Es un valor específico de R^{1} 4-morfolinilmetilo.
Son ejemplos de la presente invención:
a. N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- [1,4]oxazino-[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
b. N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- [1,4]-oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
c. N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- [1,4]oxazino-[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,o
d. N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4- ij]quinolin-6-carboxamida.
Los siguientes gráficos A-B describen la preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante procedimientos descritos en estos gráficos, mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la química orgánica o pueden obtenerse comercialmente. Todos los compuestos finales de la presente invención se preparan mediante procedimientos descritos en estos gráficos o mediante procedimientos análogos a estos, que serían bien conocidos por un experto en la química orgánica. Todas las variables utilizadas en los gráficos son como se definen a continuación o en las reivindicaciones.
En el gráfico A, se hace reaccionar el ácido A-1, ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo, proporcionando el correspondiente cloruro de ácido, que se trata después con morfolina para proporcionar la amida A-2. La alquilación del grupo hidroxilo fenólico se realiza utilizando bromoacetato de metilo y carbonato de potasio en acetona a reflujo, proporcionando A-3. La reducción del grupo nitro utilizando hidrógeno gaseoso y paladio catalítico, seguido de la ciclación térmica del aminoéster intermedio, proporciona la lactama A-4. La reducción de la lactama con hidruro de litio y aluminio proporciona la amina A-5. La reacción de la amina con etoximetilenmalonato de dietilo proporciona A-6, que se calienta con ácido polifosfórico o una solución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico, efectuando la ciclación a éster tricíclico A-7. La aminólisis del éster utilizando p-clorobencilamina a 150ºC proporciona la amida A-8.
Gráfico A
2
En el gráfico B, la desprotonación de B-1, 3,4-difluoroyodobenceno, con diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano, seguida de la inactivación del anión con dióxido de carbono, proporciona la mezcla regioisomérica de ácidos B-2. La activación de la mezcla ácida con carbonildiimidazol, seguida de la reacción de la imidazolida con trimetilsililmalonato de etilo en presencia de base, proporciona el \beta-cetoéster individual B-3. El tratamiento secuencial del \beta-cetoéster con ortoformiato de trietilo y etanolamina proporciona el éster tricíclico B-4, que se cicla utilizando carbonato de potasio en DMF proporcionando el éster tricíclico B-5. La aminólisis del éster etílico utilizando p-clorobencilamina proporciona la amida B-6, que se convierte en el derivado alquinol B-7 mediante acoplamiento catalizado por paladio (II) del yoduro con alcohol propargílico. La hidrogenación catalítica del alquino utilizando hidrógeno gaseoso y platino sobre carbón proporciona el compuesto hidroxipropílico B-8 y el análogo n-propilo B-9.
\newpage
Gráfico B
3
Resultará evidente para los expertos en la técnica que los procedimientos sintéticos descritos son meramente representativos, y que son conocidos procesos sintéticos alternativos por un experto en la química orgánica.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivirales. Por tanto, estos compuestos son útiles para combatir infecciones virales en animales, incluyendo el hombre. Específicamente, estos compuestos tienen actividad antiviral frente a herpesvirus citomegalovirus (CMV). Estos compuestos son también activos frente a otros herpesvirus, tales como el virus de varicela zoster, el virus de Epstein-Barr, el herpesvirus simple y el herpesvirus humano de tipo 8 (HVH-8).
También, aunque muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad frente a la CMV polimerasa, estos compuestos pueden ser activos frente a citomegalovirus mediante éste u otros mecanismos de acción. Por tanto, la descripción siguiente de la actividad de estos compuestos frente a la CMV polimerasa no se pretende que limite la presente invención a un mecanismo de acción específico.
Los compuestos de la presente invención han mostrado actividad en uno o más de los ensayos descritos a continuación. Todos estos ensayos son indicativos de una actividad de compuesto y por tanto de su uso como agente antiviral.
El ensayo de la CMVH polimerasa se realiza utilizando un ensayo de centelleo por proximidad (ECP) como se describe en varias referencias, tales como N.D. Cook et al., "Pharmaceutical Manufacturing International", páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, "Laboratory Practice", número de septiembre (1992); patente de EE.UU. nº 4.568.649 (1986); que se incorporan como referencia a la presente memoria. Las reacciones se realizan en placas de cultivo de 96 pocillos. El ensayo se realiza en un volumen de 100 \mul con HEPES 5,4 mM (pH 7,5), KCl 11,7 mM, MgCl_{2} 4,5 mM, BSA 0,36 mg/ml y ^{3}H-dTTP 90 nM. Los ensayos se realizan con y sin CHAPS, (1-propanosulfonato de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]) a una concentración final de 2 mM. La polimerasa CMVH se diluye en tampón de dilución de enzima que contiene 50% de glicerol, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5), BSA 100 \mug/ml y 0,01% de azida de sodio. La CMVH polimerasa, que se expresa en células SF-9 infectadas por baculovirus recombinantes y se purifica según procedimientos de la bibliografía, se añade a un 10% (o 10 \mul) del volumen de reacción final, concretamente 100 \mul. Los compuestos se diluyen en 50% de DMSO y se añaden 10 \mul a cada pocillo. Los pocillos de control contienen una concentración equivalente de DMSO. A menos que se indique otra cosa, las reacciones se inician mediante la adición de molde/cebador poli(dA)-oligo(dT) biotinilada 6 nM a las mezclas de reacción que contienen la enzima, el sustrato y compuestos de interés. Las placas de cultivo se incuban en un baño de H_{2}O a 25ºC o 37ºC y se termina mediante l adición de 40 \mul/reacción de EDTA 0,5 M (pH 8) por pocillo. Las reacciones se terminan en el marco temporal durante el que la incorporación de sustrato es lineal y varía dependiendo de la enzima y condiciones utilizadas, concretamente 30 min para la CMVH polimerasa. Se añaden 10 \mul de perlas de estreptavidina-SPA (20 mg/ml en PBS/10% de glicerol) después de la terminación de la reacción. Las placas de cultivo se incuban durante 10 minutos a 37ºC, después se equilibran a temperatura ambiente y se cuentan en un Packard TopCount. Se realizan regresiones lineales y se calculan las CI_{50} utilizando software informático.
Se realiza una versión modificada del ensayo de CMVH polimerasa anterior como se describe anteriormente, pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en 100% de DMSO hasta la dilución final en tampón de ensayo. En el ensayo anterior, los compuestos se diluyen en 50% de DMSO. Se añade ditiotreitol (DTT) 4,5 mM al tampón polimerasa. También, se utiliza un lote diferente de CMVH polimerasa, que parece ser más activo, dando como resultado una reacción de polimerasa más rápida. Los resultados del ensayo de compuestos de la presente invención en este ensayo se muestran en las tablas 1 siguientes. Se realizan otros ensayos de polimerasa viral utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente.
Estos compuestos de la presente invención se administran en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, siendo útil la composición para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto apropiado para uso antiviral se preparan mediante procedimientos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de dichos procedimientos e ingredientes es "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martín (Mark Publ. Co., 15ª ed., 1975), que se incorpora a la presente memoria como referencia.
Los compuestos de la presente invención se administran por vía parenteral (por ejemplo mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral o rectal, dependiendo de si la preparación se utiliza para tratar infecciones virales internas o externas.
Para infecciones internas, las composiciones se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg, preferiblemente de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal de mamífero, y se utilizan en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces diariamente en una cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria.
Para administración parenteral o para administración en forma de gotas, como para infecciones oculares, los compuestos se presentan en solución acuosa a una concentración de aproximadamente 0,1 a 10%, más preferiblemente aproximadamente 0,1 a 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsionantes, antioxidantes o tampones.
El régimen exacto para administración de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual que se está tratando, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del criterio del médico que atiende.
TABLA 1
CI_{50} de polimerasa (\muM)
Nº ejemplo CMVH VHS VVZ
1 0,48 - -
2 1,2 - -
3A <0,31 0,44 0,21
3B 1,8 - -
El símbolo "-" designa que los datos no están determinados.
Los compuestos y su preparación de la presente invención se entenderán mejor con los siguientes ejemplos, que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
Ejemplos Preparación 1 (3-hidroxi-4-nitrofenil)-(4-morfolinil)metanona (A-2 del Gráfico A)
Se añaden 35 ml de cloruro de tionilo y 5,0 ml de DMF a una mezcla agitada de 55,0 g de ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico en 600 ml de diclorometano. La mezcla se agita y se calienta a reflujo con exclusión de humedad durante 1-2 horas, cuando se vuelve repentinamente una solución transparente. Se continúa el reflujo durante otra hora, después se retiran los compuestos volátiles a presión reducida. El aceite ámbar residual se disuelve en diclorometano (200 ml), se añade tolueno (200 ml) y la solución se concentra de nuevo a presión reducida. El aceite ámbar resultante se disuelve en 300 ml de diclorometano, y se añaden gota a gota a esta solución, agitada y enfriada a 0ºC, 65 ml de morfolina en 200 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita durante una noche, después se lava con agua que contiene suficiente HCl 6 N para volver ácida la fase acuosa. La fase acuosa se extrae con una parte adicional (100 ml) de diclorometano, y los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida, proporcionando un sólido naranja. La recristalización con acetato de etilo en heptano 1:3 proporciona 70,34 g del compuesto del título.
P.f.: 105,5-106,5ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40, 3,64, 3,79, 7,01, 7,18, 8,18, 10,63 ppm.
EMAR (BAR) calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O_{5} + H_{1} 253,0824, encontrado: 253,0832.
Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O_{5}: C 52,38, H 4,80, N 11,11. Encontrado: C 52,46, H 4,85, N 11,11.
Preparación 2 2-[5-(4-morfolinilcarbonil)-2-nitrofenoxi]acetato de metilo (A-3 del gráfico A)
Se agita y se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla de 70,05 g de (3-hidroxi-4-nitrofenil)-(4-morfolinil)metanona de la preparación 1, 42,2 g de carbonato de potasio anhidro y 28,9 ml de bromoacetato de metilo en 700 ml de acetona. Los disolventes se retiran después a presión reducida, y el sólido residual se reparte entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml) que contiene suficiente HCl 6 N para volver ácida la fase acuosa. La fase acuosa se extrae con una parte adicional (100 ml) de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. La recristalización del residuo con acetato de etilo y heptano proporciona 85,53 g del compuesto del título.
P.f.: 140,5-142ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40, 3,63, 3,78, 3,81, 4,83, 7,04, 7,11, 7,90 ppm.
IR 1759, 1637, 1591, 1525, 1436, 1303, 1213, 1114, 842 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}O_{7}: C 51,85, H 4,97, N 8,64; encontrado: C 51,87, H 5,06, N 8,61.
Preparación 3 7-(4-morfolinilcarbonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (A-4 del Gráfico A).
Se hidrogena en dos cargas 2-[5-(4-morfolinilcarbonil)-2-nitrofenoxi]acetato de metilo de la preparación 2 (85,2 g). Se agita aproximadamente la mitad del compuesto en 600 ml de metanol con 1 g de paladio sobre carbón al 5% a 138 kPa de H_{2}. La agitación en atmósfera de hidrógeno se continúa durante 1 hora después de cesar la incorporación de hidrógeno. Las mezclas de reacción combinadas de las dos reducciones se calientan a reflujo en atmósfera de argón durante 5 horas, después se enfrían a 35ºC y se filtran a través de una almohadilla de Celite. La concentración del filtrado a presión reducida proporciona un residuo sólido blanco-amarillento, que recristaliza en 800 ml de acetonitrilo proporcionando 62,32 g del compuesto del título.
P.f.: 185,5-187,5ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,70, 4,64, 6,89, 7,03, 9,66 ppm.
IR 1705, 1617, 1461, 1432, 1284, 1114, 1025, 729 cm^{-1}.
EMAR (BAR) calc. para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4} + H_{1} 263,1031, encontrado 263,1025.
Anal. calc. para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}: C 59,54, H 5,38, N 10,68; encontrado: C 59,29, H 5,40, N 10,63.
Preparación 4 7-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (A-5 del Gráfico A)
Se añaden en partes 7,6 g de hidruro de litio y aluminio a una suspensión enfriada con hielo de 26,2 g de 7-(4-morfolinilcarbonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona de la preparación 3 en 350 ml de THF seco en atmósfera de argón. La mezcla completada se agita, permitiendo aumentar lentamente la temperatura de la reacción a medida que se funde el hielo del baño de refrigeración. La reducción se permite proseguir durante una noche, después la reacción se vuelve a enfriar a 0ºC y se inactiva mediante la cuidadosa adición secuencial de 7 ml de agua disuelta en 15 ml de THF, 7 ml de NaOH 3 N y 21 ml de agua. Se añaden diclorometano (350 ml) y Na_{2}SO_{4} anhidro (10 g), y la mezcla se agita vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se filtra después, y el sólido se lava con varias partes de diclorometano. El filtrado se concentra a presión reducida, proporcionando 24,98 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,42, 3,35, 3,41, 3,68, 4,24, 6,54, 6,69, 6,75 ppm.
IR 3370, 2854, 1518, 1350, 1295, 1115, 1006, 863 cm^{-1}.
EM IE m/z 235.
Preparación 5 9-(4-morfolinilmeil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4- ij]quinolin-6-carboxilato de etilo (A-7 del Gráfico A)
Se agita y se calienta a 140ºC durante 2 horas una mezcla de 9,37 g de 7-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina de la preparación 4 y 10,4 g de etoximetilenmalonato de dietilo. Durante este tiempo, el etanol formado en la reacción se retira a través de un aparato de destilación unido al matraz de reacción. La reacción se enfría después a vacío, proporcionando el intermedio enamina A-6 en forma de un aceite amarillo. Éste se disuelve en 20 ml de diclorometano y se añade a una solución agitada de 8,5 g de pentóxido de fósforo en 52 ml de ácido metanosulfónico. La temperatura de reacción se mantiene por debajo de 30ºC durante la adición controlando la velocidad de adición y mediante enfriamiento externo del matraz. La mezcla completada se calienta a 50ºC durante 18 horas y después se enfría a 0ºC, se diluye con diclorometano y agua, y se alcaliniza cuidadosamente mediante la adición de NaOH 10 M. Las fases se separan y la acuosa se extrae con dos partes adicionales de diclorometano. El extracto combinado se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida, proporcionando un sólido de color tostado. La recristalización con acetonitrilo proporciona 10,0 g del compuesto del título.
P.f.: 216-218ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40, 2,44, 3,55, 3,70, 4,27, 4,37, 4,50, 7,28, 7,94, 8,30 ppm.
IR 1722, 1689, 1601, 1556, 1504, 1318, 1290, 1247, 1117, 1070, 1032, 880, 807 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}: C 63,67, H 6,19, N 7,82; encontrado: C 63,52, H 6,21, N 7,80.
Ejemplo 1 N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]- oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (A-8 del gráfico A) [PNU-246962]
4
Se calienta a 150ºC en atmósfera de argón durante 18 horas una mezcla de 4,81 g de 9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- [1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de etilo de la preparación 5 y 7,7 g de p-clorobencilamida, después de ese tiempo se destila el grueso de la amina en exceso a vacío. El residuo sólido se tritura con hexano, se filtra y se lava con hexano y se seca a vacío. El sólido resultante se cromatografía en gel de sílice utilizando 2-3% de metanol en diclorometano, proporcionando 5,90 g de la amida en forma de un sólido blanco. La recristalización con metiletilcetona proporciona 5,01 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,45, 3,58, 3,70, 4,33, 4,51, 4,64, 7,3, 7,94, 8,66, 10,45 ppm.
IR (suspensión) 1651, 1625, 1609, 1558, 1504, 1419, 1316, 1289, 1267, 1116, 1083, 1008, 866, 808, 798 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{4}: C 63,50, H 5,33, N 9,26, Cl, 7,81; encontrado: C 63,47, H 5,37, N 9,22, Cl 7,82.
Preparación 6 Ácido 2,3-difluoro-5-yodobenzoico y ácido 2,3-difluoro-6-yodobenzoico (B-2 del Gráfico B)
Se añaden gota a gota 27 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano a una solución agitada de 6,7 ml de diisopropilamina en 80 ml de THF seco, se recubre con argón y se enfría a -78ºC. La solución se calienta a 0ºC y se mantiene a esa temperatura durante 10 min, después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añaden a la solución 4,82 ml de 1,2-difluoro-4-yodobenceno, y la solución se agita durante 75 min a -78ºC antes de transferirse rápidamente mediante una cánula a un exceso de CO_{2} sólido suspendido en éter. La mezcla se permite calentar a temperatura ambiente, después se reparte entre éter y NaOH dil. La fase acuosa se acidifica con HCl dil. y el precipitado resultante se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a presión reducida, proporcionando 12,5 g de los ácidos mezclados en forma de un aceite de color tostado que cristaliza a una masa sólida.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99, 7,61, 7,71, 8,10 ppm.
Preparación 7 3-(2,3-difluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo (B-3 del Gráfico B)
Se añaden en partes 7,78 g de carbonildiimidazol y 100 mg de DMAP a una solución agitada de 11,4 g de mezcla de ácidos difluoroyodobenzoicos obtenida en la preparación 6 en 40 ml de THF seco en atmósfera de argón. La solución se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Simultáneamente, se suspenden 7,48 g de malonato de etilpotasio en 40 ml de acetonitrilo seco en atmósfera de argón, y se añaden a la suspensión 5,1 ml de clorotrimetilsilano. La mezcla se agita durante 18 h, después se enfría a 0ºC durante la adición de 12,5 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Después de 1 hora, la solución de acilimidazol se añade mediante cánula, y la mezcla resultante se agita durante 1-3 horas. La mezcla se reparte después entre éter y HCl dil. frío en exceso, la fase orgánica se lava con HCl dil. y salmuera; y se seca (MgSO_{4}). La retirada del disolvente a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida del residuo en sílice utilizando 5% de acetato de etilo en heptano proporciona 3,61 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,34, 4,28, 5,80, 7,57, 7,95, 12,65 ppm.
IR 2989, 1652, 1623, 1490, 1421, 1216, 1037, 960, 800 cm^{-1}.
Preparación 8 (E,Z)-2-(2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-[(2-hidroxietil)amino]-2-propenoato de etilo (B-4 del Gráfico B, R= H)
Se calienta a reflujo durante 3 horas una solución de 1,77 g de 3-(2,3-difluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo de la preparación 7 y 1,3 ml de ortoformiato de trietilo en 5 ml de anhídrido acético, después se concentra a vacío hasta un aceite. Éste se disuelve en 5 ml de etanol, y se añaden a la solución agitada 0,60 ml de etanolamina. La solución resultante se agita durante 18 horas, después se concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del aceite residual en sílice utilizando 50-75% de acetato de etilo en diclorometano proporciona 2,06 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,93, 1,04, 3,3, 3,56, 3,76, 3,9-4,2, 7,37, 7,49, 8,17, 9,75, 10,50 ppm.
IR 3400, 2982, 1676, 1635, 1481, 1430, 1313, 1215, 1056 cm^{-1}.
Preparación 9 9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6- carboxilato de etilo (B-5 del Gráfico B, R= H)
Se calienta a 95ºC durante 3,5 horas una mezcla agitada de 883 mg de (E,Z)-2-(2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-[(2-hidroxietil)amino]-2-propenoato de etilo de la preparación 8 y 630 mg de carbonato de potasio en polvo en 10 ml de DMF, después se enfría y se añade a 120 ml de agua que contiene 4 ml de HCl 6 N. El producto precipitado se extrae con cloroformo, y la fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo en sílice utilizando 2% de metanol en diclorometano proporciona 580 mg del compuesto del título. Puede prepararse una muestra analítica mediante recristalización con acetonitrilo.
P.f.: \sim 270ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,40, 4,32, 4,37, 4,51, 7,54, 8,31, 8,38.
IR 3077, 1718, 1626, 1576, 1552, 1283, 1252, 1158, 800, 719 cm^{-1}.
EMAR (M+H) 385,9908.
Anal. encontrado para C_{14}H_{12}NO_{4}I: C 43,57, H 3,24, N 3,63.
Preparación 10 N-(4-clorobencil)-9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (fórmula B-6 del Gráfico B, R= H)
Se calienta a 160ºC durante 16 horas una mezcla de 575 mg de 9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de etilo de la preparación 9 y 2,0 g de p-clorobencilamina, después se enfría y se trata con 20 ml de HCl 1 N. Después de 30 minutos de agitación vigorosa, el sólido se filtra, se lava bien con agua y se seca a vacío. El sólido se tritura adicionalmente con éter y diclorometano, proporcionando 563 mg del compuesto del título en forma de un sólido coral pálido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}+CD_{3}OD+TFA) \delta 4,43, 4,53, 4,64, 7,32, 7,63, 8,32, 8,76 ppm.
EMAR (M+H) 480,9828.
Anal. encontrado. para C_{19}H_{14}N_{2}O_{3}ClI: C 47,55, H 2,89, N 5,74.
Ejemplo 2 N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida(B-7 del Gráfico B, R= H)
5
Se añaden 82 \mul de alcohol propargílico a una mezcla de 539 mg de N-(4-clorobencil)-9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida de la preparación 10, 78 mg de yoduro de cobre (I) y 30 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio en 11 ml de dietilamina agitada vigorosamente en atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 18 horas, y después se diluye con un poco de metanol y se añade a 120 ml de agua agitada. El sólido precipitado se filtra, se lava bien con agua y se seca a vacío. El sólido se disuelve después en cloroformo-metanol, y la solución se filtra para retirar las sales de cobre y después se absorbe sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida eluyendo con 2-6% de metanol en diclorometano proporciona 217 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 4,39, 4,44, 4,52, 4,63, 7,21, 7,32, 7,91, 8,61 ppm.
IR 1643, 1569, 1490, 1450, 1296, 1230, 1087, 1025, 902, 874, 803, 731 cm^{-1}.
EMAR (M+H) 409,0952.
Ejemplo 3A y 3B
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (3A) y N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (3B) (B-8 y B-9 del Gráfico B)
6
Se agita vigorosamente bajo 1 atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 3 horas una mezcla de 50 mg de N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida del ejemplo 2 y 20 mg de platino sobre carbón al 5% en 2 ml de THF:metanol 1:1, después se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo se cromatografía en sílice, utilizando 2-3% de metanol en diclorometano. Después de la concentración a presión reducida, las fracciones de elución superior proporcionan 16,5 mg de N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (3B); las fracciones de elución similar proporcionan 27,5 mg de N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida (3A).
Las características físicas de 3A son las siguientes:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,9, 2,82, 3,62, 4,38, 4,51, 4,63, 7,16, 7,31, 7,82, 8,63.
IR 3349, 2937, 1647, 1608, 1557, 1504, 1453, 1286, 1053, 805 cm^{-1}.
EMAR (M+H) 413,1266.
Las características físicas para 3B son las siguientes:
P.f.: 205-206ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,94, 1,7, 2,69, 4,31, 4,49, 4,63, 7,11, 7,3, 7,83, 8,64, 10,5 ppm.
IR 3040, 2929, 1651, 1609, 1558, 1504, 805 cm^{-1}.
EMAR (M+H) 397,1316.
Anal. encontrado para C_{22}H_{21}N_{2}O_{3}Cl: C 66,35, H 5,37, N 7,03.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula I
7
en la que R^{1} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo C_{1-4} o het;
en la que alquilo C_{1-6} está opcionalmente parcialmente insaturado;
en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es propilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3-hidroxipropilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3-hidroxi-1-propinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que het es morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina o pirrolidina.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 4-morfolinilmetilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
(a) N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
(b) N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]-oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
(c) N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,o
(d) N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-quinolin-6-carboxamida.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir infecciones por un herpesvirus.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que el herpesvirus se selecciona de herpesvirus simple de tipo 1, herpesvirus simple de tipo 2, virus de varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7 y herpesvirus humanos.
12. El uso de la reivindicación 10, en el que el herpesvirus es citomegalovirus humano.
13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el medicamento ha de administrarse por vía oral, parenteral o tópica.
14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el compuesto ha de administrarse en una cantidad de 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que la cantidad es de 1 a 30 mg/kg de peso corporal.
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