ES2243770T3 - Preparacion de polimorfos cristalinos de fosinopril sodico. - Google Patents
Preparacion de polimorfos cristalinos de fosinopril sodico.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación selectiva de los polimorfos cristalinos de la sal sódica del fosinopril que se caracteriza por formar una disolución total o parcial de fosinopril sódico en un disolvente o mezcla de disolventes que contiene menos de un 0, 2% (v/v) de agua respecto del total de agua más disolvente, de manera que: (a) el disolvente se selecciona de entre los que contienen oxígeno en su molécula y los nitrilos o mezcla de los mismos, con la condición de que el disolvente o mezcla de disolventes contenga más de un 0, 4% (v/v) de un alcohol alifático C1-C4, lineal o ramificado, en cuyo caso el polimorfo A se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC y se separa de la mezcla, o bien (b) el disolvente es tetrahidrofurano, sin mezcla de otros disolventes, en cuyo caso cuando se desea obtener el polimorfo A se parte de una disolución parcial de la sal sódica del fosinopril y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC o se parte de una disolucióntotal de dicha sal y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 20ºC y 35ºC, pero si se desea obtener el polimorfo B se parte de una disolución total de la sal sódica del fosinopril y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC, separándose de la mezcla el polimorfo obtenido en cada caso.
Description
Preparación de polimorfos cristalinos de
fosinopril sódico.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación selectiva de los polimorfos
cristalinos de la sal sódica del fosinopril, especialmente del
polimorfo A empleado actualmente como agente antihipertensivo
perteneciente al grupo de los inhibidores del enzima convertidor de
la angiotensina.
El fosinopril es un derivado de ácido fosfínico,
de nombre químico
[1[S*(R*)],2\alpha,4\beta]-4-ciclohexil-1-[[[2-metil-1-(1-loxopropoxi)propoxi](4-fenilbutil)fos-finil]acetil]-L-prolina,
cuya sal sódica se representa mediante la siguiente fórmula:
De manera específica, la sal sódica del
fosinopril se describe por primera vez en Fed.Proc., Fed. Am.
Soc. Exp. Biol., 1984, 43, 733, y su preparación
está descrita en la patente
US-A-4873356.
La sal sódica del fosinopril existe en dos formas
cristalinas diferentes, denominadas polimorfos A y B, siendo el
polimorfo A el que habitualmente se emplea en la preparación de
medicamentos.
En la patente europea
EP-B-0442378 se describen
procedimientos específicos para obtener selectivamente cada uno de
los dos polimorfos de la sal sódica del fosinopril, afirmándose en
la misma que el polimorfo A es el que resulta más estable desde el
punto de vista termodinámico.
En la mencionada patente se describe que cuando
la sal del fosinopril o una mezcla de fosinopril y un dador de metal
alcalino se disponen en un disolvente cetónico o hidroxílico, o en
una mezcla de ambos, la cantidad de agua presente es determinante
para la formación de uno u otro polimorfo. Predomina la forma A
cuando la cantidad de agua es mayor a un 0,2% (v/v) del total del
sistema agua/disolvente, preferentemente entre el 1 y 3%. Cuando la
concentración de agua es del 0,2% al 0,0% predomina la formación del
polimorfo B.
En la patente europea
EP-B-0442378 se describe
específicamente un procedimiento para la preparación del polimorfo
A, consistente en tratar una mezcla de fosinopril y etilhexanoato
sódico en el seno de acetona conteniendo un 1,7% de agua (v/v),
agitar a temperatura ambiente, y aislar el polimorfo A por
filtración. También se describe que la suspensión del polimorfo B de
fosinopril sódico en acetona conteniendo un 2% de agua, y la
agitación de la mezcla a temperatura ambiente, conducen al
aislamiento por filtración de la forma A.
Para la preparación del polimorfo B, en la
mencionada patente europea se describe un procedimiento específico
consistente en la evaporación a sequedad de una solución de
polimorfo A en metanol a 35ºC.
Desde el punto de vista de la obtención del
polimorfo A, que es el utilizado comercialmente en la actualidad, el
procedimiento descrito en la patente europea antes mencionada
presenta el inconveniente de requerir la utilización de una cierta
cantidad de agua, lo que incide en un mayor riesgo de producir
degradaciones indeseadas en el principio activo.
Se ha comprobado experimentalmente que el
fosinopril sódico en mezclas de disolventes cetónicos o alcohólicos
con agua sufre hidrólisis, dando lugar a la formación del ácido
fosfínico correspondiente, producto conocido como fosinoprilato.
Dicha degradación hidrolítica se produce en mayor extensión cuanto
mayor es el tiempo, la temperatura y el contenido en agua del
disolvente.
En lo que se refiere a la obtención del polimorfo
B, se ha comprobado que las disoluciones metanólicas de fosinopril
sódico evaporadas en un atomizador a temperatura ambiente, rinden
una forma B que se hidrata espontáneamente cuando se expone al
aire, lo que aumenta el riesgo de degradación hidrolítica.
Subsiste, pues, la necesidad de disponer de
nuevos procedimientos para la preparación de los polimorfos de la
sal sódica del fosinopril, especialmente del polimorfo A, que
produzcan un riesgo menor de degradaciones hidrolíticas del
principio activo.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación selectiva de los polimorfos
cristalinos de la sal sódica del fosinopril, especialmente del
polimorfo A, que produce un riesgo menor de degradaciones
hidrolíticas del principio activo.
La figura 1 muestra el espectro IR del polimorfo
A de la sal sódica del fosinopril, registrado en pastilla de
BrK.
La figura 2 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (^{13}C-NMR) en
estado sólido del polimorfo A de la sal sódica del fosinopril.
La figura 3 muestra el espectro IR del polimorfo
B de la sal sódica del fosinopril, registrado en pastilla de
KBr.
La figura 4 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (^{13}C-NMR) en
estado sólido del polimorfo B de la sal sódica del fosinopril.
Los autores de la presente invención han
encontrado que para obtener el polimorfo A no es necesario
cristalizar la sal sódica del fosinopril en un medio que contenga
cantidades apreciables de agua, y ello evita los problemas debidos a
las degradaciones hidrolíticas del principio activo.
El procedimiento objeto de la invención se
caracteriza por formar una disolución total o parcial de fosinopril
sódico en un disolvente o mezcla de disolventes que contiene menos
de un 0,2% (v/v) de agua respecto del total de agua más disolvente,
de manera que :
- (a)
- el disolvente se selecciona de entre los que contienen oxígeno en su molécula y los nitrilos o mezcla de los mismos, con la condición de que el disolvente o mezcla de disolventes contenga más de un 0,4% (v/v) de un alcohol alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, en cuyo caso el polimorfo A se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC y se separa de la mezcla, o bien
- (b)
- el disolvente es tetrahidrofurano, sin mezcla de otros disolventes, en cuyo caso cuando se desea obtener el polimorfo A se parte de una disolución parcial de la sal sódica del fosinopril y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC o se parte de una disolución total de dicha sal y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 20ºC y 35ºC, pero si se desea obtener el polimorfo B se parte de una disolución total de la sal sódica del fosinopril y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC, separándose de la mezcla el polimorfo obtenido en cada caso.
A los efectos de la presente invención, salvo que
expresamente se indique lo contrario, cuando se habla de disolución
de la sal de fosinopril en el disolvente o mezcla de disolventes
debe entenderse cualquier grado de disolución, no siendo necesaria
la disolución total del producto al inicio del proceso.
En el caso de la opción (a) definida
anteriormente, entre los disolventes que contienen oxígeno en su
molécula pueden citarse: los alcoholes alifáticos
C_{1}-C_{6}, lineales o ramificados, por ejemplo
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, etc.; alcoholes cíclicos alifáticos, por
ejemplo el ciclohexanol; dioles, por ejemplo etilenglicol,
1,2-propilenglicol, 1,3-propanodiol,
1,4-butanodiol, etc.; cetonas alifáticas
C_{1}-C_{6}, lineales o ramificadas, por ejemplo
acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc.; cetonas
alifáticas cíclicas, por ejemplo la ciclohexanona; ésteres
alifáticos de cadena corta, por ejemplo el acetato de etilo; éteres
alifáticos de cadena corta, por ejemplo éter etílico, éter
isopropílico, etc.; éteres alifáticos cíclicos, por ejemplo el
tetrahidrofurano y el dioxano.
Entre los disolventes que contienen oxígeno en su
molécula resulta preferido el empleo de acetona, metiletilcetona y
tetrahidrofurano, y entre los disolventes del tipo nitrilo resulta
preferido el acetonitrilo.
Es condición necesaria para la opción (a) que el
sistema disolvente contenga más del 0,4% (v/v) de un alcohol
alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado,
entre los que se pueden citar como preferidos el metanol y el
isopropanol. De manera preferida la proporción de alcohol en el
sistema disolvente está comprendida entre el 1% y el 5% (v/v).
Puede utilizarse como producto de partida la
propia sal sódica del fosinopril previamente obtenida, sea en forma
de polimorfo A, polimorfo B o como una mezcla de ambos polimorfos,
en cuyo caso se mezcla dicha sal con el sistema disolvente y se
procede a agitar a la temperatura prescrita durante el tiempo
necesario para la formación del polimorfo deseado.
También puede procederse a formar la sal sódica
de fosinopril en el propio sistema de disolventes seleccionado,
mediante la adición al mismo de fosinopril sin salificar y la sal
sódica de un ácido carboxílico alifático, lineal o ramificado, de
cadena igual o superior a C_{5}, siendo preferidos el
2-etilhexanoato sódico y la sal sódica del ácido
piválico.
En el caso de la opción (a) resulta preferido
aplicar una temperatura de cristalización comprendida entre 35ºC y
45ºC, si bien a la hora de aislar el producto, por ejemplo mediante
filtración, resulta conveniente enfriar la mezcla a una temperatura
comprendida entre 15ºC y 25ºC.
Una realización preferida de la invención
comprende mezclar una disolución de un ácido carboxílico alifático,
lineal o ramificado y de cadena igual o superior a C_{5}, en un
disolvente seleccionado entre los que contienen oxígeno en su
molécula y los nitrilos o mezcla de los mismos, con una disolución
de metóxido de sodio en metanol y con una solución de fosinopril en
el disolvente seleccionado, de modo que la mezcla resultante tenga
un contenido de agua menor de 0,2% y un contenido de metanol
superior al 0,4% respecto al volumen total de la mezcla, y proceder
a la cristalización a una temperatura comprendida entre 0º y 50ºC,
separando de la mezcla a continuación los cristales precipitados de
polimorfo A de fosinopril sódico.
En la realización anterior resultan preferidos,
independientemente o en conjunto, los siguientes aspectos: el ácido
carboxílico alifático se selecciona entre el ácido
2-etilhexanóico y el ácido piválico; las
proporciones de ácido carboxílico alifático y metóxido sódico son
cercanas a la estequiométrica; la proporción de sal sódica del ácido
carboxílico alifático respecto del fosinopril está comprendida entre
1,0 y 1,2 respecto de la estequiométrica; el contenido en metanol
está comprendido entre el 1% y el 5% (v/v) sobre el total de agua
más disolvente; la disolución de la sal sódica del ácido carboxílico
alifático se añade sobre la disolución de fosinopril; la temperatura
de cristalización está comprendida entre 35ºC y 45ºC; y la mezcla se
enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC antes de
separar de la mezcla los cristales del polimorfo A de la sal sódica
del fosinopril.
Otra realización preferida de la invención
comprende mezclar la sal sódica de un ácido carboxílico alifático,
lineal o ramificado y de cadena igual o superior a C_{5}, y una
disolución de fosinopril en un disolvente seleccionado entre los que
contienen oxígeno en su molécula y los nitrilos o mezcla de los
mismos, de modo que la mezcla resultante tenga un contenido de agua
menor de 0,2% y un contenido de un alcohol alifático
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado superior al 0,4%
respecto al volumen total de la mezcla, y proceder a la
cristalización a una temperatura comprendida entre 0º y 50ºC,
separando de la mezcla a continuación los cristales precipitados de
polimorfo A de fosinopril sódico.
En la realización anterior resultan preferidos,
independientemente o en conjunto, los siguientes aspectos: el ácido
carboxílico alifático se selecciona entre el ácido
2-etilhexanóico y el ácido piválico; la proporción
de sal sódica del ácido carboxílico alifático respecto del
fosinopril está comprendida entre 1,0 y 1,2 respecto de la
estequiométrica; el alcohol alifático
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado es metanol o
isopropanol y su contenido está comprendido entre el 1% y el 5%
(v/v) sobre el total de agua más disolvente; la temperatura de
cristalización está comprendida entre 20ºC y 25ºC; y la mezcla se
enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC antes de
separar de la mezcla los cristales del polimorfo A de la sal sódica
del fosinopril.
Otra realización preferida de la invención
comprende mezclar la sal sódica del fosinopril, en cualquiera de sus
formas cristalinas o mezcla de las mismas, con un disolvente
seleccionado entre los que contienen oxígeno en su molécula y los
nitrilos o mezcla de los mismos, de modo que la mezcla resultante
tenga un contenido de agua menor de 0,2% y un contenido de un
alcohol alifático C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado superior al 0,4% respecto al volumen total de la mezcla,
y proceder a la cristalización a una temperatura comprendida entre
0º y 50ºC, separando de la mezcla a continuación los cristales
precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
En la realización anterior resultan preferidos,
independientemente o en conjunto, los siguientes aspectos: el
alcohol alifático C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado es metanol o isopropanol y su contenido está comprendido
entre el 1% y el 5% (v/v) sobre el total de agua más disolvente; la
temperatura de cristalización está comprendida entre 35ºC y 45ºC; y
la mezcla se enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC
antes de separar de la mezcla los cristales del polimorfo A de la
sal sódica del fosinopril.
Otra realización preferida de la invención
comprende mezclar en tetrahidrofurano fosinopril y la sal sódica de
un ácido carboxílico alifático, lineal o ramificado y de cadena
igual o superior a C_{5}, de manera que la mezcla resultante tenga
un contenido de agua menor de 0,2% respecto al volumen total de la
mezcla, y proceder a la cristalización a una temperatura comprendida
entre 20º y 35ºC, separando de la mezcla a continuación los
cristales precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
Otra realización preferida de la invención
comprende mezclar en tetrahidrofurano fosinopril y la sal sódica de
un ácido carboxílico alifático, lineal o ramificado y de cadena
igual o superior a C_{5}, hasta formar una disolución total, de
manera que la disolución resultante tenga un contenido de agua menor
de 0,2% respecto al volumen total de la mezcla, y proceder a la
cristalización a una temperatura comprendida entre 0º y 5ºC,
separando de la mezcla a continuación los cristales precipitados de
polimorfo B de fosinopril sódico.
En las dos realizaciones anteriores resulta
preferido que el ácido carboxílico alifático se seleccione entre el
ácido 2-etilhexanóico y el ácido piválico.
Por último, otra realización preferida de la
invención comprende mezclar en tetrahidrofurano la sal sódica del
fosinopril, en cualquiera de sus formas cristalinas o mezcla de las
mismas, de manera que la mezcla resultante tenga un contenido de
agua menor de 0,2% respecto al volumen total de la mezcla, y
proceder a la cristalización a una temperatura comprendida entre 20º
y 35ºC, separando de la mezcla a continuación los cristales
precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen
a los efectos de proporcionar al experto en la materia una
explicación suficientemente clara y completa de la presente
invención, pero no deben ser considerados como limitaciones a los
aspectos esenciales del objeto de la misma, tal como han sido
expuestos en los apartados anteriores de esta descripción.
Se adicionan 7,0 Kg. de ácido
2-etilhexanóico a 25 Kg. de acetona anhidra
(contenido en agua inferior a 0,2% v/v), se enfría entre 0ºC y 5ºC y
se añaden gradualmente 9,0 Kg. de una disolución de metóxido de
sodio en metanol al 30%. La disolución resultante se adiciona a una
mezcla de 22 Kg. de fosinopril y 160 Kg. de acetona anhidra
calentada entre 35ºC y 45ºC. A continuación, se enfría la mezcla a
temperatura ambiente y los cristales de fosinopril sódico se separan
por filtración y se secan a vacío rindiendo 20,7 Kg. del polimorfo
A (rendimiento 90% del teórico). El espectro IR se expone en la
figura 1 y el espectro ^{13}C-NMR en la figura 2.
Ambos espectros muestran ausencia de cantidades significativas de
polimorfo B.
A una disolución de 5,5 g de fosinopril en 60 mL
de tetrahidrofurano (contenido de agua según
Karl-Fisher inferior al 0,2%), enfriada entre 0ºC y
5ºC, se le añaden 2,0 g de 2-etilhexanoato sódico.
Después de agitar una hora a la temperatura indicada, se filtra la
suspensión, se lava el precipitado filtrado con tetrahidrofurano
enfriado entre 0ºC y 5ºC y se seca a vacío para rendir 5,04 g del
polimorfo B de la sal sódica del fosinopril. En la figura 3 se
muestra el espectro IR y en la figura 4 el espectro
13C-NMR. Ambos espectros muestran ausencia de
cantidades significativas de polimorfo A.
A una disolución de 12,0 g de fosinopril en 130
mL de tetrahidrofurano (contenido de agua según
Karl-Fisher inferior al 0,2%), mantenida entre 20ºC
y 30ºC, se le añaden 3,5 g de 2-etilhexanoato
sódico. Después de agitar 30 minutos a la temperatura indicada, se
filtra la suspensión, se lava el precipitado filtrado con
tetrahidrofurano mantenido entre 20ºC y 30ºC y se seca a vacío para
rendir 9,8 g del polimorfo A de la sal sódica del fosinopril.
Se adicionan a 25ºC 3,5 g de
2-etilhexanoato sódico a una disolución de
fosinopril (12,0 g) en tetrahidrofurano (130 mL) (contenido de agua
según Karl-Fisher inferior al 0,2%) que contiene
1,0% (v/v) de metanol. La mezcla se mantiene a esa temperatura en
agitación durante una hora, se filtran los cristales de fosinopril
sódico y se secan a vacío para rendir 9,6 g del polimorfo A.
De la misma manera que en el ejemplo 4,
sustituyendo el tetrahidrofurano por metiletilcetona(130 mL)
se obtienen 11,4 g de polimorfo A de la sal sódica del
fosinopril
De la misma manera que en el ejemplo 4,
sustituyendo el tetrahidrofurano por acetonitrilo (130 mL) se
obtienen 9,7 g de polimorfo A de la sal sódica del fosinopril.
De la misma manera que en el ejemplo 4,
sustituyendo el tetrahidrofurano por acetona (130 ml) y el metanol
por isopropanol (1,3 ml) se obtienen 11,3 g de polimorfo A de la sal
sódica del fosinopril.
Se agita durante una hora a la temperatura
ambiente una suspensión de 2,8 g del polimorfo B del fosinopril en
29 mL de acetona (contenido de agua según
Karl-Fisher inferior al 0,2%) que contiene 0,8 mL de
metanol (2,7% v/v). Se filtra el precipitado, se lava con acetona y
se seca a vacío rindiendo 2,3 g del polimorfo A del fosinopril
sódico.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación selectiva
de los polimorfos cristalinos de la sal sódica del fosinopril que se
caracteriza por formar una disolución total o parcial de
fosinopril sódico en un disolvente o mezcla de disolventes que
contiene menos de un 0,2% (v/v) de agua respecto del total de agua
más disolvente, de manera que:
- (a)
- el disolvente se selecciona de entre los que contienen oxígeno en su molécula y los nitrilos o mezcla de los mismos, con la condición de que el disolvente o mezcla de disolventes contenga más de un 0,4% (v/v) de un alcohol alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, en cuyo caso el polimorfo A se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC y se separa de la mezcla, o bien
- (b)
- el disolvente es tetrahidrofurano, sin mezcla de otros disolventes, en cuyo caso cuando se desea obtener el polimorfo A se parte de una disolución parcial de la sal sódica del fosinopril y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC o se parte de una disolución total de dicha sal y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 20ºC y 35ºC, pero si se desea obtener el polimorfo B se parte de una disolución total de la sal sódica del fosinopril y se cristaliza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC, separándose de la mezcla el polimorfo obtenido en cada caso.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el disolvente que contiene oxígeno en su
molécula se selecciona entre: metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol;
ciclohexanol; etilenglicol, 1,2-propilenglicol,
1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol;
acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona; ciclohexanona;
acetato de etilo; éter etílico, éter isopropílico; tetrahidrofurano
y el dioxano.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
o 2 caracterizado porque el disolvente se selecciona entre
acetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano y acetonitrilo, o mezclas
de los mismos.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 3 caracterizado porque el alcohol alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, se selecciona
entre el metanol y el isopropanol y la proporción de dicho alcohol
en el sistema disolvente está comprendida entre el 1% y el 5%
(v/v).
5. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 4 caracterizado porque la disolución total o parcial de
fosinopril sódico se prepara mediante la adición al sistema
disolvente de fosinopril sin salificar y la adición o formación
in situ de sal sódica de un ácido carboxílico alifático,
lineal o ramificado, de cadena igual o superior a C_{5}.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque el ácido carboxílico alifático se
selecciona entre el ácido 2-etilhexanóico y el ácido
piválico.
7. Un procedimiento según las reivindicaciones 5
o 6 caracterizado porque comprende mezclar una disolución del
ácido carboxílico alifático en un disolvente seleccionado entre los
que contienen oxígeno en su molécula y los nitrilos o mezcla de los
mismos, con una disolución de metóxido de sodio en metanol y con una
solución de fosinopril en el disolvente seleccionado, de modo que la
mezcla resultante tenga un contenido de agua menor de 0,2% y un
contenido de metanol superior al 0,4% respecto al volumen total de
la mezcla, y proceder a la cristalización a una temperatura
comprendida entre 0º y 50ºC, separando de la mezcla a continuación
los cristales precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7
caracterizado porque, independientemente o en su conjunto,
comprende las siguientes características: las proporciones de ácido
carboxílico alifático y metóxido sódico se corresponden con la
estequiométrica; la proporción de sal sódica del ácido carboxílico
alifático respecto del fosinopril está comprendida entre 1,0 y 1,2
respecto de la estequiométrica; el contenido en metanol está
comprendido entre el 1% y el 5% (v/v) sobre el total de agua más
disolvente; la disolución de la sal sódica del ácido carboxílico
alifático se añade sobre la disolución de fosinopril; la temperatura
de cristalización está comprendida entre 35ºC y 45ºC; y la mezcla se
enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC antes de
separar de la mezcla los cristales del polimorfo A de la sal sódica
del fosinopril.
9. Un procedimiento según las reivindicaciones 5
o 6 caracterizado porque comprende mezclar la sal sódica del
ácido carboxílico alifático y una disolución de fosinopril en un
disolvente seleccionado entre los que contienen oxígeno en su
molécula y los nitrilos o mezcla de los mismos, de modo que la
mezcla resultante tenga un contenido de agua menor de 0,2% y un
contenido de un alcohol alifático C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado superior al 0,4% respecto al volumen total de la
mezcla, y proceder a la cristalización a una temperatura comprendida
entre 0º y 50ºC, separando de la mezcla a continuación los cristales
precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9
caracterizado porque, independientemente o en su conjunto,
comprende las siguientes características: el ácido carboxílico
alifático se selecciona entre el ácido
2-etilhexanóico y el ácido piválico; la proporción
de sal sódica del ácido carboxílico alifático respecto del
fosinopril está comprendida entre 1,0 y 1,2 respecto de la
estequiométrica; el alcohol alifático
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado es metanol o
isopropanol y su contenido está comprendido entre el 1% y el 5%
(v/v) sobre el total de agua más disolvente; la temperatura de
cristalización está comprendida entre 35ºC y 45ºC; y la mezcla se
enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC antes de
separar de la mezcla los cristales del polimorfo A de la sal sódica
del fosinopril.
11. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 4 caracterizado porque la disolución total o parcial de
fosinopril sódico se prepara mediante la adición al sistema
disolvente de la sal sódica del fosinopril en cualquiera de sus
formas cristalinas A o B o mezcla de las mismas.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11
caracterizado porque comprende mezclar la sal sódica del
fosinopril con un disolvente seleccionado entre los que contienen
oxígeno en su molécula y los nitrilos o mezcla de los mismos, de
modo que la mezcla resultante tenga un contenido de agua menor de
0,2% y un contenido de un alcohol alifático
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado superior al 0,4%
respecto al volumen total de la mezcla, y proceder a la
cristalización a una temperatura comprendida entre 0º y 50ºC,
separando de la mezcla a continuación los cristales precipitados de
polimorfo A de fosinopril sódico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque, independientemente o en su conjunto,
comprende las siguientes características: el alcohol alifático
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado es metanol o
isopropanol y su contenido está comprendido entre el 1% y el 5%
(v/v) sobre el total de agua más disolvente; la temperatura de
cristalización está comprendida entre 35ºC y 45ºC; y la mezcla se
enfría a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC antes de
separar de la mezcla los cristales del polimorfo A de la sal sódica
del fosinopril.
14. Un procedimiento según las reivindicaciones 5
o 6 caracterizado porque comprende mezclar en
tetrahidrofurano fosinopril y la sal sódica del ácido carboxílico
alifático, de manera que la mezcla resultante tenga un contenido de
agua menor de 0,2% respecto al volumen total de la mezcla, y
proceder a la cristalización a una temperatura comprendida entre 20º
y 35ºC, separando de la mezcla a continuación los cristales
precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
15. Un procedimiento según las reivindicaciones 5
o 6 caracterizado porque comprende mezclar en
tetrahidrofurano fosinopril y la sal sódica del ácido carboxílico
alifático, hasta formar una disolución total, de manera que la
disolución resultante tenga un contenido de agua menor de 0,2%
respecto al volumen total de la mezcla, y proceder a la
cristalización a una temperatura comprendida entre 0º y 5ºC,
separando de la mezcla a continuación los cristales precipitados de
polimorfo B de fosinopril sódico.
16. Un procedimiento según las reivindicaciones
14 o 15 caracterizado porque el ácido carboxílico alifático
se selecciona entre el ácido 2-etilhexanóico y el
ácido piválico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 11
caracterizado porque comprende mezclar en tetrahidrofurano la
sal sódica del fosinopril, de manera que la mezcla resultante tenga
un contenido de agua menor de 0,2% respecto al volumen total de la
mezcla, y proceder a la cristalización a una temperatura comprendida
entre 20º y 35ºC, separando de la mezcla a continuación los
cristales precipitados de polimorfo A de fosinopril sódico.
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