ES2243779T3 - Nuevos derivados amidas heteroaromaticas de 3 beta-amino azabiciclooctano, su procedimiento de preparacion y sus aplicaciones en terapeutica. - Google Patents
Nuevos derivados amidas heteroaromaticas de 3 beta-amino azabiciclooctano, su procedimiento de preparacion y sus aplicaciones en terapeutica.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general 1 Fórmula 1 en la que A, B, D y E representan uno o dos átomos de nitrógeno, siendo los otros unos átomos de carbono, X representa un S, o un O, formando de este modo un sistema heteroaromático fusionado en biciclo, tal como tieno [2, 3-b]piridina, furo[2, 3-b]piridina, tieno[3, 2-b]piridina, furo[3, 2-b]piridina, tieno[2, 3-b]piracina, furo[2, 3-b]piracina, tieno[2, 3-c]piridina, furo[2, 3-c]piridina, tieno[3, 2-c]piridina y furo[3, 2-c]piridina, R1 representa un grupo alcoxi en C1-C6, lineal o ramificado, un grupo alquilo tio en C1-C6, lineal o ramificado, R2 representa un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico en C2-C8, un grupo 2 ó 3 tienilmetil, o bien un grupo bencilo eventualmente sustituido por uno o diversos sustituyentes como halógenos, F, Cl, Br, I, alquilo en C1-4, alcox en C1-4, CF3, CN, NO2, OH, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados amidas heteroaromáticas de
3\beta-amino azabiciclooctano, su procedimiento de
preparación y sus aplicaciones en terapéutica.
La presente invención se refiere a los nuevos
derivados de 3-heteroaroil
amino-N-bencil-8-aza-biciclo(3.2.1)octano,
su procedimiento de preparación y su utilización a título de
medicamento.
Dichos compuestos son unos agentes
antidopaminérgicos, y utilizados como medicamentos antipsicóticos
para tratar la esquizofrenia o los trastornos del sistema nervioso
central sensible al tratamiento antidopaminérgico, como por ejemplo,
los trastornos obsesivos compulsivos, la ansiedad, la depresión, el
autismo, las disquinesias tardías, la toxicomanía y los trastornos
gastro-intestinales.
La necesidad de presentar una actividad
antidopaminérgica, en particular sobre los receptores de la
subfamilia D2, constituye un enfoque clásico del tratamiento de la
esquizofrénia (Carlsson A., Am. J. Psychiatry, 135, 164,
1978). Sin embargo, la mayoría de los compuestos que presentan dicho
mecanismo de acción presentan el inconveniente de presentar en
clínica unos efectos secundarios indeseados, en particular de orden
extrapiramidales (ver Acta Psychiatr. Scand. 1995, 91 (Supl
388): 24-30).
El grupo 3\beta-amino tropano
se ha utilizado en la serie de las benzamidas para proporcionar unos
compuestos provistos de actividad antidopaminérgica importante
(documentos EP 13138, US nº 4.536.580). Dichos productos presentan a
unos grados diversos una actividad antipsicótica, definida en dichas
publicaciones, pero sin embargo no están desprovistos de efectos
secundarios cataleptigenos, y de este modo no se pueden utilizar en
clínica. Se han patentado unas amidas del
amino-3\beta-nortropano, por
ejemplo el documento WO 93/15052 describe unos compuestos
antagonistas del canal del calcio. La patente US nº 4.910.193
describe unos ésteres o unas amidas para el tratamiento de los
trastornos gastrointestinales inducidos por la serotonina. La
patente WO 01/14333 describe unos compuestos moduladores del
quimiotactismo eosinofílico. Ninguna no describe la utilización de
compuestos según la fórmula general para el tratamiento de la
esquizofrenia. La anterioridad más próxima está constituida por
nuestra patente anterior (documento FR 95/10655) que describe los
productos naftamidos del 3\beta-amino
azabiciclo(3,2,1)octano. Dichos productos son unos
antagonistas potentes dopaminérgicos y serotoninérgicos. Los
productos de la presente invención se distinguen por el hecho de que
son mucho menos cataleptígenos, y presentan de este modo un mejor
perfil de actividad.
El artículo de Romanelli et al.
(Arzneim-Forsch. (1993), 43 (8),
913-18) describe los ésteres arilo, propanilo y
amida del ácido
1H-indol-3-carboxílico
endo del éster
8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo
que presenta una actividad analgésica. Sin embargo, dicho documento
no describe que tales compuestos presenten una actividad
anti-psicótica.
Se ha encontrado que los derivados amidas
heteroaromáticos fusionados del
3-heteroaroilo
amino-N-bencil-8-aza-biciclo(3,2,1)octano,
presentan a la vez una actividad anti-psicótica
potente, tal como se puede comprobar en el ensayo de la inhibición
de los comportamientos inducidos por el metilfenidato en la rata,
sin efectos secundarios indeseables, y además están desprovistos de
efectos cataleptigenos (síndromes extrapiramidales).
La presente invención tiene como objeto los
nuevos derivados de 3-heteroaroilo
amino-N-bencil-8-aza-biciclo(3.2.1)octano,
su procedimiento de preparación, su forma de sal farmacéuticamente
aceptable, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su
aplicación como medicamentos de utilización terapéutica humana, en
particular como antipsicóticos.
Dichos nuevos compuestos responden a la Fórmula
1
en la que A, B, D y E representan
uno o dos átomos de nitrógeno, siendo los otros unos átomos de
carbono.
X representa un S, o un O, formando de este modo
un sistema heteroaromático fusionado en biciclo tal como
tieno-piridina, tieno-piracina,
furo-piridina, furo-piracina.
R1 representa un grupo alcoxi en
C1-C6, lineal o ramificado, un grupo alquilo tio en
C1-C6, lineal o ramificado.
R2 representa un grupo alquilo lineal,
ramificado, cíclico en C2-C8, un grupo
tiofen-2 o 3-ilmetil, o bien un
grupo bencilo eventualmente sustituido por uno o diversos
sustituyentes como halógenos, F, Cl, Br, I, alquilo en
C1-4, alcoxi en C1-4, CF3, CN, NO2,
OH.
De forma preferente el grupo heteroaromático
constituye un esqueleto
tieno[2,3-b]piridina,
furo[2,3-b]piridina,
tieno[3,2-b]piridina,
furo[3,2-b]piridina,
tieno[2,3-b]piracina,
furo[2,3-b]piracina, el grupo R1 es un
metoxi o etoxi, el grupo R2 es un ciclohexilmetilo, un
tiofen-2 o 3-ilmetilo, o un bencilo
no sustituido, o sustituido por uno o por diversos F, Cl, OCH3, CN y
corresponden a los compuestos siguientes:
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del 3
ácido-metoxitieno[3,2-c]piridina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-metoxibencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido 3-metoxitieno[2,3-b]
piridina-2-carboxílico
(8-ciclohexilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido 3-metoxitieno[2,3-b]
piridina-2-carboxílico
(8-tiofen-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-isopropoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-etoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]
amida del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-ciclohexilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]
amida del ácido 3-metoxitieno[2,3-b]
piracina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]
oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]
amida del ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
(8-tiofen-2-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo
[3.2.1]
oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]
amida del ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
Los productos de la presente invención son unos
ligandos de los receptores dopaminérgicos centrales de tipo D2. La
puesta en evidencia de sus propiedades se ha realizado en base a su
afinidad por los receptores dopaminérgicos, por desplazamiento del
ligando radioactivo (^{3}H
-YM-09151-2) que marca
específicamente dichos receptores. Dicho procedimiento de estudio de
las uniones específicas se describe en
Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 21,
301-314, 1982.
A título de ejemplo, los valores se indican en la
tabla I siguiente, en comparación con las sustancias de
referencia.
| Compuestos | Ejemplos nº | Afinidad D2 (pKi) |
| Haloperidol | 9,01 | |
| Sulpirida | 8,39 | |
| Risperidona | 8,7 | |
| Spiperona | 10 | |
| Tropaprida | 10,02 | |
| 32 | 9,17 | |
| 29 | 9,18 | |
| 31 | 8,69 | |
| 27 | 9,36 | |
| 2 | 9,35 | |
| 11 | 9,11 | |
| 10 | 8,59 | |
| 12 | 8,59 | |
| 8 | 8,76 | |
| 4 | 8,69 |
Los valores de la afinidad sobre los receptores
D2 son comparables a los de los productos de referencia. La potencia
de dicha afinidad es necesaria para obtener la actividad in
vivo buscada, medidas mediante la normalización de los
comportamientos inducidos por el metilfenidato, tal como se indica
posteriormente.
Los compuestos se han ensayado in vivo
(Tabla II) para medir su capacidad para antagonizar los
comportamientos inducidos por el metilfenidato en la rata. Dicho
ensayo muy discriminatorio permite seleccionar unos compuestos que
se muestran activos en los humanos como antipsicóticos tal como se
ha demostrado en: W. Koek, F.C Colpaert J. Pharmacol. Exp. Ther.
267, 181 (1993). Dicho ensayo caracteriza la actividad
antipsicótica de forma mucho más profunda que el antagonismo de los
efectos de la apomorfina, ensayo utilizado clásicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\hskip1cmResultados en un experimento con 3 ó 5 animales.
\hskip1cm^{a} i.p
\hskip0.3cm^{b} p.o
La tropaprida se utiliza en la comparación como
producto de referencia debido a su estructura química de tropano
(Drugs of the Future vol 9, nº 9, 673, 1984).
Los resultados obtenidos muestran que los
compuestos de la invención son capaces no sólo de inhibir el
mordisqueo estereotipado, sino también de normalizar todos los
comportamientos inducidos por el metilfenidato, y todo ello en
ausencia de efectos secundarios indeseables.
Además, los compuestos de la presente invención
se evalúan para su actividad cataleptígena según el protocolo
descrito en: Eur. J. Pharmacol. 356, 189 (1998). La Tabla II
muestra que los productos de referencia manifiestan una actividad
cataleptígena a las dosis en las que normalizan los comportamientos
inducidos por el metilfenidato.
Los compuestos de la presente invención, por el
contrario, sólo muestran poca o ninguna catalepsia cuando se
evalúan solos en la rata en ausencia de metilfenidato. Determinados
compuestos, contrariamente a los productos de referencia, muestran
una separación entre la dosis catalpetígena y la dosis que induce a
la normalización, e incluso más, otros no muestran ninguna
catalepsia a las dosis estudiadas, tal como lo indica la proporción:
catalepsia/normalización (Tabla II). De este modo los productos de
la presente invención se posicionan de forma extremadamente
favorable en relación con los compuestos de referencia.
Debe destacarse del presente estudio, y es el
objeto de la invención, que los productos descritos en la presente
memoria están dotados de una actividad antipsicótica importante, sin
provocar unos efectos secundarios indeseables, ni de catalepsia a
las dosis utilizadas. Esto deja prever una débil propensión de
dichos productos a inducir en los humanos los efectos
extrapiramidales nefastos que se observan en numerosos productos
utilizados clásicamente. Dichos parámetros biológicos in
vivo constituyen las características de los productos de la
invención que se distinguen de los utilizados clásicamente, y de
este modo permiten resolver el problema médico del tratamiento de la
esquizofrenia. La confortabilidad del paciente se incrementa de este
modo a lo largo del tratamiento, y la manipulación de dichos
productos para el tratamiento de los trastornos psicóticos por el
médico se encuentra asimismo mejorada en relación con los productos
habituales, el margen terapéutico está también mejorado.
La presente invención se refiere por tanto a los
compuestos de fórmula general 1 como medicamentos útiles en
particular para el tratamiento de la esquizofrenia.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar unas sales mediante la adición de ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente aceptable, y formar parte en unas composiciones
farmacéuticas para poder ser administradas por las diferentes vías
habituales, formas orales, inyectables, parenterales.
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización de dichos compuestos de fórmula 1 que forman parte de
una composición farmacéutica de la formulación correspondiente a su
modo de administración, comprimidos, cápsulas, píldoras, adaptadas a
la clínica humana y a unas dosis diarias comprendidas entre 0,1 y
500 mg o más específicamente entre 0,1 y 100 mg de principio
activo.
Los productos de la presente invención se han
obtenido por analogía con unos procedimientos conocidos cuya etapa
clave es la formación de la función amida entre el ácido
heteroaromático de fórmula 2 y la amina de fórmula 3, según el
esquema I:
Esquema
I
La unión amida se forma por la activación del
ácido 2 (es decir, anhídrido mixto, cloruro de ácido) con una amina
3 en un solvente inerte (diclorometano, THF) en presencia de una
base (es decir una amina como la piridina o la trietilamina) de una
temperatura de 0ºC a 100ºC preferentemente a 0ºC.
Las condiciones de acoplamiento implican la
acción del cloroformiato de alquilo en presencia de trietilamina, en
el cloruro de metileno, a una temperatura baja o bien la acción del
cloruro de ácido del ácido heterocíclico correspondiente.
Los accesos a los sistemas heterocíclicos ácidos
2 están descritos en la literatura química.
La
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[3,2-b]piridina,
la
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piridina,
la
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[3,2-c]piridina,
la
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno
[2,3-c] piridina están descritos en el Journal of
Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 85. La
3-hidroxi-2-etoxicarbonilfuro[2,3-c]piridina
se describe en el Journal of Heterocyclic Chemistry 1986, 23,
549. La
3-hidroxi-2-etoxicarbonilfuro[3,2-b]piridina
se describe en el Journal of Heterocyclic Chemistry 1986,
23, 665. La
3-hidroxi-2-etoxicarbonilfuro[2,3-b]piridina
se describe en el Journal of Heterocyclic Chemistry 1986,
23, 1465. La
3-hidroxi-2-etoxicarbonilfuro[3,2-c]piridina
se describe en el Journal of Heterocyclic Chemistry 1988,
25, 1205.
Los productos heterocíclicos anteriores que
presentan una función 3-hidroxi pueden estar
alquilados en unas condiciones clásicas, como el dimetilsulfato o un
yoduro de alquilo, en el acetonitrilo o la acetona en presencia de
carbonato potásico. La saponificación de la función éster en
posición 2 mediante KOH o NaOH en un alcohol proporciona los ácidos
del tipo 2.
Los compuestos que presentan un grupo metilo en
posición 3 se obtienen por sustitución de un grupo participante,
como un fosfato en posición 3 del sistema heterocíclico, por un tiol
como un alquilo mercaptano, en un solvente inerte. Dicho
procedimiento se describe en el documento WO 9313664.
La
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piracina
se obtiene a partir del
2-cloro-3-metoxicarbonilpiracina,
producto descrito en Journal of the Chemical Society, 1996,
247-254. El cloro en posición 2 de dicha piracina se
sustituye por el tioglicolato de metilo en un medio básico, y el
derivado obtenido se cicla en la misma reacción en
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piracina.
La
3-hidroxi-2-metoxicarbonilfuro[2,3-b]piracina
se obtiene mediante la misma transformación utilizando entonces el
glicolato de metilo.
La diamina de la fórmula 3 (Esquema I) se desribe
en Eur. J Med. Chem. 1984, 19, 105. Presenta un sustituyente
R2, que puede ser un grupo bencilo sustituido. La desbencilación por
hidrogenolísis sobre carbono con paladio impone proteger con
anterioridad la amina primaria con un grupo protector de tipo
carbamato como el terbutoxicarbonilo, divisible anteriormente en
medio ácido. La alquilación de la amina secundaria obtenida a partir
de la hidrogenolísis, la amina primaria que se protege, se lleva a
cabo de forma clásica y unívoca con los diferentes halogenuros de
bencilo sustituidos. Se obtienen mejores rendimientos mediante la
alquilación en la metiletilcetona en reflujo, en presencia de
carbonato de cesio, y adyunción de trazas de yoduro potásico.
Resulta asimismo posible desbencilar el compuesto de la fórmula
general 1 cuando R2 es un grupo bencilo, por el formiato de amonio
en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón, en un medio
hidroalcohólico. Las aminas 3 se pueden obtener asimismo mediante la
aminación reductora de aldéhidos aromáticos tales como el
2-tiofencarboxaldehido, con el
ter-butil-N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)
carbamato, con el triacetoxiborohidruro sódico en el ácido
acético.
Forman asimismo parte de la presente invención
los compuestos de la fórmula 4, como intermediaros de la síntesis,
en la que X es un O o S, R1 un OH, un alcoxi en
C1-6, o un tioalcoxi en C1-6, y R
representa un hidrógeno, excepto en el caso en el que R1 es un OH,
un metilo o un etilo.
Los compuestos de la fórmula 4 preferidos se
seleccionan de entre:
3-hidroxi-2-metoxicarboniltfuro[2,3-b]piracina
3-metilsulfanil-2-metoxicarboniltfuro[2,3-b]piracina
ácido
3-metoxi-furo[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-etoxi-furo[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-metilsulfanilfuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piracina
3-metilsulfanil-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piracina
ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-etoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
Dichos productos se preparan por acción de
ésteres del ácido glicólico sobre la
3-cloro-2-piracina
carboxilato de metilo, en un medio básico.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención:
Ejemplo
1
Se calientan a reflujo 995 mg de
3-hidroxi-2-metoxicarboniltienol[2,3-b]priridina
(4,76 mmol, 1 eq) durante 4 h con 0,54 ml de dimetilsulfato (5,71
mmol, 1,2 eq) en 30 ml de acetona en presencia de 987 mg de
carbonato potásico (7,14 mmol, 1,5 eq). Se filtra el producto
insoluble, se lava con acetona y se evapora al vacío.
Se obtienen 600 mg de producto (56%) después de
la filtración rápida sobre sílice.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 3,90 (s; 3H,
OCH_{3}), 4,15 (s; 3H, OCH_{3}), 7,31 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz; 1H),
8,12 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz; 1H), 8,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz; 1H).
Se calientan a reflujo 590 mg de
3-metoxi-2-metoxicarbonitieno[2,3-b]piridina
(2,64 mmole, 1 eq) obtenido anteriormente en la etapa a), durante 1
h con 4,0 ml de NaOH (4,0 mmol, 1,5 eq) en 10 ml de etanol. Se deja
enfriar a temperatura ambiente, se disuelve con agua y se neutraliza
con 4,5 ml d'HCl 1N. Se filtra el precipitado obtenido, se lava con
agua y se seca.
Se obtienen 500 mg del producto (91%).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 4,10
(s; 3H, OCH_{3}), 7,53 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz; 1H), 8,30 (dd, J =
8,1, 1,4 Hz; 1H), 8,74 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz; 1H), 13,55 (ancho; 1H,
COOH)
Se añaden 0,25 ml de cloroformiato de etilo (2,6
mmol, 1,1 eq) en 50 ml de diclorometano a una solución de 496 mg de
ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(2,4 mmole, 1 eq) obtenido en la etapa anterior a la etapa b), en
100 ml de diclorometano a una temperatura de 0ºC en presencia de 0,4
ml de trietilamina (2,8 mmol, 1 eq). Después de 15 min, se introduce
gota a gota una solución de 487 mg de
8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3\beta-amina
(2,25 mmol, 0,95 eq) en 50 ml de diclorometano. A continuación, se
deja agitar a temperatura ambiente hasta la consumición total de los
productos de partida. Se lava tres veces con agua, se seca y se
evapora el disolvente.
Se obtienen 455 mg del producto (47%) después
cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre aluminio.
Se disuelven 455 mg de la base (1,1 mmol, 1 eq)
obtenida en 5 ml de etanol. Se introducen 0,6 ml de una solución de
isopropanol-HCl 3.6N (2,2 mmol, 2 eq). Se evaporan
al vacío, se resuspende en acetato de etilo, se filtra la sal
formada y se seca.
Rdto.: 368 mg (85%).
PF = 228ºC
IR:3355, 1645, 1540
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,65 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,09 (m; 2H), 3,29 (m; 2H, H1 y H5) 3,55
(s; 2H, N-CH_{2}-Ph), 4,27 (s; 3H,
OCH_{3}), 4,40 (m; 1H, H3), 7,26 (m; 2H), 7,35 (m; 3H), 7,39 (m;
2H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz; 1H), 8,65 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz;
1H)
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S | Masa = 407,54 |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S, HCl | Masa = 444,00 | |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S, HCl, 0,1 H_{2}O | Masa = 445,80 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 61,97 | 5,92 | 9,43 | 0,4 |
| encon. | 61,98 | 5,95 | 9,47 | 0,3 |
Ejemplo
2
Se añaden 261 mg de NaH (60% en aceite mineral;
6,54 mmol, 1,2 eq) en una suspensión de 1,14g de
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piridina
(5,45 mmol, 1 eq) (obtenido según J. Hétéroc. Chem. 1987, 24,
85) en 20 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 0ºC bajo
nitrógeno. Después de 15 min, introducimos una solución de 0,78 ml
de dietilfosforoclorhidrato (5,45 mmol, 1 eq) en 10 ml de
tetrahidrofurano. A continuación, se deja la mezcla reactiva agitar
a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte el medio reactivo
sobre 100 ml de agua helada, se acidifica mediante HCl 1N y se
extrae 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío. Se obtienen 750 mg (40%) de
producto purificado por cromatografía flash sobre sílice (eluyente:
acetato de etilo/éter de petróleo = 2/3).
RMN (^{1}H; CDCl_{3}): 1,37 (t, J = 7,2 Hz;
6H), 3,95 (s; 3H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz; 4H), 7,39 (dd, J = 8,2, 4,6
Hz; 1H), 8,42 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz; 1H), 8,71 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz;
1H)
Se añade una solución de 736 mg del producto de
la etapa a) anterior (2,13 mmol, 1 eq) en 15 ml de tetrahidrofurano
en una suspensión de 300 mg de tiometóxido sódico (4,26 mmol, 2 eq)
en 5 ml de tetrahidrofurano a una temperatura 0ºC bajo nitrógeno. A
continuación, se deja agitar el medio reactivo a temperatura
ambiente durante 5 días. Se añaden 10 ml de agua, se acidifica
mediante el HCl 1N y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se seca
la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío.
Se obtienen 270 mg (55%) de producto después de
cromatografía flash sobre sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de
petróleo = 1/9).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 2,50 (s; 3H), 3,86 (s;
3H), 7,52 (dd, J = 8,1, 4,6Hz; 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 1,6Hz; 1H),
8,74 (dd, J = 4,6, 1,7Hz; 1H)
Se calientan a reflujo 270 mg de producto de la
etapa b) anterior (1,1 mmole, 1 eq) durante 18 h en 20 ml de una
mezcla 50/50 H_{2}O/metanol en presencia de 1,7 ml de NaOH 1N (1,7
mmol, 1,5 eq). Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añade
agua y se añaden 2 ml de HCl 1N. Se filtra el precipitado formado,
se lava con agua y se seca.
Se obtienen 242 mg del ácido (95%)
PF = 214ºc
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 2,51
(s; 3H), 7,60 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz; 1H), 8,46 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz;
1H), 8,77 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz; 1H), 13.92 (s; ancho; 1H)
Dicho compuesto se obtiene según el mismo
procedimiento que para el ejemplo 1c).
PF = 236ºC
IR: 1637, 1534
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}):1,72 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,98 (m; 2H), 2,10 (m; 2H), 2,41 (s; 3H, SCH_{3}),
3,31 (m; 2H, H1 y H5), 3,57 (s; 2H,
N-CH_{2}-Ph), 4,43 (m; 1H, H3),
7,26 (m; 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz; 2H), 7,41 (m; 3H), 8,26 (dd, J =
8,2, 1,6 Hz; 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz; 1H, NH), 8,68 (dd, J = 4,6,
1,6 Hz; 1H)
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O S_{2} | Masa = 423,60 |
| C_{23} H_{25} N_{3} O S_{2}, 2 HCl | Masa = 496,52 | |
| C_{23} H_{25} N_{3} O S_{2}, 2 HCl, 0,5 H_{2}O | Masa = 505,53 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 54,65 | 5,58 | 8,31 | 1,8 |
| encon. | 54,67 | 5,55 | 8,22 | 2,2 |
SM:M^{+} = 423,9 (100%)
Ejemplo
3
Dicho compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito en J. Med. Chem. 1987, 30, 877.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 2,67 (s; 3H), 7,01
(dd, J = 7,9, 4,7 Hz; 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz; 1H), 8,43 (dd,
J = 4,7, 1,0 Hz; 1H)
Dicho compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito en J. Med. Chem. 1974, 17, 1065.
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 5,75
(ancho), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz; 1H), 8,20 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz;
1H), 8,59 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz; 1H)
Se calienta a reflujo una mezcla de 5,45 g del
ácido
3-bromo-2-piridinacarboxílico
(27,0 mmole, 1 eq), obtenido en el ejemplo 3b), en 100 ml de metanol
en presencia de 8 ml de ácido sulfúrico. Se deja enfriar a
temperatura ambiente y se vierte la mezcla reactiva en el agua. Se
extraen 3 veces con el acetato de etilo, se seca la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío. Se obtiene 2,48 g
(42%) del producto esterificado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,02 (s; 3H), 7,34
(dd, J = 8,2, 2,8 Hz; 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz; 1H), 8,64 (d, J =
2,8 Hz; 1H)
Dicho compuesto se describe en J. Hétérocycl.
Chem. 1987, 24, 85.
Se calienta a reflujo una mezcla de 2,48 g del
producto obtenido en la etapa anterior ejemplo 3c) (11,0 mmol, 1 eq)
con 1,03 ml tioglicolato de metilo (11,0 mmol, 1 eq) en 100 ml de la
acetonitrilo en presencia de 2,4 g de carbonato potásico (17,0
mmol, 1,5 eq). A continuación, se deja enfriar a temperatura
ambiente, se evapora el solvente al vacío y se resuspende el residuo
en agua. Se añade el ácido acético (pH 4) y se filtra el precipitado
formado.
Se obtienen 852 mg del producto (35%).
PF = 184ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,00 (s; 3H), 7,42
(dd, J = 8,2, 4,4 Hz; 1H), 8,11 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz; 1H), 8,79 (dd,
J = 4,4, 1,3 Hz; 1H), 9,96 (ancho; 1H)
La metilación del hidróxido se lleva a cabo
según el modo operativo del ejemplo 1a).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):3,96 (s; 3H), 4,42 (s;
3H), 8,37 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz; 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz; 1H),
8,75 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz; 1H), 13,56 (ancho; 1H)
Dicho compuesto se obtiene según el mismo
procedimiento que para el ejemplo 1b) y 1c).
PF = 239ºC
IR:3399, 1659, 1535
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,68 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,96 (m; 2H), 2,09 (m; 2H), 3,29 (m; 2H,H1 y H5), 3,56
(s; 2H, N-CH_{2}-Ph), 4,38 (m;
1H, H3), 4,47 (s; 3H, OCH_{3}), 7,26-7,47 (m; 6H),
8,10 (d, J = 7,2 Hz; 1H), 8,68 (d, J = 3,0 Hz; 1H)
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S | Masa = 407,56 |
| C_{23} H_{25} N_{3}O_{2} S, 2 HCl | Masa = 480,46 | |
| C_{23} H_{25} N_{3}O_{2} S, 2 HCl, 0,5 H_{2}O | Masa = 489,47 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 56,44 | 5,77 | 8,58 | 1,8 |
| encon. | 54,71 | 5,47 | 8,28 | 1,5 |
SM (DCI, NH_{3}):408 (M^{+}, 100%)
Ejemplo
4
Dicho compuesto se prepara según Tet. Lett. 1996,
27, 459.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,49 (t, J = 7,2 Hz;
3H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz; 2H), 7,37 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz; 1H), 7,42
(dd, J = 8,5, 5,4 Hz; 1H), 8,30 (dd, J = 4,1, 1,4 Hz; 1H), 10,78 (s;
1H)
Dicho compuesto se prepara según J. Hétérocycl.
Chem. 1986, 23, 665.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,29 (t, J = 7,0 Hz;
3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz; 3H), 4,26 (q, J = 7,0, Hz; 2H), 4,47 (q, J
= 7,0 Hz; 2H), 4,74 (s; 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz; 1H), 7,39 (dd, J =
8,4, 3,6 Hz; 1H), 8,35 (d, J = 3,6 Hz; 1H)
Dicho compuesto se prepara según J. Hétérocycl.
Chem. 1986, 23, 665.
PF = 190ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,47 (t, J = 7,2 Hz;
3H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz; 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 4,6 Hz; 1H), 7,81
(d, J = 8,6 Hz; 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz; 1H)
La metilación del hidróxido se lleva a cabo según
el modo operativo del ejemplo 1a).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,44 (t, J = 7,2 Hz;
3H), 1,47 (q, J = 7,2 Hz; 1H), 4,57 (s; 3H), 7,38 (dd, J = 8,5, 4,6
Hz; 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz; 1H), 8,61 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz;
1H)
Dicho compuesto se obtiene mediante el mismo modo
operativo que para el ejemplo 1b).
PF = 207ºC
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 4,42
(s; 3H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,6 Hz; 1H), 8,12 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz;
1H), 8,65 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz; 1H), 13,39 (ancho; 1H)
Dicho compuesto se obtiene según el mismo
procedimiento que para el ejemplo y 1c).
PF = 172ºC
IR: 3420, 3048, 1732, 1665
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,69 (m; 2H),
1,82 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,10 (m; 2H), 3,31 (m; 2H, H1 y H5),
3,65 (s; 2H, N-CH_{2}-Ph), 4,42
(m; 1H, H3), 4,57 (s; 3H, OCH_{3}), 6,80 (d, J = 8,2 Hz; 1H, NH),
7,27 (m; 1H), 7,32 (m; 3H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz; 1H), 7,80 (dd, J =
8,5, 0,7 Hz; 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz; 1H)
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3}O_{3} | Masa = 391,47 |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{3}, 2 HCl | Masa = 464,39 | |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{3}, 2 HCl, 0,4 H_{2}O | Masa = 471,60 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 58,58 | 6,05 | 8,91 | 1,5 |
| encon. | 58,89 | 6,05 | 8,24 | 1,5 |
SM (DCI, NH_{3}): 392 (M^{+} +1; 100%)
Ejemplo
5
Dicho compuesto se prepara según J. Hétérocycl.
Chem. 1966, 3, 252, y J. Hétérecycl. Chem. 1986, 23,
549.
PF = 170ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,48 (t, J = 6,8 Hz;
3H), 4,52 (q, J = 6,8 Hz; 3H), 7,70 (d, J = 5,0 Hz; 1H), 8,52 (d, J
= 5,0 Hz; 1H), 8,94 (s; 1H)
La metilación del hidróxido se lleva a cabo según
el modo operativo del ejemplo 1a).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1.45 (t, J = 6,8 Hz;
3H), 4,29 (s; 3H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz; 2H), 7,73 (d, J = 5,2 Hz;
1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz; 1H), 8,96 (s; 1H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1b).
PF = 260ºC
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 4,23
(s; 3H), 8,01 (d, J = 5,4 Hz; 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz; 1H), 9,05
(s; 1H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 101ºC
IR:3377, 2976, 1706, 1655
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,66 (m; 2H),
1,77 (m; 2H), 1,94 (m; 2H), 2,11 (m; 2H), 3,29 (m; 2H, H1 y H5),
3,56 (s; 2H, N-CH_{2}-Ph), 4,29
(s; 3H, OCH_{3}), 4,43 (m; 1H, H3), 6,67 (d, J = 8,3 Hz; 1H, NH),
7,26 (m; 1H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz; 2H), 7,39 (d, J = 7,3 Hz; 2H),
7,68 (d, J = 5,3 Hz; 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz; 1H), 8,93 (s; 1H)
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O_{3} | Masa = 391,47 |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{3}, 1,5 C_{4} H_{4}O_{4} | Masa = 565,58 | |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{3}, 1,5 C_{4}, H_{4}O_{4} 1,4 H_{2}O | Masa = 590,81 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 58,96 | 5,76 | 7,11 | 4,3 |
| encon. | 59,09 | 5.76 | 7,44 | 4,6 |
SM (ESI):393 (M + +1), 392 (M+, 100%)
Ejemplo
6
Dicho compuesto se prepara según J. Hétérocycl.
Chem. 1986, 23, 1465.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,46 (t, J = 7,2 Hz;
3H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz; 2H), 7,31 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz; 1H), 8,12
(dd, J = 7,2, 1,6 Hz; 1H), 8,28 (ancho; 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6
Hz; 1H)
La metilación del hidróxido se lleva a cabo según
el modo operativo del ejemplo 1a).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,44 (t, J = 6,8 Hz;
3H), 3,90 (s; 3H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz; 2H), 6,92 (dd, J = 7,3, 5,0
Hz; 1H), 8,14 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz; 1H), 8,29 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz;
1H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1b).
PF = 260ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,24 (s; 3H), 7,45
(dd, J = 7,4, 5,1 Hz; 1H), 8,52 (m; 2H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 199ºC
IR: 3395, 1665, 1596
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,66 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,91 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 3,28 (m; 2H, H1 y H5),
3,56 (s; 2H, N-CH_{2}-Ph), 4,29
(s; 3H, OCH_{3}), 4,39 (m; 1H, H3), 6,56 (d, J = 8,3 Hz; 1H, NH),
7,26 (m; 2H), 7,33(t, J = 7,3 Hz; 2H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz;
2H), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz; 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz;
1H)
\newpage
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O_{3} | Masa = 391,47 |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{3}, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 507,54 | |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{3}, C_{4},H_{4} O_{4} 0,2 H_{2}O | Masa = 511,14 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 63,45 | 5,80 | 8,22 | 0,7 |
| encon. | 63,40 | 5,84 | 8,22 | 0,5 |
SM (ESI):392 (M + +1; 100%)
Ejemplo
7
Dicho compuesto se prepara según J. Hétérocycl.
Chem. 1988, 25, 81.
Se añaden 35,8 ml de n-BuLi (1,6
M en hexano; 57 mmol, 1 eq) a una solución de 7,5 ml de
N,N-disopropilamina en 100 ml de tetrahidrofurano a
una temperatura de -60ºC bajo nitrógeno. A continuación, se deja
agitar a 0ºC durante 45 min antes de enfriar a -90ºC. Se introduce
en dicha solución gota a gota una solución de 6.5 g de
4-cloropiridina (57 mmol, 1 eq) en 25 ml de
tetrahidrofurano de tal manera que la temperatura se encuentra
entre -70 y -60ºC. Se deja remover a -70ºC durante 3 h. A
continuación, se añade una solución de 5,1 ml de etilformiato (63
mmol, 1,1 eq) en 10 ml de tetrahidrofurano. Se deja agitar 1 h a
-65/-70ºC, después, se deja enfriar la mezcla reactiva a -10ºC y se
hidroliza en agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase
acuosa 3 veces con el acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas
reunidas sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente.
Se obtiene 5,91 g (73%) de producto
formilado.
RMN (^{1}H,
CDCl_{3}/DMSO-d_{6}: 7,46 (d, J = 5,6 Hz; 1H),
8,69 (d, J = 5,6 Hz; 1H), 9,05 (s; 1H), 10,51 (s; 1H)
Se calienta a reflujo durante 3h una mezcla de
5,9 g del producto de la etapa anterior a), (42 mmol, 1 eq) con 6,6
g de permanganato potásico (42 mmol, 1 eq) en 200 ml de agua. A
continuación, se filtra en caliente y se lava el residuo con 500 ml
de agua caliente. Se concentra el filtrado reunido hasta 50 ml, se
ajusta el pH a 3 con el HCl 1N y se reconcentra la solución. Se pone
dicha solución a una temperatura de 4ºC para la cristalización del
producto que se filtra y seca.
Se obtienen 3,71 g (56%) del ácido buscado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}/
DMSO-D_{6}:7,67 (d, J = 4,8 Hz; 1H), 8,66 (d, J =
4,8 Hz; 1H), 8,86 (s; 1H), 14,23 (ancho; 2H)
Se añade una solución de 1,5 g de hidróxido
sódico (38 mmol, 1,6 eq) en 8 ml de agua en una solución de 3,71 g
del producto de la etapa anterior b) (23 mmol, 1 eq) en 50 ml de
hexametilfosforotriamida a una temperatura de 0ºC. A continuación,
se introduce gota a gota durante 1 h 7,5 ml de yodometano (94 mmol,
4 eq). Después, se deja enfriar a la temperatura ambiente y se deja
agitar durante 18 h. Se diluye con 400 ml de agua y se extraen 4
veces con éter etílico. Se lava la fase orgánica cuidadosamente con
agua antes de secar sobre Na_{2}SO_{4} y de evaporar el
solvente.
Se obtienen 810 mg (18%) del éster buscado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):1,44 (t, J = 7,2 Hz;
3H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz; 1H),7,58 (d, J = 5,6 Hz; 1H), 8,65 (d, J =
5,6 Hz; 1H), 9,08 (s; 1H)
Se calienta a reflujo durante 48 h la mezcla de
1,46 g del producto de la etapa anterior c) (7,8 mmol, 1 eq) con
0,7 ml de tioglicolato de metilo (7,8 mmol, 1 eq) en 100 ml de
acetonitrilo en presencia 1,6 g de carbonato potásico (11,8 mmol,
1,5 eq). A continuación, se deja enfriar a temperatura ambiente y se
evapora el solvente. Se disuelve el residuo en el agua y se adiciona
ácido acético hasta el pH 4. El precipitado formado se filtra, se
lava con agua y se seca.
Se obtienen 1,05 g (64%) del producto.
PF = 144ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 3,98 (s; 3H), 7,68 (d,
J = 5,7 Hz; 1H), 8,59 (d, J = 5,7 Hz; 1H), 9,22 (s; 1H), 10,14
(ancho; 1H)
La metilación del hidróxido se lleva a cabo según
el modo operativo del ejemplo 1a).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):3,94 (s; 3H), 4,24 (s;
3H), 7,67 (d, J = 5,5 Hz; 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz; 1H), 9,17 (s;
1H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1b).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 4,45
(s; 3H), 8,04 (d, J = 5,6 Hz; 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz; 1H), 9,13
(s; 1H), 13,61 (ancho; 1H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 201ºC
IR: 2372, 1702, 1644
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,73 (m; 2H),
1,80 (m; 2H), 1,96 (m; 2H), 2,11 (m; 2H), 3,33 (m; 2H, H1 y H5),
3,59 (s; 2H, N-CH_{2}-Ph), 4,12
(s; 3H, OCH_{3}), 4,40 (m; 1H, H3), 7,28 (d, J = 7,2 Hz; 1H),
7,35 (t, J = 7,2 Hz; 2H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz; 2H), 7,52 (d, J = 5,6
Hz; 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz; 1H), 9,16 (s; 1H)
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S | Masa = 407,54 |
| C_{23} H_{25} N_{3}O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 523,61 | |
| C_{23} H_{25} N_{3}O_{2}, S, 1,7 C_{4} H_{4} O_{4} 0,23 H_{2}O | Masa = 609,09 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| calc.: | 58,76 | 5,37 | 6,90 | 0,7 |
| encon. | 58,53 | 5,48 | 7,21 | 0.7 |
SM (ESI):430 (M^{+} +Na), 408 (M+, 100%)
Ejemplo
8
Se introduce a temperatura ambiente gota a gota
una solución de 2,72 g del di-ter-butildicarbonato (12,48
mmol, 1,2 eq) en 10 ml de diclorometano en una solución de 2,25
g del
8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3\beta-amina
(10,40 mmol, 1 eq), preparada según Eur. J. Med. Chem. 1984,
19, 105, en 20 ml de diclorometano en presencia de 1,6 ml de
trietilamina (11,44 mmole, 1,1 eq). Se deja agitar a temperatura
ambiente hasta la consumación total de los productos de partida. Se
lava tres veces en agua, se seca y se evapora al vacío.
Se obtienen 1,6 g (49%) del producto después de
la purificación por filtración con sílice seguido de una
recristalización en el éter isopropílico.
PF = 172-173ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,43 (s; 9H), 1,48 (m;
2H), 1,65-1,85 (m; 4H), 2,02 (m; 2H), 3,19 (m; 2H,
H1 y H5), 3,52 (s; 2H,
N-CH_{2}-Ph), 3,81 (m; 1H, H3),
4,30 (m; 1H, NH-carbomato),
7,19-7,38 (m; 5H)
Se hidrogenan bajo presión atmosférica 1,6 g de
ter-butil-N-[8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)carbamato
(5,05 mmol, 1 eq) disuelto en 80 ml de metanol a una temperatura de
45-50ºC en presencia del 0,1 g del carbón paladiado
al 10% durante 90 min. Se filtra el catalizador, se enjuaga con el
metanol y se evapora al vacío.
Se obtienen 1,1g (97%) del producto amina
secundaria.
PF = 123ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,30 (m; 2H), 1,41 (s;
9H), 1,74 (m; 4H), 1,88 (m; 2H), 3,52 (m; 2H, H1 y H5), 3,78 (m; 1H,
H3), 4,34 (m; 1H, NH-carbomato)
Se calienta a reflujo durante 15 h una mezcla de
0,5 g del
ter-butil-N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)carbamato
(2,43 mmol, 1 eq) y de 0,4 g de cloruro de
4-clorobencilo (2,43 mmol, 1,1 eq) en 30 ml de
metiletilcetona en presencia de 1,45 g de carbonato de cesio (4,4
mmol, 2 eq) y 0,2 g de yoduro potásico. Se filtra el producto
insoluble, se enjuaga con el solvente y se evapora al vacío. Se
recoge en el diclorometano, se lava dos veces en agua y se evapora
al vacío.
Se obtienen 0,45 g (58%) del producto de la
alquilación después de la recristalización en el diclorometano/éter
de petróleo.
PF = 131-132ºC
Se añade gota a gota a temperatura ambiente una
solución de 3 ml de ácido trifluroacético en 3 ml del diclorometano
en una solución de 0,45 g del
ter-butil-N-[8-(4-clorofenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)carbamato
(1,28 mmol, 1 eq) en 12 ml de diclorometano. Después de 4 h, se
evapora al vacío, se recupera con la sosa 1N y se extrae dos veces
con el diclorometano. Se lava en agua, se seca y se evapora al
vacío.
Se obtienen 0,32 g del producto con un
rendimiento cuantitativo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
1,47-1,73 (m; 6H), 1,96 (m; 2H), 2,93 (m, J = 5.5
Hz; 1H), 3,13 (t, J = 3,3 Hz; 2H), 3,49 (s; 2H), 7,26 (m; 4H)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 261ºC
IR:3356, 1650, 1541
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,63 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,97 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 3,26 (m; 2H, H1 y H5),
3,51 (s; 2H, N-CH_{2}-arilo), 4,10
(s; 3H, OCH_{3}), 4,38 (m; 1H, H3), 7,26-7,36 (m;
5H), 8,09 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz; 1H), 8,66 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz;
1H)
| Análisis: | C_{23} H_{24} Cl N_{3} O_{2} S | Masa = 441,98 |
| C_{23} H_{24} Cl N_{3} O_{2} S, HCl | Masa = 478,44 |
| %C | %H | %N | ||
| Calc.: | 57,74 | 5,27 | 8,78 | |
| Encont. | 57,92 | 5,26 | 8,72 |
SM (ESI): 444 (M + + 2), 442 (M +; 100%).
Ejemplo
9
Se calienta a reflujo durante 20 h una mezcla de
0,7 g del
4-ter-butil-N-(8-azabiciclo
[3.2.1] oct-3\beta-il) carbamato
(3,0 mmol, 1 eq.), obtenido en la etapa b) del ejemplo 8, con 0,45
ml del 4-metoxibencilcloruro (3,3 mmol, 1,1 eq) en
50 ml de acetonitrilo en presencia de 2,0 g del carbonato de cesio
(6,0 mmol, 2 eq.) y 0,25 g de yoduro potásico. Se filtra el producto
insoluble, se enjuaga con el solvente y se evapora al vacío. Se
recupera en el diclorometano, se lava dos veces con agua, se seca y
se evapora al vacío.
Se obtienen 0,8 g (77%) del producto de
alquilación.
PF = 115ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
1,41-1,55 (m; 2H), 1,43 (s; 9H,
t-butilo), 1,65-1,79 (m; 4H),
1,98-2,04 (m; 2H), 3,19 (m; 2H, H1 y H5), 3,46 (s;
2H, N-CH_{2}-Ar), 3,80 (m; 4H,
OCH_{3} y H3), 4,30 (m; 1H, NH -carbamato), 6,86 (d, J = 8,6 Hz;
2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz; 2H).
Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 3 ml
de ácido trifluoroacético en una solución de 0,80 g del
ter-butil-N-[8-(4-metoxifenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il]carbamato
(2,3 mmol, 1 eq.), obtenido en la etapa anterior, en 20 ml de
diclorometano. Después de 3 h, se evapora al vacío, se recupera con
sosa 1N y se extrae dos veces con el diclorometano. Se lava con
agua, se seca y se evapora al vacío.
Se obtienen 0,55 g (96,5%) del producto.
PF < 50ºC
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 1,29
(m; 2H), 1,42-1,55 (m; 4H), 1,88 (m, 2H), 2,78 (m;
1H, H3), 3,02 (m; 2H, H1 y H5), 3,40 (s; 2H,
N-CH_{2}-Arilo), 3,71 (s;
OCH_{3}), 6,84 (d, J = 8,7 Hz; 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz; 2H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero con los reactivos
correspondientes.
PF = 231ºC
IR: 3397, 1651
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,67 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,10 (m; 2H), 3,31 (m; 2H, H1 y H5),
3,63 (s; 2H, N-CH_{2}-Arilo), 3,81
(s; 3H, OCH_{3}), 4,09 (s; 3H, OCH_{3}) 4,40 (m; 1H, H3), 6,87
(d, J = 8,6 Hz; 2H), 7,32 (m; 3H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz; 1H),
8,65 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{24} H_{27} N_{3} O_{3} S | Masa = 437,56 |
| C_{24} H_{27} N_{3} O_{3} S, 0,5 HCl | Masa = 455,79 | |
| C_{24} H_{27} N_{3} O_{3} S, 0,5 HCl, 0,1 H_{2}O | Masa = 457,79 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 63,00 | 6,10 | 9,18 | 0,4 |
| Encont. | 63,00 | 6,15 | 9,11 | 0,2 |
SM (ESI): 438 (M + 1; 100%).
Ejemplo
10
Se calienta a reflujo durante 20 h una mezcla de
0,7 g del
ter-Butil-N-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)carbamato
(3,0 mmol, 1 eq.), obtenido en la etapa b) del ejemplo 8, con 0,46
ml del bromometilciclohexano (3,3 mmol, 1,1 eq) en 50 ml de
metiletilcetona en presencia de 2,0 g del carbonato de cesio (6,0
mmol, 1 eq.) y 0,5 g de yoduro potásico (3,0 mmol, 1 eq.). Se filtra
el producto insoluble, se enjuaga con el solvente y se evapora al
vacío. Se recupera en el diclorometano, se lava dos veces con agua,
se seca y se evapora al vacío. Se obtienen 0,97 g del producto con
un rendimiento cuantitativo.
PF = 139-140ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 0,85 (m; 2H),
1,04-13,5 (m; 4H), 1,40 (s; 9H),
1,41-1,89 (m; 13H), 2,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H,
N-CH_{2}-ciclohexilo), 3,12 (m;
2H, H1 y H5), 3,74 (m; 1H, H3), 4,26 (m; 1H,
NH-carbamato).
Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 3 ml
de ácido trifluoroacético a una solución de 0,97 g del
ter-Butil-N-[8-(ciclohexilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il]carbamato
(3,0 mmol, 1 eq.) en 15 ml de diclorometano. Después de 2 horas, se
evapora al vacío, se recupera con sosa 1N y se extrae dos veces con
el diclorometano. Se lava con agua, se seca y se evapora al vacío.
Se obtienen 0,65 g (97%) del producto de desprotección.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
0,7-1,87 (m; 21H), 2,15 (d, J = 9,9 Hz, 2H,
N-CH_{2}-ciclohexilo), 2,85 (m; J
= 5,6 Hz; 1H, H3), 3,10 (t, J = 3,2 Hz, 2H, H1 y H5).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 245ºC
IR:3371, 1649, 1534
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 0,91 (m; 2H),
1,12-1,31 (m; 4H), 1,66-1,74 (m;
4H), 1,84 (m; 2H), 1,96 (m; 4H), 2,20 (m; 2H), 3,29 (m; 2H, H1 y
H5), 4,10 (s; 3H, OCH_{3}), 4,38 (m; 1H, H3), 7,33 (dd, J = 8,2,
4,6 Hz; 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz; 1H), 8,65 (dd, J = 4,6, 1,3
Hz; 1H).
| Análisis: | C_{23} H_{31} N_{3} O_{2} S | Masa = 413,59 |
| C_{23} H_{31} N_{3} O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 529,66 |
| %C | %H | %N | |
| Calc.: | 61,23 | 6,66 | 7,93 |
| Encont. | 61,31 | 6,75 | 7,96 |
SM (ESI): 414,3 (M +; 100%).
Ejemplo
11
Utilizando las mismas materias primas que para el
ejemplo 8, pero con los reactivos correspondientes, se obtienen los
intermediarios siguientes:
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,49 (s; 9H), 1,46 (m;
2H), 1,68 (m; 2H), 1,82 (m; 2H), 2,00 (m; 2H), 3,17 (m; 2H), 3,48
(s; 2H), 3,79 (m; 1H, H3), 4,30 (m; 1H,
NH-carbamato), 6,97 (d, J = 8,7 Hz; 1H), 6,99 (d, J
= 8,7 Hz; 1H), 7,30 (dd, J = 8,7 Hz; 2H).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 1,32
(m; 2H), 1,49-1,57 (m; 4H), 1,90 (m; 2H), 2,79
(septeto, J = 5,7 Hz, 3H), 3,04 (m; 2H), 3,47 (s; 2H), 7,10 (d, J =
8,4 Hz; 1H), 7,13 (d; J = 8,4 Hz; 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz;
2H).
Dicho compuesto se obtiene según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero con los reactivos
correspondientes.
PF = 247ºC
IR: 3371, 1649, 1536
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,63 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,96 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 3,26 (m; 2H, H1 y H5),
3,64 (s; 2H, N-CH2-arilo), 4,09 (s;
3H, OCH_{3}), 4,39 (m; 1H, H3), 7,02 (m; 2H), 7,35 (m; 3H), 8,09
(dd, J = 8,1, 1,5 Hz; 1H), 8,65 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{23} H_{24} F N_{3} O_{2} S | Masa = 425,53 |
| C_{23} H_{24} F N_{3} O_{2} S, HCl | Masa = 461,99 | |
| C_{23} H_{24} F N_{3} O_{2} S, 0,84 HCl, 0,14 H_{2}O | Masa = 458,67 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 60,23 | 5,52 | 9,16 | 0,55 |
| Encont. | 60,22 | 5,47 | 9,14 | 0,6 |
SM (ESI): 447,9 (M ^{+} + H_{2}O), 425,9 (M
^{+}; 100%).
Ejemplo
12
Dicho compuesto se describe en: Org. Synth. Coll.
Vol. IV, 1963, 921.
Se calienta a reflujo durante 20 h una mezcla de
4,4 g del 3-metiltiofeno 44,8 mmol, 1
eq.) y 7,15 g de la N-bromosuccinimida (40 mmol, 0,9
eq.) en presencia de 0,1 g del peróxido de benzoilo en 100 ml de
tetraclorometano. Se filtra el producto insoluble, se evapora al
vacío y se purifica por destilación al vacío. Se obtienen 1,2 g del
producto bromado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,51 (s; 2H), 7,10 (d,
J = 4,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz; 1H), 7,29 (dd; J = 4,5, 1,8
Hz; 1H).
Utilizando las mismas materias primas que para el
ejemplo 8, pero con los reactivos correspondientes, se obtienen los
intermediarios siguientes:
Se obtienen 0,9 g del producto (63%) después de
la cristalización en el éter isopropílico/éter de petróleo.
PF = 138ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
1,45-1,56 (m; 2H), 1,44 (s; 9H,
t-butil), 1,60-1,85 (m; 2H), 1,99
(m; 2H), 3,22 (m; 2H, H1 y H5), 3,54 (s; 2H,
N-CH_{2}-Ar), 3,78 (m; 1H, H3),
4,30 (m; 1H, NH-carbamato),
7,07-7,12 (m, 2H), 7,24-7,29 (m,
1H).
Se obtienen 0,5 g de la amina (86%).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}):
1,25-1,36 (m; 4H), 1,43-1,59 (m;
4H), 1,85-1,91 (m; 2H), 2,78 (m; 1H, H3), 3,07 (t, J
= 3,0 Hz; 2H, H1 y H5), 3,48 (s; 2H,
N-CH_{2}-Ar), 7,06 (d, J = 4,9 Hz;
1H), 7,26 (d; J = 2,8 Hz; 1H), 7,44 (dd, J = 4,9, 2,8 Hz; 1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero con los reactivos
correspondientes.
PF = 230ºC
IR:3385, 1641, 1534
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,63 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,97 (m; 2H), 2,08 (m; 2H), 3,32 (m; 2H, H1 y H5),
3,57 (s; 2H, N-CH_{2}-arilo),
4,09 (s; 3H, OCH_{3}), 4,39 (m; 1H, 3H), 7,14 (m; 2H),
7,29-7,35 (m; 3H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz; 1H),
8,65 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{21} H_{23} N_{3} O_{2} S_{2} | Masa = 413,56 |
| C_{21} H_{23} N_{3} O_{2} S_{2}, HCl | Masa = 450,02 | |
| C_{21} H_{23} N_{3} O_{2} S_{2}, 0,85 HCl, 0,24 H_{2}O | Masa = 448,77 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 56,20 | 5,46 | 9,36 | 0,9 |
| Encont. | 56,21 | 5,82 | 8,87 | 1,1 |
SM (ESI): 436 (M ^{+} + Na), 414 (M^{+} +1;
100%).
Ejemplo
13
Dicho reactivo se describe en el Bull. Soc. Chim.
Fr., 1976, 530.
Se añaden bajo una agitación fuerte, gota a gota
31 ml de picolina (0,322 mol, 1 eq) en 107 g de cloruro de aluminio
(0,805 mol, 2,5 eq.) en un matraz de tres cuellos de 1L equipado con
un refrigerante bajo flujo de nitrógeno. A continuación, se
introducen progresivamente 9,9 ml del bromo (0,193 mol, 0,6 eq.)
manteniendo la temperatura a 95-100ºC. Se deja
agitar a dicha temperatura durante 18 horas, se añaden 6,6 ml de
bromo (0,129 mol, 0,4 eq.) y se continua la agitación durante 4
horas. Después, se vierte el medio de reacción en 1000 ml de hielo,
se añade la sosa hasta la disolución de las sales inorgánicas. Se
recupera la fase oleosa, se extrae la fase acuosa 3 veces con éter
etílico y se lava la fase orgánica reunida con una solución de
bisulfito sódico y después con agua. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora el solvente.
Se obtienen 10,68 g (19%) del producto bromado
después de la purificación por cromatografía flash sobre sílice
(eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/1).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}):2,40 (s; 3H), 7,17 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 8,37 (d; J = 4,9 Hz; 1H), 8,64 (s, 1H).
Se calienta a reflujo una mezcla de 10,68 g del
producto de la etapa anterior (62 mmol, 1 eq) con 29,4 g de
permanganato potásico (186 mmol, 3 eq.) en 100 ml de agua. Se filtra
el óxido de magnesio formado en caliente, se lava el precipitado en
agua hirviendo y se recupera el filtrado. Se deja enfriar el
filtrado a temperatura ambiente, se extrae 3 veces con el éter
etílico y se acidifica la fase acuosa con el HCl (pH
2-3). Se concentra la solución hasta 50 ml de
volumen y se guarda a una temperatura de 4ºC durante 2 horas. Se
filtran los cristales formados, se lavan con agua y se secan. Se
obtienen 3,98 g del producto (32%).
PF = 240ºC
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 4,39
(ancho; 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H),
8,88 (s; 1H).
Se calienta a reflujo una mezcla de 3,98 g del
ácido obtenido en la etapa anterior (20 mmol, 1 eq.) en 50 ml de
metanol en presencia de 4 ml del ácido sulfúrico concentrado. A
continuación, se deja enfriar a temperatura ambiente y se extrae 3
veces con el acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente. Se obtienen 2,65 g (62%)
del producto esterificado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,02 (s; 3H), 7,64 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,9 Hz; 1H), 8,88 (s; 1H).
Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla
de 2,65 g del producto de la etapa anterior (12 mmol, 1 eq) con 1,1
ml del metiltioglicolato (12 mmol, 1 eq.) en 100 ml de acetonitrilo
en presencia de 2,54 g de carbonato potásico (18 mmol, 1,5 eq.).
Después, se deja enfriar a temperatura ambiente, se evapora el
solvente y se disuelve el residuo en agua. Se añaden algunos ml de
ácido acético (pH 4) y se filtra el precipitado formado. Se seca al
vacío. Se obtienen 1,51 g (59%) del producto ciclado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,00 (s; 3H), 7,63 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,10 (s; 1H), 10,02 (s;
1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1a).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 3,96 (s; 3H), 4,18 (s;
3H), 7,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,09 (s;
1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1b).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,10 (s; 3H), 7,83 (d,
J = 5,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,27 (s; 1H), 13,72
(ancho; 1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 173ºC
IR:3372, 1697, 1646, 1534
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,65 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,97 (m; 2H), 2,11 (m; 2H), 3,30 (m; 2H, H1 y H5),
3,55 (s; 2H, N-CH_{2}-Fe), 4,12
(s; 3H, OCH_{3}), 4,39 (m; 1H, 3H), 7,26 (m; 2H), 7,34 (m; 2H),
7,39 (d, J = 7,2 Hz; 2H), 7,67 (d, J = 5,6 Hz; 2H), 8,53 (d, J = 5,6
Hz; 1H), 9,10 (s; 1H).
| Análisis: | C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S_{2} | Masa = 407,54 |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 523,61 | |
| C_{23} H_{25} N_{3} O_{2} S, 1,4 C_{4} H_{4} O_{4}, 0,1 H_{2}O | Masa = 571,75 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 60,10 | 5,43 | 7,35 | 0,3 |
| Encont. | 60,10 | 5,46 | 7,21 | 0,3 |
SM (ESI): 430 (M^{+} + Na), 408 (M^{+} +1;
100%).
Ejemplo
14
Se introducen 1,04 g de metil éster del ácido
3-hidroxitieno[2,3-b]piridina
2-carboxílico (5,0 mmol, 1 eq.), obtenido según J.
Hétérocycl. Chem. 1987, 24, 85, en una solución de 2,8 g de
ter-butilato potásico (25 mmol, 5 eq.) en 15 ml de DMSO a una
temperatura de 0ºC bajo nitrógeno. Después de 30 minutos, se añaden
2,35 ml de 2-bromopropano. Después de 2 horas de
agitación a temperatura ambiente se caliente a una temperatura de
100ºC durante 8 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se
vierte el medio de reacción sobre 200 ml de agua y se extrae 2 veces
con el acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua saturada
de cloruro sódico, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
solvente.
Se obtienen 880 mg (70%) del producto de
O-alquilación.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,43 (d, J = 6,0 Hz;
6H), 3,93 (s; 3H), 4,86 (septeto, J = 6,0 Hz; 1H), 7,30 (dd, J =
8,0, 4,4 Hz; 1H), 8,10 (d, J = 8,00, 1,4 Hz; 1H), 8,56 (d, J =
4,4, 1,4 Hz; 1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1b).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 1,31
(d, J = 6,0 Hz; 6H) 4,83 (septeto; J = 6,0 Hz; 1H), 7,52 (d; J =
8,1, 4,6 Hz; 1H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz; 1H), 8,74 (d, J = 4,6 Hz,
1H), 13,43 (ancho; 1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 184ºC
IR: 3390, 1649, 1535
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,44 (d, J = 6,4
Hz; 6H, CH-(CH_{3})_{2}), 1,66 (m; 2H), 1,78 (m; 2H),
1,96 (m; 2H), 2,09 (m; 2H), 3,29 (m; 2H, H1 y H5), 3,57 (s; 2H,
NCH_{2}-Fe), 4,74 (septeto; J = 6,4 Hz; 1H,
CH-(CH_{3})_{2}), 7,26 (m; 1H), 7,31 (m; 3H), 7,39 (d; J
= 7,3 Hz; 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz; 1H), 8,44 (dd, J = 4,6,
1,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{25} H_{29} N_{3} O_{2} S_{2} | Masa = 435,59 |
| C_{25} H_{29} N_{3} O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 551,67 |
| %C | %H | %N | |
| Calc.: | 63,14 | 6,03 | 7,62 |
| Encont. | 62,96 | 6,06 | 7,64 |
SM (ESI): 437 (M^{+} + 2), 436 (M^{+} +1;
100%).
Ejemplo
15
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 14a), pero con el reactivo correspondiente, el
yoduro de etilo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,52 (t, J = 7,2 Hz;
3H), 3,93 (s; 3H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz; 2H), 7,28 (dd, J = 8,0, 4,5
Hz; 1H), 8,06 (dd, J = 8,00, 1,3 Hz; 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,3
Hz; 1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1b).
PF = 206ºC
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}): 1,37
(t, J = 6,8 Hz; 3H), 4,37 (q; J = 6,8 Hz; 2H), 7,53 (dd; J = 7,8,
4,6 Hz; 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz; 1H), 8,74 (d, J = 4,6 Hz, 1H),
13,47 (ancho; 1H).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c).
PF = 170ºC
IR:3357, 1685, 1536
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,51 (t, J = 7,2
Hz; 3H, CH_{2}-CH_{3}), 1,65 (m; 2H), 1,78 (m;
2H), 1,97 (m; 2H), 2, 10 (m; 2H), 3,28 (m; 2H, H1 y H5), 3,56 (s;
2H, NCH_{2}-Fe), 4,35 (q; J = 7,2 Hz; 2H,
O-CH_{2}-CH_{3}), 4,38 (m; 1H,
H3), 7,26 (m; 1H), 7,33 (m; 3H), 7,39 (d; J = 7,2 Hz; 2H), 8,04 (dd,
J = 6,7, 1,5 Hz; 1H), 8,64 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{24} H_{27} N_{3} O_{2} S | Masa = 421,56 |
| C_{24} H_{27} N_{3} O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 537,63 | |
| C_{24} H_{27} N_{3} O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4}, 1/3 H_{2}O | Masa = 543,58 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 61,87 | 5,87 | 7,73 | 1,1 |
| Encont. | 61,96 | 5,81 | 7,65 | 1,1 |
SM (ESI): 422 (M^{+} +1; 100%).
Ejemplo
16
Se añade una solución de 1,49 g de formiato de
amonio (22 mmol, 4 eq.) en 6 ml de agua en una solución de 2,15 g de
[8-bencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il]amida
del ácido 3-metoxifuro[3,2-b]piridina
2-carboxílico (5,49 mmol, 1 eq.), obtenido en el
ejemplo 4f), en 50 ml de metanol. Se le añaden 200 mg de Pd
(OH)_{2}/C y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se
deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra el catalizador y se
evapora el solvente. Se recupera el residuo en diclorometano, se
lava 2 veces con agua seguido de una extracción por 3 veces con 100
ml de HCl 1N. Se alcaliniza el extracto con la sosa (pH 10) y se
extrae 3 veces con diclorometano. Se seca, se evapora el solvente y
se purifica por cromatografía flash sobre sílice
(eluyente:diclorometano/metanol/amoniaco = 95/4,5/0,5). Se obtienen
1,73 g (85%) del producto de desbencilación.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,61 (m; 2H), 1,89 (m;
2H), 2,05 (m; 2H), 2,08 (m; 2H), 2,40 (ancho; 1H), 3,68 (m; 2H),
4,44 (m; 1H, H3), 4,56 (s; 3H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz; 1H), 7,32 (dd,
J = 8,5, 4,6 Hz; 1H), 8,81 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz; 1H), 8,57 (dd, J =
4,6, 1,2 Hz; 1H).
Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla
de 580 mg del producto de la etapa anterior (1,9 mmol, 1 eq) con
0,24 ml de bromuro de 4-fluorobencilo (1,9 mmol, 1
eq) en 50 ml de metiletilcetona en presencia de 270 mg de carbonato
potásico (1,9 mmol) y 50 mg de yoduro potásico. Después se deja
enfriar a temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se recupera
el residuo en diclorometano y se lava 3 veces con agua. Se seca la
fase orgánica, se evapora el solvente y se purifica por
cromatografía flash sobre sílice (eluyente:diclorometano).
Se obtienen 370 mg del producto (47%) en forma
de base que después se salifica utilizando una cantidad
estequiométrica de una solución de HCl en el isopropanol.
PF = 242ºC
IR:3367, 1670, 1540
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,65 (m; 2H),
1,83 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,04 (m; 2H), 3,26 (m; 2H), 3,52 (s; 2H,
NCH_{2}-Fe), 4,40 (m; 1H, H3), 4,57 (s; 3H,
OCH_{3}), 6,77 (d; J = 8,3 Hz; 1H, NH), 7,01 (t; J = 8,6 Hz; 2H),
7,32 (dd; J = 8,4, 4,5 Hz; 1H), 7,36 (m; 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz;
1H), 8,57 (d, J = 4,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{23} H_{24} F N_{3} O_{3} | Masa = 409,46 |
| C_{23} H_{24} F N_{3} O_{3}, HCl | Masa = 445,92 | |
| C_{23} H_{24} F N_{3} O_{3}, 1,1 HCl, 0,1 H_{2}O | Masa = 451,37 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 61,20 | 5,65 | 9,31 | 0,4 |
| Encont. | 61,09 | 5,65 | 9,11 | 0,4 |
Ejemplo
17
Según el modo operativo del ejemplo 16, pero con
los reactivos correspondientes se ha obtenido el presente
derivado.
PF = 232ºC
IR:3392, 1675, 1540
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,62 (m; 2H),
1,81 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,06 (m; 2H), 3,25
(m; 2H), 3,52 (s; 2H,
N-CH_{2}-Fe), 4,39 (m; 1H, H3),
4,57 (s; 3H, OCH_{3}), 6,77 (d; J = 8,2 Hz; 1H, NH),
7,28-7,35 (m; 5H), 7,79 (dd; J = 8,4, 1,0 Hz; 1H),
8,57 (dd, J = 4,5, 1,0 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{23} H_{24} Cl N_{3} O_{3} | Masa = 425,92 |
| C_{23} H_{24} Cl N_{3} O_{3}, HCl | Masa = 462,38 | |
| C_{23} H_{24} Cl N_{3} O_{3}, HCl, 0,13 H_{2}O | Masa = 464,72 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 59,45 | 5,35 | 8,86 | 0,5 |
| Encont. | 59,46 | 5,38 | 8,82 | 0,5 |
Ejemplo
18
Clorhidrato de
[8-ciclohexilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il]amida
del ácido 3-metoxifuro[3,2-b]piridina
2-carboxílico
Según el modo operativo del ejemplo 16, pero con
los reactivos correspondientes se ha obtenido el presente
derivado:
PF = 217ºC
IR: 3291, 1659, 1537
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 0,91 (m; 2H),
1,12-1,35 (m; 3H), 1,37 (m; 1H),
1,62-1,85 (m; 7H), 1,86 (m; 2H),
1,89-1,97 (m; 4H), 2,16 (d, J = 6,8 Hz; 2H), 3,23
(m; 2H), 4,35 (m; 1H, H3), 4,56 (s; 3H, OCH_{3}), 6,76 (d; J =
8,2 Hz; 1H, NH), 7,33 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 7,79 (d; J = 8,4
Hz; 1H), 8,56 (d, J = 4,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{23} H_{31} N_{3} O_{3} | Masa = 397,52 |
| C_{23} H_{31} N_{3} O_{3}, HCl | Masa = 433,98 | |
| C_{23} H_{31} N_{3} O_{3}, HCl, 0,17 H_{2}O | Masa = 437,02 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 63,21 | 7,46 | 9,61 | 0,7 |
| Encont. | 62,93 | 7,46 | 9,27 | 0,7 |
SM (ESI, 250ºC): 398 (M +; 100%)
Ejemplo
19
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 8, pero utilizando los reactivos
correspondientes.
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 0,91 (t, J = 7,6
Hz; 3H), 1,30 (p, J = 7,6 Hz; 2H), 1,43 (s; 9H),
1,40-1,48 (m; 4H), 1,63 (m; 2H), 1,79 (m; 2H), 1,92
(m; 2H), 2,31 (d, J = 7,6 Hz; 1H), 2,33 (d; J = 7,6 Hz; 1H), 3,24
(m; 2H), 3,78 (m; 1H, H3), 4,28 (ancho; 1H,
NH-carbamato).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}):0,87
(t, J = 7,2 Hz; 3H), 1,23-1,35 (m; 6H), 1,43 (m;
2H), 1,48 (m; 2H), 1,77 (m; 2H), 2,27 (t; J = 7,2 Hz; 2H), 2,75
(septeto; J = 5,6 Hz; 1H, H3), 3,03 (m; 2H).
PF = 211ºC
IR: 3374, 1641, 1535
RMN (sal; ^{1}H, CD_{3}OD): 1,02 (t, J = 7,6
Hz; 3H), 1,45 (sexteto, J = 7,6 Hz; 2H), 1,74 (m; 2H),
2,10-2,31 (m; 6H), 2,33 (m; 2H), 3,10 (m; 2H), 4,02
(m; 2H), 4,20 (m; 2H), 4,46 (m; 1H, H3), 6,69 (s; 2H, ácido
fumárico), 7,50 (dd; J = 8,3, 4,7 Hz; 1H), 8,40 (dd, J = 8,3 1,5 Hz,
1H), 8,65 (dd; J = 4,7, 1,5 Hz; 1H).
| Análisis: | C_{20} H_{27} N_{3} O_{2}S | Masa = 373,52 |
| C_{20} H_{27} N_{3} O_{2} S, C_{4} H_{4} O_{4} | Masa = 489,60 |
| %C | %H | %N | ||
| Calc.: | 58,88 | 6,38 | 8,58 | |
| Encont. | 58,90 | 6,41 | 8,56 |
SM (ESI):374, 2 (M +; 100%)
Ejemplo
20
En 20 ml de ácido clorhídrico concentrado, se
introducen 3,06 g (20 mmol, 1 eq) de 3-amino
2-piracina carboxilato de metilo, a una temperatura
de 0ºC. Se introduce entonces, gota a gota, una solución de 1,52 g
(22 mmol, 1,1 eq.) de NaNO_{2} en 15 ml de agua, limitando la
temperatura a < 5ºC, hasta el cese del desprendimiento gaseoso.
La solución obtenida se filtra y se añade lentamente a una solución
de acetato sódico (20 g) en 40 ml de agua a una temperatura de 0ºC.
Se mantiene la agitación durante 15 minutos, después se acidifica
con HCl concentrado. La extracción (4 veces con 30 ml de acetato de
etilo) proporciona después del secado y evaporación 1,35 g del
compuesto clorado.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 4,05 (s; 3H; OCH3),
8,54 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,60 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H
arom.).
Se añade gota a gota una solución de 17,4 ml
(0,184 mmol, 2,8 eq) de glicolato de etilo en 20 ml de DME, a una
suspensión 6,85 g (0,171 mol, 2,6 eq.) de NaH (60% en aceite) a una
temperatura de 0ºC en 200 ml de DME. Después se deja en contacto
bajo agitación durante 15 minutos, entonces se introducen 11,36 g
del derivado clorado de la etapa a) anterior, en solución en 20 ml
de DME. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se
calienta a una temperatura de 80ºC durante 9 horas. Después de la
evaporación y recuperación en agua, el medio se acidifica con ácido
acético hasta pH 4, después se extrae 5 veces con 50 ml de acetato
de etilo. Después del secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtración y
evaporación, se tritura el residuo en el éter de petróleo, después
se cristaliza, se filtra y se seca al vacío. Se obtienen 9,91 g
(72%) del producto de ciclación. PF 160ºC (dec.)
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1, 48 (t; J = 7,2 Hz;
3H, CH3 éster), 4,53 (q; J = 7,2 Hz; 2H; CH2 éster), 8,41 (m; 1H;
OH), 8,50 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,69 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H
arom.).
Dicho compuesto se ha obtenido según el modo
operativo del ejemplo 1a).
Rto: 76%
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1, 44 (t; J = 7,2 Hz;
3H, CH3 éster), 4,48 (q; J = 7,2 Hz; 2H; CH2 éster), 4,58 (s; 3H;
OCH3), 8,46 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,64 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H
arom.).
Dicho compuesto se ha obtenido según el modo
operativo del ejemplo 1b).
Rto: 82%, PF = 242ºC
RMN (^{1}H, DMSO d_{6}): 4,43 (s; 3H, OCH3),
8,60 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,79 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H
arom.).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 69% de rendimiento después de
cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre aluminio.
Se disuelven 1,12 g de la base (2,8 mmol, 1 eq.)
obtenida en 5 ml de acetona. Se introducen 0,75 ml de una solución
de isopropanol-HCl 3,6 N (2,8 mmol, 1 eq.). Se
evapora al vacío, se resuspende en la acetona, se filtra la sal
formada y se seca.
Rdto: 1,02 g (83%)
PF = 222ºC
IR:3359, 1670,9, 1542,7
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,65 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,09 (m; 2H), 3,29 (m; 2H, H1 y H5),
3,56 (s; 2H, NCH_{2}Fe), 4,38 (m; 1H, H3), 4,55 (s; 3H, OCH3),
6,70 (m; 1H; NH), 7,26-7,40 (m; 5H; Fe), 8,40 (d; J
= 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,59 (d, J = 2,4 Hz; 1H; H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{24} N_{4} O_{3}, HCl, 0,036 H_{2}O | Masa = 429,570 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 61,51 | 5,88 | 13,04 | 0,15 |
| Encont. | 61,26 | 5,88 | 12,70 | 0,15 |
SM (ESI):393, 2 (M +; 100%)
Ejemplo
21
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes, es decir el ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
descrito en el ejemplo 20d) y la amina descrita en el ejemplo
8d).
Se obtienen 1,32 g (47%) de una espuma blanca
después de la cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre
aluminio (eluyente CH_{2}Cl_{2}).
El clorhidrato se prepara en la acetona mediante
la adición de isopropanol-HCl.
Se obtienen 1,27 g (89%) de clorhidrato.
PF = 231ºC
IR: 3385,5, 1677,8, 1541,7
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,63 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 3,24 (m; 2H, H1 y H5),
3,51 (s; 2H, NCH_{2}Fe), 4,39 (m; 1H, H3), 4,55 (s; 3H, OCH3),
6,68 (m; 1H; NH), 7,26-7,34 (m; 4H; Fe), 8,40 (d; J
= 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{24} N_{4} Cl O_{3}, HCl, 0,08 H_{2}O | Masa = 464,808 |
| % C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 56,85 | 5,24 | 12,05 | 0,31 |
| Encont. | 56,94 | 5,32 | 12,01 | 0,32 |
SM (ESI):427, 2 (M +; 100%)
Ejemplo
22
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes, es decir el ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
descrito en el ejemplo 20d) y la amina descrita en el ejemplo
11b).
Se obtienen 780 mg (46%) de una espuma blanca
después de la cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre
aluminio (eluyente CH_{2}Cl_{2}).
El clorhidrato se prepara en la acetona mediante
la adición de isopropanol-HCl.
Se obtienen 710 mg (84%) de clorhidrato.
PF = 234ºC
IR: 3401,6, 1670,5, 1521,9
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,63 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,94 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 3,25 (m; 2H, H1 y H5),
3,51 (s; 2H, NCH_{2}Fe), 4,40 (m; 1H, H3), 4,55 (s; 3H, OCH3),
6,68 (m; 1H; NH), 7,01 (m; 2H; J = 8,4 Hz; Fe.), 7,34 (m; 2H; J =
7,64 Hz; J' = 5,6 Hz; Fe), 8,40 (d; J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,59
(d, J = 2,4 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{23} N_{4} F O_{3}, HCl, 0,19 H_{2}O | Masa = 450,335 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 58,68 | 5,46 | 12,44 | 0,77 |
| Encont. | 58,62 | 5,43 | 12,30 | 0,78 |
SM (ESI):411, 2 (M +; 100%)
\newpage
Ejemplo
23
4,52 g (0,02 mol) del intermedio
ter-Butil-N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)carbamato,
obtenido en el ejemplo 8b), se disuelven a una temperatura de 0ºC
bajo nitrógeno en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, con 2,25 g (0,02 mol)
de 2-tiofeno carboxaldehido y 1,8 ml de ácido
acético. Después se introducen en porciones 7 g (1,6 eq.) de NaBH
(OAc)3 a dicha temperatura. Después de una noche en contacto
a temperatura ambiente bajo agitación, se vierte el medio en agua
(50 ml), y se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Después del
secado sobre Na_{2}SO_{4}, la filtración y la evaporación, se
tritura el residuo con una solución de NaOH 1N, y se enjuagan los
cristales obtenidos, se lavan con agua y después se secan al vacío.
Se obtienen 4,85 g (75%) de producto.
PF = 155ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,43 (s; 9H,
t-butil), 1,45 (m; 2H), 1,69 (m; 2H), 1,82 (m; 2H),
1,98 (m; 2H), 3,26 (m; 2H, H1 y H5), 3,70 (s; 2H,
N-CH_{2-}Tiofen), 3,79 (m; 1H, H3), 4,32 (m; 1H,
NH-carbamato), 6,87 (m; 1H), 6,98 (m; 1H), 7,20 (m;
1H).
Dicho compuesto se ha obtenido según el modo
operativo del ejemplo 8d).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}):
1,28-1,34 (m; 4H), 1,47-1,57 (m;
4H), 1,85-1,89 (m; 2H), 2,78 (m; 1H, H3), 3,12 (t; J
= 3,0 Hz; 2H, H1 y H5), 3,67 (s; 2H,
N-CH_{2}-tiofen), 6,94 (m; 2H,
H-tiofen), 7,36 (m; 1H,
H-tiofen).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes, es decir el ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
obtenido en el ejemplo 20d), y la amina obtenida anteriormente en
la etapa b) anterior.
Se obtienen con un rendimiento de 52% unos
cristales blancos. PF = 143ºC.
El clorhidrato se prepara en etanol mediante la
adición de isopropanol-HCl.
Se obtiene el clorhidrato con un rendimiento del
48%.
PF = 230ºC (dec.)
IR: 3360, 1672,8, 1547,7
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}):
1,63-1,69 (m; 2H), 1,79 (m; 2H),
1,93-1,98 (m; 2H), 2,05 (m; 2H), 3,34 (m; 2H, H1 y
H5), 3,73 (s; 2H, NCH_{2}tiofen), 4,34-4,45 (m;
1H, H3), 4,56 (s; 3H, OCH3), 6,69 (d; 1H; NH),
6,90-6,96 (m; 2H; tiofen), 7,23 (m; 1H; tiofen),
8,40 (d; J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H
arom.).
| Análisis: | C_{20} H_{22} N_{4} O_{3} S HCl, 0,19 H_{2}O | Masa = 434,95 |
| %C | %H | %N | ||
| Calc.: | 55,23 | 5,33 | 12,88 | |
| Encont. | 55,33 | 5,36 | 12,70 |
SM (ESI):399,26 (M +; 100%)
Ejemplo
24
Dicho compuesto se obtiene según el modo
operativo del ejemplo 2a), a partir de
3-hidroxi-2-etoxicarbonilfuro[2,3-b]piracina,
con un rendimiento cuantitativo, en forma de un aceite rojo, que
migra en CM sobre sílice con un Rf = 0,46 en el sistema acetato de
etilo-éter de petróleo (80-20).
El producto bruto obtenido de la etapa a)
anterior se trata según el modo operativo del ejemplo 2b) para
proporcionar un éster que se incorpora en la etapa siguiente sin
purificación.
Dicho derivado se obtiene según el modo operativo
del ejemplo 1b) para proporcionar, con un rendimiento del 48%, el
ácido buscado. Rf = 0,11 sobre CCM de sílice,
elución:CH_{2}Cl_{2}-Metanol
90-10.
RMN (^{1}H, DMSO d_{6}): 2,94 (s; 3H, SCH3),
8,62 (d, J = 2,3 Hz; 1H, H arom.), 8,78 (d, J = 2,3 Hz; 1H, H
arom.)
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 38% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre aluminio
(elución:CH_{2}Cl_{2}), en forma de una espuma de color amarillo
pálido.
Se disuelven 0,63 g de la base (1,5 mmol)
obtenida en 5 ml de acetona. Se introduce una cantidad
estequiométrica de una solución de isopropanol-HCl
3,6 N. Se evapora al vacío, se resuspende en la acetona, se filtra
la sal formada y se seca. Se obtienen 520 mg de cristales de color
amarillo pálido.
Rdto: 76%
PF = 150ºC
IR: 3426, 3237, 1649, 1552.
RMN (HCl; ^{1}H, CD_{3}OD):
2,11-2,27 (m; 6H), 2,50 (m; 2H), 2,94 (s; 3H; SCH3),
4,00 (m; 2H, H1 y H5), 4,25 (s; 2H,
N-CH_{2}-Fe), 4,50 (m; 1H, H3),
7,50 (m; 3H, Fe), 7,63 (m; 2H; Fe), 8,47 (d; J = 2,4 Hz; 1H; H
arom.), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{24} N_{4} O_{2}S, 0,3 HCl, 0,35 H_{2}O | Masa = 462,22 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 57,16 | 5,67 | 12,12 | 1,36 |
| Encont. | 57,35 | 5,74 | 11,51 | 1,47 |
SM (ESI): 409,2 (M +; 100%)
Ejemplo
25
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 26% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre aluminio
(elución:CH_{2}Cl_{2}), en forma de una espuma de color amarillo
pálido. La CM sobre sílice presenta un Rf = 0,26
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en acetona. Se
introduce una cantidad estequiométrica de una solución de
isopropanol-HCl 3,6 N. Se evapora al vacío, se
resuspende en la acetona, se tritura, se filtra la sal formada y
después se seca. Se obtienen unos cristales de color amarillo
pálido. Rdto: 87%
PF = 173ºC
IR: 3398, 3255, 1652, 1560.
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,67 (m; 2H),
1,78 (m; 2H), 1,93 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 2,93 (s; 3H, SCH3); 3,25
(m; 2H, H1 y H5), 3,53 (s; 2H, NCH_{2}Fe), 4,40 (m; 1H, H3), 6,69
(d; 1H, NH), 7,29 (d; 2H; J = 8,4 Hz; Fe), 7,34 (d; 2H; J = 8,4
Hz; Fe), 8,41 (d; J = 2,4 Hz; 1H; H arom.), 8,63 (d, J = 2,4 Hz,
1H, H arom.).
\newpage
| Análisis: | C_{22} H_{24} N_{4} O_{2}S, HCl, 1,14 H_{2}O | Masa = 499,969 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 52,85 | 5,30 | 11,21 | 4,28 |
| Encont. | 52,44 | 5,34 | 11,01 | 4,29 |
SM (ESI):443, 2 (M +; 100%)
Ejemplo
26
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 48% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre aluminio
(elución:CH_{2}Cl_{2}), en forma de una espuma de color amarillo
pálido. La CCM sobre sílice presenta un Rf = 0,32
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en acetona. Se
introduce una cantidad estequiométrica de una solución de
isopropanol-HCl 3,6 N. Se evapora al vacío, se
resuspende en la acetona, se tritura, y se filtra la sal formada y
después se seca. Se obtienen unos cristales de color amarillo
pálido. Rdto: 69%
PF = 182ºC
IR: 3421, 3235, 1648, 1553.
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,72 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,92 (m; 2H), 2,09 (m; 2H), 2,93 (s; 3H, SCH3); 3,26
(m; 2H, H1 y H5), 3,54 (s; 2H, N-CH_{2}Fe), 4,40
(m; 1H, H3), 6,71 (d; 1H; NH), 7,01 (d; 2H; J = 8,6 Hz; Fe), 7,36
(dd; 2H; J = 8,0 y 5,8 Hz; Fe), 8,41 (d; J = 2,5 Hz; 1H; H arom.),
8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{23} F N_{4} O_{2}S, 1,1 HCl, 0,75 H_{2}O | Masa = 480,096 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 55,04 | 5,37 | 11,67 | 2,89 |
| Encont. | 54,74 | 5,28 | 11,42 | 2,91 |
SM (ESI):427, 2 (M +; 100%)
Ejemplo
27
La mezcla de 1,35 g (7,8 mmol, 1 eq.) de
3-cloro-2-piracina
carboxilato de metilo preparado en el ejemplo 20a), 0,7 ml (7,8
mmol, 1 eq.) de tioglicolato de metilo y 1,62 g (11,7 mmol, 1,5 eq.)
de K_{2}CO_{3} en 60 ml de acetonitrilo se calienta bajo
agitación durante 16 horas. Se concentra el solvente y se baña en
200 ml de agua. Después de acidificarlo con HCl 1 N, se extrae 3
veces con el CH_{2}Cl_{2}, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}CO_{3}, se filtra y se evapora. Se obtienen 1,21 g (73,5%)
del producto ciclado. PF = 188ºC.
RMN (^{1}H, DMSO): 2,50 (s; 3H; SCH3); 3,87 (s;
OCH3), 8,81 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,70 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H
arom); 11,67 (m; 1H; OH).
Dicho compuesto se obtiene según el modo
operativo del ejemplo 1a).
Rdto = 33%. PF = 104ºC.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 3,96 (s; 3H; OCH3
éster); 4,46 (s; 3H; OCH3), 8,63 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,70
(d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.).
Dicho compuesto se obtiene según el modo
operativo del ejemplo 1b).
Rdto = 85%
RMN (^{1}H, DMSO d_{6}): 4,30 (s; 3H; OCH3);
8,80 (d; J = 2,2 Hz; 1H; H arom.), 8,86 (d; J = 2,2 Hz; 1H; H
arom.).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 68% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en el acetato de
etilo. Se introduce estequiométricamente una solución de
isopropanol-HCl 5 N. Después de la trituración y
obtención de cristales, se filtra la sal formada y se seca. Rdto:
94%
PF = 241ºC
IR: 3360, 2957, 2366, 1644, 1536.
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,68 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,96 (m; 2H), 2,10 (m; 2H), 3,30 (m; 2H, H1 y H5),
3,56 (s; 2H, N-CH_{2}Fe), 4,37 (m; 1H, H3), 4,50
(s; 3H; OCH3), 6,70 (m; 1H; NH), 7,19-7,43 (m; 5H;
Fe), 8,56 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H
arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{24} N_{4} O_{2}S, HCl, | Masa = 444,99 |
| C_{22} H_{24} N_{4} O_{2}S, HCl, 0,11 H_{2}O | Masa = 446,97 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 59,12 | 5,69 | 12,53 | 0,44 |
| Encont. | 59,11 | 5,76 | 12,30 | 0,45 |
SM (ESI): 409, 20 (M +; 100%)
Ejemplo
28
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 58% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
99-1), en forma de espuma. Rf = 0,31. (CCM sílice,
eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en el acetato de
etilo. Se introduce estequiométricamente una solución de
isopropanol-HCl 5 N. Después de la trituración y
obtención de cristales, se filtra la sal formada y se seca. Rdto:
87%
PF = 234ºC
IR: 3366, 3032, 2434, 1645, 1534.
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,67 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,95 (m; 2H), 2,07 (m; 2H), 3,25 (m; 2H, H1 y H5),
3,51 (s; 2H, N-CH_{2}Fe), 4,38 (m; 1H, H3), 4,51
(s; 3H, OCH3), 7,28-7,35 (m; 4H; Fe), 7,40 (m; 1H;
NH), 8,56 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H
arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{23} Cl N_{4} O_{2}S, HCl | Masa = 479,43 |
| C_{22} H_{23} Cl N_{4} O_{2}S, HCl, 0,15 H_{2}O | Masa = 482,13 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 54,81 | 5,08 | 11,62 | 0,56 |
| Encont. | 54,64 | 5,33 | 11,30 | 0,55 |
SM (ESI):443, 1 (M +; 100%)
Ejemplo
29
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 80% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
99-1), en forma de espuma. Rf = 0,17 (CCM sílice,
eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en el acetato de
etilo. Se introduce estequiométricamente una solución de
isopropanol-HCl 5 N. Después de la trituración y
obtención de cristales, se filtra la sal formada y se seca. Rdto:
87%
PF = 233ºC
IR: 3369, 2499, 2465, 2432, 1644, 1533
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,64 (m; 2H),
1,79 (m; 2H), 1,96 (m; 2H), 2,08 (m; 2H), 3,26 (m; 2H, H1 y H5),
3,51 (s; 2H, N-CH_{2}Fe), 4,38 (m; 1H, H3), 4,50
(s; 3H, OCH3), 7,01 (t; J = 8,5 Hz; 2H; Fe),
7,33-7,41 (m; 3H; NH y Fe), 8,56 (d; J = 2,3 Hz;
1H; H arom.), 8,625 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{23} F N_{4} O_{2}S, HCl | Masa = 462,98 |
| C_{22} H_{23} F N_{4} O_{2}S, HCl, 0,12 H_{2}O | Masa = 465,14 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 56,81 | 5,25 | 12,04 | 0,47 |
| Encont. | 56,58 | 5,36 | 11,67 | 0,48 |
SM (ESI):427,19 (M +; 100%)
Ejemplo
30
Dicho compuesto se obtiene según el modo
operativo del ejemplo 2a), a partir del producto del ejemplo 27a),
con un rendimiento de 46%, en forma de un aceite, que migra en CCM
sobre sílice con un Rf = 0,33 en el sistema acetato de etilo-éter
de petróleo (50-50).
El producto bruto obtenido de la etapa a)
anterior se trata según el modo operativo del ejemplo 2b) para
proporcionar un éster que se incorpora en la etapa siguiente sin
purificación.
Dicho derivado se obtiene según el modo operativo
del ejemplo 1b) para proporcionar, con un rendimiento del 90%, el
ácido buscado. Rf = 0,19 sobre CCM de sílice, elución:
CH_{2}Cl_{2}-metanol 90-10.
RMN (^{1}H, DMSO d_{6}): 2,88 (s; 3H, SCH3),
8,81 (d, J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,87 (d, J = 2,3 Hz; 1H, H
arom.).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con un 49% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice y cromatografía sobre aluminio
(elución:CH_{2}Cl_{2}), en forma de unos cristales de color
amarillo pálido.
\newpage
Se disuelve la base obtenida en el acetato de
etilo, se introduce una cantidad estequiométrica de una solución de
isopropanol-HCl 5 N. Se evapora al vacío, se
resuspende en el acetato de etilo, se filtra la sal formada y se
seca. Se obtienen unos cristales de color amarillo pálido. Rdto:
89%
PF = 249ºC
RMN (HCl; ^{1}H, CDCl_{3}): 1,80 (m; 4H),
1,99 (m; 2H), 2,11 (m; 2H), 2,64 (s; 3H; SCH3), 3,31 (m; 2H, H1 y
H5), 3,57 (s; 2H, N-CH_{2}Fe), 4,42 (m; 1H, H3),
7,24-7,46 (m; 5H, Fe), 8,62 (d; J = 2,3 Hz; 1H;
H arom.), 8,64 (m; 1H, NH); 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{24} N_{4} O S_{2}, HCl | Masa = 461,05 |
| C_{22} H_{24} N_{4} O S_{2}, HCl, 0,074 H_{2}O | Masa = 462,38 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 57,15 | 5,48 | 12,12 | 0,29 |
| Encont. | 57,05 | 5,37 | 11,96 | 0,29 |
SM (ESI):425, 1 (M +; 100%)
Ejemplo
31
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 38% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
99-1), en forma de espuma. Rf = 0,39 (CCM sílice,
eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en el acetato de
etilo. Se introduce estequiométricamente una solución de
isopropanol-HCl 5 N. Después de la trituración y
obtención de unos cristales blancos, se filtra la sal formada y se
seca. Rdto: 68%
PF = 236ºC
IR: 3466, 3254, 2515, 1654, 1637, 1545
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}):
1,65-1,81 (m; 4H), 2,00 (m; 2H), 2,09 (m; 2H), 2,65
(s; 3H, SCH3), 3,27 (m; 2H, H1 y H5), 3,53 (s; 2H, NCH_{2}Fe),
4,41 (m; 1H, H3), 7,30 (d; J = 8,3 Hz; 2H; Fe), 7,34 (d; J = 8,3 Hz;
2H; Fe), 8,2 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,63 (m; 1H; NH), 8,76
(d, J = 2,3 Hz, 1H, H arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{23} Cl N_{4} OS_{2}, HCl | Masa = 495,50 |
| C_{22} H_{23} Cl N_{4} OS_{2}, HCl, 0,38 H_{2}O | Masa = 502,34 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 52,60 | 4,97 | 11,15 | 1,38 |
| Encont. | 52,44 | 5,16 | 10,98 | 1,39 |
SM (ESI): 459,1 (M +; 100%)
Ejemplo
32
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes. Se obtiene con el 38% de rendimiento después de la
cromatografía flash sobre sílice
(elución:CH_{2}Cl_{2}-MeOH
99-1), en forma de espuma. Rf = 0,20 (CCM sílice,
eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH
95-5).
Se disuelve la base obtenida en el acetato de
etilo. Se introduce estequiométricamente una solución de
isopropanol-HCl 5 N. Después de la trituración y
obtención de unos cristales blancos, se filtra la sal formada y se
seca. Rdto: 86%
PF = 221ºC
IR: 3426, 3239, 3169, 3051, 2972, 1636, 1608,
1560
RMN (base; ^{1}H,
CDCl_{3}):1,57-1,81 (m; 4H), 1,99 (m; 2H), 2,09
(m; 2H), 2,64 (s; 3H, SCH3), 3,28 (m; 2H, H1 y H5), 3,52 (s; 2H,
N-CH_{2}Fe), 4,40 (m; 1H, H3), 7,01 (d; J = 8,5
Hz; 2H; Fe), 7,36 (dd; J = 5,9 Hz; 2H; Fe), 8,62 (d; J = 2,3 Hz;
1H; H arom.), 8,62 (m; 1H; NH), 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H
arom.).
| Análisis: | C_{22} H_{23} F N_{4} OS_{2}, HCl | Masa = 479,04 |
| C_{22} H_{23} F N_{4} OS_{2}, HCl, 0,35 H_{2}O | Masa = 485,35 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 54,44 | 5,13 | 11,54 | 1,32 |
| Encont. | 54,23 | 5,40 | 11,40 | 1,31 |
SM (ESI): 443,16 (M +; 100%)
Ejemplo
33
4,52 g (0,02 mol) del intermedio
ter-butil-N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3\beta-il)carbamato,
obtenido en el ejemplo 8b), se disuelven a una temperatura de 0ºC
bajo nitrógeno en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, con 2,25 g (0,02 mol)
de 2-tiofeno carboxaldehido y 1,8 ml de ácido
acético. Después se introducen en porciones 7 g (1,6 eq.) de
NaBH(OAc)3 a dicha temperatura. Después de una noche
en contacto a temperatura ambiente bajo agitación, se vierte el
medio en agua (50 ml), y se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}.
Después del secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtración y evaporación,
se tritura el residuo con una solución de NaOH 1N, y se enjuagan los
cristales obtenidos, se lavan con agua y después se secan al vacío.
Se obtienen 4,85 g (75%) de producto.
PF = 155ºC
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): 1,43 (s; 9H,
t-butil), 1,45 (m; 2H), 1,69 (m; 2H), 1,82 (m; 2H),
1,98 (m; 2H), 3,26 (m; 2H, H1 y H5), 3,70 (s; 2H,
N-CH_{2-}Tiofen), 3,79 (m; 1H, H3), 4,32 (m; 1H,
NH-carbamato), 6,87 (m; 1H), 6,98 (m; 1H), 7,20 (m;
1H).
Dicho compuesto se ha obtenido según el modo
operativo del ejemplo 8d).
RMN (^{1}H, DMSO-d_{6}):
1,28-1,34 (m; 4H), 1,47-1,57 (m;
4H), 1,85-1,89 (m; 2H), 2,78 (m; 1H, H3), 3,12 (t; J
= 3,0 Hz; 2H, H1 y H5), 3,67 (s; 2H,
N-CH_{2-}tiofen), 6,94 (m; 2H,
H-tiofen), 7,36 (m; 1H,
H-tiofen).
Dicho compuesto se prepara según el modo
operativo del ejemplo 1c), pero utilizando los reactivos
correspondientes, es decir el ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
y la amina obtenida en el ejemplo 23b).
Se obtiene una espuma con un rendimiento de
29%.
El clorhidrato se prepara en el acetato de etilo
mediante la adición de isopropanol-HCl.
Se obtiene el clorhidrato con un rendimiento del
97%.
PF = 250ºC (dec.)
IR: 3425, 3235, 1649,9, 1537
RMN (base; ^{1}H, CDCl_{3}):
1,72-1,81 (m; 4H), 1,99-2,08 (m;
4H), 2,64 (s; 3H, SCH3), 3,37 (m; 2H, H1 y H5) 3,75 (s; 2H, N
CH_{2}-tiofen), 4,35-4,45 (m; 1H,
H3), 6,92-6,96 (m; 2H; tiofen), 7,24 (m; 2H;
tiofen), 8,63 (d; J = 2,3 Hz; 1H; H arom.), 8,64 (d; 1H, NH), 8,76
(d, J = 2,3 Hz, 1H, H arom.).
\newpage
| Análisis: | C_{20} H_{22} N_{4} O S_{3}, HCl | Masa = 467,08 |
| C_{20} H_{22} N_{4} O S_{3}, 1,15 HCl, 0,26 H_{2}O | Masa = 477,23 |
| %C | %H | %N | %H_{2}O | |
| Calc.: | 50,34 | 5,00 | 11,74 | 0,98 |
| Encont. | 50,33 | 5,00 | 11,61 | 0,96 |
SM (ESI):431,2 (M +; 100%)
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula general 1
en la que A, B, D y E representan
uno o dos átomos de nitrógeno, siendo los otros unos átomos de
carbono,
X representa un S, o un O, formando de este modo
un sistema heteroaromático fusionado en biciclo, tal como
tieno[2,3-b]piridina,
furo[2,3-b]piridina,
tieno[3,2-b]piridina,
furo[3,2-b]piridina,
tieno[2,3-b]piracina,
furo[2,3-b]piracina,
tieno[2,3-c]piridina,
furo[2,3-c]piridina,
tieno[3,2-c]piridina y
furo[3,2-c]piridina,
R1 representa un grupo alcoxi en
C1-C6, lineal o ramificado, un grupo alquilo tio en
C1-C6, lineal o ramificado,
R2 representa un grupo alquilo lineal,
ramificado, cíclico en C2-C8, un grupo 2 ó 3
tienilmetil, o bien un grupo bencilo eventualmente sustituido por
uno o diversos sustituyentes como halógenos, F, Cl, Br, I, alquilo
en C1-4, alcoxi en C1-4, CF3, CN,
NO2, OH,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula general 1, según la
reivindicación 1, caracterizados porque el grupo A, B, D, E,
X representan los grupos heterocíclicos siguientes:
furo[3,2-b]piridina,
tieno[3,2-c]piridina,
tieno[2,3-c]piridina,
tieno[3,2-b]piridina,
tieno[2,3-b]piridina,
tieno[2,3-b]piracina, y el grupo R1
representa un metoxi o un etoxi, el grupo R2 representa un
ciclohexilmetil, un
tiofen-2-ilmetil, un
tiofen-3-ilmetil, un bencilo no
sustituido o un bencilo sustituido por uno o varios F, Cl, OMe,
CN.
3. Compuestos de fórmula 1, según las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizados porque se seleccionan
de entre el grupo siguiente:
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del 3
ácido-metoxitieno[3,2-c]piridina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-metoxibencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-ciclohexilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-tiofen-3-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-c]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-isopropoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-etoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-ciclohexilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido 3-metilsulfaniltieno
[2,3-b]piridina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
ácido del
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido 3-metoxitieno[2,3-b]
piracina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido 3-metilsulfaniltieno[2,3-b]
piracina-2-carboxílico
(8-tiofen-2-ilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il)amida
del ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
[8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-\beta-il]amida
del ácido
3-metoxifuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
4. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula general 1, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque se hace reaccionar un ácido
heterocíclico de fórmula 2,
con una amina policíclica de
fórmula
3
fórmulas en las que los diferentes
radicales A, B, D, E, X R1 y R2 presentan las significaciones
presentadas en la reivindicación 1, en las condiciones de
acoplamiento con la acción del cloroformiato de alquilo en presencia
de trietilamina, en el cloruro de metileno, a baja temperatura o
bien por acción del cloruro de ácido heterocíclico
correspondiente.
5. Compuestos de fórmula 4, como intermediarios
de síntesis, en la que X es un O o S, R1 un OH, un alcoxi en
C1-C6, o un tioalcoxi en C1-6, y R
representa un hidrógeno, excepto en el caso en el que R1 es OH, un
metilo o un etilo.
6. Compuestos de fórmula 4, según la
reivindicación 5, caracterizados porque se seleccionan de
entre:
3-hidroxi-2-metoxicarboniltfuro[2,3-b]piracina
3-metilsulfanil-2-metoxicarbonilfuro[2,3-b]piracina
ácido
3-metoxi-furo[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-etoxi-furo[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-metilsulfanilfuro[2,3-b]piracina-2-carboxílico
3-hidroxi-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piracina
3-metilsulfanil-2-metoxicarboniltieno[2,3-b]piracina
ácido
3-metoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-etoxitieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
ácido
3-metilsulfaniltieno[2,3-b]piracina-2-carboxílico
7. A título de medicamento los compuestos de
fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
8. Composición farmacéutica, caracterizada
porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente adecuado,
principalmente para una administración oral o parenteral, en
particular a una dosis diaria de 0,1 a 100 mg.
9. Utilización de un compuesto de fórmula 1 según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia, de sus
síntomas positivos o negativos o de los trastornos del sistema
nervioso central sensible al tratamiento antidopaminérgico como los
trastornos obsesivos compulsivos, la ansiedad, la depresión, la
toxicomanía, unas disquinesias tardías, del autismo, de los
trastornos gastrointestinales.
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