ES2243934T3

ES2243934T3 - Dispositivo de aporte localizado de un medicamento.

Info

Publication number: ES2243934T3
Application number: ES95910886T
Authority: ES
Inventors: Stephen R. Hanson; Neal A. Scott; Spencer B. King, Iii; Laurence A. Harker
Original assignee: Emory University
Current assignee: Emory University
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2015-01-27
Also published as: EP0754072B1; US5523092A; WO1995020416A1; CA2182201A1; US5709874A; EP0754072A4; PT754072E; ATE296660T1; DE69534245D1; DE69534245T2; AU682582B2; JPH10500028A; DK0754072T3; AU1868395A; EP0754072A1

Abstract

DISPOSITIVO (10) PARA LA DISTRIBUCION LOCALIZADA DE UNA SUSTANCIA DENTRO DE UN CONDUCTO DE TEJIDO NATURAL CORPORAL DEL CUERPO DE UN MAMIFERO. EL DISPOSITIVO (10) TIENE UN SEGMENTO DE DISTRIBUCION DE SUBSTANCIA (22) QUE PROPORCIONA UN MEDIO PARA DISTRIBUIR DE FORMA LOCALIZADA UNA SUSTANCIA DENTRO DE LA CAPA LIMITADA A LA CIRCULACION DE FLUIDOS A TRAVES DE UN CONDUCTO DE TEJIDO NATURAL SIN INTERRUMPIR LA CIRCULACION DE FLUIDOS EN ESTE. POR EJEMPLO SE FACILITA UN CATETER DE IMPLANTACION INTERNA PARA LA DISTRIBUCION ENDOVASCULAR DE UNA SUSTANCIA EN UN AREA DE TRATAMIENTO SEÑALADA. SE PROPORCIONAN TAMBIEN METODOS PARA ENVIAR DE FORMA LOCALIZADA UNA SUSTANCIA DENTRO DE UN CONDUCTO DE TEJIDO CORPORAL NATURAL UTILIZANDO EL DISPOSITIVO MENCIONADO EN ESTA INVENCION.

Description

Dispositivo de aporte localizado de un medicamento.

Campo de la invención

Esta invención consiste en un dispositivo destinado a la administración local de una sustancia en un conducto de tejido natural en un lugar predeterminado, por ejemplo un vaso sanguíneo, y procedimientos terapéuticos en los cuales dicho dispositivo es utilizado. En particular, la invención consiste en la administración local de un medicamento en la capa límite de un fluido circulando a través de un conducto de tejido natural, de manera que se reduzca la cantidad de medicamento necesaria para obtener una concentración terapéutica en un emplazamiento determinado, como por ejemplo, un lugar de angioplastia.

Contexto de la invención

Uno de los problemas más complejos y más difíciles que ha preocupado a la profesión médica y la industria farmacéutica durante decenios, es aquel que consiste en obtener una concentración terapéutica de un medicamento localmente en un lugar objetivo en el interior del cuerpo, sin generar efectos secundarios sistémicos indeseables. Una terapia por vía parenteral o por vía oral con ayuda de sustancias destinadas al tratamiento de una enfermedad en un órgano interno específico debe normalmente ser dada en cantidades que dependen de las concentraciones sanguíneas sistémicas críticas obtenidas que pueden provocar efectos secundarios devastadores a nivel de otras zonas del cuerpo. Un ejemplo típico de un caso por el cual es necesario utilizar una terapia local con ayuda de medicamentos que son igualmente responsables de efectos secundarios sistémicos indeseables es la prevención de las complicaciones después de la colocación de una prótesis cardiovascular, como un injerto vascular, un parche, o una endoprótesis vascular, utilizada con el fin de reparar un vaso dañado.

El rechazo de un injerto está normalmente relacionado con la trombogenecidad inherente de la superficie de la prótesis en contacto con la sangre y de los propios mecanismos de reparación del cuerpo que pueden llevar a la oclusión progresiva por estenosis por razón de una fibrosis y de una hiperplasia neointimales. La terapia sistémica que desea impedir, localmente, la coagulación y la trombosis a nivel del lugar del injerto es normalmente complicada por hemorragias a nivel de otros lugares. Igualmente, el tratamiento sistémico con ayuda de mediadores de incremento o de agentes quimioterapéuticos puede producir una respuesta hiperplásica o hipoplásica en un tejido que no ha sido específicamente objetivado. Igualmente la administración de vasodilatadores puede producir una hipotensión sistémica.

Ha habido numerosas tentativas para convertir los injertos basculares en si mismos menos trombógenos, por ejemplo debido al hecho de revestir la superficie luminal del injerto por polímeros no trombógenos (patente US 4 687 482), por células (patente US 5 037 378) o por medicamentos anticoagulantes en un revestimiento de polímero (solicitud PCT 91/12279). Aunque dichas tentativas hayan permitido mejorar el éxito relacionado con la colocación de injertos, siempre hay complicaciones con respecto a la coagulación, la trombosis, y la restenosis, principalmente las causadas por la fibroplasia y en la proliferación de los músculos lisos.

Igualmente ha habido numerosas tentativas para administrar localmente medicamentos vía dispositivos endovasculares. Se han concebido catéteres de dilatación de sonda de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) cuya superficie externa de la sonda está cubierta con medicamentos (por ejemplo, patentes US 5 102 402 y 5 199 951). Otros catéteres de ACTP poseen una sonda de ACTP cuya pared está perforada con el fin de introducir medicamentos, tales como el catéter de Wolinsky o la sonda en el interior de una sonda concebida en la patente US 5 049 132. Sin embargo, dichos catéteres perturban normalmente el caudal sanguíneo y reducen la perfusión de los tejidos distales. Otros catéteres tales como el catéter de perfusión de Stack y el catéter de la patente US 5 181 971 han sido concebidos para facilitar la administración de medicamentos sin perturbar la perfusión de los tejidos distales. Sin embargo, dichos dispositivos están limitados desde el punto de vista de sus aplicaciones clínicas, son voluminosos, y no pueden ser introducidos en el vaso próximo a la zona de tratamiento objetivo o ser utilizados en aplicaciones no vasculares.

En consecuencia, tenemos necesidad en el ámbito de un dispositivo y de un procedimiento suministrando una terapia local que pueda soportar concentraciones locales de medicamentos terapéuticos importantes en un lugar predeterminado, por ejemplo un lugar de reparación de un vaso, sin generar efectos secundarios sistémicos indeseables. Tenemos principalmente necesidad de tener concentraciones de agentes terapéuticos mínimas directamente a nivel de la capa límite del flujo sanguíneo cercano a la pared de un vaso próximo de una zona de tratamiento objetivo, lo cual permitiría reducir considerablemente la cantidad de medicamento necesaria para obtener un resultado terapéutico.

Tenemos igualmente la necesidad de una terapia local eficaz para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades en numerosas zonas del cuerpo, de tal forma que la quimioterapia pueda estar localizada en los tejidos objetivo, de manera que se impida la aparición de efectos secundarios sistémicos indeseables después de una administración sistémica.

Resumen de la invención

La presente invención responde a la necesidad de suministrar una terapia localizada en los tejidos objetivo con ayuda de un dispositivo según la reivindicación independiente 1, dicho de otra forma un dispositivo que permita suministrar localmente una sustancia en cualquier conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero y de obtener así una terapia localizada en los tejidos objetivo. Se pueden emplear modos de realización alternativos de la invención para permitir la administración local de un medicamento en un lugar predeterminado en el seno de cualquier conducto, incluido, pero sin limitarse a vasos linfáticos, vías biliares principales, uréteres, el tubo intestinal o el aparato respiratorio. Por ejemplo podemos tratar un carcinoma transicional de la vejiga de manera eficaz con ayuda de agentes quimioterapéuticos por la inserción de un dispositivo de la presente invención en un uréter y por la administración del medicamento apropiado. Las sustancias suministradas en la capa límite del fluido circulante a través del conducto de tejido (cerca de la pared de un vaso) permiten reducir considerablemente la cantidad de sustancia necesaria para obtener un resultado terapéutico a nivel de la zona de tratamiento objetivo.

En un modo de realización, el dispositivo de administración de medicamento es un catéter de perfusión abandonado, plano, constituido por un segmento de distribución de una sustancia especialmente concebida para la administración de una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero. El segmento de distribución de sustancia permite liberar directamente una sustancia, por ejemplo un medicamento, en la capa límite de un fluido circulando a través de conducto sin perturbar el flujo normal del fluido a través del conducto.

Por otra parte, la invención describe, pero no reivindica, la utilización del dispositivo que permite administrar localmente una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural. Por ejemplo, podemos impedir la formación de trombos a nivel de un lugar de angioplastia coronaria suministrando, en pequeñas cantidades, un anticoagulante directamente en el lugar de ACTP con ayuda de los procedimientos y de los dispositivos de la invención.

Por otra parte, dicha invención describe un dispositivo permitiendo administrar localmente un medicamento en el lugar de un injerto, constituido por un injerto vascular dotado por una parte porosa y un depósito para el medicamento fijado en la superficie externa del injerto y recubriendo la parte porosa, de tal forma que el interior del depósito esté en comunicación de fluido con la superficie luminal, en contacto con el flujo sanguíneo, del injerto vascular vía la parte porosa, injerto en el cual un medicamento colocado en el depósito está administrado en la superficie luminal del injerto. Un modo de realización de la presente invención permite obtener un apertura fijada a y en comunicación con el depósito, de tal forma que el depósito pueda ser rellenado con un medicamento o que el medicamento pueda ser cambiado cuando las necesidades terapéuticas cambien. Otro modo de realización de la invención comprende además una bomba conectada al conducto con el fin de suministrar el medicamento en el depósito y mantener una presión deseada en el seno del depósito.

La invención suministra un dispositivo de administración de sustancia utilizable en un procedimiento permitiendo administrar localmente una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero, teniendo el conducto una superficie luminal definiendo un lumen, comprendiendo las etapas consistentes en:

a): colocar un dispositivo de administración de sustancia en el lumen del conducto de tejido natural vecino del lugar predeterminado, el dispositivo se encuentra en una primera posición; y

b): suministrar una sustancia en el lugar predeterminado por medio del dispositivo destinado a la administración de una sustancia, el dispositivo se encuentra en una segunda posición, sin interrumpir el flujo del fluido a través del conducto. El dispositivo destinado a la administración de una sustancia es el dispositivo según la reivindicación 1.

Preferentemente, el lugar predeterminado es la capa límite del fluido circulante a través del conducto de tejido natural.

En una característica propuesta del dispositivo según este aspecto, el lugar predeterminado es la capa limite del fluido que circula a través del conducto de tejido natural remontando la zona de tratamiento objetivo.

Es probable que el conducto de tejido natural sea un vaso sanguíneo y que la sustancia sea un medicamento.

En un caso, la sustancia puede ser un anticoagulante, dicho anticoagulante se escoge eventualmente entre la heparina, la hirudina, el hirulog, el hirugen, la proteína C activada o no, los antagonistas sintéticos de la trombina, el factor VIIa, el factor Xa y los factores de coagulación activados o no.

En otro caso, la sustancia puede oponerse al depósito de plaquetas y a la formación de trombos, preferentemente, dicha sustancia se escoge entre la plasmina, el activador de plasminógeno tisular (tPA), la urokinasa (UK), la prourokinasa de cadena simple (scu-PA), la estreptokinasa, les prostaglandinas, los inhibidores de cyclooxygenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano sintetasa, los antagonistas de los receptores de glicoproteína, incluidos los GP Ib y GP IIb/IIIa, los antagonistas de los receptores de colágenos y los antagonistas de receptores plaquetarios de trombina.

En otro caso, la sustancia puede afectar a las funciones metabólicas de las plaquetas, dicha sustancia se escoge eventualmente en el conjunto formado por las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano, los inhibidores de transporte de calcio, y los antagonistas del AMP cíclico.

En otro caso, la sustancia puede impedir la restenosis de los vasos sanguíneos, y es eventualmente escogida entre el conjunto formado por un factor de crecimiento, un inhibidor de factor de crecimiento, un antagonista de receptor de factor de crecimiento, un represor transcripcional, un represor traduccional, un ADN anti sentido, un ARN anti sentido, un inhibidor de replicación, los anticuerpos inhibidores, los anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas bifuncionales conteniendo un factor de crecimiento y una citotoxina, y moléculas bifuncionales conteniendo un anticuerpo y una citotoxina.

Es igualmente posible que la sustancia sea un vaso dilatador, dicha sustancia pudiendo ser escogida entre el conjunto formado por la nitroglicerina, el nitroprusiato, los agentes que liberan óxido nítrico, y los agentes que inhiben el transporte de calcio.

Breve descripción de las figuras de los diseños

La figura 1 representa una vista en perspectiva del primer modo de realización de la presente invención, ilustrando el dispositivo de administración local de medicamento tal como un catéter.

La figura 2 representa una vista en corte longitudinal del primer modo de realización ilustrando un hilo guía insertado en el lumen del catéter.

La figura 3 representa una vista en corte del catéter tomada a lo largo de una línea pasando por los puntos 3 de la figura 2.

La figura 4 representa una vista en perspectiva del primer modo de realización desplegado a nivel de una lesión estenosante en el seno de una arteria, el segmento de distribución de una sustancia encontrándose en una tercera posición.

La figura 5 representa una vista en perspectiva del primer modo de realización desplegado a nivel de un lugar predeterminado próximo a una lesión estenosante en el seno de una arteria, el segmento de distribución de una sustancia se encuentra en una tercera posición.

La figura 6 representa una vista en corte del primer modo de realización tomada a lo largo de una línea pasando por los puntos 6 de la figura 4, ilustrando un emplazamiento posible de los orificios de distribución de una sustancia.

La figura 7 representa una vista en corte del primer modo de realización, tomada a lo largo de una línea pasando por los puntos 7 de la figura 5, ilustrando un segundo emplazamiento posible de los orificios de distribución de una sustancia.

La figura 8 representa una vista en corte del primer modo de realización ilustrando un tercer emplazamiento posible de los orificios de distribución de una sustancia.

La figura 9 representa una vista en corte longitudinal del segundo modo de realización de la presente invención ilustrando el dispositivo de administración local de un medicamento, tal como un catéter dotado de un hilo guiado insertado en el primer lumen.

La figura 10 representa una vista en corte del segundo modo de realización, tomada a lo largo de una línea pasando por los puntos 10 de la figura 9, ilustrando una configuración posible del primer y segundo lumen.

La figura 11 representa una vista en corte del segundo modo de realización ilustrando una segunda configuración posible del primer y segundo lumen.

La figura 12 representa una vista en corte del segundo modo de realización, tomada aproximadamente, en la misma posición a lo largo de una línea pasando por los puntos 10 de la figura 9, ilustrando una tercera configuración posible del primero y segundo lumen.

La figura 13 representa una vista en perspectiva del tercer modo de realización de la presente invención.

La figura 14 representa una vista en corte del cuarto modo de realización de la presente invención.

La figura 15 representa un gráfico representando la inhibición de un trombo en un injerto de DACRON® por la administración de PPACK en un modelo de shunt ex vivo de un babuino, vía una inyección por vía intravenosa, sistémica clásica, y una inyección local después de 30 minutos de exposición en sangre.

La figura 16 representa un gráfico representando la inhibición de un depósito de plaquetas en un injerto de DACRON® por inyección local de PPACK en un modelo de shunt ex vivo de un babuino, en 30 minutos de exposición en sangre con ayuda de los dispositivos aquí descritos.

Descripción detallada de modos de realización determinados a título de ilustración

Es posible comprender mejor la presente invención con la lectura de la descripción detallada de modos de realizaciones específicas que sigue y de ejemplos y figuras aquí incluidas.

Tal y como se utiliza en las reivindicaciones, el artículo "un" puede significar un número de uno o varios.

La presente invención suministra un dispositivo destinado a la administración local de una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero. La expresión de "conducto de un tejido natural" utilizada aquí significa cualquier zona del cuerpo de un mamífero permitiendo transportar sustancias y que comprende, pero no se limita a, por ejemplo, vasos sanguíneos del sistema cardiovascular (arterias y venas), vasos del sistema linfático, el tubo intestinal (esófago, estómago, intestino delgado intestino grueso y colon), el sistema porta-cava del hígado, la vesícula biliar y el canal biliar, el aparato urinario (uréteres, vejiga y uretra), el sistema respiratorio (tráquea, bronquios y bronquiolos), y conductos y conductillos que conectan las glándulas endocrinas a otras zonas del cuerpo. Los dispositivos de la presente invención pueden ser utilizados en cualquier mamífero o en cualquier animal en el cual hay conductos de tejido natural.

Los dispositivos descritos aquí pueden igualmente ser llamados indistintamente "catéteres", y están concebidos para una utilización intraluminal (por ejemplo endovascular) en los conductos de tejido natural del cuerpo de un mamífero descrito anteriormente.

Tal y como se utiliza aquí, la expresión "lugar predeterminado" puede significar cualquier lugar en el interior de, o accesible por el conducto de tejido natural. El lugar predeterminado puede ser el lugar en el cual el segmento de distribución de la sustancia del dispositivo está desplegado (puesto en su lugar) en el interior del conducto, y puede comprender zonas enfermas del conducto así como zonas sanas del conducto. El lugar predeterminado puede ser próximo (hacia arriba) de un segmento enfermo del conducto de tejido natural. En particular, el lugar predeterminado puede ser un lugar escogido por el desplazamiento del segmento de distribución de sustancia que permite tratar una zona de tratamiento objetivo o un órgano distal (hacia abajo) del lugar desplegado que es accesible para la terapia vía un fluido circulando a través del conducto.

Según el contexto en el cual se utiliza, la expresión "lugar predeterminado" puede igualmente referirse a un emplazamiento en el interior del lumen del conducto (con respecto al diámetro en corte transversal del conducto) en el cual una sustancia es suministrada, en el seno del lumen del conducto. Por ejemplo, el lugar predeterminado puede ser la capa límite de un fluido circulando a través del conducto. Tal y como se utiliza aquí, la expresión "capa límite" comprende en general un anillo de interfaz fluido/conducto que ocupa únicamente alrededor del 5% de la sección transversal del conducto.

La expresión "zona de tratamiento objetivo" significa cualquier zona destinada a recibir un efecto benéfico o terapéutico de una sustancia administrada mediante los dispositivos aquí descritos. Por ejemplo, la zona de tratamiento objetivo puede ser una lesión estenosante de un vaso sanguíneo, un trombo en desarrollo, un lugar de ACTP, un tumor localizado, ó análogos.

En referencia ahora a las figuras 1 a 8, un dispositivo (10) comprende un tubo flexible alargado (12) con la longitud y el diámetro preseleccionados. La longitud y el diámetro del tubo (12) variarán, evidentemente, en función de la medida del conducto y de la distancia entre el punto de entrada al interior del conducto y el lugar predeterminado en que el dispositivo (10) debe ser desplegado. Por ejemplo, la longitud típica de un catéter concebido para un desplazamiento intracardiaco vía la arteria femoral, en un ser humano adulto, puede variar alrededor de 80 a 200 cm, el diámetro interno del tubo de dicho catéter variando alrededor de 1,0 a 4,5 mm, mientras que un catéter concebido para ser utilizado en la uretra próxima de un hombre adulto tendría una longitud de 5 a 40 cm y un diámetro de alrededor de 1 a 3, 0 mm.

En el dispositivo (10) representado en las figuras 1 y 2, el tubo (12) posee una parte (11), una superficie interna (13), una superficie externa (14), una extremidad próxima (16), y una extremidad distal opuesta (18). Un lumen (20) se extiende longitudinalmente a través del tubo (12) que conecta las extremidades próximas y distal (16, 18). La extremidad próxima (16) define una apertura (17) y la extremidad distal (18) define una apertura (19) en el lumen (20) del tubo (12). El tubo (12) posee un segmento de distribución (22) de sustancia vecino del extremo distal (18) que define una variedad de orificios de distribución (24) de sustancia a través de la superficie externa (14) del tubo (12) que están en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo (12).

Una sustancia, por ejemplo un fluido (25) conteniendo un medicamento, para ser inyectado a través de los orificios de distribución (24) de sustancia para la introducción de la sustancia en el lumen (20) del tubo (12) con el fin de que ésta pueda ser administrada en el conducto de tejido natural vía un dispositivo de introducción (35) vecino del extremo próximo (16) del tubo (12). El dispositivo de introducción (35) de sustancia representado en las figuras 1 y 2 comprende un punto de acceso para inyección (36) que está en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo (12), vecino del extremo próximo (16) de dicho tubo. En el modo de realización representado en la figura 2, el lumen (38) del punto de acceso por inyección (36) está integrado en el lumen (20) del tubo (12) en una configuración de ramificaciones. La superficie externa (14) del tubo (12) es contigua a la superficie externa (40) del punto de acceso por inyección (36), y la superficie interna (13) del tubo (12) es contigua a la superficie interna (39) del punto de acceso por inyección (36). El lumen (38) del punto de acceso por inyección (36) se abre sobre un embudo hembra de forma cónica (42). El embudo hembra (42) está concebido de forma que recibe en el interior, y de manera amovible, un tapón macho (44) de forma complementaria cuyo lumen central (no representado) está alineado de forma coaxial con el lumen (38) del punto de acceso por inyección (36), formando una unión estanca de los fluidos. El lumen central del tapón macho (44) está en comunicación de fluido con una fuente de fluido alejada (no representada) mediante un tubo (46), el lumen (no representado) de dicho tubo está alineado de forma coaxial con el lumen central de tapón macho (44) y con el lumen (38) del punto de acceso por inyección (36).

Como se muestra en la figura 2, un fluido (25) conteniendo una sustancia deseada, por ejemplo, un medicamento, puede ser introducida en el lumen (20) del tubo (12) por el hecho de conectar el embudo hembra (42) del punto de acceso por inyección (36) al tapón macho (42) complementario de una fuente de fluido alejada y por inyectar el fluido (25) en el lumen (20) por bombeo, por inyección, o con ayuda de desagüe por gravedad. En consecuencia, la sustancia conteniendo el fluido (25) puede pasar a través del dispositivo de introducción (35), a través del lumen (20), a través de los orificios de distribución (24) de sustancia hasta un lugar predeterminado en el interior de un conducto de tejido natural (no representado).

Como se apreciará en la profesión, el fluido (25) puede ser introducido en el dispositivo (10) por cualquier otro medio posible. Es igualmente posible, por ejemplo, introducir el fluido (25) directamente en la apertura (17) definida por el extremo próximo (16) del tubo (12). Igualmente, el punto de acceso por inyección (36) puede tener cualquier configuración posible para el empalme con la fuente de sustancia alejada conteniendo, pero sin estar limitada a, conectores LuerLock, conectores snaplock, puntos de inyección, y empalmes de válvula. Los orificios de distribución (24) de sustancia pueden igualmente tener cualquier forma. En el modo de realización representado en las figuras 1 y 2, los orificios de distribución (24) de sustancia son redondos, sin embargo, pueden igualmente ser configurados en forma de aperturas de rendija a través de la superficie externa (14) del tubo (12) que quedan normalmente cerradas, a menos que el fluido (25) sea inyectado a través de los mismos. Los orificios de distribución (24) de sustancia pueden igualmente estar configurados en forma de aperturas rectangulares.

Como se muestra en las figuras 1 y 5, el segmento de distribución (22) de sustancia puede ser posicionado según al menos tres posiciones pero normalmente, está en reposo en una primera posición o posición de reposo que tiene una primera forma (como se muestra en la figura 1). La primera forma de segmento de distribución (22) de sustancia comprende una variedad de espiras de espiral alrededor del eje longitudinal del dispositivo (10) de tal forma que el segmento de distribución (22) de sustancia forma una bobina hueca.

Con el fin de que el segmento de distribución (22) de sustancia atraviese fácilmente el lumen (49) de un conducto de tejido natural (50) (como un vaso sanguíneo) y alcance el lugar predeterminado de distribución, el segmento de distribución (22) de sustancia puede ser fabricado de forma que toma una segunda posición en la cual hay una segunda forma esencialmente lineal (como se muestra en la figura 2). Un dispositivo de desplazamiento (26) debe ser aplicado al segmento de distribución (22) de sustancia para que el mismo pueda pasar de la primera a la segunda posición. La expresión "esencialmente lineal" significa que el segmento de distribución (22) de sustancia puede tomar una configuración lineal del hilo guía flexible (28) (o estilete representado en la figura 14) que está insertado en el lumen (20) del tubo (12). Como que el segmento de distribución (22) de sustancia tiene tendencia a volver a su primera posición, ejerce una fuerza sobre el hilo guía (28), de tal forma que el segmento de distribución (22) de sustancia desenrollada toma un aspecto ondulado cuando se coloca sobre el hilo guía (28). El hilo guía (28) debe ser flexible pero igualmente suficientemente rígido para mantener el segmento de distribución (22) de sustancia en una segunda posición.

En un modo de realización representado en la figura 2, el segmento de distribución (22) de sustancia se mantiene en una segunda posición con ayuda del dispositivo de desplazamiento (26) que comprende un hilo guía (28) dotado de una punta distal (30) que ha sido insertado en la apertura (17) del extremo próximo (16) del tubo (12), en el lumen (20), y en la apertura (19) del extremo distal (18). El hilo guía (28) posee una primera parte (32) que se termina en una segunda parte dirigida hacia arriba (34) que, en su giro, se termina por la punta distal (30). La disposición al bies resultante de la punta (30) del hilo guía, con respecto al eje longitudinal del tubo (12), puede ser utilizada para dirigir el dispositivo (10) durante la colocación del segmento de distribución (22) de sustancia a nivel del lugar predeterminado, por ejemplo en el seno de un empalme o de una bifurcación de una arteria o de una vena.

En referencia ahora a las figuras 4 y 5, el segmento de distribución (22) de sustancia tiene tendencia a volver a su primera posición, de reposo (memoria) cuando el dispositivo de desplazamiento (26) no se aplica más al mismo. Durante el despliegue en el interior de un conducto, el segmento de distribución (22) de sustancia tomará generalmente una tercera posición o posición funcional, que es un intermedio entre las primera y segunda posiciones, tal y como se representa en las figuras 4 y 5. La tercera forma de segmento de distribución (22) de sustancia es sensiblemente similar a la configuración en bobina hueca de la primera forma (representada en la figura 1). En la tercera posición, el diámetro de la bobina hueca puede ser idéntica o ligeramente inferior al diámetro de la bobina hueca cuando el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentra en primera posición. Además, los orificios de distribución (24) de sustancia están virtualmente alineados según la misma dirección, ya sea en primera o en tercera posición. Como se ha indicado, el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentra en una tercera posición cuando el dispositivo desplazamiento (26) no se aplica más al mismo, de tal forma que el segmento de distribución (22) de sustancia es capaz de ejercer una fuerza contra la superficie luminal (48) del conducto de tejido natural (50), siendo la fuerza suficiente para agarrar al segmento de distribución (22) de sustancia en un lugar predeterminado en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50). La fuerza ejercida contra la superficie luminal (48) es suficientemente importante para mantener el segmento de distribución (22) de sustancia en posición fija en el lumen (50) después de la contracción del hilo guía (28) pero ella no es lo bastante importante para dañar la superficie luminal (48) del conducto (50).

Haciendo referencia a la figura 2, el extremo próximo (16) y el extremo distal (18) del tubo (12) definen las aperturas (17, 19) en el lumen (20) del tubo (12). En el modo de realización representado en la figura 2, las aperturas (17, 19) definidas por los extremos próximo y distal (16, 18) del tubo (12) pueden ser desplazadas según una posición cerrada (no representada) que forma una junta estanca en los fluidos de la superficie interna (13) de cada extremo (16, 18) y una posición abierta que permite el paso de un hilo guía (28) a través de las aperturas (17, 19). La parte (11) del tubo (12) forma una anilla gruesa (37) en el extremo distal (18). Cuando el hilo guía (28) es parcialmente retirado del segmento de distribución (22) de sustancia, tal y como se representa en las figuras 4 y 5, la apertura (19) definida por el extremo distal (18) con la anilla gruesa (37) está en posición normalmente cerrada y forma una unión estanca con los fluidos de las superficies internas (13) que recubren la anilla (37) de forma que un fluido (25) inyectado por el dispositivo (10) sea administrado en la capa límite del fluido circulante en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50) (dicho de otra forma, la capa circulación de fluido vecino de la superficie luminal (48) del conducto (50)) La parte (11) del tubo (12) es igualmente espesa en el extremo próximo (16) con el fin de formar un cuello (23) que queda igualmente en una posición normalmente cerrada cuando el hilo guía no está insertado a través del mismo, de manera que forma una unión estanca de los fluidos de la superficie interna (13) que recubre el cuello (23). Es igualmente posible que las aperturas (17, 19) definidas por los extremos próximos y distal (16, 18) estén concebidos de forma que se mantengan en configuración abierta, o que una u otra de las aperturas (17, 19) pueda desplazarse según las posiciones abierta y cerrada tal y como se describen aquí.

En el modo de realización representado en la figura 2, la apertura próxima (17) del tubo (12) es en forma de embudo o de forma cónica para permitir la inserción fácilmente del hilo guía (28) en el lumen (20). La parte (11) del tubo (12) se alarga un una forma cónica próxima al cuello (23) de forma que aumente el diámetro de la superficie interna (13) en el extremo próximo (16).

Haciendo ahora referencia a las figuras 6 a 8, los orificios de distribución (24) de sustancia pueden estar situados sobre el segmento de distribución (22) de sustancia en cualquier emplazamiento preseleccionado sobre la bobina hueca formada por el segmento de distribución (22) de sustancia cuando la misma está en la tercera posición, o en posición desplegada, en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50). El emplazamiento preseleccionado puede ser cualquier entre un cierto número de configuraciones posibles sobre el segmento de distribución (22) de sustancia. Por ejemplo, los orificios de distribución (24a) de sustancia (representados en figura 6) pueden estar posicionados de forma que estén yuxtapuestos en la superficie luminal (48) del conducto (50) de tal forma que un fluido (25) suministrado a través de los mismos entre directamente en contacto con la superficie luminal (48) del conducto de tejido (50) con el fin de que el fluido (25) sea suministrado directamente en la pared del conducto (50). Por ejemplo, los dispositivos descritos aquí pueden ser utilizados para administrar localmente medicamentos directamente en la lesión en el seno de una arteria, producida por ACTP. Es igualmente posible que el emplazamiento preseleccionado de los orificios de distribución (24b) de sustancia (representado en la figura 7) pueda ser tal que los orificios (24b) son adyacentes a la superficie luminal (48) del conducto (50), de tal forma que el fluido (25) administrado a través de los mismos sea liberado en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50) en la proximidad de la superficie luminal (48) del mismo. El emplazamiento preseleccionado de los orificios de distribución (24c) de sustancia (representado en la figura 8) puede igualmente ser tal que los orificios están de cara a una parte de la superficie externa (14) del segmento de distribución (22) de sustancia que está en contacto con la superficie luminal 48 del conducto (50), de forma que un fluido (25) suministrado a través de los mismos sea liberado en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50). En cada una de las configuraciones descritas en las figuras 7 y 8, la liberación del fluido (25) a través de los orificios de distribución (24b-c) de sustancia posiciona la sustancia en la capa límite de un fluido circulante a través del conducto de tejido natural (50).

Las figuras 9 a 12 ilustran un segundo modo de realización de la invención que puede igualmente ser utilizado para la administración local de una sustancia en un lugar predeterminado en el interior de un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero. El dispositivo (110) es similar al dispositivo representado en las figuras 1 a 8, además de que comprende también dos lumen distintos (120, 121) en el tubo (112), un primer lumen (120) destinado al paso de un hilo guía (128) a través de la misma, y un segundo lumen (121) destinado a la distribución de una sustancia. En particular, el dispositivo (110) comprende un tubo flexible alargado (112) de una longitud y de un diámetro preseleccionados. Como se ha indicado anteriormente, la longitud y el diámetro preseleccionados de los dispositivos descritos aquí pueden variar según diferentes factores. El tubo (112) posee una superficie externa (114), un extremo próximo (116), un extremo distal opuesto (118), y un primer lumen (120) extendiéndose longitudinalmente a través del mismo, conectando los extremos próximo y distal (116, 118).

El tubo (112) contiene un segmento de distribución (122) de sustancia vecina de extremo distal (118) que define una variedad de orificios de distribución (124) de sustancia por la superficie externa (114) del tubo (112). Un punto de acceso para inyección (136) está situado en la proximidad del extremo próximo (116) del tubo (112). Un segundo lumen (121) está situado en el interior del cuerpo del tubo (112) que conecta el punto de acceso por inyección (136) a los orificios de distribución (124) de sustancia. Una membrana tubular (115) dotada con una primera superficie y con una segunda superficie (152, 154) separa los primer y segundo lumen (120, 121) a lo largo del eje longitudinal del tubo (112). El segundo lumen (121) está definido lateralmente por la superficie interna (113) del tubo (112) y medianamente por la segunda superficie 154 de la membrana tubular (115).

El segundo lumen (121) no se alarga sobre toda la longitud del tubo (112) sino que se acaba antes de forma distal a un punto (127) en que las superficies (113 y 154) se reencuentran y de forma próxima a un segundo punto (129) donde las superficies (113 y 154) se reencuentran. Los extremos próximo y distal (116, 118) del tubo (112) están íntegramente formados por, y contiguos a, la parte (111) del tubo (112) y la membrana tubular interna (115), formando con ello una unión estanca en los fluidos de los extremos próximo y distal del segundo lumen (121) a los puntos (127 y 129). Sin embargo, el segundo lumen (121) está en comunicación de fluido con los orificios de distribución (124) de sustancia y el punto de acceso por inyección (136), de tal forma que una sustancia, por ejemplo un fluido (125) conteniendo un medicamento, pueda ser administrado por el punto de acceso por inyección (136), el segundo lumen (121), y los orificios de distribución (124) de sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural (no representado).

La figura 10 es una vista en corte del modo de realización representado en la figura 9, tomada a lo largo de una línea pasando por los puntos 10 de la figura 9. La membrana tubular (115) posee una primera superficie (152) que define el primer lumen (120) a lo largo del eje longitudinal del tubo (112). La segunda superficie (154) de la membrana tubular (115) define la superficie luminal mediana del segundo lumen (121), y la superficie interna (113) del tubo (112) define la superficie luminal lateral del segundo lumen (121). El hilo guía (128) está representado en el interior del primer lumen (120) del tubo (112). Podemos darnos cuenta de las numerosas otras configuraciones posibles del primer lumen (120) con respecto al segundo lumen (121). Las figuras 11 y 12, por ejemplo, representan las vistas en corte de otras dos configuraciones posibles. En la figura 11, la membrana tubular interna (115) divide el tubo (112) de tal forma que las primera y segunda superficies (152, 154) de la membrana tubular (115) forman respectivamente superficies medianas de los primer y segundo lumen (120, 121). La superficie interna (113) del tubo forma las superficies laterales de los primer y segundo lumen (120, 121). La membrana tubular interna (115) y la parte externa del tubo (112) se ensamblan en una única unidad contigua. El hilo guía (128) está representado en el interior del primer lumen (120). Es igualmente posible que el primer lumen (121) se coloque de forma excéntrica como se representa en la figura 12.

Haciendo de nuevo referencia a la figura 9, los extremos próximo y distal (116, 118) definen además las aperturas (117, 119) en el primer lumen (120). La parte (111) del tubo (112) forma una anilla gruesa (137) en el extremo distal (118). La parte (111) del tubo (112) en el extremo próximo (116) es igualmente gruesa con el fin de formar un cuello (123). Tal y como se describen en la figura 2, las aperturas (117, 119) pueden ser desplazadas móviles según una posición cerrada (no representada) que forma una unión estanca con los fluidos de la primera superficie (152) del primer lumen (120) en cada extremo (116, 118) y una posición abierta que permita el paso de un hilo guía (128) a través de las aperturas (117, 119). Cuando el hilo guía (128) se retira parcialmente del segmento de distribución (122) de sustancia, la apertura (119) definida por el extremo distal (118) forma una unión estanca de los fluidos. Alternativamente, las aperturas (117, 119) definidas por los extremos próximo y distal (116, 118) pueden ser concebidas para mantenerse en una configuración abierta, en que una u otra de las aperturas (117, 119) pueden encontrarse en una posición abierta o en una posición cerrada.

En el modo de realización representado en la figura 9, la apertura próxima (117) en el extremo próximo (116) del tubo (112) es en forma de embudo, o en forma cónica, con el fin de poder insertar fácilmente el hilo guía (128) en el lumen (120). La parte (111) del tubo (112) se alarga en una forma cónica próxima al cuello (123), de manera que aumente el diámetro de la primera superficie (152) del primer lumen (120) en el extremo (116).

Como se ha descrito para el primer modo de realización, el segmento de distribución (122) de sustancia puede ser desplazado según al menos tres posiciones: una primera posición, o posición de reposo, en la cual hay una primera forma (similar al modo de realización representado en la figura 1); una segunda posición en la cual hay una segunda forma (como se representa en la figura 2); y una tercera posición, o posición funcional, en la cual hay una tercera forma (similar al modo de realización representado en las figuras 4 y 5) la tercera posición es un intermedio de la primera y segunda posiciones.

En el modo de realización representado en la figura 9, el segmento de distribución (122) de sustancia puede estar posicionado según las primera, segunda y tercera posiciones de la misma manera que el segmento de distribución de sustancia representado en las figuras 1, 2, 4 y 5 y descrito anteriormente. A pesar de ello, el segmento de distribución (122) de sustancia se mantiene en la segunda posición mediante un dispositivo de desplazamiento (126) que comprende un hilo guía (128) dotado de una punta distal (130) que ha sido insertado en la apertura (117) en el extremo próximo (116) del tubo (112), en el primer lumen (120), y fuera de la apertura (119) en el extremo distal (118) del mismo. El hilo guía (128) presenta una primera parte (132) que se acaba por una segunda parte dirigida hacia arriba (134) que, en su giro, se termina por la punta distal (130). La forma al bies resultante de la punta (130) del hilo guía con respecto al eje longitudinal del tubo (112) puede ser utilizada para dirigir el dispositivo (110) durante la colocación del segmento de distribución (122) de sustancia en el lugar predeterminado, por ejemplo en una ramificación de un bronquio, como un bronquiolo.

Un fluido (125), por ejemplo, conteniendo una sustancia tal como un medicamento, puede ser inyectado a través de los orificios de distribución (124) de sustancia por el hecho de introducir la sustancia en el lumen (120) del tubo (112) destinado a la administración, en el conducto de tejido natural vía un dispositivo de introducción (135) localizado cercano al extremo próximo (116) del tubo (112). El dispositivo de introducción (135) de sustancia representado en la figura 9 comprende un punto de acceso por inyección (136) que está en comunicación de fluido con el segundo lumen (121) del tubo (112) cercano al extremo próximo (116) del mismo. El lumen (138) del dispositivo de introducción (135) de sustancia está integrado en el segundo lumen (121) del tubo (112) en una configuración de ramificaciones. La superficie externa (114) del tubo (112) es contigua a la superficie externa (140) del punto de acceso por inyección (136). El lumen (138) del punto de acceso por inyección (136) se abre en un embudo hembra de forma cónica (142). El embudo hembra (142) está concebido para recibir de manera amovible, en el interior un tapón macho de forma complementaria (144) teniendo una lumen central (no representada) que está alineada de forma coaxial con la lumen (138) del punto de acceso por inyección (136), formando una unión estanca de fluidos. El lumen central del tapón macho (144) está en comunicación de fluido con una fuente de fluido alargada (no representada) mediante un tubo (146) cuyo lumen (no representado) está alineado de forma coaxial con el lumen central (no representado) del tapón macho (144).

Como se representa en la figura 9 (y anteriormente descrito de manera similar por el modo de realización representado en la figura 2), un fluido (125) puede ser introducido en el segundo lumen (121) del tubo (112) por el hecho de conectar el embudo hembra (142) del punto de acceso por inyección (136) a el tapón macho complementaria (144) de una fuente líquida alejada e inyectar el fluido (125) en el segundo lumen (121) por bombeo, por inyección o con ayuda de una derramamiento por gravedad.

Haciendo ahora referencia a las figuras 13 y 14, la presente invención suministra igualmente un tercer y un cuarto modos de realización alternativos de los dispositivos de administración de medicamento aquí descritos (por ejemplo el modo de realización representado en las figuras 1 y 2) en los cuales la parte (211) del extremo distal (218) del tubo (212) forma una unión estanca con los fluidos del lumen (220) del tubo (212), y el dispositivo (210) comprende además un hilo guía (228) dotado por una punta distal (230) que está montada en la parte (211) del tubo (212) en el extremo distal (218) del mismo. El hilo guía (228) pude igualmente estar montado sobre la superficie externa (214) de la parte (211) en el extremo distal (218) del tubo (212). En el modo de realización representado, el hilo guía (228) tiene una parte de anclaje (233) con espaldones (231) que se acaban por una primera parte (232). La parte de anclaje (233) del hilo guía 228 se pasa o se moldea al extremo distal (218) de la parte (211) del tubo (212). La forma de parte de anclaje (229) puede escogerse entre numerosas formas y no se limita a la representada en la figura 14. La parte de anclaje (233) está integrada en la primera parte (232) que se extiende de manera distal desde el extremo distal (218) a lo largo del eje longitudinal del tubo (212) y se termina en una parte dirigida hacia arriba (234). La parte dirigida hacia arriba (234) se termina por una punta distal (230). La longitud total del hilo guía (228) puede variar pero vale preferentemente alrededor de 4 a 5 cm. La configuración al bies resultante del hilo guía (228) puede ser utilizada con el fin de dirigir el dispositivo (210) durante la colocación del segmento de distribución (222) de sustancia en el lumen del conducto de tejido natural (no representado).

El modo de realización del dispositivo (210) representado en la figura 13 comprende igualmente una apertura (260) a través de la superficie externa (214) del tubo (212) que está en comunicación de fluido con el lumen (220) del tubo (212), de tal forma que al menos una parte de un fluido (225) suministrado en el lumen (220) del tubo (212) pueda pasar en el conducto de tejido natural por dicha apertura (260). Por ejemplo un catéter (dicho de otra forma no importa cual de los diferentes modos de realización de los dispositivos aquí descritos) concebido para la administración de un medicamento, como un anticoagulante, en un lugar de angioplastia en el seno de una arteria coronaria, puede igualmente comprender al menos una apertura (260) próxima al segmento de distribución (222) de sustancia destinada a la inyección de una pequeña cantidad de medicando en la circulación sanguínea justo próxima al segmento de distribución (222) de sustancia. Esta apertura (260) puede ser utilizada para impedir el depósito de plaquetas, la coagulación y la formación de trombos que se producen en superficies del catéter próximo al segmento de distribución (222) de sustancia. La apertura (260) puede estar situada en un punto cualquiera del tubo (212) entre el segmento de distribución (222) sustancia y el extremo próximo (216), pero esta se sitúa preferentemente entre alrededor de 0,2 y 40 cm (próximo) al segmento de distribución (222) de sustancia. Además el dispositivo (210) puede contener más de una apertura (260), y las aperturas (260) pueden tener diferentes formas conteniendo, pero sin estar limitadas a, formas circulares, rectangulares, o de rendija, similares a los orificios de distribución de sustancia aquí descritos.

Tal y como se describe para el primer modo de realización representado en las figuras 1 a 8, el segmento de distribución (222) de sustancia de las figuras 13 y 14, puede estar hecho de forma que tome la segunda posición, la segunda forma, que es sensiblemente lineal (como muestra la figura 2). Ello permite al dispositivo (210) atravesar fácilmente el lumen de un conducto de tejido natural y de alcanzar el lugar de distribución predeterminado. Un dispositivo de desplazamiento (226) debe ser aplicado al segmento de distribución (222) de sustancia con el fin de que la misma se desplace de la primera posición a la segunda posición. Un estilete (239) dotado con una punta distal (256) es insertado en el lumen (220) del tubo (212) y pasado a través del segmento de distribución (222) de sustancia de forma que la punta distal (256) sea vecina del extremo distal (218) del tubo (212). El estilete (239) debe ser flexible para permitir manipular el dispositivo (210) montado sobre el mismo en el lumen del conducto de tejido pero debe igualmente ser suficientemente rígido para mantener el segmento de distribución (222) de sustancia en una segunda posición durante la administración en el lugar predeterminado. Se considera igualmente que la configuración del hilo guía y del estilete del modo de realización alternativo descrito anteriormente y representado en las figuras 13 y 14 pueden ser utilizados en el modo de realización representado en la figura 9 en el cual el tubo (112) comprende dos lúmenes (120, 121).

Los dispositivos aquí descritos pueden ser fabricados a partir de cualquier material resistente biocompatible comprendiendo pero, sin estar limitado a, materiales escogidos en el conjunto formado por un polímero, un caucho sintético, un caucho natural, un metal y una materia plástica o combinaciones de dichos materiales por procedimientos conocidos en el ramo. En general, los dispositivos fabricados a partir de polímeros o de caucho pueden ser moldeados o pasados en forma de un elemento único y pueden ser pasados de tal forma que el segmento de distribución de sustancia (por ejemplo, el segmento de distribución 22 de sustancia representado en la figura 1) esté preformado en primer lugar de tal forma que el segmento de distribución de sustancia se mantenga normalmente en primera posición (memoria).

Los polímeros que se desea utilizar en la fabricación de los dispositivos de la invención pueden ser polímeros biodegradables o no biodegradables o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de polímeros no biodegradables apropiados comprenden, por ejemplo el poliuretano, el polietileno, el poli (etileno tereftalato), el politetrafluoretileno, el poli (etileno/acetato de vinilo), la poliamida, y el nylon. Los ejemplos de los polímeros biodegradables apropiados comprenden, el poli (ácido láctico) y el poli (ácido glicólico).

Los metales apropiados para la fabricación de los dispositivos aquí descritos contienen pero no están limitados a, metales escogidos en el conjunto formado por el acero inoxidable, el tántalo, el platino y nitinol. En un modo de realización actualmente preferido, el segmento de distribución (22) de sustancia (ver las figuras 1 a 5) está fabricado a partir de nitinol (aleación de níquel y titanio), de tal forma que el nitinol en el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentra normalmente en primera posición (dicho de otra forma en posición de reposo o memoria) como se representa en la figura 1 cuando el dispositivo está a temperatura ambiente, como por ejemplo a 25º centígrados. El segmento de distribución (22) de sustancia puede ser fabricado de forma que se encuentre en segunda posición (en la cual la segunda forma del segmento de distribución (22) de sustancia es sensiblemente lineal) cuando se expone el nitinol a un fluido en el que la temperatura se sitúa entre alrededor de 40 y 65º centígrados pero preferentemente alrededor de 55º centígrados.

La exposición del nitinol en un fluido calentado a dichas temperaturas provoca la dilatación y la redirección del metal de forma que el segmento de distribución (22) de sustancia pase de la primera posición a la segunda posición. El fluido caliente puede entonces servir de dispositivo de desplazamiento en el lugar de los hilos guías (28) o estiletes (229) anteriormente descritos. En general, el segmento de distribución (22) de sustancia se expone al fluido caliente por el hecho de inyectar el fluido caliente a través del lumen (20) del tubo (12) por el punto de acceso de inyección (36) o por la apertura (17) del extremo próximo (16) del tubo (12). Los fluidos apropiados que pueden ser utilizados para irrigar el segmento de distribución de sustancia en nitinol contienen, pero no se limitan a, fluidos escogidos en el conjunto formado por una solución de Ringer, una solución de Ringer al lactato, una solución de dextrosa al 5%, una solución de dextrosa al 10%, una solución salina normal, una solución salina ½ normal, una solución salina 1/2 normal al 5% de dextrosa, y agua estéril. Dichos fluidos sirven igualmente de ejemplos de fluidos pudiendo ser utilizados para encaminar una sustancia hasta un lugar predeterminado por inyección a través de los dispositivos que se describen aquí. Sin embargo, se considera que el hilo guía (28) de las figuras 1 a 5 y 9 (o el estilete (239) representado en las figuras 13 y 14) puede ser utilizado como dispositivo de desplazamiento (26) y puede ser insertado en el lumen (20) del segmento de distribución (22) de sustancia de nitinol con el fin de ayudar a colocar el segmento de distribución (22) de sustancia en el lugar predeterminado en el interior del lumen del conducto de tejido.

Haciendo referencia a la figura 3, un quinto modo de realización alternativo de la invención suministra una membrana semi-permeable (58) que recubre la superficie externa (14) del segmento de distribución (22) de sustancia y los orificios de distribución (24) de sustancia definidos por el mismo. La membrana semi-permeable (58) puede ser fabricada a partir de cualquier polímero biodegradable o no biodegradable, comprendidos los ejemplos de polímeros anteriormente mencionados aquí.

La administración de una sustancia a través de los orificios de distribución (24) de sustancia en el lugar predeterminado puede ser efectuada con un caudal preseleccionado a través de la membrana semi-permeable (58). El caudal preseleccionado dependerá de la permeabilidad de la membrana semi-permeable (58) para la sustancia escogida, y de la presión del fluido inyectado que se aplica por fuera de la membrana. El caudal preseleccionado puede ser de cualquier caudal, pero en general valdrá entre alrededor de 0,01 y 1,0 ml/minuto.

Los dispositivos descritos aquí suministran específicamente un medio destinado a la administración local de una sustancia en la capa límite de un fluido circulante a través de un conducto en el cual se despliegan. Por ejemplo, los dispositivos descritos aquí pueden ser utilizados para permitir la administración local de un medicamento con ayuda de un caudal arterial, para la prevención o el tratamiento de cualquier enfermedad, o estado, distal del lugar de implantación arterial del dispositivo. Los ejemplos específicos para los cuales los dispositivos de la presente invención pueden ser utilizados contienen, pero no están limitados a, la administración local de medicamentos con el fin de tratar el cáncer o de mantener una perfusión de injertos de tejidos o de órganos mientras que el cuerpo restablezca la revascularización del tejido en cuestión con el fin de impedir la restenosis de una reparación de ACTP o para inhibir el depósito de plaquetas, la coagulación o la formación de trombos sobre una prótesis implantada en el sistema cardiovascular. Cuando los dispositivos descritos aquí se utilizan en el sistema cardiovascular, la administración local de sustancias se efectúa en el lugar predeterminado sin perturbar la perfusión de los tejidos distales del sitio de
inyección.

En particular, los dispositivos aquí descritos pueden ser utilizados con un procedimiento que permita administrar localmente una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero, conteniendo la colocación de un dispositivo de administración de sustancia en el lumen del conducto de tejido natural vecino del lugar predeterminado, el dispositivo se encuentra en una primera posición; y la liberación de la sustancia hasta el lugar predeterminado mediante un dispositivo de administración de sustancia, dicho dispositivo se encuentra en una segunda posición sin interrumpir la circulación de un fluido a través del conducto. En un modo de realización preferente, el lugar predeterminado es la capa límite del fluido que circula en el conducto de tejido natural, y el dispositivo se escoge entre los dispositivos aquí descritos.

Haciendo referencia a las figuras 1 a 5, un ejemplo que permite la administración local de una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero (por ejemplo, una arteria) comprende las etapas consistentes en:

a): introducir el dispositivo (10) en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50), el dispositivo (10) previamente montado en un hilo guía (28) dotado de una punta distal (30), dicho hilo guía (28) atraviesa el lumen (20) del tubo (12) de tal forma que la punta distal (30) del hilo guía (28) es vecina del extremo distal (18) del tubo (12);

b): Hacer progresar el hilo guía (28) y el dispositivo previamente montado (10) en el interior del lumen (49) del conducto (50) hasta que la punta distal (30) del hilo guía (28) alcance el lugar predeterminado;

c): Retirar el hilo guía (28) del lumen (20) del tubo (12) de manera que el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentre en una tercera posición en el lugar de distribución predeterminado (como se muestra en las figuras 4 y 5);

d): Suministrar la sustancia (dicho de otra forma, un fluido (25) conteniendo la sustancia) en el lugar predeterminado por la inyección de un fluido (25) a través del dispositivo de introducción (35) de sustancia (punto de acceso por inyección (36)), a través del lumen (20) del tubo (12) y a través de los orificios de distribución de sustancia (24) de tal forma que el fluido (25) conteniendo la sustancia se administre en el lugar predeterminado.

Siempre refiriéndonos a las figuras 1 a 5, un medio permitiendo administrar localmente las sustancias aquí descritas en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero, comprende las etapas consistentes en:

a): introducir un hilo guía (28) dotado de una punta próxima (no representada) y de una punta distal opuesta (30) en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50) y hacer progresar la punta distal (30) hasta el lugar predeterminado, la punta próxima (no representada) quedando fuera del cuerpo;

b): Insertar la punta próxima (no representada) de hilo guía (28) en la apertura distal (17) del lumen (20) del dispositivo (10) y enfilar el dispositivo (10) sobre el hilo guía (28) hasta que el extremo distal (18) alcance la punta distal (30) del hilo guía (28), de manera que el segmento de distribución (22) de sustancia esté situado cerca del lugar predeterminado;

c): Retirar el hilo guía (28) del lumen (20) del tubo (12) de manera que el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentre en una tercera posición cercana al lugar predeterminado de distribución,

d): Suministrar la sustancia (dicho de otro modo, un fluido (25) conteniendo la sustancia) al lugar predeterminado por inyección del fluido (25) a través del dispositivo de introducción (35) de sustancia, a través del lumen (20) del tubo (12) y a través de los orificios de distribución (24) de sustancia de tal manera que el fluido (25) conteniendo la sustancia sea suministrado al lugar predeterminado.

En uno de los procesos aquí descritos, el segmento de distribución (22) de sustancia del dispositivo (10) está constituido por nitinol y el procedimiento comprende además, después de la etapa de administración, las etapas consistentes en:

a): exponer el segmento de distribución (22) de sustancia en nitinol a un fluido en el que la temperatura sea entre 45ºC y 60ºC, de forma que el segmento de distribución (22) de sustancia pase de la tercera posición a la segunda posición; y

b): retirar el dispositivo (10) del conducto de tejido natural (50).

La sustancia administrada mediante los dispositivos descritos aquí puede ser cualquier sustancia, comprendido cualquier medicamento, y el dispositivo puede ser utilizado para administrar localmente dichas sustancias para impedir o para tratar diferentes síndromes de enfermedades o para favorecer o mejorar una función determinada en el interior del cuerpo. Por ejemplo, la sustancia puede ser un anticoagulante, conteniendo pero no limitada a, la heparina, la hirudine, el hirulog, el hirugen, la proteína C activada o no, los antagonistas sintéticos o naturales de la trombina, y el factor Xa, u otros inhibidores de proteasa de la coagulación activados o no y otros factores de coagulación, por ejemplo los factores FIX, FVIII, FV, FVIIa y el factor de tejido.

Los dispositivos descritos aquí pueden ser igualmente utilizados con el fin de suministrar una sustancia que inhibe el depósito de plaquetas y la formación de trombos o que favorece la trombolisis y la disolución de trombos. Los ejemplos de dichas sustancias contienen, pero no se limitan a, la plasmina, el activador de plasminógeno tisular (tPA), la urokinasa (UK), la prourokinasa de cadena simple (scuPA), la estreptokinasa, las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano-sintetasa; los antagonistas de los receptores de glicoproteina comprendiendo GP Ib, GP IIb/IIIa, los antagonistas de los receptores de colágeno, y los antagonistas de los receptores plaquetarios de trombina.

Como variante, las sustancias suministradas mediante dispositivos de la presente invención pueden directamente afectar a la función metabólica de las plaquetas. Los ejemplos de dichas sustancias contienen, pero sin limitarse a, las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano sintetasa, los inhibidores de transporte de calcio, o antagonistas de adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclica).

Se desea igualmente que los dispositivos de la invención puedan suministrar una sustancia que impida la restenosis de un vaso sanguíneo. Los ejemplos de dichas sustancias contienen, pero sin limitarse a, un factor de crecimiento, un inhibidor de factor de crecimiento, antagonista de receptor de factor de crecimiento, un represor transcripcional, un represor traduccional, un ADN antisentido, un ARN antisentido, un inhibidor de réplica, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento de sus receptores, moléculas bifuncionales conteniendo un factor de crecimiento y una citotoxina, y moléculas bifuncionales conteniendo un anticuerpo y una citotoxina.

La sustancia suministrada por los dispositivos de la presente invención puede igualmente ser un vasodilatador, como la nitroglicerina, el nitroprusiato u otros agentes que permitan liberar óxido nítrico. El vaso dilatador puede igualmente contener otros agentes vasoactivos apropiados como los alfabloqueantes, los inhibidores de transporte intracelular del calcio, prostaglandinas, antagonistas del tromboxano y análogos.

Los dispositivos de administración local de medicamentos de la presente invención pueden ser utilizados como dispositivo colocado en el conducto de tejido natural en los procedimientos de administración local de medicamentos aquí descritos. Los procedimientos de administración local de medicamentos pueden ser utilizados para liberar cualquier sustancia en cualquier conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero. Los procedimientos descritos aquí comprenden cualquier sustancia, o medicamento, que puede ser colocado en el lumen de los dispositivos aquí descritos. Ciertas otras posibilidades contienen procedimientos permitiendo suministrar localmente una sustancia en un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero, en los cuales las sustancias son las sustancias y los medicamentos previamente descritos aquí que permiten impedir o tratar la restenosis, inhibir el depósito de plaquetas y la formación de trombos, favorecer la trombolisis y afectar al tono vascular. Se desea igualmente utilizar los vasodilatadores y los anticoagulantes descritos aquí en los procedimientos aquí descritos.

Con ayuda de los procedimientos permitiendo predecir la concentración de las sustancias de abajo (administradas mediante procedimientos y dispositivos de la presente invención), sustancias que se describen en los ejemplos, en la profesión se pueden determinar las posologías y los esquemas posológicos apropiados de cualquier sustancia debiendo ser suministrada en un lugar predeterminado. Naturalmente, las dosis los regímenes posológicos variarán en función del tejido objetivo destinado a la terapia y según el medicamento específico utilizado. Principalmente, las sustancias que permiten impedir o tratar la restenosis, permitiendo inhibir el depósito de plaquetas y la formación de trombos, y los vasodilatadores y los anticoagulantes descritos aquí, pueden ser utilizados en los procedimientos destinados a la administración local de medicamentos descritos aquí en cantidades determinadas con ayuda de los procedimientos descritos en los ejemplos y con ayuda de otros procedimientos de optimización conocidos en el ramo.

Además, se describe un procedimiento que permite suministrar localmente una sustancia en un conducto de tejido natural, en el cual la sustancia inhibe el depósito de plaquetas y la formación de trombos en una prótesis cardiovascular que ha sido implantada en el sistema cardiovascular de un paciente. La expresión "prótesis cardiovascular" comprende, pero sin estar limitada a, dispositivos tales como injertos sintéticos tubulares, circuitos extracorporales, riñones artificiales, dispositivos de asistencia ventricular, prótesis cardíacas totales u oxigenadores. Como se puede apreciar en el ramo, el procedimiento puede comprender, pero sin limitarse, a cualquier sustancia que inhiba el depósito de plaquetas y la formación de trombos aquí descrita.

Los dispositivos y los procedimientos terapéuticos aquí descritos permiten obtener localmente fuertes concentraciones de medicamento, minimizando las necesidades en medicamento y las concentraciones de medicamentos en circulación, lo cual permite con ello utilizar eficazmente agentes que están disponibles en cantidades restringidas o que podrían generar efectos secundarios. Los ejemplos que se encuentran aquí proporcionan: 1) un análisis teórico del problema de la dispersión para la geometría de circulación de la inyección local; 2) estudios in vitro con las medidas de las concentraciones de medicamento en la capa límite distal de los lugares de inyección; y 3) los resultados de estudios efectuados con ayuda de un sistema de shunt ex vivo de un babuino y de dispositivos de administración local de la presente invención con el fin de bloquear la formación de trombos distal.

Los ejemplos muestran específicamente que:

1.: en las condiciones de utilización clásica, las concentraciones de medicamentos a nivel de la capa límite de la sangre en la proximidad de la pared de un vaso son alrededor de 200 veces más elevadas que la concentración de medicamento media (media calculada sobre la totalidad de la sección de dicho vaso).

2.: La administración local de agentes anti-trombóticos permite disminuir las dosis totales requeridas (con respecto a una terapia por vía intravenosa) de casi 1000 veces para agentes teniendo cortas semi-vidas in vivo por ejemplo una antitrombina del tipo PPACK (D-Phe-Pro-Arg clorometil cetona).

Los ejemplos siguientes permiten documentar la reproductibilidad y la eficacia de los procedimientos terapéuticos y de los dispositivos aquí descritos.

Ejemplos I. Análisis teórico

El problema teórico que consiste en prever las concentraciones de más abajo, de la capa límite o de la pared, de sustancia inyectada a través de la pared luminal de un tubo cuyo diámetro interior es de 4 mm y en el que el caudal sanguíneo luminal es de 100 ml/min., típico de las arterias coronarias y de las arterias de medida media, ha sido resuelto con ayuda de la presente invención. Brevemente, se ha utilizado un súper ordenador para resolver numéricamente la ecuación de Navier-Stockes bidimensional y la ecuación de conservación de las especies con ayuda de un programa elemento/volumen terminado (Fluent, Inc., Líbano, NH). El análisis prevé que cuando el tampón que contiene el medicamento se inyecta a través de la pared del dispositivo descrito aquí con un caudal pequeño (de 0,05 a 0,1 ml/min), entonces la concentración de medicamento en la pared, 1 a 5 cm hacia abajo, será de 10 a 20% de la concentración del medicamento en la solución intravenosa, dicho de otra forma, las sustancias inyectadas son diluidas de un 80 a un 90%, pero permite obtener concentraciones en la pared que son 200 veces más elevadas que las que serían obtenidas por inyección del medicamento de manera uniforme en la totalidad de la sección de un tubo. La sustancia inyectada está confinada sobre una capa límite muy fina (más o menos cerca de 250 micrones de espesor) a lo largo de la pared del tubo. La concentración de medicamento en la pared está pues determinada según el volumen y la concentración del medicamento inyectado. Dado que en los caudales de inyección más elevados (superiores a 1 ml/min), es posible casi saturar la pared distal de un vaso con la transfusión, en los estudios experimentales ulteriores hemos escogido inyectar los reactivos fuertemente concentrados en un caudal pequeño (de 0,05 a 0,1 ml/min.) para evitar la dilución significativa de la sangre con el tampón en la pared del vaso.

II. Estudios in vitro poniendo en evidencia las características de circulación de la capa límite

Brevemente, el dispositivo utilizado en los estudios in vitro está compuesto por un injerto vascular (GORE TEX®, distancia internodal de 30 \mu) a base de TEFLON® expandido estándar, corto (aproximadamente de 2 cm) y de diámetro interior de 4, 0 mm. Igualmente, para injertos de este tipo, la distancia internodal, medida de porosidad, puede variar alrededor de 10 \mu a 90 \mu.

Un depósito de globito de caucho de silicona ha sido colocado alrededor del injerto para introducir los agentes a través de la pared del injerto, que, en consecuencia, pueden penetrar en el flujo de circulación solamente a nivel de la parte del depósito recubriendo la superficie del injerto. Con el fin de estudiar dicho sistema in vitro, un colorante azul de "Evan" ha sido inyectado (en razón de 0,05 a 0,1 ml/min.) con una circulación acuosa a través del dispositivo (en razón de 30 ml/min.), proporcionado según la diferencia de viscosidad entre el agua y la sangre con el fin de simular un caudal sanguíneo de 100 ml/min. El colorante ha penetrado en el espacio luminal de manera uniforme, alrededor del injerto. Una muestra de colorante ha sido hecha con ayuda de los globitos colocados de 1 a 3 cm. hacia abajo. Los valores de las concentraciones, obtenidos por análisis colorimétrico, serían iguales, más o menos sobre 10%, a las previstas teóricamente (sin duda debido a las condiciones de circulación experimentales que no fueran teóricamente perfectas) sin embargo, la excelente concordancia entre la teoría y la experimentación permite confirmar que el análisis teórico de las características de circulación de la capa límite era precisa.

III. Estudios ex vivo con ayuda de shunts arteriovenosos

Con el fin de documentar la eficacia de dicho procedimiento de administración local de medicamento en la capa límite, un dispositivo de administración local de medicamento, tal y como se describe aquí y suministrado por la presente invención, ha sido insertado en el lumen de un segmento de prolongación de un shunt arteriovenoso femoral de babuino, y el segmento de distribución de sustancia ha sido colocado a 2 ó 3 cm (aproximadamente) de un segmento de injerto vascular de DACRON® altamente trombógeno. El caudal sanguíneo a través del segmento de prolongación ha sido ajustado a 100 ml/min., un valor clásico de los encontrados en las arterias carótidas e ilíacas en los babuinos de más o menos 10 kg. Un modelo de shunt ex vivo de babuino de una trombosis de in injerto de DRACON®, y su utilidad para lo que es de evaluación de los efectos de una terapia antitrombótica, ha sido anteriormente descrito (ver, por ejemplo S.R. Hanson, et al, Arterioesclerosis, 5:595-603, (1985); S.R. Hanson, et al., J Clin Invest, 81:149-158, (1988); A. Gruber, et al., Blood, 73: 639-642, (1989); A. Gruber, et, al., Circulation, 84:2454-2462, (1991); y W.C. Krupski, et al., Surgery 112; 433- 440, (1992)).

El agente inyectado era antitrombina, D-Phe-Pro-Arg clorometil cetona (PPACK). Hemos escogido este agente, por que, en el pasado, hemos estudiado los efectos que siguen a una perfusión por vía intravenosa en el mismo modelo de trombosis, lo cual nos permite así hacer comparaciones con el acercamiento concerniente a la administración local. (ver, por ejemplo, S.R. Hanson, et al., Proc Acad Natl Sci, USA, 85: 31843188 (1988); A.B. Kelly, et al., Blood, 77: 1006-1012, (1991); y S.R. Hanson, et al., Trombosis and Hemostatis, 65(6): 813, (1991)).

El PPACK ha sido mezclado con una solución salina isotónica que ha sido inyectada con una concentración de 0.1 \mug./min. El depósito de plaquetas, determinado por estampado de plaquetas con ayuda de ^{111}Indio, ha sido medido después de 30 min. de exposición en la sangre. Una curva dosis-respuesta de la administración local y de la administración por vía intravenosa (i.v.) ha sido efectuada de forma casi simultánea por la inyección de PPACK. Dichos datos sugieren simplemente que la forma de las curvas dosis-respuesta de la perfusión local y de la perfusión por vía intravenosa para cada uno de los agentes es similar. Dichos datos permiten igualmente determinar la eficacia relativa de la administración de un medicamento por vía intravenosa versus la administración local de dicho medicamento. Así, según los procedimientos de optimización aquí descritos, la posología local de PPACK necesaria para inhibir el depósito de las plaquetas y la formación de trombos sería aproximadamente reducida en 400 veces (para la perfusión local versus la terapia sistémica por vía intravenosa) después de 30 minutos de exposición en sangre (ver figura 15). Igualmente, las leyes de la cinética de separación de primer orden prevén que, cuando agentes son inyectados localmente, las concentraciones locales de medicamento en la capa límite sobrepasarán las concentraciones sistémicas en circulación según estos mismos factores (dicho de otra forma, 400 veces para el PPACK a un nivel de exposición en la sangre de 30 minutos). Este procedimiento de predicción de las posologías necesario puede ser utilizado para otras sustancias con el fin de determinar el régimen de tratamiento apropiado.

Una inyección por vía intravenosa de PPACK en razón de 45 \mug/kg-min en babuinos de 10 kg teniendo un volumen plasmático de alrededor de 500 ml permite inhibir la formación de trombos y de producir concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio superiores a 1 \mug/ml con una semi vida aparente in vivo del PPACK de alrededor de 2,5 minutos (S.R. Hanson et al., Proc Natl Acad Sci, USA, 85: 3184-3188 (1988)). Los estudios teóricos e in vivo (en los procedimientos de optimización aquí expuestos) prevén que, en el estudio de un shunt, la inyección de una solución de PPACK (5 \mug/ml.) con un caudal de 0,1 ml/min. permite obtener una concentración en la pared de 1 a 2 \mug/ml. (de otra forma, una dilución de la solución intravenosa de 60 a 80%), lo cual representa esencialmente la concentración plasmática expuesta anteriormente permitiendo inhibir de manera eficaz la formación de trombos en los estudios de perfusión por vía intravenosa. En consecuencia, dichos datos con el PPACK muestran que la sustancia inyectada está concentrada eficazmente en la capa límite que ocupa solamente alrededor de 5% de la sección de un tubo de 4 mm. de diámetro interior teniendo un caudal total de 100 ml/min.

En resumen, la capa límite, en la cual todo medicamento está concentrado eficazmente, de 2 a 3 cm. hacia abajo, comprende una anilla en la interfaz sangre/vaso que ocupa solamente alrededor de 5% de la sección de un tubo. Así, las necesidades reales de medicamento a nivel de dicha zona serán remarcadamente débiles. Por ejemplo, con el fin de mantener concentraciones locales de PDGF-BB (un factor de crecimiento derivado de las plaquetas) de 10 ng/ml., nosotros inyectaríamos una solución de PDGF de 100 ng/ml. a 0,05 ml/min. (dicho de otra forma, una dilución al 90% de la solución intravenosa) o más o menos 7 \mug/día, una necesidad remarcadamente poco elevada para el tratamiento de animales más grandes.

En consecuencia, cuando se conocen las concentraciones terapéuticas estándar de una sustancia administrada en terapia clásica (sistémica) por vía intravenosa, podemos prever la posología y el esquema posológico para la administración local de dicha sustancia con ayuda de los dispositivos de la presente invención. Además, aunque la farmacocinética de numerosos agentes pueda ser compleja, estos problemas están fuera de propósito para agentes en los que la semi-vida es inferior a algunas horas, dado que la recirculación de un medicamento tendrá muy poco efecto sobre las concentraciones de medicamento en la capa límite. Estos datos indican que los procedimientos de la presente invención tienen la ventaja de permitir conocer las concentraciones locales de medicamento, con una buena aproximación, permitiendo objetivar los tejidos.

IV. Comparación de las vías de administración de sustancia

Tres aproximaciones de administración del PPACK en la superficie de un injerto trombógeno de DRACON® implantado en un shunt arteriovenoso (av) ex vivo de babuino han sido evaluados con el fin de determinar su eficacia en cuanto a la disminución de la formación de trombos y del depósito de plaquetas después de 30 minutos de exposición del injerto en la sangre. El caudal sanguíneo a través del shunt arteriovenoso ex vivo ha sido ajustado a 100 ml/min. por cada administración. Los injertos de DRACON® se conocen para trombosar activamente incluso si solamente una parte de la superficie trombónega de DRACON® está expuesta al caudal sanguíneo (ver A. Gruder et al., Blood, 23: 639-642 (1989)). Una administración sistémica de PPACK por vía intravenosa de 400 \mug/min. ha sido necesaria para reducir el depósito de plaquetas sobre el injerto de DRACON® al 90% después de 30 minutos de exposición en la sangre. (ver figura 15).

La inyección local en la capa límite de circulación sanguínea situada a 2 ó 3 cm. en la proximidad al injerto trombógeno de DRACON® ha sido realizada con ayuda del modelo descrito en el ejemplo II anterior. Una concentración de medicamento administrado localmente de 0,5 \mug/min. después de 30 minutos de exposición en la sangre, ha sido necesaria para reducir el depósito de plaquetas sobre el injerto de DRACON® al 90% (ver figura 15).

La inyección local en la capa límite de circulación sanguínea situada a 2 ó 3 cm próxima al injerto de DRACON® ha sido igualmente realizada por la colocación de un dispositivo de administración local de medicamento, tal y como se describe aquí, en el lumen del shunt ex vivo. Brevemente, un catéter fijo (10) del tipo representado en la figura 1, dotado de un segmento de distribución (22) de sustancia, ha sido colocado en el lumen de un segmento de prolongación ex vivo a aproximadamente 2 ó 3 cm. cercano al lugar de distribución de objetivo (de otra forma, el injerto de DRACON®), tal y como se ilustra en la figura 5 que representa el segmento de distribución (22) de sustancia desplegada cerca de una zona de estonosis arterial. La configuración de enroscado del segmento de distribución (22) de sustancia y la posición de los orificios de distribución (24) de sustancia se prevén para administrar directamente el PPACK, inyectado en la capa límite de la sangre circulando a través del shunt ex vivo próximo al injerto de DRACON®. El PPACK ha sido inyectada por el punto de acceso por inyección (36), por el lumen (20) del tubo (12), por los orificios de distribución (24) de sustancia, y en el lumen del shunt ex vivo (no representado). La inyección de PPACK con una velocidad de 1 \mug/min. ha permitido reducir eficazmente en un 90% la formación de trombos en el injerto de DRACON® con respecto a las muestras, después de 30 minutos de exposición en la sangre. (ver figura 15).

El depósito de plaquetas sobre la superficie del injerto de DRACON® ha sido medido durante 30 minutos en shunts ex vivo repartidos en dos grupos. La superficie del injerto, en un grupo de 3 animales, ha sido tratada por la administración local de PPACK por inyección con ayuda de catéteres alojados aquí descritos, con un caudal de 1 \mug/min. Estos datos han sido comparados con un segundo grupo constituido por 21 animales muestra (ver figura 16). El depósito de plaquetas ha sido medido como se ha descrito anteriormente, mediante la estampación de plaquetas con ayuda de ^{111}Indio. Las plaquetas se acumulan sobre la superficie del injerto de DRACON® de forma exponencial en animales muestra (no tratados). Sin embargo, los animales tratados (PPACK a 1 \mug/min.) han mostrado una reducción (o una inhibición) del 90% del depósito de plaquetas en 30 minutos.

Estos datos indican que los catéteres alojados destinados a la administración local suministrados por la presente invención presentan una excelente correlación con los datos de circulación de la capa límite, ya que ello ha sido previsto por el análisis teórico (ejemplo I) y demostrado por los datos de la administración local in vitro (ejemplo II). Además, la aproximación relativa a la inyección por catéter ha permitido reducir las necesidades terapéuticas en medicamento de un factor en al menos 400 veces, necesidades que eran necesarias para la administración sistémica por vía intravenosa clásica.

Aunque el presente procedimiento haya sido descrito haciendo referencia a detalles específicos de ciertos modos de realización del mismo, estos detalles no se dan con la intención de limitar el marco de la invención a la excepción de y en la medida en que se incluyen en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Dispositivo (10) para la administración local de una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural (50) del cuerpo de un mamífero, el conducto (50) teniendo una superficie luminal (48) definiendo un lumen, comprendiendo un tubo flexible alargado (12) teniendo una longitud y un diámetro preseleccionados, conteniendo una superficie externa (14), un extremo próximo (16) un extremo distal (18) y un lumen (20) extendiéndose longitudinalmente a través del mismo, conectando los extremos próximo y distal (16, 18) con el extremo próximo (16) definiendo una apertura (17) a través de la misma, el tubo (12) conteniendo un segmento de distribución (22) de sustancia vecino del extremo distal (18), el segmento de distribución (22) de sustancia siendo móvil entre una primera posición de reposo en la cual hay una primera forma comprendiendo una bobina hueca formada por diversas espiras de espiral alrededor del eje longitudinal del dispositivo (10), una segunda posición en la cual hay una segunda forma sensiblemente lineal, y una tercera posición funcional en la cual hay una tercera forma, la tercera forma situándose entre las primera y la segunda posiciones y siendo sensiblemente similar a la bobina hueca de la primera forma, comprendiendo además un medio de desplazamiento (26) para desplazar el segmento de distribución (22) de sustancia de su primera posición a su segunda posición, el segmento de distribución (22) de sustancia tendiendo a retornar a la primera posición cuando el medio de desplazamiento (26) no se aplica más al segmento de distribución (22) de sustancia; comprendiendo además un medio (35) para introducir la sustancia en el lumen (20) del tubo (12) para su administración en el conducto de tejido natural (50), el segmento de distribución de sustancia está provisto de una pluralidad de orificios de distribución (24) de sustancia en la superficie externa que están en comunicación fluida de fluido con el lumen (20) del tubo (121).

2. Dispositivo (10) según la reivindicación 1, en el cual los orificios de distribución (24) de sustancia tiene una localización preseleccionada que hace que los orificios sean:

i): yuxtapuestos con la superficie luminal (48) del segmento de distribución (22) de sustancia de tal manera que una sustancia suministrada a través de los mismos toca directamente la superficie luminar (48) del conducto de tejido (50); ó

ii): vecinos de la superficie luminal (48) del segmento de distribución (22) de sustancia de tal manera que una sustancia suministrada a través de los mismos es suministrada en el conducto de tejido natural (50) vecino de la superficie luminal (48) del mismo; o

iii): frente a una parte de la superficie externa (14) del segmento de distribución (22) de sustancia que toca la superficie luminal (48) del conducto de tejido natural (50) de tal manera que una sustancia suministrada a través de los mismos está suministrada en la capa límite de un fluido derramándose en el lumen (20) del conducto de tejido natural (50).

3. Dispositivo (10) según la reivindicación 1 ó 2, en el cual el extremo distal (18) del tubo (12) define además una apertura a través del mismo que está en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo (12) y la apertura definida por el extremo próximo (16) del mismo.

4. Dispositivo (10) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el medio de desplazamiento (26) comprende un hilo de guía (28) teniendo una punta distal (30) que es insertable de manera amovible en la apertura próxima (117) del lumen (20) del tubo (12) y por la apertura del extremo distal (18) del mismo, el hilo guía (28) está suficientemente rígido para mantener el segmento de distribución (22) de sustancia en la dicha segunda posición, permitiendo así el desplazamiento del segmento de distribución (22) de sustancia en el conducto (50) hasta el lugar predeterminado.

5. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la apertura próxima (117) y/o la apertura distal (17) del lumen (20) de tubo (12) es móvil entre una posición cerrada que forma una junta estanca de los fluidos y una posición abierta que permite el paso del hilo de guía (28).

6. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el extremo distal (18) del tubo (12) forma una junta estanca de los fluidos del lumen (20) del tubo (12) y el dispositivo (10) comprende además un hilo de guía (28) teniendo una punta distal (30) y un extremo de anclaje próximo, el hilo de guía (28) está montado sobre el tubo (12) en el extremo distal (18) del mismo para guiar el tubo (12) en el lumen (20) del conducto de tejido natural (50) hasta el lugar predeterminado.

7. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el medio de desplazamiento (26) comprende un estilete (239) teniendo una punta distal (30) que es insertable de manera amovible en la apertura próxima (117) del lumen (20) del tubo (12), en el lumen (20) del tubo (12) hasta el extremo distal (18) del mismo, el estilete (239) está suficientemente rígido para mantener el segmento de distribución (22) de sustancia en dicha segunda posición para permitir el despliegue del segmento de distribución (22) de sustancia en el conducto (50) hasta el lugar predeterminado.

8. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el segmento de distribución (22) de sustancia está constituido por un material biocompatible resistente escogido entre los polímeros, el caucho sintético, el caucho natural, el metal y el plástico preformado en una configuración axialmente enrollada, de forma que el segmento de distribución (22) de sustancia está normalmente en dicha configuración axialmente enrollado.

9. Dispositivo (10) según la reivindicación 8, en el cual el material es uno de los siguientes:

i): un polímero no biodegradable escogido entre el poliuretano, el polietileno, el poli(etileno tereftalato), el politetraflúoretileno, el poli(etileno/acetato de vinilo), la poliamida y el nylon;

ii): un polímero biodegradable escogido entre los poli (ácido láctico) y los poli (ácido glicólico);

iii): un metal escogido entre el acero inoxidable, y el tántalo, el platino y el nitinol.

10. Dispositivo (10) según la reivindicación 9 iii), en el cual el metal es nitinol y en el cual el medio de desplazamiento (26) se adapta para exponer el nitinol a un fluido teniendo una temperatura comprendida entre alrededor de 40 y 65ºC, y en el cual el fluido se escoge en el conjunto comprendiendo una solución de Ringer, una solución de Ringer al lactato, una solución de dextrosa al 5%, una solución de dextrosa al 10%, una solución salada normal, una solución salada ½ normal, una solución salada ½ normal y al 5% de dextrosa, y de agua esterilizada.

11. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo además una membrana semi-permeable (58) que cubre la superficie externa (14) del segmento de distribución (22) de sustancia y los orificios de distribución (24) de sustancia definidos en la misma, de forma que la administración de una sustancia por los orificios de distribución (24) de sustancia definidos en la misma, de manera que la administración de una sustancia por los orificios de distribución (24) de sustancia en el lugar predeterminado se produce con un caudal preseleccionado.

12. Dispositivo (10) según la reivindicación 11, en el cual la membrana semi-permeable (58) comprende uno de los materiales siguientes:

i): un material biocompatible escogido entre el conjunto comprendiendo un polímero biodegradable y un polímero no biodegradable; o

ii): un polímero no biodegradable escogido entre el politetraflúoretileno, el poli(etileno/acetato de vinilo), el polietileno y el poli(etileno tereftalato).

13. Dispositivo (10) según la reivindicación 11 ó 12, en el cual el caudal preseleccionado está comprendido entre alrededor de 0,01 y 1,0 ml/minuto.

14. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el segmento de distribución (22) de sustancia comprende un punto de acceso por inyección (36) enganchado en el tubo (12) en la proximidad del extremo próximo (16) que está en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo (12) de forma que una sustancia sea administrable en el lumen (20) del conducto de tejido natural (50) vía el punto de acceso (36).

15. Dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo además al menos una apertura (17) en la superficie externa (14) del tubo (12) que está en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo (12), la apertura (17) está situada entre el segmento de distribución (22) de sustancia y el extremo próximo (16) del tubo (12), de forma que al menos una parte de una sustancia suministrada en dicho lumen (20) es capaz de pasar en el conducto de tejido natural (50) por dicha apertura (17).

16. Artículo conteniendo un dispositivo (10) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un medicamento, el medicamento siendo escogido:

i): un anticoagulante, eventualmente escogido entre la heparina, la hirudina, el hirúlog, el hirugen, la proteína C activada o no, los antagonistas sintéticos de la trombina, el factor VIIa, el factor Xa y los factores de coagulación activados o no;

ii): una sustancia que se opone al depósito de plaquetas y a la formación de trombos, y que es eventualmente escogida entre la plasmina, el activador de plasminógeno tisular (tPA), la urokinasa (UK), la prourokinasa de cadena simple (scu-PA), la estreptokinasa, las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxingenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano sintetasa, los antagonistas de receptores de glicoproteínas, comprendido GP Ib y GP IIB/IIIa, los antagonistas de los receptores de colágeno, y los antagonistas de los receptores plaquetarios de trombina;

iii): una sustancia que afecta las funciones metabólicas de las plaquetas, y que está eventualmente escogida entre las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano, los inhibidores del transporte de calcio, y los antagonistas del AMP cíclico;

iv): una sustancia que impide la restenosis de los vasos sanguíneos, y que es eventualmente escogida entre un factor de crecimiento, un inhibidor de factor de crecimiento, un antagonista de receptor de factor de crecimiento, un represor de transcripción, un represor de traducción, un ADN anti-sentido, un ARN anti-sentido, un inhibidor de réplica, los anticuerpos inhibidores, los anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento, las moléculas bifuncionales comprendiendo un factor de crecimiento y una citotoxina, y las moléculas bifuncionales comprendiendo un anticuerpo y una citotoxina;

v): o una sustancia que es un vasodilatador y que es eventualmente escogida entre nitroglicerina, nitroprusiato, agentes que liberan óxido nítrico y agentes que inhiben el transporte de calcio.