ES2244216T3 - Amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (r)-quirales utiles para inhibir la actividad de la proteina de transferencia del ester de colesterillo. - Google Patents

Amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (r)-quirales utiles para inhibir la actividad de la proteina de transferencia del ester de colesterillo.

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ES2244216T3
ES2244216T3 ES99948429T ES99948429T ES2244216T3 ES 2244216 T3 ES2244216 T3 ES 2244216T3 ES 99948429 T ES99948429 T ES 99948429T ES 99948429 T ES99948429 T ES 99948429T ES 2244216 T3 ES2244216 T3 ES 2244216T3
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James A. Sikorski
Richard C. Durley
Deborah A. Mischke
Emily J. Reinhard
Yvette M. Fobian
Michael B. Tollefson
Lijuan Wang
Margaret L. Grapperhaus
Brian S. Hickory
Mark A. Massa
Monica B. Norton
William F. Vernier
Michele A. Promo
Ashton T. Hamme
Dale P. Spangler
Melvin L. Rueppel
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Monsanto Co
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es -(CH2)q- en donde q es 1 o 2; R1 es haloalquilo; R2 es hídrido; R3 es hídrido; R4, R8, R9, y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, halo, haloalquilo, y alquilo; R5, R6, R7, R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralquoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N- heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi,cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino C1-C6, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo.

Description

Amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (R)-quirales útiles para inhibir la actividad de la proteína de transferencia del éster de colesterilo.
Campo de la invención
Esta invención se sitúa en el campo del tratamiento de una enfermedad cardiovascular, y específicamente se relaciona con compuestos y composiciones para el tratamiento de la arterioesclerosis y de otras enfermedades arteriales coronarias, y con métodos para elaborar los compuestos de esta invención. Más particularmente, la invención se relaciona con compuestos amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (R)-quirales que inhiben a la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CEPT), también conocida como proteína-1 de transferencia de lípidos en el plasma.
Antecedentes de la invención
Numerosos estudios han demostrado que una baja concentración en plasma del colesterol que es transportado por lipoproteínas de alta densidad (HDL), es un poderoso factor de riesgo para el desarrollo de arterioesclerosis (Barter y Rye, Artherosclerosis, 121, 1-12 (1996)). HDL es una de las clases principales de lipoproteínas que actúan en el transporte de lípidos a través de la sangre. Los principales lípidos que se encuentran asociados con HDL incluyen colesterol, colesteril éster, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos. Las otras clases de lipoproteínas encontradas en la sangre son las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Ya que los bajos niveles de colesterol HDL incrementan el riesgo de arterioesclerosis, los métodos para elevar el colesterol HDL en plasma serían terapéuticamente benéficos para el tratamiento de la arterioesclerosis y de otras enfermedades asociadas con la acumulación de lípidos en los vasos sanguíneos. Esas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades coronarias, enfermedades vasculares periféricas y apoplejía.
La arterioesclerosis es la causa fundamental de la mayoría de las enfermedades de las arterias coronarias (CAD), una de las principales causas de morbidez y de mortalidad en la sociedad moderna. Se ha demostrado que un colesterol LDL alto (por encima de 180 mg/dl) y un colesterol HDL bajo (por debajo de 35 mg/dl), contribuyen en forma importante al desarrollo de arterioesclerosis. Otras enfermedades, tales como la enfermedad vascular periférica, apoplejía, y la hipercolesterolemia se afectan negativamente por una razón HDL/LDL adversa. Se ha demostrado que la inhibición de CETP por los compuestos en cuestión, efectivamente modifica la relación HDL/LDL en el plasma, y controla el progreso y/o la formación de esas enfermedades.
CETP es una proteína del plasma que facilita el movimiento de los ésteres de colesterilo y de los triglicéridos entre las diferentes lipoproteínas en la sangre (Tall, J. Lipid. Res., 34, 1255-74 (1993)). El movimiento del éster de colesterilo desde HDL hacia LDL por medio de CETP tiene el efecto de disminuir el colesterol HDL. Se sigue de aquí por lo tanto, que la inhibición de CETP debe conducir a una elevación del colesterol HDL y una disminución del colesterol LDL en el plasma, proveyendo así un perfil lipídico en plasma terapéuticamente benéfico (McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443-47 (1995)).El fenómeno exacto fue demostrado primero por Swenson y colaboradores, J. Biol.. Chem., 264, 14318 (1989)) con el uso de un anticuerpo monoclonal que inhibió específicamente a la CETP. En conejos, el anticuerpo causó una elevación del colesterol HDL en plasma, y una disminución del colesterol LDL. Son y colaboradores (Biochim. Biophys. Acta 795, 743-480 (1984)), Morton y colaboradores (J. Lipid Res., 35, 836-847 (1994)) y Tollefson y colaboradores (Am. J. Physiol, 255, (Endocrinol. Metab. 18, E894-E902 (1988))) describen proteínas de plasma humano que inhiben a la CETP. La patente estadounidense No. 5.519.001, de Kushwaha y colaboradores, describe un péptido de 36 aminoácidos, derivado de babuino apo C-1 que inhibe la actividad de la CETP. Cho y colaboradores (Biochim. Biophys. Acta 1391, 133-144 (1998) describe un péptido del plasma de cerdo que inhibe a la CETP humana. Bonin y colaboradores (J. Peptide Res., 51, 216-225 (1998)) describe a un inhibidor decapéptido de CETP. Hedge y colaboradores, en Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277-80 (1998), describen un metabolito depsipéptido de hongo, como inhibidor de la CETP.
Ha habido varios reportes de compuestos no peptídicos que actúan como inhibidores de la CETP. Barrett y colaboradores (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863-63 (1996)) y Kuo y colaboradores(J. Am. Chem. Soc., 117, 10629-34 (1995)) describen un ciclopropano que contiene inhibidores de CETP. Pietzonka y colaboradores (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951-54 (1996)) describen un fosfonato que contiene análogos del éster de colesterilo como inhibidores de la CETP. Coval y colaboradores (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 605-610 (1995)) describen los Wiedendioles A y B, y los compuestos sesquiterpeno relacionados como inhibidores de la CETP. La solicitud japonesa de patente No. 10287662-A describe un policiclo no amínico que contiene compuestos naturales polihidroxílicos con propiedades inhibidoras de la CETP. Lee y colaboradores (J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)) describen inhibidores de la CETP derivados de un hongo de insecto. Busch y colaboradores (Lipids, 225, 216-220, (1990)) describen un bromuro de acetil colesterilo como inhibidor de la CETP. Morton y Zilversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)) describen que el p-cloromercurifenil sulfonato, el p-hidroximercuribenzoato y el etil mercuritiosalicilato, inhiben a la CETP. Connolly y colaboradores (Biochem. Biophys. Res. Comm. 223, 42-47 (1996)) describen otros reactivos de modificación de la cisteína como inhibidores de la CETP. Xia y colaboradores, describen a las 1,3,5-triazinas como inhibidores de la CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)). Bisgaier y colaboradores (Lipids, 29, 811-8 (1994)) describen al 4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-trizol-tiol como un inhibidor de la CETP. Oomura y colaboradores, describen en la solicitud japonesa de patente No. 10287662, a los fenoles tetracíclicos no peptídicos como inhibidores de la CETP.
Se conocen algunos compuestos heteroalquilamina sustituidos. En la solicitud europea de patente No. 796846, Schmidt y colaboradores describen a las piridinas 2-aril-sustituidas como a inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo, útiles como agentes cardiovasculares. Un sustituyente en C3 del anillo de piridina, puede ser un grupo hidroxialquilo. En la solicitud europea de patente No. 801060, Dow y Wright describen derivados heterocíclicos sustituidos con un producto de adición de aldehído de una alquilamina, para dar 1-hidroxi-1-aminas. Se reporta que éstas son agonistas del receptor \beta3-adrenérgico, útiles para el tratamiento de la diabetes y de otros desórdenes. En la solicitud de patente de la Gran Bretaña No. 2305665, Fisher y colaboradores describen un alcohol amino secundario 3-agonista derivado de piridina sustituida, útil para el tratamiento de diferentes desórdenes, incluidos los noveles de colesterol y las enfermedades arterioscleróticas. En la solicitud europea de patente No.818448, Schmidt y colaboradores describen derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo. En la solicitud europea de patente No. 818197, Schmek y colaboradores describen piridinas con heterociclos fusionados como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo. Brandes y colaboradores, en la solicitud alemana de patente No. 19627430, describen derivados bicíclicos de piridina condensada como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo. En la solicitud de patente WO No. 09839299, Muller-Gliemann y colaboradores describen derivados de quinolina como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo. La patente estadounidense No. 2.700.686, de Dickey y Towne, describe N-(2-haloalquil-2-hidroxietil)aminas en las cuales la amina está sustituida, además, ya sea con 1 ó 2 grupos alifáticos o con un grupo aromático y un grupo alifático. La patente estadounidense No. 2.700.686 describe además un proceso para preparar las N-(2-haloalquil-2-hidroxietil)aminas por reacción con 1,2-epoxialcanos halogenados con las correspondientes aminas alifáticas y N-alquilanilinas, y su uso como intermediarios de coloración.
Resumen de la invención
La presente invención provee compuestos quirales que pueden ser utilizados para inhibir la actividad de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP), y que tienen la estructura general:
1
En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos quirales de esta invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con, pero no los reivindica como tales, métodos de utilizar estos inhibidores quirales como agentes terapéuticos en humanos, para inhibir la actividad de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP), disminuyendo así las concentraciones de lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumentando el nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL), dando como resultado un perfil lipídico en plasma terapéuticamente benéfico. Los compuestos y métodos de esta invención pueden utilizarse también para tratar dislipidemia (hipoalfalipoproteinemia), hiperlipoproteinemia (quilomicronemia e hiperapobetalipoproteinemia), enfermedad vascular periférica, hipercolesterolemia, arterioesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria y otros desórdenes mediados por CETP. Los compuestos pueden ser utilizados también en el tratamiento profiláctico de sujetos que están en riesgo de desarrollar tales desórdenes. Los compuestos pueden ser utilizados para disminuir el riesgo de arterioesclerosis. Los compuestos de esta invención serían también útiles en la prevención de accidentes vasculares cerebrales (CVA) o golpes. Además de ser útiles para el tratamiento de humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja tales como primates, conejos, cerdos, caballos y similares.
Descripción de la invención
La presente invención se relaciona con una clase de compuestos que comprende los compuestos amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (R)-quirales que son benéficos en el tratamiento terapéutico y profiláctico de la enfermedad de la arteria coronaria, como se especifican en la siguiente Fórmula M:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es -(CH2)q- en donde q es 1 ó 2;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} es hídrido;
R_{3} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, halo, haloalquilo, y alquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralquoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralquoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino C1-C6, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, alquilamidosulfonilo, arilamidosulfonilo, arilsulfonamido, alquilarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo C3-C7, cicloalquenilalquilo C3-C7, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidoxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquil, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo;
además, en donde cuando R_{7} es ariloxi o aralcoxi, dicho ariloxi o aralcoxi puede estar sustituido en una o más posiciones adecuadas con uno o más radicales seleccionados de amino, halo, nitro, alcoxi, alquilo, ciano, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilamino C1-C6, haloalquilo, alcanoilo, haloalquiltio, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxi, tio, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquil amidosulfonilo, arilsulfonilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, haloalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, cicloalquilalcanoilo, cicloalquilalquilo C3-C7, haloalquenilo, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo,
con la condición de que al menos uno entre R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8} no es hídrido,
y además con la condición de que al menos uno entre R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} no es hídrido.
En una modalidad preferida
n es un número entero seleccionado desde 1 hasta 3;
Y es -(CH2)q- en donde q es 1 ó 2;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} es hídrido;
R_{3} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, halo, y haloalquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste de hídrido, heteroaralcoxi, acilalquilo, acilalcoxi, aroiloalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C1-C6, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, arilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, alquilamidosulfonilo, arilsulfonilo, alcanoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquilalquilo C3-C7, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, carboalcoxialquilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo;
además, en donde cuando R_{7} es ariloxi o aralcoxi, dicho ariloxi o aralcoxi puede estar substituido en una o más posiciones sustituibles con uno o más radicales seleccionados de amino, halo, nitro, alcoxi, alquilo, ciano, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilamino C1-C6, haloalquilo, alcanoilo y haloalquiltio.
con la condición de que al menos uno de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8} no es un hídrido y con la condición además de que al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} no es hídrido.
En una modalidad preferida adicional,
n es un número entero seleccionado desde1 hasta 3;
Y es -(CH2)q- en donde q es 1 ó 2;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} es hídrido;
R_{3} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, halo, y haloalquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona del grupo que consiste de hidruro, heteroaralcoxi, acilalquilo, aciloalcoxi, aroiloalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, perhaloaralquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, alquilamidosulfonilo, arilsulfonilo, alcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C3-C7, halo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, arilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, carboalcoxi, carboalcoxialquilo, carboaralcoxi y carbohaloalcoxi;
además, cuando R_{7} es ariloxi o aralcoxi, dicho ariloxi o aralcoxi puede estar sustituido en una o más posiciones adecuadas con uno o más radicales seleccionados de amino, halo, nitro, alcoxi, alquilo, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilamino C1-C6, haloalquilo, alcanoilo y haloalquiltio.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son compuestos de la siguiente fórmula D:
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en donde Y es -CH_{2}-;
en donde R^{1} es haloalquilo;
en donde R^{2} en donde hídrido;
en donde R^{4} y R^{8} son hídridos;
en donde R^{5} y R^{6} se seleccionan de hídrido y alcoxi;
en donde R^{7} se selecciona de ariloxi, arilalcoxi, 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-iloxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi y halo;
en donde dichos grupos ariloxi y arilalcoxi en R^{7} pueden estar sustituidos en una o más sustituciones sustituibles con uno o más radicales seleccionados de halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi y haloalquilo;
en donde R^{9} se selecciona de hídrido, halo y haloalquilo;
en donde R^{10} se selecciona de haloalcoxi, haloalquilo y haloalquiltio;
en donde R^{11} se selecciona de hídrido, halo y haloalquilo;
en donde R^{12} se selecciona de hídrido y haloalquilo;
en donde R^{13} se selecciona de hídrido, halo y haloalquilo.
En aún otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son compuestos de la siguiente fórmula C:
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en donde R^{1} se selecciona de trifluorometilo y clorometilo;
en donde R^{5} y R^{6} se seleccionan de hídrido y metoxi;
en donde R^{7} se selecciona de feniloxi, benciloxi, 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-iloxi, isopropoxi, ciclopentoxi, bromo, ciclohexilmetoxi y metoxi;
en donde dichos grupos feniloxi y benciloxi en R^{7} pueden estar substituidos en una o más posiciones sustituibles con uno o más radicales seleccionados de cloro, etilo, trifluorometoxi, bromo, flúor, metilo, isopropilo, trifluorometilo, isopropoxi y tert-butilo;
en donde R^{9} se selecciona de hídrido, flúor y trifluorometilo;
en donde R^{10} se selecciona de 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetilo, trifluorometilo y trifluorometiltio;
en donde R^{11} se selecciona de hídrido, trifluorometilo y flúor;
en donde R^{12} se selecciona de hídrido y trifluorometilo;
en donde R^{13} se selecciona de hídrido, flúor y trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula M son un subgrupo de los compuestos de la siguiente Fórmula I-H (también mencionados aquí como amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (R)-quirales heteroarilo y arilo policíclicos genéricos, que se describen aquí (junto con ciertos otros subgrupos de los mismos, en particular, los compuestos de las Fórmulas I-C e I-CP) para propósitos de referencia, en particular, en conexión con la discusión de los procedimientos sintéticos más abajo. Las referencias a los compuestos de Fórmula I-H no intentan insinuar que el alcance de la invención se extiende más allá de las reivindicaciones.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
n es un número entero seleccionado desde 1 hasta 4;
X es oxi;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo, y haloalqueniloximetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(A)Q, en donde A es la Fórmula (II) y Q es la Fórmula (III);
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R_{16} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, aralcoxialquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, monocarboalcoxialquilo, monocarboalcoxi, dicarboalcoxialquilo, monocarboxamido, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, heteroariloxialquilo, dialcoxifosfonoalquilo, trialquilsililo, y un espaciador seleccionado del grupo que consiste de un enlace sencillo covalente y una fracción espaciadora lineal que tiene una cadena con una longitud de 1 a 4 átomos ligada al punto de unión de un sustituyente aromático seleccionado del grupo que consiste de R_{4}, R_{8}, R_{9}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} para formar un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, N, O, S y un enlace covalente con la condición de que no más que uno entre D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser un enlace covalente, no más que uno entre D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser O, no más que uno entre D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser S, uno entre D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} debe ser un enlace covalente cuando dos entre D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} son O y S, y no más de cuatro entre D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} pueden ser N;
D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, N, O, S y un enlace covalente con la condición de que no más que uno puede ser un enlace covalente, no más que uno entre
D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} pueden ser O, no más que uno entre D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} pueden ser S, no más que dos entre D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} pueden ser O y S, uno entre D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} debe ser un enlace covalente cuando dos entre D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} son O y S, y no más que cuatro entre D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} pueden ser N;
R_{2} es hídrido;
R_{2} puede seleccionarse del grupo que consiste de hidroxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, cicloalquiloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloaralquilo, heteroaralquilotioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilosulfinilalquilo, alquilosulfonilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, cicloalquilosulfinilalquilo, cicloalquilosufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilosulfinilalquilo, aralquilosulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, dialcoxifosfonoalquilo, y diaralcoxifosfonoalquilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que para ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(A)Q;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, hidroxi, halo, ciano, ariloxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilo, acilamido, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aralcoxialquilo, alquilosulfinilalquilo, alquilosulfonilalquilo, aroilo, heteroaroilo, aralquiltioalquilo, heteroaralquilotioalquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, cicloalquilosulfinilalquilo, cicloalquilosufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilosulfinilalquilo, aralquilosulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfonoalquilo, y diaralcoxifosfonoalquilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(A)Q tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que para R^{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que para R_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo de (C(R_{14})_{2})_{q} en donde q es un número entero que se selecciona entre 1 y 2 y (CH(R_{14}))_{g}-W-(CH(R_{14}))_{p} en donde g y p son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1;
R_{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste de hídrido, hidroxi, halo, ciano, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, heteroariloxialquilo, sulfhidrilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilalcoxi, alquilosulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aralquiltioalquilo, heteroaralcoxitioalquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquilotioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquilotioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilosulfinilalquilo, cicloalquilosufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilosulfinilalquilo, aralquilosulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfono, diaralcoxifosfono, dialcoxifosfonoalquilo, diaralcoxifosfonoalquilo, un espaciador seleccionado de una fracción que tiene una longitud de cadena de 3 a 6 átomos conectada al punto de unión seleccionado del grupo que consiste de R_{9} y R_{13} para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo cicloalquenilo que tiene de 5 hasta 8 miembros contiguos y un anillo heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, y un espaciador seleccionado de una fracción que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectada al punto de unión seleccionado del grupo que consiste de R_{4} y R_{8} para formar un heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos con la condición de que cuando Y es un enlace covalente, un sustituyente R_{14} no está unido a Y;
R_{14} y R_{15} pueden tomarse juntos para formar un espaciador seleccionado de una fracción que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos para formar un anillo heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos;
R_{14} y R_{14}, cuando están unidos a diferentes átomos, pueden tomarse juntos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, alquileno, haloalquileno, y un espaciador seleccionado de un grupo que consiste de una fracción que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectados para formar un anillo seleccionado del grupo de un cicloalquilo saturado que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros conti-
guos;
R_{14} y R_{14}, cuando están unidos al mismo átomo pueden tomarse juntos para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, tiono, alquileno, haloalquileno, y un espaciador seleccionado del grupo que consiste de una fracción que tiene una longitud de cadena de 3 a 7 átomos conectados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un cicloalquilo que tiene desde 4 hasta 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene desde 4 hasta 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene desde 4 hasta 8 miembros contiguos:
W se selecciona del grupo que consiste de O, C(O), C(S), C(O)N(R_{14}), C(S)N(R_{14}), (R_{14})NC(O), (R_{14})NC(S), S. S(O), S(O)_{2}, S(O)_{2}N(R_{14}), (R_{14})NS(O)_{2}, y N(R_{14}) con la condición de que R_{14} se selecciona de otro diferente de halo y ciano;
Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un enlace sencillo covalente, (C(R_{15})_{2})_{q} en donde q es un número entero que se selecciona desde 1 hasta 2, (CH(R_{15}))_{j}-W-(CH(R_{15}))_{k} en donde j y k son números enteros independientemente seleccionados desde 0 hasta 1 con la condición de que, cuando Z es un enlace covalente sencillo, un sustituyente R_{15} no está unido a Z;
R_{15} se selecciona independientemente, cuando Z es (C(R_{15})_{2})_{q} en donde q es un número entero que se selecciona de 1 a 2, del grupo que consiste de hídrido, hidroxi, halo, ciano, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, heteroariloxialquilo, sulfhidrilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquilosulfinilalquilo, alquilosulfonilalquilo, aralquiltioalquilo, heteroaralquilotioalquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquilotioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquilotioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilosulfinilalquilo, cicloalquilosufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilosulfinilalquilo, aralquilosulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfono, diaralcoxifosfono, dialcoxifosfonoalquilo, diaralcoxifosfonoalquilo, un espaciador seleccionado de una fracción que tiene una longitud de cadena de 3 a 6 átomos conectados al punto de unión seleccionado del grupo que consiste de R_{4} y R_{8} para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo cicloalquenilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos y un anillo heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, y un espaciador seleccionado de una fracción que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectados al punto de unión seleccionado del grupo que consiste de R_{9} y R_{13} para formar heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos;
R_{15} y R_{15}, cuando están unidos a diferentes átomos, pueden tomarse juntos para formar un grupo que se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, alquileno, haloalquileno, y un espaciador que se selecciona del grupo que consiste de una fracción que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectados para formar un anillo seleccionado del grupo de un cicloalquilo saturado que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos;
R_{15} y R_{15}, cuando están unidos al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un grupo seleccionado de del grupo que consiste de oxo, tiono, alquileno, haloalquileno, y un espaciador seleccionado del grupo que consiste de una fracción que tiene una longitud de cadena de 3 a 7 átomos conectados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un cicloalquilo que tiene desde 4 hasta 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene desde 4 hasta 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene desde 4 hasta 8 miembros contiguos;
R_{15} se selecciona independientemente, cuando Z es (CH(R_{15}))_{j}-W-(CH(R_{15}))_{k} en donde j y k son números enteros seleccionados independientemente desde 0 hasta 1, del grupo que consiste de hídrido, halo, ciano, ariloxi, carboxilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, hidroxialquilo, heteroariloxialquilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, aralcoxialquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilosulfonilalquilo, alquilosulfinilalquilo, alqueniloxialquilo, alquilotioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquilotioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilosulfinilalquilo, cicloalquilosufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilosulfinilalquilo, aralquilosulfonilalquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfonoalquilo, diaralcoxifosfonoalquilo, un espaciador seleccionado de una fracción lineal que tiene una longitud de cadena de 3 a 6 átomos conectado al punto de unión seleccionado del grupo que consiste de R_{4} y R_{8} para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo cicloalquenilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos y un anillo heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, y un espaciador seleccionado de una fracción lineal que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectados al punto de unión seleccionado del grupo que consiste de R_{9} y R_{13} para formar un anillo heterociclilo que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos;
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilosulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroaralquilo, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquilotioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilosulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilosulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquilo amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilo monoaril amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquiloalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquiloalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo con la condición de que estén presentes de uno a cinco sustituyentes de anillo no hidruro R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, de que estén presentes de uno a cinco sustituyentes de anillo no hidruro R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, y R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} se seleccionan independientemente cada uno para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, la naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre, y la naturaleza divalente del oxígeno;
R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} pueden seleccionarse independientemente para formar pares espaciadores, donde un par espaciador se toma junto para formar una fracción lineal que tiene desde 3 hasta 6 átomos contiguos conectando los puntos de unión de dicho par de miembros de espaciador para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo cicloalquenilo que tiene 5 hasta 8 miembros contiguos, un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene 5 hasta 8 miembros contiguos, un anillo heteroarilo 5 hasta 6 miembros contiguos, y un arilo con la condición de que no más de uno del grupo que consiste de pares de espaciadores R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, y R_{7} y R_{8}, puede ser usado al mismo tiempo y de que no más de uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} puede ser usado al mismo tiempo;
R_{4} y R_{9}, R_{4} y R_{13}, R_{8} y R_{9}, y R_{8} y R_{13} pueden seleccionarse independientemente para formar un par espaciador en donde dicho par espaciador se toma junto para formar una fracción lineal en donde dicha fracción lineal forma un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 hasta 8 miembros contiguos y un anillo heteroarilo que tiene de 5 hasta 6 miembros contiguos con la condición de que no más que uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{4} y R_{9}, R_{4} y R_{13}, R_{8} y R_{9}, y R_{8} y R_{13} puede ser usado al mismo tiempo;
R_{5} y R_{10}, R_{5} y R_{12}, R_{7} y R_{10}, y R_{7} y R_{12} pueden ser independientemente seleccionados para formar un par espaciador en donde dicho par espaciador se toma junto para formar una fracción lineal en donde dicha fracción lineal forma un anillo heterociclilo de C8 a C13 que tiene de 8 hasta 13 miembros contiguos con la condición de que no más que uno del grupo que consiste de pares de espaciadores R_{5} y R_{10}, R_{5} y R_{12}, R_{7} y R_{10}, y R_{7} y R_{12} pueda usarse al mismo tiempo, y K_{2} puede ser S, uno de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} son O y S, y no más de cuatro de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} pueden seden ser N;
D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} pueden seleccionarse del grupo que consiste de C, O, S, N y un enlace covalente con la condición de que D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} son cada uno carbono y al menos uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} se selecciona del grupo que consiste de O, S, y N en donde, cuando D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} se seleccionan del grupo que consiste de C, O, S, enlace covalente, y N, no más que uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser un enlace covalente, no más que uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser O, no más que uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser S, uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} son O y S, y no más que cuatro de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} pueden ser N;
n es un número entero seleccionado de 1 hasta 4;
X es oxi;
R_{16} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, acilo, aroilo, y trialquilsililo;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo, y haloalqueniloximetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(A)Q, en donde A es la Fórmula (II) y Q es la Fórmula (III);
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R_{2} es hídrido;
R_{2} puede seleccionarse del grupo que consiste de arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo, y carboalcoxicianoalquilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(A)Q;
R_{3} se selecciona del el grupo que consiste de hídrido, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo con la condición de que
(CHR_{3})_{n}-N(A)Q tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y (C(R_{14})_{2})_{q} en donde q es un número entero seleccionado de 1 hasta 2;
R_{14} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
Z es selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo, (C(R_{15})_{2})_{q} en donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2, y (CH(R_{15}))_{j}-W-(CH(R_{15}))_{k} en donde j y k son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1;
W es oxi;
R_{15} se selecciona del grupo que consiste de hidruro, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, halo, haloalquilo, y alquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, carboxi, heteroaralquiltio, heteroarilsulfonilo, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalquiloalcoxi, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, aralcoxi, heterociclilo saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroaralquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, y ciano;
R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} pares de espaciadores
Pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquilenodioxi, aralquileno, diacilo, haloalquileno, y ariloxileno con la condición de que no más que uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, y R_{7} y R_{8} puede usarse al mismo tiempo y que no más que uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} puede ser usado al mismo tiempo.
En una modalidad aún más específica de compuestos de Fórmula I-H,
D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} son cada uno carbono;
D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, N, O, S y un enlace covalente con la condición de que al manos uno de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} se selecciona del grupo que consiste de O, S, y N, en donde no más que uno de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} puede ser un enlace covalente, no más que uno de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} puede ser O, no más que uno de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} puede ser S, uno de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} son O y S, y no más que cuatro de D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} pueden ser N;
n es un número entero seleccionado de 1 a 3;
X es oxi;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, y heptafluoropropilo;
R_{16} se selecciona del grupo que consiste de acetilo, benzoilo, dimetil tert-butilsililo, hídrido, y trimetilsililo;
R_{2} es hídrido;
R_{2} se puede seleccionar del grupo que consiste de hídrido, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, clorometilo, trifluorometoximetilo, fluorometilo, difluorometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, y pentafluorofenoximetilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(A)Q;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hidruro, hidroxi, ciano, acetilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, vinilo, fenilo, metoximetilo, 4-trifluorometilfenilo, trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, pentafluorofenilo, y pentafluorofenoximetilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(A)Q tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2}.
En otra modalidad aún más específica de compuestos de Fórmula I-H,
D_{3}, D_{4}, J_{3}, J_{4} y K_{2} cada uno son carbono;
D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, N, O, S y un enlace covalente con la condición de que al menos uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} se selecciona del grupo que consiste de O, S, y N, en donde no más que uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser un enlace covalente, no más que uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser O, no más que uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} puede ser S, uno de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} debe ser un enlace covalente donde dos de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} son O y S, y no más que cuatro de D_{1}, D_{2}, J_{1}, J_{2} y K_{1} pueden ser N;
n es un número entero seleccionado entre 1 a 3;
X es oxi;
En un subgrupo específico de compuestos de Fórmula I-H, los compuestos corresponden a la Fórmula I-C (también mencionados aquí como amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (R)-quirales de fenilo):
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
n es un número entero seleccionado entre 1 hasta 4;
R_{16} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, trialquilsililo, y un espaciador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y una fracción de espaciador lineal que tiene una longitud de cadena de 1 a 4 átomos enlazados al punto de unión de un sustituyente aromático seleccionado del grupo que consiste de R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} para formar un anillo heterociclilo que tiene de 5 hasta 10 miembros contiguos con la condición de que dicha fracción espaciadora lineal es diferente del enlace covalente sencillo cuando R_{2} es alquilo;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo, y haloalqueniloximetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
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R_{2} es hídrido:
R_{2} puede seleccionarse del grupo que consiste de arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo, y carboalcoxicianoalquilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp:
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo con la condición de que
(CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y (C(R_{14})_{2})_{q} en donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2;
R_{14} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo, (C(R_{15})_{2})_{q} en donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2, y (CH(R_{15}))_{j}-W-(CH(R_{15}))_{k} en donde j y k son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1;
W se selecciona del grupo que consiste de O, C(O), C(S), C(O)N(R_{14}), C(S)N(R_{14}), (R_{14})NC(O), (R_{14})NC(S), S, S(O), S(O)_{2}, S(O)_{2}N(R_{14}), (R_{14})NS(O)_{2}, y N(R_{14}) con la condición de que R_{14} es diferente de ciano:
R_{15} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, halo, haloalquilo, y alquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquiloalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, inferior alquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquilo amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamida, diarilamidosulfonilo, monoalquilo monoaril amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquiloalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquiloalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo;
R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} pueden seleccionarse independientemente para formar pares espaciadores en donde un par espaciador se toma junto para formar una fracción lineal que tiene de 3 hasta 6 átomos contiguos que conectan los puntos de unión de dichos miembros de par espaciador para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo cicloalquenilo que tiene de 5 hasta 8 miembros contiguos, un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 hasta 8 miembros contiguos, un anillo heteroarilo que tiene entre 5 y 6 miembros contiguos, y un arilo con la condición de que no más que uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, y R_{7} y R_{8}, puede ser usado al mismo tiempo y que no más que uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} puede usarse al mismo tiempo.
R_{16} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, acilo, aroilo, y trialquilsililo;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo, y haloalqueniloximetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
\vskip1.000000\baselineskip
10
R_{2} es hídrido;
R_{2} puede seleccionarse del grupo que consiste de arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo, y carboalcoxicianoalquilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo con la condición de que
(CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2}.
Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y (C(R_{14})_{2})_{q} en donde q es un número entero que se selecciona entre 1 y 2;
R_{14} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo, (C(R_{15})_{2})_{q} en donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2, y (CH(R_{15}))_{j}-W-(CH(R_{15}))_{k} en donde j y k son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1;
W es oxi;
R_{15} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, halo, haloalquilo, y alquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, carboxi, heteroaralquiltio, heteroarilsulfonilo, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, aciloalquilo, aciloalcoxi, aroiloalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalquiloalcoxi, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquiloalcanoilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, heterociclilo saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, y ciano;
R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} pares espaciadores pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquilenodioxi, aralquileno, diacilo, haloalquileno, y ariloxileno con la condición de que no más que uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{4} y R_{5}, R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, y R_{7} y R_{8} pueden usarse al mismo tiempo y que no más de uno del grupo que consiste de pares espaciadores R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} puede usarse al mismo tiempo.
En una modalidad más preferida de compuestos de Fórmula 1-C,
n es un número entero seleccionado entre 1 y 2;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo y haloalcoximetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
11
R_{16} es hídrido;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, arilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, y heteroarilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, arilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, y haloalcoxialquilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y alquileno;
Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y alquileno;
R_{14} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo, y haloalquilo;
R_{15} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo, y haloalquilo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro y halo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, ariloamino, ariltio, aroilo, arilsulfonilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, alcoxi, aralquilo, cicloalcoxi, cicloalquiloalcoxi, cicloalquiloalcanoilo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxihaloalquilo, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, heteroariloxialquilo, heteroariltio, y heteroarilsulfonilo.
En una modalidad aún más preferida de compuestos de Fórmula I-C,
n es el número entero 1;
R_{16} es hídrido;
R_{1} es haloalquilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
12
R_{2} es hidruro;
R_{2} se puede seleccionar del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, y haloalcoxi con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo, y haloalquilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2};
Y es alquileno;
Z es un enlace covalente sencillo;
R_{14} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro y halo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroilo, arilsulfonilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, alcoxi, aralquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoilo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxihaloalquilo, heteroaralcoxi, y heteroariloxialquilo.
En una modalidad de compuestos de Fórmula I-C,
n es un número entero seleccionado de 1 a 3;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, y heptafluoropropilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
\vskip1.000000\baselineskip
13
R_{16} se selecciona del grupo que consiste de acetilo, benzoilo, dimetilo tert-butilsililo, hídrido, y trimetilsililo;
R_{2} es hídrido;
R_{2} puede seleccionarse del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, clorometilo, trifluorometoximetilo, fluorometilo, difluorometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, y y pentafluorofenoximetilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
En un subgrupo específico de compuestos de Fórmula I-C, los compuestos tienen la Fórmula I-CP:
14
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
15
R_{2} es hídrido;
R_{2} se puede seleccionar del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, metilo, etilo, vinilo, metoximetilo, trifluorometilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{2}.
En un subgrupo específico de compuestos de Fórmula I-CP,
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P):
16
R_{2} es hídrido:
R_{2} se puede seleccionar del grupo que consiste de metilo, etilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, trifluorometoximetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, difluorometilo, y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, metilo, trifluorometilo, difluorometilo, y clorodifluorometilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2}.
En un subgrupo específico adicional de compuestos de Fórmula I-CP,
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y
(CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp, en donde Ap es de Fórmula (II-P) y Qp es de Fórmula (III-P);
17
R_{2} es hídrido;
R_{2} puede ser fenilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, metilo, trifluorometilo, y difluorometilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(Ap)Qp tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2}.
18
en donde:
K_{1} y K_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C y N;
n es un número entero seleccionado de 1 hasta 3;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo, y haloalqueniloximetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Apch)Qph en donde Apch es de Fórmula (II-PCH) y Qph es de Fórmula (III-PH);
19
R_{2} es hídrido;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, dicianoalquilo, y carboalcoxicianoalquilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{1} y (CHR_{3})_{n}-N(Apch)Qph;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hidruro, hidroxi, halo, ciano, arilo, aralquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo con la condición de que (CHR_{3})_{n}-N(Apch)Qph tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo y (C(R_{14})_{2})_{q} en donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2;
R_{14} se selecciona del grupo que consiste de hidruro, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente sencillo, (C(R_{15})_{2})_{q}) en donde q es un entero seleccionado entre 1 y 2, y (CH(R_{15}))_{j}-W-(CH(R_{15}))_{k} en donde j y k son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1;
W se selecciona del grupo que consiste de O, C(O), S, S(O), y S(O)_{2};
R_{15} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, halo, haloalquilo, y alquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquilo amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil monoaril amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo;
R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} pueden seleccionarse independientemente para formar pares espaciadores en donde un par espaciador se toma junto para formar una fracción lineal que tiene desde 3 hasta 6 átomos contiguos que conectan los puntos de unión de dicho par de miembros espaciadores para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de un anillo cicloalquenilo que tiene de 5 hasta 8 miembros contiguos, un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene desde 5 hasta 8 miembros contiguos, un anillo heteroarilo que tiene entre 5 y 6 miembros contiguos, y un arilo con la condición de que no más que uno de los grupos que consiste de pares espaciadores R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, y R_{7} y R_{8}, puede ser usado al mismo tiempo y que no más que uno de los grupos que consiste de pares espaciadores R_{9} y R_{10}, R_{10} y R_{11}, R_{11} y R_{12}, y R_{12} y R_{13} puede ser usado al mismo tiempo.
En una modalidad de compuestos de Fórmula Ciclo I-H,
n es el número entero 1;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo con la condición de que R_{1} tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que ambos, R_{2} y (CHR_{3})_{n}-N(Apch)Qph en donde Apch es de Fórmula (II-PCH) y Qph es de Fórmula (III-PH);
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R_{2} es hídrido;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-trifluorometilfenilo, vinilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo con la condición de que R_{2} tenga un sistema de Cahn-Ingold-Prelog más bajo de clasificación que ambos, R_{1} y (CR_{3})_{n}-N(Apc)Qph;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hídrido, metilo, etilo, vinilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, metoximetilo, trifluorometilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo con la condición de que (CR_{3})_{n}-N(Apc)Qph tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más bajo en clasificación que R_{1} y tenga un sistema estereoquímico de Cahn-Ingold-Prelog más alto en clasificación que R_{2}.
En otra modalidad de compuestos de Fórmula Ciclo I-H,
n es el número entero 1;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoximetilo, trifluorometoximetilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, y pentafluoroetilo;
R_{2} es hídrido;
En una modalidad preferida de compuestos de la invención,
Y se selecciona del grupo que consiste de metileno, etileno, y etilideno;
Z es un enlace covalente sencillo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro y flúor con la condición de que no haya R_{4}, R_{8}, R_{9}, o R_{13} cuando la modalidad sea un compuesto de Fórmula Ciclo I-H;
R_{5} y R_{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 4-aminofenoxi, benzoilo, bencilo, benciloxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 4-bromo-2-nitrofenoxi, 3-bromobenciloxi, 4-bromobenciloxi, 4-bromofenoxi, 5-bromopirid-2-iloxi, 4-butoxifenoxi, cloro, 3-clorobencilo, 2-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorobenciloxi, 3-clorobenciloxi, 4-clorobenciloxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 2-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-fluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3-cloro-4-metilfenoxi, 3-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-clorofenilamino, 5-cloropirid-3-iloxi, 2-cianopirid-3-iloxi, 4-cianofenoxi, ciclobutoxi, ciclobutilo, ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi, ciclopentoxi, ciclopentilo, ciclopentilcarbonilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxi, ciclopropoxi, 2,3-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-diclorobencilo, 3,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 2,3-difluorobenciloxi, 2,4-difluorobenciloxi, 3,4-difluorobenciloxi, 2,5-difluorobenciloxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorobenciloxi, 4-difluorometoxibenciloxi, 2,3-difluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,5-difluorofenoxi, 3,5-dimetoxifenoxi, 3-dimetilaminofenoxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbenciloxi, 3,5-dimetilbenciloxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, etoxi, 4-etoxifenoxi, 4-etilbenciloxi, 3-etilfenoxi, 4-etilaminofenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, flúor, 4-fluoro-3-metilbencilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilbenzoilo, 4-fluorobenciloxi, 2-fluoro-3-metilfenoxi, 3-fluoro-4-metilfenoxi, 3-fluorofenoxi, 3-fluoro-2-nitrofenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi, 3-fluoro-5-trifluorometilbenciloxi, 4-fluoro-2-trifluorometilbenciloxi, 4-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi, 2-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilfenoxi, 2-fluorobenciloxi, 4-fluorofenilamino, 2-fluoro-4-trifluorometilfenoxi, 4-fluoropirid-2-iloxi, 2-furilo, 3-furilo, heptafluoropropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropoxi, 3-yodobenciloxi, isobutilo, isobutilamino, isobutoxi, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, isopropoxi, isopropilo, 4-isopropilbenciloxi, 3-isopropilfenoxi, 4-isopropilfenoxi, isopropiltio, 4-isopropilo-3-metilfenoxi, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxicarbonilbutoxi, 3-metoxicarbonilprop-2-eniloxi, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilamino, 4-metoxifenilamino, 3-metilbenciloxi, 4-metilbenciloxi, 3-metilfenoxi, 3-metilo-4-metiltiofenoxi, 4-metilfenoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpirid-5-iloxi, 4-metiltiofenoxi, 2-naftiloxi, 2-nitrofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenilo, 4-nitrofeniltio, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, pentafluoroetilo, pentafluoroetiltio, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1,2,2,3-pentafluoropropilo, fenoxi, fenilamino, 1-feniletoxi, fenilsulfonilo, 4-propanoilfenoxi, propoxi, 4-propilfenoxi, 4-propoxifenoxi, tiofen-3-ilo, sec-butilo, 4-sec-butilfenoxi, tert-butoxi, 3-tert-butilfenoxi, 4-tert-butilfenoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, tetrahidrofuran-2-ilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi), tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, 2,3,5-trifluorobenciloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, trifluorometoxi, 3-trifluorometoxibenciloxi, 4-trifluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 4-trifluorometoxifenoxi, trifluorometilo, 3-trifluorometilbenciloxi, 4-trifluorometilbenciloxi, 2,4-bis-trifluorometilbenciloxi, 1,1-bis-trifluorometilo-1-hidroximetilo, 3-trifluorometilbencilo, 3,5-bis-trifluorometilbenciloxi, 4-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometiltiobenciloxi, 4-trifluorometiltiobenciloxi, 2,3,4-trifluorofenoxi, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenoxi, 3,4,5-trimetilfenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 3-trifluorometiltiofenoxi, y trifluorometiltio;
R_{6} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, flúor, hídrido, pentafluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R_{7} y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, flúor, y trifluorometilo.
En una modalidad aún más preferida de compuestos de la invención,
Y es metileno;
Z es un enlace covalente sencillo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido y flúor con la condición de que no haya R_{4}, R_{8}, R_{9}, o R_{13} cuando la modalidad es un compuesto de Fórmula Ciclo I-H;
R_{5} y R_{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de benciloxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 3-bromobenciloxi, 4-bromofenoxi,4-butoxifenoxi, 3-clorobenciloxi, 2-clorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 2-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-fluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3-cloro-4-metilfenoxi,3-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-clorofenilamino, 5-cloropirid-3-iloxi, ciclobutoxi, ciclobutilo, ciclohexilmetoxi, ciclopentoxi, ciclopentilo, ciclopentilcarbonilo, ciclopropilmetoxi, 2,3-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenilo, 3.5-diclorofenilo, 3,5-diclorobencilo, 3,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 2,3-difluorobenciloxi, 3,5-difluorobenciloxi, difluorometoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,5-difluorofenoxi, 3,5-dimetoxifenoxi, 3-dimetilaminofenoxi, 3,4-dimetilbenciloxi, 3,5-dimetilbenciloxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-etilbenciloxi, 3-etilfenoxi, 4-etilaminofenoxi, 3-etilo-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilbencilo, 4-fluorobenciloxi, 2-fluoro-3-metilfenoxi, 3-fluoro-4-metilfenoxi, 3-fluorofenoxi, 3-fluoro-2-nitrofenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi, 3-fluoro-5-trifluorometilbenciloxi, 2-fluorofenoxi,4-fluorofenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilfenoxi, 2-fluorobenciloxi, 4-fluorofenilamino, 2-fluoro-4-trifluorometilfenoxi, 2-furilo, 3-furilo, heptafluoropropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropoxi, isobutoxi, isobutilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, isopropoxi, 3-isopropilbenciloxi, 3-isopropilfenoxi, isopropiltio, 4-isopropilo-3-metilfenoxi, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxifenilamino, 3-metilbenciloxi, 4-metilbenciloxi, 3-metilfenoxi, 3-metilo-4-metiltiofenoxi, 4-metilfenoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpirid-5-iloxi, 4-metiltiofenoxi, 2-naftiloxi, 2-nitrofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, pentafluoroetilo, pentafluoroetiltio, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1,2,2,3-pentafluoropropilo, fenoxi, fenilamino, 1-feniletoxi, 4-propilfenoxi, 4-propoxifenoxi, tiofen-3-ilo. tert-butoxi, 3-tert-butilfenoxi, 4-tert-butilfenoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, tetrahidrofuran-2-ilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi), tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, trifluorometoxi, 3-trifluorometoxibenciloxi, 4-trifluorometoxibenciloxi, 4-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, trifluorometilo, 3-trifluorometilbenciloxi, 1,1-bis-trifluorometilo-1-hidroximetilo, 3-trifluorometilbencilo, 3,5-bis-trifluorometilbenciloxi, 4-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenilo, 2,3,4-trifluorofenoxi, 2,3,5-trifluorofenoxi, 3,4,5-trimetilfenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 3-trifluorometiltiofenoxi, 3-trifluorometiltiobenciloxi, y trifluorometiltio;
R_{6} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, flúor, hídrido, pentafluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, y trifluorometilo;
R_{7} y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, flúor, y trifluorometilo.
En una modalidad más preferida de compuestos de la invención
Y es metileno;
Z es un enlace covalente sencillo;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido y flúor con la condición de que no haya R_{4}, R_{8}, R_{9}, o R_{13} cuando la modalidad es un compuesto Fórmula Ciclo I-H;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste de 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 2,3-diclorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-etilo-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-isopropilfenoxi, 3-metilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-tert-butilfenoxi, 3-(1,1,
2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi), 3-trifluorometoxibenciloxi,3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilbenciloxi, y 3-trifluorometiltiofenoxi:
R_{10} se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-furilo, 1,1-bis-trifluorometilo-1-hidroximetilo, isobutilo, isopropoxi, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, y trifluorometiltio;
R_{6} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de flúor e hídrido;
R_{7} y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido y flúor.
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Definiciones
El uso de términos genéricos en la descripción de los compuestos, se define aquí para mayor claridad.
Se utilizan los símbolos elementales de las letras sencillas estándar para representar a los tipos específicos de átomos, a menos que se defina otra cosa. El símbolo "C" representa a un átomo de carbono. El símbolo "O" representa a un átomo de hidrógeno. El símbolo "N" representa a un átomo de nitrógeno. El símbolo "P" representa a un átomo de fósforo. El símbolo "S" representa a un átomo de azufre. El símbolo "H" representa a un átomo de hidrógeno. Los símbolos elementales con una doble letra, se los utiliza como se los definió, para los elementos de la tabla periódica (esto es, Cl representa cloro, Se representa al selenio, etc.).
Como se lo utiliza aquí, el término "alquilo", ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquiltio", significa un radical alquilo acíclico que contiene desde 1 hasta alrededor de 10, preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono y más preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se define más abajo. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, oxopropilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, aminopentilo, isoamilo, hexilo, octilo, y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado de tal forma que contiene al menos un doble enlace. Tales radicales alquenilo contienen desde alrededor de 2 hasta alrededor de 10 átomos de carbono, preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono y más preferiblemente desde 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquenilo pueden opcionalmente estar sustituidos con grupos como se define más abajo. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2,2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, 3-hidroxihexen-1-ilo, hepten-1-ilo, y octen-1-ilo, y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado de tal forma que contiene al menos uno o más triples enlaces; tales radicales contienen desde alrededor de 2 hasta alrededor de 10 átomos de carbono, preferiblemente tienen desde alrededor de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono y más preferiblemente desde 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquinilo pueden opcionalmente estar sustituidos con grupos como se define más abajo. Ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen a los radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo, y similares.
El término "hídrido" significa un átomo de hidrógeno sencillo (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical "hidroxilo", un radical hídrido puede estar unido a un átomo de carbono para formar un radical "metino" (=CH-), o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical "metileno" (-CH_{2}-).
El término radical "carbono" significa un átomo de carbono sin enlaces covalentes y capaz de formar cuatro enlaces covalentes.
El término radical "ciano" significa un radical de carbono que tiene tres o cuatro enlaces covalentes compartidos por un átomo de nitrógeno.
El término "hidroxialquilo" abarca radicales en donde uno o más de los átomos de carbono de alquilo se sustituyen con un hidroxilo como se definió arriba. Específicamente se incluye a los radicales monohidroxialquilo, dihidroxialquilo y polihidroxialquilo.
El término "alcanoilo" abarca radicales en donde uno o más de los átomos de carbono de alquilo terminal están sustituidos con uno o más radicales carbonilo como se define más abajo. Específicamente se incluye a los radicales monocarbonilalquilo y dicarbonilalquilo. Ejemplos de radicales monocarbonilalquilo incluyen formilo, acetilo, y pentanoilo. Ejemplos de radicales dicarbonilalquilo incluyen oxalilo, malonilo, y succinilo.
El término radical "alquileno" significa radicales lineales o ramificados que tienen desde 1 hasta alrededor de 10 átomos de carbono y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Ejemplos de tales radicales son metileno, etileno, etilideno, metiletileno, e isopropilideno.
El término radical "alquenileno" significa radicales lineales o ramificados que tienen desde 2 hasta alrededor de 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Ejemplos de tales radicales son 1,1-vinilideno (CH_{2}=C), 1,2-vinilideno (-CH=CH-), y 1,4-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-).
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo están sustituidos con halo como se define más arriba. Específicamente se incluyen los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, como ejemplo, puede tener ya sea un átomo de bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo y radicales polihaloalquilo, pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los radicales haloalquilo más preferidos son los radicales "haloalquilo inferiores" que tienen desde uno hasta alrededor de seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
El término "hidroxihaloalquilo" abarca radicales en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono de haloalquilo está sustituido con hidroxi como se definió más arriba. Ejemplos de radicales "hidroxihaloalquilo" incluyen hexafluorohidroxipropilo.
El término "radical haloalquileno" significa radicales alquileno en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquileno están sustituidos con halo como se define más arriba. Los radicales alquileno dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo, o una combinación de diferentes radicales halo. Los radicales haloalquileno más preferidos son radicales "haloalquileno inferiores" que tienen desde uno hasta seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales "haloalquileno" incluyen difluorometileno, tetrafluoroetileno, tetracloroetileno, monofluorometileno alquil sustituido, y trifluorometileno aril sustituido.
El término "haloalquenilo" significa radicales lineales o ramificados desde 1 hasta 10 átomos de carbono y que tienen uno o más dobles enlaces, en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquenilo están sustituidos con halo como se define más arriba. Los radicales dihaloalquenilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo, o una combinación de diferentes radicales halo y radicales polihaloalquenilo pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales lineales o ramificados que contienen oxígeno, cada uno con porciones alquilo desde uno hasta alrededor de diez átomos de carbono, tales como el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi y tert-butoxi alquilos. Los radicales "alcoxi" pueden estar además sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales "haloalcoxi" y "haloalcoxialquilo". Ejemplos de tales radicales haloalcoxi incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y fluoropropoxi. Ejemplos de tales radicales haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluorometoximetilo, difluorometoxietilo, y trifluoroetoximetilo.
Los términos "alqueniloxi" y "alqueniloxialquilo" abarcan radicales lineales o ramificados que contienen oxígeno, cada uno con porciones alquenilo de dos hasta diez átomos de carbono, tales como el radical eteniloxi o propeniloxi. El término "alqueniloxialquilo" también abarca radicales alquenilo que tienen uno o más radicales alqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalqueniloxialquilo y dialqueniloxialquilo. Los radicales alqueniloxi más preferidos son radicales "alqueniloxi inferiores" que tienen de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, e isopropeniloxi alquilos. Los radicales "alqueniloxi" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales "haloalqueniloxi". Ejemplos de tales radicales incluyen trifluoroeteniloxi, fluoroeteniloxi, difluoroeteniloxi, y fluoropropeniloxi.
El término "haloalcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales haloalcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monohaloalcoxialquilo y dihaloalquexialquilo. El término "haloalqueniloxi" también abarca radicales oxígeno que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical oxígeno, esto es, para formar radicales monohaloalqueniloxi y dihaloalqueniloxi. El término "haloalqueniloxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monohaloalqueniloxialquilo y dihaloalqueniloxialquilo.
El término radicales "alquilenodioxi" significa radicales alquileno que tienen al menos dos oxígenos unidos a un grupo alquileno sencillo. Ejemplos de radicales "alquilenodioxi" incluyen metilenodioxi, etilenodioxi, metilenodioxi alquilsustituido, y metilenodioxi arilsustituido. El término radicales "haloalquilenodioxi" significa radicales haloalquileno que tienen al menos dos grupos oxi unidos a un grupo haloalquilo sencillo. Ejemplos de radicales "haloalquilenodioxi" incluyen difluorometilendioxi, tetrafluoroetilendioxi, tetracloroetilendioxi, monofluorometilendioxi alquilsustituido, y monofluorometilendioxi arilsustituido.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carboxílico que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos juntos en una forma colgante o pueden estar fusionados. El término "fusionado" significa que un segundo anillo está presente (esto es, unido o formado) por tener dos átomos adyacentes en común (esto es, compartidos) con el primer anillo. El término "fusionado" es equivalente al término "condensado". El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El término "perhaloarilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo, en donde el radical arilo está sustituido con 3 o más radicales halo como se define más abajo.
El término "heterociclilo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, que tienen de 5 hasta 15 miembros de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo. Los radicales heterociclilo pueden contener uno, dos o tres anillos, en donde tales anillos pueden estar unidos de una forma colgante o pueden estar fusionados. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; el grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc.]; el grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también llamados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.: un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencinidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b] piridazinilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.], etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotizolilo, benzotiadiazolilo, etc.], y similares. El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos se fusionan con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados, incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes como se define más abajo. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen 5 a 12 miembros de radicales fusionados o no fusionados. Ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos incluyen pirrolilo, piridinilo, piridiloxi, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3 dioxoalanilo, 2-imadazolinilo, imadazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4 dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzimidazoilo, quinolinilo, tetrazolilo, y similares.
El término "sulfonilo" ya sea que se use solo o enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo, significa respectivamente radicales divalentes - SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" abarca a los radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. "Alquilsulfonilalquilo", abarca los radicales alquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. " Haloalquilsulfonilo", abarca los radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde haloalquilo es como se definió más arriba. "Haloalquilsulfonilalquilo", abarca los radicales haloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. El término "aminosulfonilo" significa un radical amino unido a un radical sulfonilo.
El término "sulfinilo", ya sea usado solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfinilo, significa respectivamente radicales divalentes -S(O)-. "Alquilsulfinilo" abarca los radicales alquilo unidos a un radical sulfinilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. "Alquilsulfinilalquilo" abarca los radicales alquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. "Haloalquilsulfinilo", abarca los radicales haloalquilo unidos a un radical sulfinilo, en donde haloalquilo es como se definió más arriba. "Haloalquilsulfinilalquilo" abarca los radicales haloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba.
El término "aralquilo" abarca radicales alquilo arilsustituidos. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferiores" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "heteroaralquilo", abarca los radicales alquilo heteroarilsustituidos, en donde el radical heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con tres o más sustituyentes como se definió más arriba para los radicales aralquilo. El término "perhaloaralquilo" abarca los radicales alquilo arilsustituidos, en donde el radical aralquilo esta sustituido con tres o más radicales halo como se define más arriba.
El término "aralquilsulfinilo", abarca los radicales aralquilo unidos a un radical sulfinilo, en donde aralquilo es como se definió más arriba. "Aralquilsulfinilalquilo", abarca los radicales ararquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba.
El término "aralquilsulfonilo", abarca los radicales aralquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde aralquilo es como se definió más arriba. "Aralquilsulfonilalquilo", abarca los radicales ararquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba.
El término "cicloalquilo" abarca los radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son los radicales "cicloalquilo inferiores" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. El término "cicloalquilalquilo" abarca los radicales alquilo cicloalquilsustituidos. Los radicales cicloalquilalquilos preferidos son los radicales "cicloalquilalquilo inferiores" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilhexilo. El término "cicloalquenilo" abarca los radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los radicales cicloalquenilo preferidos son los radicales "cicloalquenilo inferiores" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "halocicloalquilo" abarca los radicales en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono del cicloalquilo están sustituidos con halo como de definió más arriba. Específicamente están incluidos los radicales monohalocicloalquilo, dihalocilcoalquilo y polihalocicloalquilo. Un radical monohalocicloalquilo, como un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo, y los radicales polihalociloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los radicales halocilcoalquilo más preferidos son los radicales "halocilcoalquilo inferiores" que tienen desde tres hasta alrededor de ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclobutilo, trifluorociclopentilo, tetrafluorociclohexilo, y diclorociclopropilo. El término "halocicloalquenilo" abarca a los radicales en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono del cicloalquenilo están sustituidos con halo como se definió antes. Específicamente están incluidos los radicales monohalocicloalquenilo, dihalocilcoalquenilo y polihalocicloalquenilo.
El término "cicloalcoxi" abarca los radicales cicloalquilo unidos a un radical oxi. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexoxi y ciclopentoxi. El término "cicloalcoxialquilo" también abarca los radicales alquilo que tienen uno o más radicales cicloalcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalcoxialquilo y dicicloalcoxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexoxietilo. Los radicales "cicloalcoxi" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales "halocicloalcoxi" y "halocicloalcoxialquilo".
El término "cicloalquilalcoxi" abarca los radicales cicloalquilo unidos a un radical alcoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
El término "cicloalqueniloxi" abarca los radicales cicloalquenilo unidos a un radical oxi. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexeniloxi y ciclopenteniloxi. El término "cicloalqueniloxialquilo" también abarca los radicales alquilo que tienen uno o más radicales cicloalqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalqueniloxialquilo y dicicloalqueniloxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexeniloxietilo. Los radicales "cicloalqueniloxi" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales "halocicloalqueniloxi" y "halocicloalqueniloxialquilo".
El término radicales "cicloalquilenodioxi" significa radicales cicloalquileno que tienen al menos dos oxígenos unidos a un grupo cicloalquileno sencillo. Ejemplos de radicales "alquilenodioxi" incluyen 1,2-dioxiciclohexileno.
El término "cicloalquilsulfinilo", abarca los radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfinilo, en donde cicloalquilo es como se definió más arriba. "Cicloalquilsulfinilalquilo" abarca los radicales cicloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. El término "cicloalquilsulfonilo" abarca los radicales cicloalquilo unidos a un radical cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se definió más arriba. "Cicloalquilsulfonilalquilo", abarca los radicales cicloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba.
El término "cicloalquilalcanoilo" abarca los radicales en donde uno a más de los átomos de carbono del cicloalquilo están sustituidos con uno o más radicales carbonilo como se define más abajo. Específicamente están incluidos los radicales monocarbonilcicloalquilo y dicarbonilcicloalquilo. Ejemplos de radicales monocarbonilcicloalquilo incluyen ciclohexilcarbonilo, ciclohexilacetilo, y ciclopentilcarbonilo. Ejemplos de radicales dicarbonilcicloalquilo incluyen 1,2-dicarbonilciclohexano.
El término "alquiltio" abarca los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los radicales "alquiltio inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio inferior" es metiltio (CH_{3}-S-). Los radicales "alquiltio" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales "haloalquiltio". Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometiltio, clorometiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, trifluoroetiltio, fluoroetiltio, tetrafluoroetiltio, pentafluoroetiltio, y fluoropropiltio.
El término "alquil aril amino" abarca a los radicales que abarcan un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, y un radical arilo, ambos unidos a un radical amino. Los ejemplos incluyen N-metil-4-metoxianilina, N-etil-4-metoxianilina y N-metil-4-trifluorometoxi-anilina.
Los términos alquilamino significan "monoalquilamino" y "dialquilamino" que contienen uno o dos radicales alquilo, respectivamente, unidos a un radical amino.
Los términos arilamino significan "monoarilamino" y "diarilamino" que contienen uno o dos radicales arilo, respectivamente, unidos a un radical amino. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilamino y N-naftilamino.
El término "aralquilamino", abarca a los radicales aralquilo unidos a un radical amino, en donde aralquilo es como se definió más arriba. El término aralquilamino significa "monoaralquilamino" y "diaralquilamino" que contienen uno o dos radicales aralquilo, respectivamente, unidos a un radical amino. El término aralquilamino significa además "monoaralquilo monoalquilamino" que contienen un radical aralquilo y un radical alquilo unidos a un radical amino.
El término "arilsulfinilo" abarca los radicales que contienen un radical arilo, como se definió antes, unido a un átomo divalente S(=O). El término "arilsulfinilalquilo" significa radicales arilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono.
El término "arilsulfonilo" abarca los radicales arilo unidos a un radical sulfonilo, en donde arilo es como se definió más arriba, "arilsulfonilalquilo", abarca a los radicales arilsulfonilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba. El término "heteroarilsulfinilo" abarca los radicales que contienen un radical heteroarilo, como se definió antes, unido a un átomo divalente S(=O). El término "heteroarilsulfinilalquilo" significa radicales heteroarilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono. El término "heteroarilsulfonilo", abarca los radicales arilo unidos a los radicales heteroarilo, unidos a un radical sulfonilo, en donde heteroarilo es como se definió más arriba. "Heteroarilsulfonilalquilo", abarca los radicales heteroarilsulfonilo unidos a un radical alquilo, en donde alquilo es como se definió más arriba.
El término "ariloxi" abarca los radicales arilo, como se definió antes unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi, 4-tert-butilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi.
El término "aroilo" abarca los radicales arilo, como se definió antes, unidos a un radical carbonilo como se definió antes. Ejemplos de tales radicales incluyen benzoilo y toluilo.
El término "aralcanoilo" abarca radicales aralquilo, como se definieron aquí, unidos a un radical carbonilo como se definió más arriba. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo, fenilacetilo.
El término "aralcoxi" abarca a los radicales aralquilo que contienen oxígeno, unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi inferiores" que tienen radicales fenilo unidos a un radical alcoxi inferior como se describió más arriba. Ejemplos de tales radicales incluyen benzoiloxi, 1-feniletoxi, 3-trifluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometilbenciloxi, 3,5-difluorobenciloxi, 3-bromobenciloxi, 4-propilbenciloxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi, y 2-feniletoxi.
El término "ariloxialquilo" abarca radicales ariloxi, como se definieron más arriba, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoximetilo.
El término "haloariloxialquilo" abarca radicales ariloxialquilo, como se definieron más arriba, en donde uno a cinco radicales halo están unidos a un grupo ariloxi.
El término "heteroaroilo" abarca radicales heteroarilo, como se definieron más arriba, unidos a un radical carbonilo como se definió más arriba. Ejemplos de tales radicales incluyen furoilo y nicotinilo.
El término "heteroaralcanoilo" abarca radicales heteroaralquilo, como se definieron aquí, unidos a un radical carbonilo como se definió más arriba. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo, piridilacetilo y furilbutirilo.
El término "heteroaralcoxi" abarca a los radicales heteroaralquilo que contienen oxígeno, unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroaralcoxi más preferidos son los radicales "heteroaralcoxi inferiores" que tienen radicales heteroarilo unidos a un radical alcoxi inferior como se describió más arriba.
El término "haloheteroariloxialquilo" abarca radicales heteroariloxialquilo, como se definieron más arriba, en donde uno a cuatro radicales halo están unidos a un grupo heteroariloxi.
El término "heteroarilamino" abarca radicales heterociclilo, como se definieron más arriba, unidos a un grupo amino. Ejemplos de tales radicales incluyen piridilamino.
El término "heteroarilaminoalquilo" abarca radicales heteroarilamino, como se definieron más arriba, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen piridilmetilamino.
El término "heteroariloxi" abarca radicales heterociclilo, como se definieron más arriba, unidos a un grupo oxi. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-tiofeniloxi, 2-pirimidiloxi, 2-piridiloxi, 3-piridiloxi, y 4-piridiloxi.
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El término "heteroariloxialquilo" abarca radicales heteroariloxi, como se definieron más arriba, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-piridiloximetilo, 3-piridiloxietilo, y 4-piridiloximetilo.
El término "ariltio" abarca radicales arilo, como se definieron más arriba, unidos a un átomo de azufre. Ejemplos de tales radicales incluyen feniltio.
El término "ariltioalquilo" abarca radicales ariltio, como se definieron más arriba, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen feniltiometilo.
El término "alquiltioalquilo" abarca radicales alquiltio, como se definieron más arriba, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alcoxi, como se definieron más arriba, unidos a un grupo alqulilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo.
El término "carbonilo" significa un radical carbono que tiene dos de los cuatro enlaces covalentes compartidos con un átomo de oxígeno. El término "carboxi" abarca a un radical hidroxilo, como se definió más arriba, unido a uno de los dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "carboxamida" abarca a radicales amino, monoalquilamino, dialquilamino, monocicloalquilamino, alquilcicloalquilamino, y dicicloalquilamino, unidos a uno de los dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "carboxialquilo" abarca a un radical carboxi, como se definió más arriba, unido a un grupo alquilo. El término "carboalcoxi" abarca radicales alcoxi, como se definió más arriba, unidos a uno de los dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "carboaralcoxi" abarca radicales aralcoxi, como se definió más arriba, unidos a uno de los dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "monocarboalcoxialquilo" abarca a un radical carboalcoxi, como se definió más arriba, unido a un grupo alquilo. El término "dicarboalcoxialquilo" abarca dos radicales carboalcoxi, como se definió más arriba, unidos a un grupo alquileno. El término "monocianoalquilo" abarca a un radical ciano, como se definió más arriba, unido a un grupo alquilo. El término "dicianoalquileno" abarca dos radical ciano, como se definió más arriba, unidos a un grupo alquilo. El término "carboalcoxicianoalquilo" abarca a un radical ciano, como se definió más arriba, unido a un grupo carboalcoxialquilo.
El término "acilo", solo o en combinación, significa un grupo carbonilo o tionocarbonilo unido a un radical seleccionado de, por ejemplo, hídrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, aralcoxi, ariltio, y alquiltioalquilo. Ejemplos de "acilo" son formilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, ftaloilo, malonilo, nicotinilo y similares. El término "haloalcanoilo" abarca uno o más radicales halo, como se definió aquí, unidos a un radical alcanoilo como se definió más arriba. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, bromopropanoilo, y heptafluorobutanoilo. El término "diacilo", solo o en combinación, significa que tiene dos o más grupos carbonilo o tiocarbonilo unidos a un radical seleccionado de, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, haloalquileno, alcoxialquileno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y cicloalquenilo. Ejemplos de "diacilo" son ftaloilo, malonilo, succinilo, adipoilo, y similares.
El término radical "bencilidenilo" significa grupos bencilo sustituidos y no sustituidos que tienen puntos de unión para dos enlaces covalentes. Un punto de unión es a través del metileno del grupo bencilo con el otro punto de unión a través de un carbono orto del anillo de fenilo. El grupo metileno está diseñado para unirse a la posición numerada más baja. Los ejemplos incluyen al compuesto base bencilideno con la siguiente estructura:
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El término radical "fenoxilidenilo" significa los grupos fenoxi sustituidos y no sustituidos que tienen puntos de unión para dos enlaces covalentes. Un punto de unión es a través de oxi del grupo fenoxi con el otro punto de unión a través de un carbono orto del anillo de fenilo. El grupo oxi se diseña para unirse a la posición numerada más baja. Los ejemplos incluyen al compuesto base fenoxilideno con la siguiente estructura:
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El término "fosfono" abarca a un fósforo pentavalente unido con dos enlaces covalentes a un radical oxígeno. El término "dialcoxifosfono" significa dos radicales alcoxi, como se definió más arriba, unidos a un radical fosfono con dos enlaces covalentes. El término "diaralcoxifosfono" significa dos radicales aralcoxi, como se definió más arriba, unidos a un radical fosfono con dos enlaces covalentes. El término "dialcoxifosfonoalquilo" significa radicales dialcoxifosfono, como se definió más arriba, unidos a un radical alquilo. El término "diaralcoxifosfonoalquilo" significa radicales dialcoxifosfono, como se definió más arriba, unidos a un radical alquilo.
Dichos grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcanoilo", "alquileno", "alquenileno", "bencilidenilo", "fenoxilidenilo", "hidroxialquilo", "haloalquilo", "haloalquileno", "haloalquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "alqueniloxialquilo", "alcoxialquilo", "arilo", "perhaloarilo", "haloalcoxi", "haloalcoxialquilo", "haloalqueniloxi", "haloalqueniloxialquilo", "alquilenodioxi", "haloalquilenodioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "hidroxihaloalquilo", "alquilsulfonilo", "haloalquilsulfonilo", "alquilsulfonilalquilo", "haloalquilsulfonilalquilo", "alquilsulfinilo", "alquilsulfinilalquilo", "haloalquilsulfinilalquilo", "aralquilo", "heteroaralquilo", "perhaloaralquilo", "aralquilsulfonilo", "aralquilsulfonilalquilo", "aralquilsulfinilo", "aralquilsulfinilalquilo", "cicloalquilo", "cicloalquilalcanoilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilo", "halocicloalquilo", "halocicloalquenilo", "cicloalquilsulfinilo", "cicloalquilsulfinilalquilo", "cicloalquilsulfonilo", "cicloalquilsulfonilalquilo", "cicloalcoxi", "cicloalcoxialquilo", "cicloalquilalcoxi", "cicloalqueniloxi", "cicloalqueniloxialquilo", "cicloalquilenodioxi", "halocicloalcoxi", "halocicloalcoxialquilo", "halocicloalqueniloxi", "halocicloalqueniloxialquilo", "alquiltio", "haloalquiltio", "alquilsulfinilo", "amino", "oxi", "tio", "alquilamino", "arilamino", "aralquilamino", "arilsulfinilo", "arilsulfinilalquilo", "arilsulfonilo", "arilsulfonilalquilo", "heteroarilsulfinilo", "heteroarilsulfinilalquilo", "heteroarilsulfonilo", "heteroarilsulfonilalquilo", "heteroarilamino", "heteroarilaminoalquilo", "heteroariloxi", "heteroariloxialquilo", "ariloxi", "aroilo", "aralcanoilo", "aralcoxi", "ariloxialquilo", "haloariloxialquilo", "heteroaroilo", "heteroaralcanoilo", "heteroaralcoxi", "heteroaralcoxialquilo", "ariltio", "ariltioalquilo", "alcoxialquilo", "acilo" y "diacilo" definidos más arriba pueden tener opcionalmente 1 a 5 sustituyentes no hídrido tales como perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquilo amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil monoaril amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo.
El término "espaciador" puede incluir un enlace covalente y una fracción lineal que tiene una columna vertebral de 1 a 7 átomos continuos. El espaciador puede tener de 1 a 7 átomos de una cadena univalente o multivalente. Las cadenas univalentes pueden estar constituidas por un radical seleccionado de =C(H)-, =C(R_{17})-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH-, -N(R_{17})-, -N=, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR_{17})-, =C(OR_{17})-, y -C(O)- en donde R_{17} se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxialquilo, perhaloaralquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariltioalquilo, y heteroarilalquenilo. Las cadenas multivalentes pueden consistir de una cadena recta de 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 7 átomos o una cadena recta de 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 átomos con una cadena lateral. La cadena puede estar constituida por uno o más radicales seleccionados de: alquileno inferior, alquenilo inferior, -O-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-. -CH_{2}CH_{2}-, etilo, -CH=CH(OH)-, -OCH_{2}O-, -O(CH_{2})_{2}O-, -NHCH_{2}-, -OCH(R_{17})O-, -O(CH_{2}CHR_{17})O-, -OCF_{2}O-, -O(CF_{2})_{2}O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(H)-, -N(H)O-, -N(R_{17})O-, -N(R_{17})-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR_{17}-, -N=, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, S(O)CH_{2}-, -CH_{2}C(O)-, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR_{17})-, =C(OR_{17})-, S(O)_{2}
CH_{2}-, y -NR_{17}CH_{2}- y muchos otros radicales definidos más arriba o generalmente conocidos o determinados por alguien entrenado en la técnica. Las cadenas laterales pueden incluir sustituyentes tales como aquellos 1 a 5 no hídrido tales como perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquilo amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilo monoarilo amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalqueniloalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo.
Los compuestos quirales de la presente invención tienen un grupo hidroxilo sustituyente sobre un carbono quiral de los compuestos alcanol y propanol de la presente invención, específicamente en la configuración R-estereoisomérica basada en la convención de Cahn-Ingold-Prelog para los átomos de carbono estereoisoméricos. Los compuestos de configuración R-estereoisomérica de la presente invención pueden tener opcionalmente uno o más carbonos quirales adicionales presentes en cada compuesto. Los compuestos de configuración R-estereoisomérica de la presente invención pueden existir en formas tautomérica, geométrica, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención que tiene un grupo hidroxilo sustituyente sobre un carbono quiral de los compuestos alcanol y propanol en la configuración R-estereoisomérica, contempla todas esas formas de dichos compuestos inventados, incluidos los isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, diasterómeros, y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas, también están incluidas en la invención. Las definiciones estándar para el sistema de Cahn-Ingold-Prelog y estereoquímico, pueden encontrarse en la Pure Applied Chemistry, 1976, Vol. 45, páginas 15-30 y en Cahn y colaboradores, Angewandte Chemie International Edition English, 1966, Vol. 5, páginas 385-415.
Los términos "cis" y "trans" significan una forma de isomerismo geométrico en el cual dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán cada uno un átomo de hidrógeno sobre el mismo lado del doble enlace ("cis") o sobre lados opuestos del doble enlace ("trans").
Algunos de los componentes descritos contienen grupos alquenilo, y significa que incluyen tanto formas geométricas cis y trans como "E" y "Z".
Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros adicionales a dicho grupo hidroxilo sustituyente sobre un carbono quiral de los compuestos alcanol y propanol en la configuración R-estereoisomérica, y significa que incluyen R, S y mezclas de las formas R y S para cada estereocentro adicional presente.
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más grupos carbonilo cetónicos o aldehídicos o combinaciones de los mismos, solos o como parte de un sistema de anillo heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte o principalmente en la forma "ceto", y en parte o principalmente como una o más formas "enol" de cada grupo aldehído y cetona presentes. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonilo aldehídicos o cetónicos, significa que incluyen tanto formas tautoméricas "ceto" como "enol".
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más grupos carbonil amida o combinaciones de los mismos, solos o como parte de un sistema de anillo heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte o principalmente en la forma "ceto", y en parte o principalmente como una o más formas "enol" de cada grupo amida presente. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonil amídicos, significa que incluyen tanto a las formas tautoméricas "ceto" como "enol". Dichos grupos carbonil amida pueden ser tanto del tipo oxo (C=O) y tiono (C=S).
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más grupos imina o enamina o combinaciones de los mismos. Estos grupos pueden existir en parte o principalmente en la forma "imina", y en parte o principalmente como una o más formas "enamina" de cada grupo presente. Los compuestos de la presente invención que tienen dichos grupos imina o enamina significa que incluyen tanto a las formas tautoméricas "imina" como "enamina".
Las siguientes secuencias sintéticas generales son útiles para la elaboración de la presente invención. Las abreviaturas utilizadas en los esquemas son como sigue: "AA" representa aminoácidos, "BINAP" representa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, "BOC" representa tert-butiloxicarbonilo, "BOP" representa benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamoni), "bu" representa butilo, "dba" representa dibencilidenacetona, "DCC" representa 1,3-dicicloexilcarbodiimida, "DIBAH" representa hidruro de diisobutilaluminio, "DIPEA" representa diisopropiletilamina, "DMF" representa dimetilformamida, "DMSO" representa dimetilsulfóxido. "Fmoc" representa 9-fluorenilmetoxicarbonilo, "LDA" representa diisopropilamide de litio, "PHTH" representa un grupo ftaloilo, "pnZ" representa 4-nitrobenciloxicarbonilo, "PTC" representa a un catalizador de transferencia de fase, "p-TsOH" representa al ácido paratoluenosulfónico, "TBAF" representa fluoruro de tetrabutilamonio, "TBTU" representa de 2-(1H-benzotriozol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio. "TEA" representa trietilamina, "TFA" representa ácido trifluoroacético, "THF" representa tetrahidrofurano, "TMS" representa trimetilcililo, y "Z" representa benciloxicarbonilo.
La presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula M junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de Fórmula M o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de la arteria coronaria y de otros desórdenes mediados por CETP en un sujeto.
Los compuestos de la invención son capaces de inhibir la actividad de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP), y podrían ser por lo tanto utilizados en la fabricación de un medicamento, un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades medidas por CETP, tales como la enfermedad vascular periférica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, y otras enfermedades atribuibles ya sea a una LDL alta o a una HDL baja, o a una combinación de ambas, o a un procedimiento para estudiar el mecanismo de acción de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) para permitir el diseño de mejores inhibidores. Los compuestos de la invención también serían útiles para la prevención de los accidentes vasculares cerebrales (CVA) o apoplejía.
También están incluidas en la familia de compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca comúnmente a las sales utilizadas para formar sales de metales alcalinos, y para formar sales de adición de los ácidos libres o de las bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, en tanto que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el nítrico, el carbónico, el sulfúrico y el fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanosulfónico, etilsulfónico, bencenosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, galacturónico. Las sales adecuadas de adición básica farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales metálicas elaboradas con aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas elaboradas con N,N'-dibenciletileneldiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etiléndiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención por reacción, por ejemplo, del ácido o de la base apropiada con el compuesto de la invención.
También se incluyen dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos activos de la invención en asocio con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (colectivamente mencionados aquí como materiales "excipientes") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrase por cualquier vía apropiada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas en forma oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son las tabletas o las cápsulas. El ingrediente activo puede administrase también por inyección como una composición en la cual, por ejemplo, pueden utilizarse como excipientes adecuados suero fisiológico, dextrosa o agua.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran, y el régimen de la dosis para el tratamiento de una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención, dependen de una variedad de factores, incluidos la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, y por lo tanto, puede variar mucho.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el rango de alrededor de 0,1 hasta 2000 mg, y preferiblemente en el rango de alrededor de 0,5 hasta 500 mg. Una dosis diaria de alrededor de 0,01 hasta 100 mg/kg de peso corporal, y preferiblemente entre alrededor de 0,5 y alrededor de 20 mg/kg de peso corporal, puede ser la apropiada. La dosis diaria puede administrase entre una a cuatro veces por día.
Los compuestos pueden formularse en un ungüento tópico o crema, o como un supositorio que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, de 0,075 hasta 30% p/p, preferiblemente de 0,2 hasta 20% p/p y más preferiblemente de 0,4 hasta 15% p/p. Cuando se los formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse ya sea con base en un ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse con base en una crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilén glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilén glicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por medio de un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica será más adecuada utilizando un parche ya sea del tipo membrana porosa y reservorio, o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es suministrado en forma continua desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana dentro del adhesivo permeable del agente activo, el cual está en contacto con la piel o la mucosa del usuario. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al usuario un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulado puede funcionar también como la membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos en una forma conocida. Mientras que la fase puede incluir únicamente un emulsificante, puede incluir una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico que actúa como un estabilizante. Se prefiere también que incluya tanto a un aceite como a una grasa. Juntos, el(los) emulsificante(s) con o sin el(los) estabilizador(es) constituyen la así llamada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la así llamada base de ungüento emulsificante que forma la fase aceitosa dispersa de las formulaciones en crema. Los emulsificantes y los estabilizantes adecuados para ser usados en la formulación de la presente invención, incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y lauril sulfato de sodio, entre otros.
La escogencia de aceites o grasas apropiadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites idóneos para ser utilizados en las formulaciones de la emulsión farmacéutica, es muy baja. Por lo tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, no decolorable y lavable con consistencia adecuada para evitar el escape de los tubos o de otros contenedores. Puede utilizarse una cadena recta o ramificada de ésteres de alquilo mono o dibásicos tales como di-isoadipato, isoacetil estearato, diéster de propilén glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente pueden usarse lípidos de punto de fusión alto tales como la parafina blanda blanca y/o la parafina líquida u otros aceites minerales.
Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta combinación de la invención ordinariamente se combinan con uno más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administra en forma oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanóicos, ésteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico y luego tableteado o encapsulado para administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como puede lograrse en una dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles para inyección. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los excipientes o diluyentes mencionados para ser utilizados en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden estar disueltos en agua, polietilén glicol, propilén glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o diferentes soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y formas de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
La presente invención provee además un proceso para la preparación de compuestos (R)-quirales de la invención por medio de la reacción de aminas secundarias apropiadas con formas (R)-quirales de alcoholes, epóxidos, y esteres cíclicos de sulfato.
La presente invención también provee un proceso para la preparación de compuestos (R)-quirales de la invención por medio de la reacción de una amina secundaria apropiada con una cantidad sustancialmente estequiométrica de un epóxido (R)-quiral en presencia de una sal con base en un metal de transición.
La presente invención también provee un proceso para la preparación de compuestos precursores (R)-quirales útiles en la preparación de compuestos de la invención por reacción de una amina primaria apropiada con una cantidad sustancialmente estequiométrica de un epóxido (R)-quiral con o sin la presencia de un compuesto añadido, con base en un metal de transición.
Todas las referencias mencionadas se incorporan como referencia como si se hubieran escrito aquí.
Aunque esta invención ha sido descrita con respecto a modalidades específicas, los detalles de las mismas no se constituyen como limitaciones.
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Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo a los siguientes procedimientos de los 15 Esquemas presentados más abajo, en donde los sustituyentes son como se definen para las Fórmulas I-H, I-C e I-CP más arriba, excepto donde se hicieron observaciones adicionales.
Se entenderá que la siguiente descripción de los procedimientos sintéticos es aplicable a la síntesis de los compuestos de Fórmula M, así como también al amplio grupo de compuestos de Fórmula I-H. Sin embargo, no se pretende que signifique que el alcance de la invención se extienda más allá de las reivindicaciones.
El Esquema Sintético 1 muestra la preparación de los compuestos de fórmula XIIIA-H ("Heteroaril Aminas Secundarias") que son intermediarios en la preparación de los compuestos que corresponden a la Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos") en donde A y Q son independientemente arilo y heteroarilo. Los Esquemas 1 a 3, tomados juntos, preparan amino-2-alcanoles 1-sustituidos por medio de la adición de un precursor halogenado que contiene oxígeno a una amina secundaria para introducir un grupo alquilo que contiene oxi, en donde los dos grupos que componen a la amina secundaria, ambos están hechos de grupos aromáticos o ambos grupos contienen anillos aromáticos en donde dichos anillos aromáticos pueden ser 0 a 2 anillos arilo, y 0 a 2 anillos heteroarilo.
La "Imina Genérica" que corresponde a la Fórmula XII puede prepararse por medio de técnicas de deshidratación generalmente conocidas o adaptables de la técnica por medio de una reacción "Amino-I Genérica" de Fórmula X con el "Compuesto Carbonilo Genérico" de Fórmula XI en el Esquema 1 y los ejemplos específicos subsiguientes. Por ejemplo, cuando Z es un enlace covalente, metileno, metino sustituido con otro sustituyente, etileno, u otro sustituyente como se define en la Fórmula I-H, los dos reactivos (X y XI) reaccionan por medio de reflujo de los mismos en un solvente aprótico, tal como hexano, tolueno, ciclohexano, benceno, y similares, utilizando una trampa del tipo Dean-Stark para remover el agua. Después de alrededor de 2-8 horas o hasta que la remoción del agua sea completa, el solvente aprótico se remueve al vacío para dar la "Imina Genérica" de Fórmula XII. Alternativamente, cuando Z es un oxígeno, la "Imina Genérica" es un derivado de oxima. Alternativamente, cuando Z es un nitrógeno, la "Imina Genérica" es un derivado de hidrazona. Los compuestos de "Imina Genérica" del tipo hidrazona se preparan fácilmente a partir de la correspondiente hidracina y el aldehído apropiado o de los "Compuestos Carbonilo Genéricos" del tipo cetona. Los procedimientos adecuados para la formación de oxima y de iminas de hidrazona, también son descritos por Shriner, Fuson, y Curtin en The Systematic Identification of Organic Compounds, 5^{ta} Edición, John Wiley & Sons, y por Fieser y Fieser en Reagents for Organic Sinthesis, Volumen 1, John Wiley & Sons, que se incorporan aquí como referencia.
Las "Aminas Secundarias Genéricas" de Fórmula XIII pueden prepararse a partir de la correspondiente "Imina Genérica" de Fórmula XII, de varias maneras. Por ejemplo, en un esquema sintético (Método 1 de Reducción), que se prefiere cuando Z es un nitrógeno, la "Imina Genérica" de hidrazona de Fórmula XII se disuelve parcial o completamente en alcanoles inferiores que contienen suficiente ácido orgánico o ácido mineral como se describe en la solicitud de patente WO No. 9738973, la patente suiza CH 441366 y las patentes estadounidenses Nos. 3359316 y 3334017, que se incorporan aquí como referencia, y luego se hidrogenan a 0-100ºC, más preferiblemente 20-50ºC, y en la forma más preferida entre 20-30ºC y presiones de hidrógeno de 10-200 psi, o más preferiblemente entre 50-70 psi en presencia de un catalizador de metal noble tal como PtO_{2}.
En otro esquema sintético (Método 2 de Reducción), que se prefiere cuando Z es un enlace sencillo o carbono, la "Imina Genérica" de Fórmula XII se suspende en un alcohol inferior tal como etanol, metanol o un solvente similar a 0-10ºC y se le añade borhidruro de sodio sólido en tandas durante 5-10 minutos a 0-10ºC con agitación. La mezcla de reacción se agita por debajo de 10ºC por 30-90 minutos y luego se calienta gradualmente a 15-30ºC. Después de alrededor de 1-10 horas, la mezcla se enfría y se le añade ácido hasta que la capa acuosa se torna ácida (pH 5-7).
En aún otro esquema sintético (Método 3 de Reducción), que se prefiere cuando Z es un oxígeno, la "Imina Genérica" de oxima de Fórmula XII se suspende en un solvente de alcohol inferior tal como metanol o un solvente similar a 0-10ºC y se acidifica hasta un pH menor a 4. Se le añade cianoborhidruro de sodio sólido en tandas durante 30-90 minutos a 0-20ºC con agitación y la adición de un ácido orgánico o mineral para mantener el pH en, o por debajo de 4. La mezcla de reacción se agita y gradualmente se calienta hasta alrededor de 20-25ºC. Después de alrededor de 1-10 horas, la mezcla se enfría y se le añade la base hasta que la mezcla se tornó ligeramente alcalina.
Las "Aminas Secundarias Genéricas" de Fórmula XIII pueden prepararse también, de acuerdo con el Esquema 1 por procedimientos de alquilación basados en la sustitución nucleofílica de bromuros por aminas. En un esquema de alquilación sintética (Método 1 de Alquilación), una "Amina 1 Genérica" de Fórmula X reacciona con un "Bromuro 2 Genérico" de Fórmula XXIII como se describe en el Textbook of Practical Organic Chemistry de Vogel, Quinta Edición, 1989, páginas 902 a 905 y en las referencias citadas allí, las cuales se incorporan aquí como referencia. En un esquema de alquilación sintético alternativo (Método 2 de Alquilación), una "Amina 2 Genérica" de Fórmula XXII reacciona con un "Bromuro 2 Genérico" de Fórmula XXIII en un método que emplea la formación de un enlace carbono-nitrógeno catalizado por paladio. Los procedimientos adecuados para esta conversión se describen en Wagaw y Buchwald, J. Org. Chem. (1996), 61, 7240-7241. Wolfe, Wagaw y Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 7215-7216, y Wolfe y Buchwald, Tetrahedron Letters (1997), 38(36), 6359-6362 y en las referencias citadas allí, las cuales se incorporan aquí como referencia. Los "Bromuros 2 Genéricos" preferidos de Fórmula XXIII son generalmente bromuro de arilo, inflatos de arilo, y bromuros de heteroarilo.
Las aminas "Amina 1 Genérica" y "Amina 2 Genérica", las hidroxilaminas, y las hidracinas, los aldehídos, cetonas, hidrazonas y oximas del "Compuesto de Carbonilo Genérico", y los haluros, tosilatos, mesilatos, triflatos de "Bromuro 1 Genérico" y de "Bromuro 2 Genérico" y los alcoholes precursores requeridos para preparar los compuestos de "Amina Secundaria Genérica" se encuentran disponibles comercialmente, o pueden ser preparados por una persona entrenada en la técnica a partir de los procedimientos publicados. Las fuentes comerciales incluyen, pero no se limitan a, Aldrich Chemical, TCI-America, Lancaster-Synthesis, Oakwood Products, Acros Organics, y Maybridge Chemical. Los procedimientos descritos para las aminas, hidroxilaminas, e hidracinas de "Amina Genérica" incluyen a Sheradsky y Nov. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1980), (12), 2781-6: Marcoux. Dove. y Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 1053-9; Sternbach y Jamison, Tetrahedron Lett. (1981), 22 (35), 3331-4; patente estadounidense No. 5306718; EP No. 314435; WO No. 9001874; WO No. 9002113: JP No. 05320117: WO No. 9738973; patente suiza No. CH 441366; patentes estadounidenses Nos. 3359316 y 3334017, y las referencias citadas allí que se incorporan aquí como referencia.
El Esquema Sintético 2 muestra la preparación de la clase de compuestos correspondientes a la Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"). Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos"). Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos") en donde A y Q son independientemente arilo y heteroarilo.
Los derivados de "Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos", "Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos", "Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos", "Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos" y "Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos") en los cuales el hetero átomo (-O-) está unido a un grupo alquilo removido de la amina por dos o más carbonos, se preparan fácilmente por medio de química aniónica utilizando el método del Esquema 2. El anión de las aminas, hidroxilaminas e hidracinas de "Amina Secundaria Genérica" de Fórmula XIII se forma fácilmente por medio de la disolución de la amina, hidroxilamina e hidracina específica en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, tolueno, éter y dimetilformamida bajo condiciones anhidras. La solución se enfría a una temperatura entre -78 y 0ºC, preferiblemente entre -78 y -60ºC, y el anión formado por la adición de al menos un equivalente de una base no nucleofílica, aprótica, fuerte, tal como NaH o n-butil-litio bajo una atmósfera inerte, para cada grupo ácido presente. Manteniendo la temperatura entre -78 y 0ºC, preferiblemente entre -78 y -60ºC, con un enfriamiento adecuado, un haluro de alquilo apropiado, un bencenosulfonato de alquilo tal como un tosilato de alquilo, mesilato de alquilo, triflato de alquilo o un reactivo de alquilación similar de la estructura general:
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en donde M es un grupo fácilmente desplazable tal como cloro, bromo, yodo, tosilato, triflato, y mesilato y X es oxi. Después de permitirle a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente, el producto de reacción es añadido al agua, neutralizado si es necesario, y extraído con un solvente inmiscible en agua tal como éter dietílico o cloruro de metileno. El extracto combinado del solvente aprótico se lava con salmuera saturada, se seca sobre un agente de secado tal como MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para dar en crudo la Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos"). y la Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos"). Este material se purifica, por ejemplo, por elución a través de sílica gel con un medio solvente polar tal como acetato de etilo en un solvente no polar tal como hexanos para dar los compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y la Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos"). Los productos se confirman estructuralmente por medio de espectrometría de masas de baja y alta resolución, y por RMN.
Los compuestos de Fórmula (XXX), que pueden utilizarse para preparar los compuestos "Amino-(n+1)-Alcanol 1-Sustituido Halogenado (R)-Quiral Fenil Policíclico" de las Tablas 3 y 4, se dan en la Tabla 2. Los reactivos 1a y 2a en la Tabla 2, se preparan a partir de los alcoholes correspondientes. Los alcoholes (R)-quiral precursores de 1a y 2a, y los alcoholes similares que pueden ser previstos por alguien con habilidad inventiva, pueden obtenerse a partir de la mezcla racémica correspondiente del enantiómero R y el enantiómero S por procedimientos de separación utilizando cromatografía preparativa de gases y cromatografía líquida de alto rendimiento, utilizando columnas cromatográficas quirales. Los tosilatos de los alcoholes quirales y de las mezclas racémicas se obtienen fácilmente por medio de la reacción del alcohol correspondiente con el cloruro de tosilo, utilizando los procedimientos encontrados en House's Modern Synthetic Reactions, Capítulo 7, W.A. Benjamín, Inc., Shriner, Fuson, y Curtin en The Systematic Identification of Organic Compounds, 5^{ta} Edición, John Wiley & Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Synthesis, Volumen 1, John Wiley & Sons, que se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos") pueden prepararse también utilizando el método del Esquema 2 por medio del uso del racémico (XXX) como se describió, seguido por separación preparativa del enantiómero R del enantiómero S, utilizando procedimientos cromatográficos quirales tales como cromatografía preparativa de gases y cromatografía líquida de alta resolución, utilizando columnas y procedimientos cromatográficos quirales fácilmente disponibles.
Un procedimiento preferido para los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), y Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos") es el nuevo Método inventivo A del Esquema 3. Los reactivos de oxirano (R)-quiral útiles en el Método A, se ejemplifican, pero no se limitan a aquellos de la Tabla 1. Los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos"), se preparan por reacción de las aminas, hidroxilaminas e hidracinas de Fórmula XIII con los oxiranos (R)-quirales del tipo enlistado en la Tabla 1 y representados por la estructura general:
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Los oxiranos que tienen un ordenamiento estereoquímico específico de R_{1}, R_{2} y R_{3}, pueden preparase utilizando procedimientos quirales tales como aquellos publicados en 1995 por Ramachandran, Gong, y Brown en el Journal of Organic Chemistry, Vol. 60, páginas 41 a 46; las referencias citadas también detallan procedimientos alternativos para preparar epóxidos quirales y aquirales, que se incorporan aquí como referencia. Por ejemplo, la preparación específica de R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano,
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utilizando un procedimiento adoptado de H.C. Brown y colaboradores (J. Org. Chem. 60, 41-46, (1995)), es llevado a cabo como se describe en el Ejemplo 4. Muchos de los epóxidos resumidos en la Tabla 1, pueden prepararse en la configuración (R) utilizando procedimientos análogos a los dados más arriba para R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano.
En algunos casos, los oxiranos aquirales de (XX) pueden prepararse a partir de los alquenos correspondientes por reacción de los reactivos de epoxidación tales como el ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) y reactivos de tipo similar fácilmente seleccionables por una persona entrenada en la técnica con alquenos. Fieser y Fieser en Reagents for Organic Sinthesis, Volumen 1, John Wiley & Sons provee, junto con las referencias citadas, numerosos reactivos y condiciones de reacción apropiados para epoxidación, que se incorporan aquí como referencia. Estos oxiranos aquirales pueden reaccionar en forma idéntica a aquella descrita para los oxiranos (R)-quirales con las aminas, hidroxilaminas e hidracinas de "Amina Secundaria Genérica" de Fórmula XIII para producir compuestos racémicos estructuralmente idénticos a aquellos de Fórmula I-HP, Fórmula I-HPC, y Fórmula I-C pero con la correspondiente configuración quiral (S) presente en una cantidad equivalente. Los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos") pueden obtenerse por cromatografía quiral preparativa de dichas mezclas racémicas para obtener la configuración (R)-quiral de Fórmula I-HP, Fórmula I-HPC y Fórmula I-CP sustancialmente libres del enantiómero de configuración (S)-quiral. Alternativamente, los oxiranos aquirales pueden separarse por medio de cromatografía preparativa quiral en sus respectivos enantiómeros (R)-Quiral y (S)-Quiral, y el enantiómero (R)-Quiral reacciona para producir los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenilo Policíclicos").
TABLA 1 Estructura de los Reactivos de Oxirano (R)-Quiral
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Una mezcla de una amina, hidroxilaminas, o hidracina de "Amina Secundaria Genérica" de Fórmula XIII y un exceso de un oxirano halogenado de configuración (R)-quiral de Fórmula XX, se agita y se calienta a 40-90ºC por 5 a 48 horas en un vaso de reacción firmemente tapado o contenido. Más preferiblemente, se añade un ácido de Lewis tal como sales con base en un metal de transición (por ejemplo, triflato de iterbio, triflato de hafnio, triflato de escandio, inflato de neodimio, triflato de gadolinio, y triflato de zirconio) en cloruro de metileno, tetrahidrofurano, o, más preferiblemente, acetonitrilo para acelerar la reacción hasta un tiempo total de 4 a 18 horas, mejorar el rendimiento, para permitir reducir la temperatura de reacción a 15-65ºC, y utilizar un menor exceso de oxirano halogenado. Cuando se utiliza un ácido de Lewis, la reacción debe llevarse a cabo bajo condiciones anhidras inertes utilizando una cubierta de nitrógeno seco o de gas argón. Después de enfriar a temperatura ambiente y de probar que la mezcla de reacción haya reaccionado completamente por medio de cromatografía en capa delgada o cromatografía líquida de alto rendimiento (hplc), el producto de reacción se añade al agua y se extrae con un solvente inmiscible en agua tal como éter dietílico o cloruro de metileno. (Nota: si el análisis anterior indica que la reacción es incompleta, se debe reiniciar el calentamiento hasta completarlo con la adición opcional de más oxirano). El extracto del solvente aprótico combinado se lava con salmuera saturada, se seca sobre un agente de secado tal como MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para obtener los compuestos crudos Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos"). Este material se purifica por medio de elución a través de sílica gel con 5 a 40% de un medio solvente polar tal como acetato de etilo en un solvente no polar tal como los hexanos para los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos"). La pureza de los productos se prueba con HPLC. Si es necesario, los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") se purifican por medio de cromatografía adicional o por recristalización. Los productos se confirman estructuralmente por medio de espectrometría de masas de baja y alta resolución, y por RMN. Ejemplos de los compuestos específicos preparados de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") se resumen en los Ejemplos 1 a 44, y en los Ejemplos de las Tablas 1 a 12.
Los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"). Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") pueden prepararse además en una forma alternativa a los procedimientos descritos antes en los Esquemas 1, 2 y 3. Los Esquemas 9 y 10 detallan tales procedimientos para preparar los compuestos de amino propanol por medio de la formación inicial de una alquilamina primaria halogenada que contiene oxígeno XVL ("Alquilamina Sustituida Genérica"). Dicha alquilamina primaria halogenada que contiene oxígeno XVL, formada en el Esquema 9, se convierte por sí misma en aminas secundarias, VLX-H ("Heteroaril Alquil Amina") y VLX ("Fenil Alquil Amina") usando los procedimientos descritos más arriba. La alquilamina primaria XVL reacciona primero con un compuesto carbonil aldehídico o cetónico, XI-AH ("Heteroail Carbonilo") con destilación azeotrópica para formar imina, VL-H ("Heteroaril Imina"). Dicha imina VL-H se reduce entonces con o sin aislamiento previo por medio de los Métodos de Reducción 1, 2 ó 3 como se describieron más arriba y el Esquema 1 para dar la amina secundaria, VLX-H ("Heteroaril Alquil Amina"). Dicha amina secundaria VLX-H puede ser convertida de acuerdo al Esquema 10 para dar los compuestos de la Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos") y Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos"). Usando Esquemas similares, VLX puede convertirse a los compuestos de la Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanol 1-Sustituido Halogenado (R)-Quiral Fenil Policíclicos"). Los compuestos en los cuales un sustituyente aromático es arilo y el otro sustituyente aromático es heteroarilo, pueden prepararse fácilmente por reacción de VLX-H con un bromuro de aralquilo o bromuro de arilo, en vez de usar un bromuro de heteroaralquilo o bromuro de heteroarilo. En forma similar, los compuestos en los cuales un sustituyente aromático es arilo y el otro aromático sustituido es heteroarilo, pueden prepararse fácilmente por medio de la reacción de VLX con un bromuro de heteroarilo o un bromuro de heteroaralquilo en vez de usar un bromuro de arilo o un bromuro de aralquilo.
Los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") pueden prepararse además en una forma alternativa a los procedimientos descritos antes en los Esquemas 1, 2, 3, 9 y 10. Los Esquemas 13, 14 y 15 detallan los procedimientos alternos para preparar los compuestos de amino 2-propanoles 1-sustituidos Halogenados (R)-Quirales por medio de la formación inicial de alquilaminas secundarias halogenada que contiene oxígeno VLX y VLXX ("Fenil Alquilaminas") y VLXX-O ("Fenil Oxy Alquilaminas"). Dichas alquilaminas secundarias VLX y VLXX ("Fenil Alquilaminas") y VLXX-O ("Fenil Oxy Alquilaminas") pueden convertirse de acuerdo a los Esquemas 13, 14 y 15 en los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") por medio de la reacción con haluros aromáticos apropiados tales como bromuros de arilo y bromuros de heteroarilo según se desee.
Los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos") y Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") pueden prepararse además en una forma alternativa a los procedimientos descritos antes en los Esquemas 1, 2, 3, 9, 10, 13, 14 y 15. Otros procedimientos alternos para preparar los compuestos de "Amino 2-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales" pueden lograrse por medio de la reacción de aminas secundarias de Fórmula XIIIA-H ("Heteroaril Aminas Secundarias") y de Fórmula XIII-A ("Fenil Aminas Secundarias") con ciertos sulfatos cíclicos. Los sulfatos cíclicos útiles en la preparación de compuestos Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quiral de Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP, tienen un carbono halogenado o haloalcoxi adyacente al sulfato cíclico. Algunos sulfatos cíclicos útiles en la preparación de compuestos Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quiral de Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP, han sido descritos por K.P.M. Vanhessche y K.B. Sharpless en Chem. Eur. J. 1997, Vol. 3, No 4, páginas 517-522 y por las referencias citadas allí. El (2R)-(+)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol puede prepararse como se describe en la referencia citada inmediatamente arriba de 3,3,3-trifluoropropeno seguido por la separación del (2S)-(-)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol predominante. Alternativamente, el (2R)-(+)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol puede prepararse por hidrólisis del (2R)-(+)-3,3,3-Trifluoro-2,3-epoxipropano análogo al procedimiento descrito por McBee y Burton en J. Am. Chem. Soc., 1952, Vol. 74, página 3022. El (2R)-(+)-3,3,3-Trifluoro-1,2-propanodiol se convierte por reacción con un ligero exceso de cloruro de sulfurilo en presencia de 2,5 equivalentes molares de imidazol, solvente cloruro de metileno y a una temperatura de -20ºC para dar el deseado (4R)-(+)-4-trifluorometilo-2,2-dioxo-1,3,2-dioxatiolano. La reacción de otro haloalquilo (R)-Quiral o 1,2 etanodioles haloalcoxialquilo sustituidos pueden producir los correspondientes (4R)-sustituidos-2,2-dioxo-1,3,2-dioxatiolanos. La reacción de (4R)-(+)-4-trifluorometilo-2,2-1,3,2-dioxatiolano u otro (4R)-sustituido-2,2-dioxo-1,3,2-dioxatiolano con una amina secundaria de Fórmula XIIIA-H ("Heteroaril Aminas Secundarias") y de Fórmula XIII-A ("Fenil Aminas Secundarias") en un solvente no prótico, polar anhidro tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo a 25-60ºC hasta que la reacción se completa, puede producir el éster monosulfato de un compuesto de Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP. La remoción del solvente seguida por la adición de éter dietílico y un de exceso de ácido sulfúrico acuoso al 20% puede conducir a la precipitación de éster monosulfato crudo de un compuesto de Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP. Este precipitado puede ser filtrado, el sólido puede ser lavado con éter, puede ser resuspendido en ácido sulfúrico acuoso al 20%, y puede ser calentado a 80-95ºC para dar una solución acuosa de la sal del sulfato de un compuesto crudo de las Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP. La neutralización de la solución acuosa, la extracción con un solvente inmiscible en agua tal como éter dietílico o cloruro de metileno, el secado del solvente orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, y la remoción del solvente, pueden producir un compuesto de las Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP. Los compuestos de las Fórmulas I-HP, I-HPC, e I-CP pueden purificarse como se describió previamente. Por medio del uso de una gran variedad de dioles (R)-Quirales, aminas secundarias de Fórmula XIIIA-H ("Heteroaril Aminas Secundaras") y de Fórmula XIII-A ("Amino Fenilo Secundarias"), y las condiciones de reacción descritas aquí, pueden prepararse una gran variedad de compuestos de las Fórmulas I-HP, I-HPC,
e I-CP.
Procedimientos particularmente útiles para preparar compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") en los cuales el grupo heteroarilo se une directamente, se describen en los Esquemas 11 y 12. Una alquilamina primaria XVL que contiene hidroxi y está halogenada ("Alquilamina Sustituida Genérica") formada de acuerdo al Esquema 9, se convierte a sí misma por reacción con LXXI-AH ("Haluro de Heteroarilo") para producir una amina secundaria VLXX-H ("Heteroaril Amina Secundaria") utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 11 y anteriores. VLXX-H se convierte en los compuestos de Fórmula I-HP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), y Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") por medio de alquilación química con un bromuro de aralquilo o un bromuro de aralquiloxialquilo utilizando cualquiera de los dos procedimientos descritos en el Esquema 12. El aislamiento y la purificación se efectúan como se describió previamente.
Los compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") pueden servir por sí mismos como intermediarios para la conversión de compuestos adicionales de esta invención. Los compuestos de Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC y otros útiles como intermediarios incluyen a aquellos en los cuales el sustituyente en la posición R_{7} en las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, e I-HPC es un grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfhidrilo, grupos bromometilo u otros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, grupos metoxicarbonilo u otros grupos alcoxi carbonilo, grupo ciano, o grupo acilo. Otros compuestos preferidos de Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC útiles como intermediarios incluyen a aquellos en los cuales el sustituyente en posición R_{10} es un grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfhidrilo, grupos bromometilo u otros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, grupos metoxicarbonilo u otros grupos alcoxi carbonilo, grupo ciano, o grupo acilo. Otros compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC útiles como intermediarios incluyen a aquellos en los cuales uno o más de los sustituyentes R_{6}, R_{7}, R_{11} y R_{12} en la Fórmula VII es un grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfhidrilo, grupos bromometilo u otros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, grupos metoxicarbonilo u otros grupos alcoxi carbonilo, grupo ciano, o grupos acilo.
Un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromofenil Policíclicos") puede reaccionar con un fenol para producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos 3-fenoxi de la presente invención de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Fenoxifenil Policíclicos").
Un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-HP e I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromoheteroarilo / Arilo-Heteroarilo Policíclicos"), puede, como se muestra en el Esquema 4, reaccionar con un fenol para producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-HP e I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Ariloxiarilo, 3-Heteroariloxiarilo, 3-Heteroariloxiheteroarilo, 3-Ariloxiheteroarilo, 3-Ariltioarilo, 3-Heteroariltioarilo, 3-Heteroariltioheteroarilo, y 3-Ariltioheteroaril Arilo y Heteroaril/Aril-Heteroarilo Policíclicos").
Un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromofenilo Policíclicos"), puede reaccionar, como se muestra en el Esquema 7, con un borinato de arilo o un estaño arilo para producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Arilfenil Policíclicos").
El Esquema 8 describe la conversión de un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromofenil Policíclicos"), por reacción con una amina primaria o secundaria para producir, como se muestra en el Esquema 7, con un borinato de arilo o un estaño arilo para producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-R_{22}aminofenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-bromo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromofenil Policíclicos"), por reacción con un borinato de arilo puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Arilfenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-bromo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromofenil Policíclicos"), por reacción con un compuesto de estaño dibutil heteroarilo puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Heteroarilfenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-bromometilo en la posición R_{7} en la Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Bromometilfenil Policíclicos"), por reacción con un borinato de arilo puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Arilmetilfenil Policíclicos").
El Esquema 5 describe la conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} en las Fórmulas I-HP e I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Hidroxifenil y 3-hidroxiheteroaril/Aril-Heteroaril Policíclicos"), por reacción con un bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo para producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-HP e I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Ariloxiarilo, 3-Heteroariloxiarilo, 3-Heteroariloxiheteroarilo, 3-Ariloxiheteroaril Aril-Heteroaril Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Hidroxifenil Policíclicos"), por reacción con un bromuro de arilo puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Fenoxifenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmulas I-HP e I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Hidroxifenil y 3-hidroxiheteroaril/Aril-Heteroaril Policíclicos"), por reacción con un bromuro de aralquilo o bromuro de heteroaralquilo puede producir, como se describió más arriba para el Esquemas 5 en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-HP e I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Aralquiloxiarilo, 3-Heteroaralquiloxiarilo, 3-Heteroaralquiloxiheteroarilo, y 3-Aralquiloxiheteroaril Aril-Heteroaril Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Hidroxifenil Policíclicos"), por reacción con un bromuro de aralquilo puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Aralquiloxiaril Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Hidroxifenil Policíclicos"), por reacción con un bromuro de R_{17} puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3- R_{17}oxiariloPolicíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-tio en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-tiofenil Policíclicos"), por reacción con un bromuro de R_{17} puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-tiarilR_{17} Policíclicos"). Los "Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-tiarilR_{17} Policíclicos" pueden oxidarse hasta compuestos sulfonilo de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-R_{17}sulfonilfenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-nitro en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Nitrofenil Policíclicos"), por hidrogenación puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Aminofenil Policíclicos"). Los "Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Aminofenil Policíclicos" pueden acilarse hasta compuestos acil amida de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3- R17-C(O)amidofenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-amino en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Aminofenil Policíclicos"), por reacción con compuestos carbonilo puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-(Heteroacil-1-il Saturados de Nitrógeno)aril Policíclicos" y ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-(Heteroacil-1-il Insaturados de Nitrógeno)aril Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carbometoxifenil Policíclicos"), por reacción con reactivos de aminación puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carboxamidofenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-ciano en la posición R_{7} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Cianofenil Policíclicos"), por reacción con reactivos organometálicos puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Acilfenil Policíclicos"). Dichos "Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Cianofenil Policíclicos" pueden ser reducidos a compuestos hidroxilo de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-hidroximetilfenilsustituidos Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carbometoxifenil Policíclicos"), por reacción con reactivos de aminación puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carboxamidofenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carbometoxifenil Policíclicos"), por reacción con un reactivo organometálico puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-(bis-R_{20}hidroximetil)aril Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carbometoxifenil Policíclicos"), por reacción con hidróxido de litio y aluminio puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Hidroximetilfenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carbometoxifenil Policíclicos"), por reacción con un reactivo de alquilación puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-(bis-R_{21}hidroximetil)fenil Policíclicos").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en los compuestos de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-Carbometoxifenil Policíclicos"), por reacción inicialmente con un reactivo de amidación y luego un reactivo organometálico R_{20} puede producir, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales 3-(R_{20}-carbonil)fenil Policíclicos").
Los compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y otros compuestos que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina pueden convertirse a una gran variedad de derivados. El grupo hidroxilo, en donde R_{16} es un hidrógeno y X es oxi, de compuestos de Fórmulas I-H, I-HP, I-HPC, I-C, e I-CP pueden convertirse fácilmente a ésteres de ácidos carboxílico, sulfónico, carbámico, fosfónico y fosfórico. La acilación para formar un éster de un ácido carboxílico se efectúa fácilmente utilizando un reactivo de acilación adecuado tal como un ácido alifático anhidro o ácido clorhídrico. Pueden utilizarse también los correspondientes anhídridos de ácido de arilo y de heteroarilo y cloruros de ácido. Tales reacciones se llevan a cabo generalmente utilizando un catalizador de amina tal como piridina en un solvente inerte. De igual manera, los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP que tienen al menos un grupo hidroxilo presente en la forma de un alcohol o fenol, pueden acilarse a sus ésteres correspondientes. En forma similar, los ésteres de ácido carbámico (uretanos) pueden obtenerse por medio de reacción de cualquier grupo hidroxilo con isocianatos y cloruros de carbamoilo. Los ésteres de sulfonato, fosfonato y fosfato pueden prepararse utilizando el correspondiente cloruro de ácido y reactivos similares. Los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP que tienen al menos un grupo tiol presente, pueden convertirse a los correspondientes derivados tioésteres análogos de aquellos alcoholes y fenoles, utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP que tienen al menos presente un grupo amina primaria o secundaria, pueden convertirse a los correspondientes derivados amida. Las amidas de ácidos carboxílicos pueden prepararse utilizando el cloruro o anhídrido de ácido apropiado, con condiciones de reacción análogas a aquellas utilizadas con los alcoholes y los fenoles. Las úreas de la amina primaria o secundaria correspondiente, pueden prepararse utilizando directamente isocianatos y cloruros de carbamoilo, en presencia de un atrapador de ácidos tal como la trietilamina o la piridina. Las sulfonamidas pueden prepararse a partir del correspondiente cloruro de sulfonilo en presencia de hidróxido de sodio acuoso. Los procedimientos y los métodos adecuados para preparar estos derivados, pueden encontrarse en House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Identification of Organic Compounds, 5ª Edición, John Wiley & Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Síntesis, Volumen 1, John Wiley & Sons. La gran variedad de reactivos que pueden utilizarse para derivar los hidroxilos, tioles y aminas de los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP, se encuentran disponibles a partir de diferentes fuentes comerciales o de las referencias anteriormente citadas, que se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y otros compuestos que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina pueden alquilarse para convertirse en una gran variedad de derivados. El grupo hidroxilo, en donde R_{16} es un hidrógeno y X es oxi, de compuestos de Fórmulas I-H, I-HP, I-HPC, I-C, e I-CP, puede convertirse fácilmente a éteres. La alquilación para formar un éter se efectúa fácilmente utilizando un reactivo de alquilación adecuado tal como un bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, o sulfonato de alquilo. Pueden utilizarse también los correspondientes bromuros, yoduros y sulfonatos de aralquilo, heteroaralquilo, alcoxialquilo, aralquiloxialquilo, y heteroaralquiloxialquilo. Tales reacciones se llevan a cabo generalmente utilizando un reactivo formador de alcóxido tal como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, amida de sodio, amida de litio, y n-butil litio utilizando un solvente polar inerte tal como DMF, DMSO, THF, y solventes similares comparables. De igual manera, los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP que tienen al menos un grupo hidroxilo presente en la forma de un alcohol o fenol, pueden alquilarse a sus éteres correspondientes. Los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP que tienen al menos un grupo tiol presente, pueden convertirse a los correspondientes derivados tioéter análogos de aquellos de los alcoholes y fenoles, utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP que tienen presente al menos un grupo amina primaria, secundaria o terciaria, pueden convertirse a los correspondientes derivados cuaternarios de amonio. Los derivados cuaternarios de amonio pueden prepararse utilizando los bromuros, yoduros y sulfonatos apropiados, análogos de aquellos utilizados con alcoholes y fenoles. Las condiciones implican la reacción de la amina, calentándola con el reactivo de alquilación, con una cantidad estequiométrica de la amina (esto es, un equivalente con una amina terciaria, dos con una secundaria y tres con una primaria). Con las aminas primaria y secundaria, actualmente se utilizan dos y un equivalentes, respectivamente, de un atrapador de ácido. Las aminas terciarias pueden prepararse a partir de la amina primaria o secundaria correspondiente por medio de alquilación reductiva con aldehídos y cetonas usando los métodos de reducción 1, 2 ó 3 como se muestra en el Esquema 1. Los procedimientos y métodos adecuados para preparar estos derivados en House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Identification of Organic Compounds, 5ª Edición, John Wiley & Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Síntesis, Volumen 1, John Wiley & Sons. Los derivados de perfluoroalquilo pueden prepararse como lo describe Des-Marteau en J. Chem. Soc. Chem Commun. 2241 (1998). La gran variedad de reactivos que pueden utilizarse para derivar los hidroxilos, tioles y aminas de los compuestos de las Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP, I-HPC, Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP, se encuentran disponibles a partir de diferentes fuentes comerciales o de las referencias anteriormente citadas, que se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos de Fórmula I-H ("Amino-(n+1)-alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Aril y Heteroaril Policíclico Genéricos"), Fórmula I-HPC ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Heteroarilo-Arilo Policíclicos"), Fórmula I-C ("Amino-(n+1)-Alcanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y Fórmula I-CP ("Amino-2-propanoles 1-Sustituidos Halogenados (R)-Quirales Fenil Policíclicos") y ciertos otros compuestos de esta invención pueden reunirse, de acuerdo con el Esquema 6, en los correspondientes derivados cíclicos representados por las "Oxi-alquilaminas-terciarias tricíclicas" y ejemplificadas por las Formulas Ciclo 1-H ("Cicloazaalcoxi-(N+1) Halogenadas (R)-Quirales Arilo y Heteroarilo Policíclicas"), Ciclo 1-C ("Cicloazaalcoxi-(N+1) Halogenadas (R)-Quirales Aril Fenil Policíclicas") y Ciclo 1-CP ("Cicloazaalcoxi Halogenadas (R)-Quirales Fenil Fenil Policíclicas"). El grupo hidroxilo, en donde R_{16} es un hidrógeno y X es oxi, de compuestos de Fórmulas I-H, I-HP, I-C, I-CP e I-HPC pueden ciclizarse a los correspondientes éteres cíclicos. Los compuestos adecuados para la ciclización normalmente tendrán al menos un grupo saliente dentro de los 5 a 10 átomos continuos del grupo hidroxilo en donde R_{16} es un hidrógeno y X es oxi. Más preferiblemente, el grupo saliente estará dentro de los 5 a 7 átomos del grupo hidroxilo para formar un anillo de 6 a 8 miembros que contiene heteroátomo. Cuando el grupo saliente hace parte de un sistema de anillo aromático, el grupo saliente estará preferiblemente en posición orto. Los grupos salientes adecuados generalmente incluyen haluros, sulfatos, sulfonatos, amino trisustituido, sulfonio disustituido, diazonio, y similares, y, en el caso de sistemas aromáticos, también incluyen nitro, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, y alquiltio.
La reacción de ciclización para formar "Oxialquilaminas terciarias tricíclicas" de Fórmulas Ciclo I-H, Ciclo I-C y Ciclo I-CP puede ser lograda por medio de reacciones de sustitución nucleofílica aromática y alifática tales como aquellas descritas en March's Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, John Wiley & Sons, especialmente en las páginas 293-412 y 649-658, y en las referencias citadas allí, que se incorporan aquí como referencia. Los compuestos adecuadamente sustituidos que contienen hidroxilo, pueden convertirse a un análogo cíclico por calentamiento de un compuestos sustituido adecuado bajo condiciones anhidras en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tetraglima, o hexametilfosforamida, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, butóxido terciario de sodio, o diisopropilamida de litio. Alternativamente, puede utilizarse amida de sodio en amoniaco anhidro como solvente. Pueden utilizarse temperaturas en el rango de -20ºC hasta 200ºC por períodos de tiempo de 30 minutos hasta más de 24 horas. La temperatura preferida puede seleccionarse por medio de una técnica química sintética estándar que balancea un rendimiento máximo, pureza máxima, costo, facilidad de aislamiento de operación, y tiempo requerido. El aislamiento de las "Oxialquilaminas terciarias tricíclicas" puede efectuarse como se describió más arriba para otras oxialquilaminas terciarias. Las "Oxialquilaminas terciarias tricíclicas", preparadas utilizando la metodología descrita más arriba, se incluyen en la Tabla 5.
Los siguientes ejemplos se suministran para ilustrar la presente invención, y no se pretende que limiten el alcance de la misma. Aquellos entrenados en la técnica entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos, pueden utilizarse para preparar esos compuestos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Estructura de las 2-Oxialquilaminas terciarias tricíclicas Sustituidas
39
TABLA 5 (continuación)
41
TABLA 5 (continuación)
43 
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Los siguientes ejemplos se suministran para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la misma. Sin una elaboración adicional, se cree que alguien entrenado en la técnica puede, utilizando las descripciones precedentes, utilizar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto las siguientes modalidades específicas preferidas se idearon simplemente como ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción en ninguna forma. También se contemplan los compuestos que contienen múltiples variaciones de las modificaciones estructurales ilustradas en los esquemas precedentes o en los Ejemplos siguientes. Aquellos entrenados en la técnica entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y de los procesos de los procedimientos preparativos siguientes, pueden utilizarse para preparar esos compuestos.
Alguien entrenado en la técnica puede utilizar esos métodos genéricos para preparar los siguientes ejemplos específicos, que han sido o pueden ser caracterizados con propiedad por medio de RMN ^{1}H y espectrometría de masas. Estos compuestos también pueden formarse in vivo.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de la invención. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance de la invención y se presentan con propósitos de ilustración solamente y no se pretende que se constituyan en una restricción para el alcance de la misma. Todas las partes se dan en peso y las temperaturas en grados centígrados, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
59
(2R,S)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorofenoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-1A)
A una solución de 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)tolueno (50 g, 0,24 mol) y N-bromosuccinimida (42,75 g, 0,24 mol) en 100 ml de tetracloruro de carbono bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,71 g, 0,004 mol). La mezcla resultante se puso a reflujo por 2 h, luego se la enfrió hasta temperatura ambiente y se la sofocó con 300 mL de agua. Se recolectó la capa orgánica, se la lavó con agua y con salmuera, se la secó sobre MgSO_{4}, y se la concentró al vacío para dar 66,0 g (96%) del producto crudo 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bromo-metilbenceno como un aceite de color amarillo. La RMN ^{1}H indica que este aceite es una mezcla de productos: 7% dibromado, 67% monobromado, y 20% material de partida. Se utilizó el producto crudo sin purificación adicional. ESMS m/z = 287 [M+H]^{+}.
Ej. 1B)
Se añadió gota a gota el producto crudo (56 g, 0,14 mol) del Ej-1A en 200 ml de ciclohexano, bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 3-fenoxianilina (89 g, 0,480 mol) en 500 ml de ciclohexano. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche, luego se la enfrió hasta temperatura ambiente y se la diluyó con agua y éter dietílico. Las capas se separaron, y se extrajo la capa acuosa con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar un aceite oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano en una proporción de 1:4 para producir 44,96 g (83%) del producto deseado N-(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluorofenoxi)fenil]metil]amina como un aceite de color amarillo. ESMS m/z = 392 [M+H]^{+}.
A una mezcla del producto de la amina (15,0 g, 0,038 mol) del Ej-1B y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (8,58 g, 0,077 mol. TCI) se le añadió una suspensión de trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (2,37 g, 0,0031 mol) en 15 mL de acetonitrilo. Se calentó la mezcla resultante a 50ºC en un vial de vidrio sellado por 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se la diluyó con agua y acetato de etilo y se la extrajo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano en una proporción de 1:4 para producir 12,03 g (62%) del producto deseado (2R,S)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-fenoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color amarillo. El análisis calculado para C_{24}H_{20}F_{7}NO_{3}: C, 57.26; H, 4.00; N, 2.78. Encontrado: C, 56.96; H, 4.35; N, 2.69. HRMS calculado 504.1410 [M+H]^{+}, encontrado: 504.1431. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07, (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.38 (dd. 1H), 6.35 (t, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.51 1 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.0 (s, 3F). -88.21 (d. 2F), -137.05 (dd. 2F).
Ejemplo 2
60
(2R)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanol
Sobre una columna de HPLC Chiralpak AD, se purificó por cromatografía quiral el (2RS)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (12.2 g, 0.024 mol) del Ej-1 para dar 1.4 g (0.003 mol. 12%) de (2R)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color amarillo claro. La purificación quiral fue acompañada por elución con 1:9 isopropanol en heptano a 1.0 mL/min con detección UV a 250 nm. El producto eluyó a los 8.43 min. [\alpha]_{589} = +16.8.0 (c 0.125 g/dL, CH_{3}CN), [\alpha]_{365} = +84.0 (c 0.125, CH_{3}CN). Análisis calculado para C_{24}H_{20}F_{7}NO_{3}: C, 57.26; H, 4.00; N, 2.78. Encontrado: C, 56.96; H, 4.35; N, 2.69. HRMS calculada: 504.1410 [M+H]+, encontrada: 504.1388. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07, (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd. 1H), 6.38 (dd. 1H), 6.35 (t, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.51 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.0 (s, 3F), -88.21 (d, 2F), -137.05 (dd, 2F).
Ejemplo 3
(Incluido solamente como referencia y/o comparación)
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61
(2S)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Sobre una columna de HPLC Chiralpak AD, se purificó por cromatografía quiral el (2RS)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (12.2 g, 0.024 mol) del Ej-1 para dar 10.5 g (0.021 mol, 86%) de (2S)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color amarillo claro. La purificación quiral fue acompañada por elución con 1:9 isopropanol en heptano a 1.0 mL/min con detección UV a 250 nm. El producto eluyó a los 6.36 min. [\alpha]_{589} = -17.0 (c 0.265 g/dL, CH_{3}CN), [\alpha]_{365} = -85.7 (c 0.265, CH_{3}CN). Análisis calculado para C_{24}H_{20}F_{7}NO_{3}: C, 57.26; H, 4.00; N, 2.78. Encontrado: C, 56.96; H, 4.35; N, 2.69. HRMS calculado: 504.1410 [M+H]^{+}, Encontrado: 504.1431. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07, (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.51 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.0 (s, 3F), -88.21 (d, 2F), - 137.05 (dd. 2F).
Ejemplo 4 
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62
(2R)-3-[(3-Fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Utilizando un procedimiento adoptado de H. C. Brown y colaboradores (J. Org. Chem. 60, 41-46, (1995)), se preparó R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano comenzando con la transferencia de (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano ((+)-DIP-Cl, 1,2 kg, 3,74 mol) a un balón de tres bocas de 5 L que contenía 5 L de éter bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió éter anhidro (5 L), y se agitó la mezcla hasta que los sólidos se disolvieron y se equilibró la temperatura a 0ºC. Luego se añadió 3-bromotrifluoroacetona (326 mL, 3,14 mol), y se agitó la reacción por 72 h mientras se mantenía la temperatura entre -4 y +5ºC. La reacción fue seguida por RMN ^{19}F por medio de la remoción de una alícuota (20 \muL), sofocándola con metanol anhidro (0,6 mL), y se la referenció con D_{2}O externo. La reducción se completó en un 68% después de 48 h. Se removió el éter al vacío (100 torr a 0,1 torr), dando un aceite viscoso pálido. Se cargó un balón de tres bocas de 5 L equipado con agitador, embudo de goteo, y una cabeza de destilación corta con receptor enfriado, con NaOH acuoso al 50% (p/p) y se lo calentó a 40ºC. Con el calor externo removido, se añadió gota a gota la mezcla de reacción sofocada al NaOH acuoso, a velocidad controlada para mantener la temperatura del recipiente por debajo de 65ºC. El producto epóxido formado fue destilado inmediatamente con una temperatura de cabeza de 32-42ºC. Un subproducto sólido de color amarillo naranja fue desmenuzado con agitación y se observó alguna espuma. Cuando se completó la destilación, se obtuvieron 145 g (43%) del producto deseado R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxi-propano, como un aceite claro e incoloro. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 2.50 (m, 1H, CF_{3}CH), 2.15 (dd, 1H, J = 2.10, 5.01 Hz), 1.75 (m, 1H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -75.4 (d, J = 4.7 Hz). Se realizó un análisis GC/MS quiral sobre el correspondiente aducto de dietilamina, utilizando una columna gama ciclodextrina (Supelco gammadex 120 G-ciclodextrina fundida en sílice): se calentaron en forma breve 4 gotas del epóxido, R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano, y 4 gotas de dietilamina, en un vial sellado, enfriado, diluido con metil t-butil éter y se analizaron. Encontrado: dos picos gc: 10,97 min y 11,11 min (proporción 1:230; 99% ee), en donde predominó el producto R. MS calculado para C_{7}H_{14}F_{3}NO: m/z = 186 [M+H]^{+},
encontrado: 186, para ambos picos gc. En contraste, el aducto de dietilamina obtenido con el TCI trifluorometil-oxirano (lote OGH01) del Ej-1, dio dos picos con idénticas señales MS m/z = 186, 10,96 min y 11,12 min (proporción 8,5:1; 79% ee), en donde predominó el producto S.
A una mezcla de N-(3-fenoxifenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina del Ej-1B (1,48 g, 0,0038 mol) y R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,64 g, 0,0057 mol) se le añadió una suspensión de trifluoro-metanosulfonato de iterbio (III) (0,23 g, 0,0004 mol) en 1,5 mL de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a 50ºC en un tubo sellado de vidrio durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y acetato de etilo y se extrajo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano en una proporción de 1:4 para producir 1,2 g (63%) del producto deseado (2R)-3-[(3-fenoxifenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite puro de color amarillo (> 96% ee por medio del análisis con HPLC quiral), que fue idéntico en todos los aspectos al Ej-2. Análisis calculado para C_{24}H_{20}F_{7}NO_{3}: C, 57.26; H, 4.00; N, 2.78. encontrado: C, 56.96; H, 4.35; N, 2.69. HRMS calculado.: 504.1410 [M+H]+. encontrado: 504.1431. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.28 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.07, (m. 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.0 (s, 3F), -88.21 (d, 2F), -137.05 (dd, 2F).
Una persona entrenada en la técnica puede preparar ejemplos adicionales, utilizando métodos similares y epóxidos comercialmente disponibles. Por ejemplo, pueden prepararse 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1-cloro-2-propanoles a partir de la reacción de N-(3-fenoxifenil)-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amina ya sea con (R)-epiclorohidrina o (S)-epiclorohidrina, como se ilustra en el Ejemplo de la Tabla 1.
Ejemplo Tabla 1. 3[(3-fenoxifenil)[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1-cloro-2-propanoles 
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63
Ejemplo 7
64
(2R)-3-[(3,4,5-trimetoxifenil)[[3-(trifluorometiltio)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-45A)
A una solución de 3,4,5-trimetoxianilina (0,80 g, 4,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 mL), se le añadieron (3-trifluorometiltio)benzaldehído (0,90 g, 4,4 mmol), NaB(OAc)_{3}H (1,20 g, 5,56 mmol) y ácido acético (0,26 mL, 4,5 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} y salmuera, se la secó (MgSO_{4}) y se la evaporó para dar 1,58 g (96%) del producto deseado N-(3,4,5-trimetoxifenil)[[3-(trifluorometiltiofenil)metil]amina, como un sólido completamente blanco. MS: m/z = 373,8 [M+H]^{+}.
A una solución de amina (1,20 g, 32 mmol) en acetonitrilo (3,2 mL) del Ej-45A se le añadió R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,55 mL, 6,4 mmol) del Ej-4 y Yb(Otf)_{3} (0,40 g, 0,64 mmol). Se agitó la solución turbia en un balón sellado a 50ºC por 18 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter dietílico y se la lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se la evaporó hasta obtener un aceite. La purificación por cromatografía instantánea en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, produjo un aceite que se trituró con hexanos para dar un sólido blanco. Se aisló al precipitado por filtración y se lo secó al vacío para dar 0,82 g (53%) del producto deseado (2R)-3-[(3,4,5-trimetoxifenil)[[3-(trifluorometiltio)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un sólido de color blanco. p.f. 88,9-89,1ºC (95% por medio de HPLC quiral). Análisis calculado para C_{20}H_{21}NO_{4}SF_{6}: C. 49.48; H, 4.36; N, 2.89. Encontrado: C, 49.29; H, 4.21; N, 2.81. HRMS calculado.: 486.1174 [M+H]^{+}, encontrado: 486.1158. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 3.10 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.53 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.21 (dd, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.37 (s, 1H). [\alpha]_{589} = +26.8 (c 1.099 g/dL, CHCl_{3}).
Ejemplo 8
65
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-tri-fluoro-2-propanol
Ej-8A)
A una solución de 1,3-dinitrobenceno (16,8 g, 0,1 mmol) y 4-cloro-3-etilfenol (15,6 g, 0,1 mol) en 200 mL de dimetilsulfóxido se le añadió carbonato de cesio (65 g, 0,2 mol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche, y luego se la enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y luego se la lavó con éter dietílico y una pequeña cantidad de agua. Se extrajo varias veces el filtrado con éter dietílico. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar 21,8 g (78%) del producto deseado 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-1-nitrobenceno, como un aceite de color naranja oscuro, con una pureza superior al 90% analizada por HPLC en fase reversa. HRMS calculado para C_{14}H_{12}CINO_{3}: 295.0849 [M+H]^{+}, encontrado: 295.0862.
\newpage
Ej-8B)
A una solución de 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-1-nitrobenceno (10 g, 0,036 mol) del Ej-8A en 400 mL de ácido acético glacial y 1 mL de agua se le añadió cinc metálico (20 g, 0,305 mol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita. El filtrado se neutralizó con hidróxido de amonio y se extrajo con éter dietílico. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se la secó sobre MgSO_{4} y se la concentró al vacío para dar 10 g (100%) del producto deseado 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)anilina, como un aceite de color naranja oscuro, con una pureza superior al 90% analizada con HPLC en fase reversa. HRMS calculado para C_{14}H_{14}CINO: 248.0842 [M+H]^{+}, encontrado: 248.0833.
Ej-8C)
A una solución de 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)anilina (2.0 g, 8,1 mmol) del Ej-8B y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (1,6 g, 7,3 mmol) en 30 mL de dicloroetano se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g, 9,7 mmol) y ácido acético glacial (0,51 mL, 8,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1 h, luego se la sofocó con agua y se la extrajo con éter dietílico. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se la secó sobre MgSO_{4} y se la concentró al vacío para dar 3,5 g (95%) del producto deseado N-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite de color marrón oscuro, con una pureza superior al 90% analizada con HPLC en fase reversa. HRMS calculado para C_{23}H_{20}CIF_{4}NO_{2}: 454.1197 [M+H]^{+}, encontrado: 454.1220.
Una solución de N-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (1,8 g, 4,0 mmol) del Ej-8C, R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxi-propano (o,64 g, 0,0057 mol) del Ej-4, y trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (0,25 g, 0,4 mmol) en 1,5 mL de acetonitrilo, fue calentada a 40ºC en un tubo sellado de vidrio por 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se la diluyó con agua y éter dietílico y se hizo la extracción. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se la secó sobre MgSO_{4} y se la concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amonio para producir 1,5 g (66%) del producto deseado (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-tri-fluoro-2-propanol, como un aceite de color amarillo (96% ee por medio de análisis con HPLC quiral). [\alpha]_{589}^{25} = + 36.9 (c 1.044g%, CHCl_{3}). [\alpha]_{365}^{25} = + 189.7 (c 1.044g%, CHCl_{3}). El índice de refracción @ 25ºC es 1.5275. Análisis calculado para C_{26}H_{23}ClF_{7}NO_{3}: C, 55.18; H, 4.10; N, 2.48. Encontrado: C, 54.92; H, 4.05; N, 2.33. HRMS calculado.: 566.1330 [M+H]+, encontrado: 566.1323. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (t, 2H). 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.34 (t, 1H), 5.81 (tt, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.45 (bs, 1H), 1.17 (t, 3H).RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.22 (d, 3F), -88.57 (m, 2F), -137.16 (dt, 2F).
Ejemplos adicionales de (2R)-3-[[3-(fenoxi-sustituido)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles y (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-fenil-sustituido]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, pueden ser preparados por una persona entrenada en la técnica utilizando métodos similares, como se muestra en el Ejemplo de las Tablas 2 y 3, respectivamente.
Ejemplo Tabla 2. (2R)-3-[[3-(fenoxi sustituido)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
66 
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Ejemplo Tabla 3. (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-fenil-sustituido]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
67
Ejemplo 18
68
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[13-(1,1,1,2,2-pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-18A)
Se disolvieron propionato de pentafluoroetilo de sodio (8,4 g, 50 mmol) y 3-yodotolueno (5,5 g, 25 mmol) en DMF anhidro (300 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió CuI (9,5 g, 50 mmol), y se calentó la mezcla a 160ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 4 h, después de las cuales se recolectó una fracción de 15 mL de una mezcla de DMF y 3-pentafluoroetil tolueno. El destilado se diluyó con Et_{2}O y se lo lavó con salmuera. Se secó la capa etérea sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada al vacío para dar 5,25 g (55%) del producto deseado 3-pentafluoroetil-tolueno como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.36 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -85.2 (s, 3F), -115.2 (s, 2F).
Ej-18B)
Se disolvieron el producto 3-pentafluoroetil-tolueno (2,9 g, 13,8 mmol) del Ej-18A y N-bromosuccinimida (2,5 g, 13,8 mmol), en CCl_{4} (25 mL). Se les añadió AIBN (50 mg, 0,3 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo por 3,5 h bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se la diluyó con agua. Se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con salmuera, se la secó con MgSO_{4} anhidro, se la filtró, y concentró al vacío para dar 3,4 g (87%) de un aceite incoloro. El espectro de RMN ^{1}H indicó que el producto crudo contenía bromuro de 3-pentafluoroetil bencilo (70%), el bromuro de bencilo (10%) y pentafluoroetil tolueno (20%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.60 (m. 2H), 7.50 (m, 2H), 4.50 (s, 2H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -85.1 (s, 3F), -115.4 (s, 2F).
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Ej-18C)
Se preparó una solución de 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)anilina (1,7 g, 6,9 mmol) en ciclohexano (13 mL). Se añadió gota a gota una solución del producto crudo bromuro de 3-pentafluoroetil bencilo (1 g, 3,5 mol) del Ej-18B en ciclohexano (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de N_{2} durante 24 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se la secó con MgSO_{4} anhidro, se la filtró y concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre sílica gel eluyendo con hexanos en acetato de etilo (95:5) lo cual dio 0,56 g (35%) del producto deseado N-[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amina como un aceite de color marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.53 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (tt, 2H), 6.30 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.23 (t, 3H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 158.6, 156.1, 143.4, 141.3, 140.2, 131.3, 130.7, 130.4, 129.4, 128.1, 120.4, 117.8, 108.8. 103.9, 48.5, 27.5, 14.1. RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -85.1 (s, 3F), -115.2 (s, 2F). HRMS calculado para C_{23}H_{19}ClF_{5}NO: 456.1154 [M+H]^{+}, encontrado: 456.1164.
El producto N-[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amina (0,4 g, 0,88 mmol) del Ej-18C se disolvió en acetonitrilo anhidro (1,5 mL). Se añadieron R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,22 g, 1,94 mmol) y Yb(OTf)_{3} (22 mg, 0,035 mmol), y se agitó la mezcla de reacción bajo atmósfera de N_{2} a 45ºC en un tubo sellado de vidrio por 15 h. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se la diluyó con Et_{2}O y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O. Se combinaron las capas etéreas, se las lavó con salmuera, se las secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se las filtró, y concentró al vacío. El aceite viscoso fue absorbido sobre sílica gel y purificado por cromatografía en columna eluyendo con hexanos en acetato de etilo (95:5) lo cual dio 0,32 g (64%) del producto deseado (2R)-3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite viscoso incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.47 (m. 4H), 7.23 (m.3H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.57 (s, 1H), 1.22 (t, 3H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.2 (s, 3F), -84.9 (s, 3F), -115.2 (s, 2F). HRMS calculado para C_{26}H_{22}ClF_{8}NO_{2}: 568.1290 [M+H]+, encontrado: 568.1296.
Ejemplo 19
69
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-19A)
A una solución de 1,3-dinitrobenceno (4,5 g, 0,03 mol) y 3-trifluorometoxifenol (4,8 g, 0,03 mol) en 54 mL de dimetilsulfóxido, se le añadió carbonato de cesio (21,8 g, 0,07 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche, y luego se la enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se hizo extracción con éter dietílico varias veces. Se combinaron las capas etéreas, se las lavó con HCl 1 N y agua, se las secó sobre MgSO_{4} y concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano 1:9 para producir 3,0 g (38%) del producto deseado 3-(3-trifluoro-metoxifenoxi)nitrobenceno como un líquido de color amarillo-naranja con una pureza del 85% por medio del análisis con HPLC en fase reversa. Se continuó con este material sin purificación adicional.
Ej-19B)
A una solución de 3-(3-trifluorometoxifenoxi)nitrobenceno (3,0 g, 0,01 mol) del Ej-19A en 100 ml de ácido acético glacial, se le añadió zinc metálico (6,6 g, 0,1 mol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante por 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita. Se neutralizó el filtrado con hidróxido de amonio y se hizo extracción con éter dietílico y luego con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se las concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano 1:9 para producir 1,2 g (44%) del producto deseado 3-(3-trifluoro-metoxifenoxi)anilina como un aceite de color amarillo con una pureza del 98% analizada por HPLC en fase reversa. Análisis calculado para C_{13}H_{10}F_{3}NO_{2}: C, 58.00; H, 3.74; N, 5.20, encontrado: C, 57.68; H, 3.57; N, 5.14. HRMS calculado: 270.0742 [M+H]^{+}, encontrado: 270.0767.
Ej-19C)
A una solución de 3-(3-trifluorometoxifenoxi)anilina (1,0 g, 3,7 mmol) del Ej-19B y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (0,83 g, 3,7 mmol) en 18,5 ml de dicloroetano, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g, 4,7 mmol) y ácido acético glacial (0,25 mL, 4,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y luego se la sofocó con bicarbonato de sodio acuso saturado y se hizo extracción con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se la concentró al vacío para dar 1,8 g (100%) del producto deseado [3-(3-trifluoro-metoxifenoxi)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite de color amarillo con una pureza superior al 90% analizada por HPLC en fase reversa. HRMS calculado para C_{22}H_{16}F_{7}NO_{3}: C, 58.00; H, 3.74; N, 5.20, encontrado: 476.1097 [M+H]^{+}, encontrado: 476.1069. Se continuó con este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se calentó una solución de [3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (1,8 g, 3,7 mmol) del Ej-19C, R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxi-propano (0,57 g, 5,2 mmol), y trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (0,24 g, 0,38 mmol) en 2,0 mL de acetonitrilo a 40ºC en un tubo sellado de vidrio. En este momento el análisis por medio de HPLC en fase reversa indicó que la reacción se completó solamente en un 50%. Se añadieron trifluorometanosulfonato de iterbio (III) y R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxi-propano (0,26 g, 2,3 mmol) adicionales a la mezcla de reacción y se calentó nuevamente a 40ºC en tubo sellado de vidrio por 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se la diluyó luego con agua y cloruro de metileno y se hizo extracción. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se la secó sobre MgSO_{4}, y concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por HPLC en fase reversa eluyendo con acetonitrilo en agua del 30% al 90% para producir 1,25 g (23%) del producto deseado (2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color amarillo-marrón (90% ee analizado por HPLC quiral). HRMS calculado para C_{25}H_{19}F_{10}NO_{4}: 588.1233 [M+H]^{+}, encontrado: 588.1225, RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.35-7.18 (m, 3H), 7.12 (t, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.88 (t, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.59 (dd, 1H), 2.02 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -58.31 (s, 3F), -79.24 (d, 3F), -88.57 (m. 2F), -137.16 (dt. 2F).
Ejemplo 20
70
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-20A)
A una solución de 3-aminofenol (4,91 g, 45,0 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (10,0 g, 45,0 mmol) en 100 mL de 1,2-diclorometano, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (14,28 g, 67,5 mmol) y ácido acético glacial (2,7 mL, 47,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 6 h y luego se la sofocó con agua y se hizo extracción con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se la secó sobre MgSO_{4}, y se la concentró al vacío para dar 11,82 g (83%) del producto deseado 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]fenol como un aceite de color naranja oscuro. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 7.01-7.38 (m, 5H), 6.26-6.44 (m. 3H), 6.08 (t, 1H), 5.88 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H).
Ej-20B)
Se calentó una solución de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]fenol (5,1 g, 16,2 mmol) del Ej-20A, R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,5 mL, 17,4 mmol), y trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (1,0 g, 10 mol %) en 10 mL de acetonitrilo a 50ºC en un tubo sellado de vidrio. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se la diluyó con agua y éter dietílico y se hizo extracción. Se lavó la capa etérea con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se la secó sobre MgSO_{4}, y se la concentró al vacío para dar 5,64 g (81%) del producto deseado (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]fenol como un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 7.41 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.42 (tt, 1H), 6.18-6.24 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H).
A una solución de (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]fenol (100 mg, 0,23 mmol) del Ej-20B y bromuro de 3-trifluorometilbencilo (70,0 mg, 0,27 mmol) en 2,5 mL de acetona, se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,31 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC por 18 h, luego se la enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por medio HPLC en fase reversa eluyendo con 50% a 90% de acetonitrilo en agua para producir 63,3 mg (45%) del producto deseado (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color naranja. HRMS calculado para C_{26}H_{21}F_{10}NO_{3}: 586.1440 [M+H]^{+}, encontrado: 586.1419. RMN ^{1}H (acetona-d6) \delta 7.61-7.82 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10-7.21 (m, 3H), 6.34-6.67 (m, 4H), 5.73 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.34-4.48 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H).
Ejemplos adicionales de (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles son preparados por alguien entrenado en la técnica utilizando métodos similares, como se muestra en el Ejemplo de la Tabla 4.
Ejemplo Tabla 4. (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]3-[[arilo]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
71
Ejemplo 24
72
(2R)-3-[[3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil][[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
(2R)-3-[[3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil][[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol puede ser preparado por alguien entrenado en la técnica, utilizando métodos similares partiendo del 3-(trifluoro-
metoxi)benzaldehído. HRMS calculado para C_{25}H_{20}F_{9}NO_{4}: 570.1327 [M+H]+, encontrado: 570.1325. RMN ^{1}H (ace-
tona-d6) \delta 7.43 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.01-7.16 (m, 3H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.38-6.45 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.41-4.53 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H).
Ejemplos adicionales de (2R)-3-[[3-[[aril]metoxi]fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanoles pueden ser preparados por alguien entrenado en la técnica utilizando métodos similares, como se muestra en el Ejemplo de la Tabla 5.
\newpage
Ejemplo Tabla 5. (2R)-3-[[3-[[aril]metoxi][[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
73
Ejemplo 33
74
(2R)-3-[[3-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-33A)
A una solución de 3-bromoanilina (5,7 g, 52,6 mmol) y 3-trifluoroetoxibenzaldehído (10,0 g, 52,6 mmol) en 135 mL de dicloroetano, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (14,5 g, 68,4 mmol) y ácido acético glacial (3,1 mL, 54,7 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por 2 h, luego se la sofocó con agua y se hizo extracción con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se la secó sobre MgSO_{4}, y se la concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano en proporción 1:9 para dar 14,3 g (78%) del producto deseado N-(3-bromofenil)[[3-trifluorometoxi)fenil]metil]amina como un aceite de color marrón oscuro. HRMS calculado para C_{14}H_{11}BrF_{3}NO: 346.0055 [M+H]+, encontrado: 346.0052.
Ej-33B)
Se calentó una solución de N-(3-bromofenil)[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amina (10,0 g, 28,9 mmol) del Ej-33A, R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (4,2 g, 37,6 mmol), y trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (1,79 g, 2,89 mmol) en 27 mL de acetonitrilo a 50ºC en un tubo sellado de vidrio durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se la filtró a través de celita. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con diclorometano en hexano en proporción 2:3 para producir 11,9 g (90%) del producto deseado (2R)-3-[[[3-bromofenil)][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color marrón (98% ee por medio del análisis con HPLC quiral). HRMS calculado para C_{17}H_{14}BrF_{6}NO_{2}: 458.0190 [M+H]+, encontrado: 458.0197.
Se precalentó una suspensión de 4-fluoro-3-metilfenol (98,0 \muL, 0,88 mmol) y carbonato de cesio (319,5 mg, 0,98 mmol) en 1 mL de N,N-dimetilacetamida a 60ºC por 5 minutos. A esta solución se añadieron 4 mL de una solución patrón que contiene (2R)-3-[[(3-bromofenil)][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (200 mg, 0,437 mmol) del Ej-33B, ácido 1-naftoico (164 mg, 0,95 mmol), complejo trifluorometanosulfonato de cobre(I) benceno (21,8 mg, 0,0434 mmol), tamiz de 4 \ring{A} (105 mg), y 4 mL de tolueno. Se agitó la mezcla de reacción a 105ºC durante 3 semanas y 2 días. Durante ese tiempo, se añadieron a la reacción carbonato de cesio y catalizador adicionales (una punta de espátula de cada uno) en tres ocasiones diferentes. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se filtró a través de celita, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por medio de HPLC en fase reversa eluyendo con acetonitrilo en agua del 35% al 90% para producir 50,5 mg (23%) del producto deseado (2R)-3-[[3-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color naranja. HRMS calculado para C_{24}H_{20}F_{7}NO_{3}: 504.1410 [M+H]+, encontrado: 504.1389. RMN ^{1}H (acetona-d6) \delta 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.21-6.34 (m, 2H), 4.79 (t, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
Ejemplos adicionales de (2R)-3-[[(ariloxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles pueden ser preparados por alguien entrenado en la técnica utilizando métodos similares, como se muestra en el Ejemplo de la Tabla 6.
Ejemplo Tabla 6. (2R)-3-[[(ariloxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
75
Ejemplo 41
76
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol 
\newpage
Ej-41A)
A una solución de p-cresol (5,76 g, 0,053 mol) y 1,3-dinitrobenceno (8,97 g, 0,053 mol) en 100 mL de dimetilsulfóxido, se le añadió carbonato de cesio (43,4 g, 0,133 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC por 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se sofocó con agua, y se hizo extracción con éter dietílico. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con HCl 0,1 N y agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano en proporción 1:4 para producir 8,0 g (66%) del producto deseado 3-(4-metilfenoxi)nitrobenceno como un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 2.20 (s, 1H).
Ej-41B)
Se cargó una solución de 3-(4-metilfenoxi)nitrobenceno (8,0 g, 0,035 mol) del Ej-41A en 25 mL de etanol bajo atmósfera de nitrógeno con 10% de paladio sobre carbón (0,80 g). Se hidrogenó la mezcla resultante por 4 h a temperatura ambiente y 45 psi. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se la concentró al vacío para dar 6,7 g (96%) del producto deseado 3-(4-metilfenoxi)anilina como un aceite de color amarillo. ESMS m/z = 200 [M+H]^{+} confirmó al producto deseado C_{13}H_{13}NO y el consumo completo del material de partida.
Ej-41C)
A una solución de 3-(4-metilfenoxi)anilina (2,91 g, 0,015 mol) del Ej-41B, y 3-(trifluorometoxi)benzaldehído (3,24 g, 0,015 mol) en 50 mL de diclorometano se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,02 g, 0,019 mol) y ácido acético glacial (0,99g, 0,017 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 18 h, luego se la sofocó con bicarbonato de sodio acuso saturado y se hizo extracción con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se las secó sobre MgSO_{4} y se las concentró al vacío para dar 5,38 g (91%) del producto deseado N-[3-(4-metilfenoxi)-fenil)]-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amina como un aceite de color naranja. ESMS m/z = 374 [M+H]^{+}
confirmó al producto deseado C_{21}H_{18}NO_{2}F_{3} y el consumo completo del material de partida.
A una mezcla de N-[3-(4-metilfenoxi)fenil)]-[[3-(trifluoroetoxi)fenil]metil]amina (1,3 g, 0,0035 mol) del Ej-41C y R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,59 g, 0,0053 mol) se le añadió una suspensión de trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (0,22 g, 0,0004 mol) en 1,3 mL de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a 50ºC en un tubo sellado de vidrio durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexano en una proporción de 1:4 para producir 1,03 g (61%) del producto deseado (2R)-3-[3-(4-metil-fenoxi)fenil) [[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite puro de color amarillo. Análisis calculado para C_{24}H_{21}F_{6}NO_{3}: C, 59.38; H, 4.36; N, 2.89. Encontrado: C, 59.17; H, 4.62; N, 2.80. HRMS calculado: 486.1504 [M+H]+, encontrado: 486.1513, RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6.82 (m, 8H), 6.60 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H),. 6.18 (dd, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.40 (d, 1H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -57.98 (s, 3F), -78.50 (s. 3F).
Ejemplos adicionales de (2R)-3-[3-(fenoxi-sustituido)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles pueden ser preparados por alguien entrenado en la técnica utilizando métodos similares, como se muestra en el Ejemplo de la Tabla 7.
Ejemplo Tabla 7. (2R)-3-[3-(fenoxisustituido)][[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
77 
\newpage
Ejemplo 43
78
(2R)-3-[[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-43A)
A una solución de 3-aminofenol (5 g, 46 mmol), 1-bromo-2,4-difluorobenceno (10 g, 50 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (16 g, 50 mmol) en 25 mL de dimetilformamida, se le añadió (CuOTf)_{2}C_{6}H_{6} sólido (100 mg), y se agitó la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno a 85ºC por 22 h, en cuyo momento el análisis por HPLC indicó que la reacción había progresado hasta el final y había formado dos productos. Se removió el DMF a presión reducida. Se diluyó el residuo con éter y se lo filtró a través de una almohadilla de celita. Se lavó la almohadilla con éter y una pequeña cantidad de agua. Se hizo extracción de la mezcla con éter varias veces. Se lavaron las capas etéreas combinadas con agua y salmuera, luego se las secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó la capa orgánica seca para dar 10,2 g (80%) del producto deseado, que consistió de una relación 11:1 de 3-(2-bromo-5-fluoro-fenoxi)anilina y 3-(4-bromo-3-fluorofenoxi)anilina. Se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido de amonio en proporción 1:7:0,01 para obtener 8,8 g (68%) del producto deseado como un aceite de color amarillo en una proporción de 25:1 de 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)anilina y 3-(4-bromo-3-fluorofenoxi)anilina. HRMS calculado para C_{12}H_{9}NOFBr: 281.9930 [M+H]+, encontrado: 281.9950.
Ej-43B)
Se disolvieron el producto 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)anilina (1,39 g, 4,95 mmol) del Ej-43A y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (1,0 g, 4,5 mmol) en 15 mL de dicloroetano y ácido acético (0,30 mL, 5,4 mmol), luego se les añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (1,26 g, 5,9 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 1 h, se la sofocó con agua y se hizo extracción con éter. Se lavó la capa etérea con agua y salmuera, luego se la secó sobre MgSO_{4} y se la evaporó para dar 2,1 g (97%) de producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido de amonio en proporción 1:7:0,01 para dar 2,0 g (91%) del producto deseado 3-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]amina como un aceite de color amarillo claro, con una pureza >90% por medio del análisis con HPLC. HRMS calculado para C_{12}H_{15}NO_{2}BrF_{5}: 488.0285 [M+H]+, encontrado: 488.0269.
Se disolvieron el producto 3-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]amina (0,5 g, 2,0 mmol) del Ej-43B y R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,17 g, 2,0 mmol) del Ej-4 en 0,5 mL de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (0,06 g, 0,1 mmol), y se calentó la solución agitada a 40ºC por 1 h, después del cual el análisis por HPLC indicó que no quedó material de partida de la amina secundaria. Se sofocó la reacción con agua y se hizo extracción con éter. Se lavó la capa etérea con agua y salmuera, y luego se la secó sobre MgSO_{4}. Se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido de amonio en proporción 1:7:0,01 para dar 0,4 g (67%) del producto deseado R-(+)-3-[[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color amarillo claro (>84% ee por medio del análisis con HPLC quiral). Análisis calculado para C_{24}H_{18}BrF_{8}NO_{3}: C, 48.02; H, 3.02; N, 2.33. encontrado: C, 48.07; H, 3.14: N. 2.31. HRMS calculado.: 600.0420 [M+H]+, encontrado: 600.0386. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.5 0 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (dt, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.87 (tt, 1H,), 4.65 (d, 2H). 4.33 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.48 (bs, 1H). El espectro diferencial NOE confirmó que el material aislado era el producto indicado N-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil]-3-aminopropanol. RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79.24 (d, 3F), -88.57 (m, 2F), -112.04 (q, 1H), -137.16 (dt, 2F).
\newpage
Ejemplo 44
(Incluido solamente como referencia y/o comparación)
79
(2R)-N-[2-cloro-6-(p-fluorofenoxi)-1,3,5-triazin-4-il]-3-[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-44A)
Se combinaron 3-trifluorometoxibencenometanamina (1,15 g, 6 mmol) y R-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,67 g, 6 mmol) y se agitaron a 80ºC por 1,5 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, y se recristalizó el sólido resultante a partir de los hexanos calientes. Se aisló el sólido blanco por filtración al vacío y se lo lavó con hexanos fríos para dar 0,67 g (37%) de (2R)-3-[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.98 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.79 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -58.19 (s, 3F), -78.88 (s, 3F). HRMS calculado para C_{11}H_{11}F_{6}NO_{2}: 304.0772 [M+H]+, encontrado: 304.0794.
Ej-44B)
A una solución de 1,0 g de p-fluorofenol (8,92 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano a 0ºC, se le añadió una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0,36 g, 8,92 mmol). Después de 30 min, se le añadió cloruro cianúrico (1,64 g, 8,92 mmol) como una mezcla heterogénea en tetrahidrofurano a 0ºC. A la mezcla de reacción se le permitió calentarse lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 14 h, se enfrió la mezcla a 0ºC y se le añadió solución de NH_{4}Cl acuosa saturada. Se extrajo la solución acuosa con éter dietílico (3 x 50 mL). Se lavaron los extractos etéreos combinados con salmuera, se los secó (MgSO_{4}), y se los concentró al vacío para producir 1,34 g (58%) del producto deseado 2,4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)-1,3,5-triazina, como un sólido completamente blanco que fue tomado para la siguiente etapa sin purificación. MS m/z = 260 [M+H]^{+}.
A una solución agitada de aminopropanol del Ej-44A (0,100 g, 0,330 mmol) en N,N-dimetilformamida a 0ºC, se le añadió el producto 2,4-dicloro-(4-fluorofenoxi)-1,3,5-triazina del Ej-44B (0,086 g, 0,330 mmol) como una solución en N,N-di-metilformamida. A la mezcla de reacción se le permitió calentarse lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 14 h, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, y se le añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar la mezcla de reacción por 30 min a temperatura ambiente, se hizo extracción de la capa acuosa con éter (3 x 30 mL). Se lavaron los extractos etéreos combinados con salmuera, se los secó (MgSO_{4}), y se los concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. Se purificó el residuo crudo por cromatografía en columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 20% para dar 0,075 g (43%) del producto deseado (2R)-N-[2-cloro-6-(p-fluorofenoxi)-1,3,5-triazin-4-il]-3-[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color amarillo pálido. HRMS calculado para C_{20}H_{14}ClF_{7}N_{4}O_{3}: 526.0643 [M^{+}], encontrado: 526.0632. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6.95 (s, 1H), 6.63 (m, 14H), 4.74 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 2H).
Con base en los procedimientos anteriores, una persona entrenada en la técnica prepara otros (2R)-3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos, utilizando métodos similares a los mostrados en el Ejemplo de la Tabla 8. Una persona entrenada en la técnica prepara (3R)-4-[(N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1,2,2-pentafluoro-2-butanoles sustituidos, utilizando métodos similares a los mostrados en el Ejemplo de la Tabla 9. Una persona entrenada en la técnica prepara (2R)-3-[(N-(aril)[(aril)oxi]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos, utilizando métodos similares a los mostrados en el Ejemplo de la Tabla 10. Una persona entrenada en la técnica prepara (2R)-3-[(N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1-difluoro-1-cloro-2-propanoles sustituidos, utilizando métodos similares a los mostrados en el Ejemplo de la Tabla 11. Una persona entrenada en la técnica prepara (2R)-3-[(N,N-(diaril)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos, utilizando métodos similares a los mostrados en el Ejemplo de la Tabla 12.
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Ejemplo Tabla 8. (2R)-3-[N-(aril)[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos
80 
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
81 
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
97 
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
99 
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
101 
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Ejemplo Tabla 8 (continuación)
103 
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Ejemplo Tabla 9. (3R)-4-[N-(aril)-[metil]amino]-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-butanoles
105 
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Ejemplo Tabla 9 (continuación)
107 
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Ejemplo Tabla 10. (2R)-3-[N-(aril)-[(aril)oxi]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos
(Incluidos como referencia y/o comparación únicamente)
109 
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Ejemplo Tabla 10 (continuación)
111 
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Ejemplo Tabla 10 (continuación)
113 
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Ejemplo Tabla 10 (continuación)
115 
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Ejemplo Tabla 10 (continuación)
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Ejemplo Tabla 11. (2R)-3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1-difluoro-1-cloro-2-propanoles
117 
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Ejemplo Tabla 11 (continuación)
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Ejemplo Tabla 12. (2R)-3-[N,N'-(diaril)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
(Incluidos solamente como referencia y/o comparación)
119 
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Ejemplo Tabla 12 (continuación)
120 
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Ejemplo Tabla 12 (continuación)
121 
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Ejemplo Tabla 12. (continuación)
122
Biodeterminaciones Actividad in vitro de la CETP Determinación de la inhibición de la CETP utilizando componentes purificados (determinación de la solución amortiguadora reconstituida)
Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la CETP utilizando un ensayo in vitro que midió la velocidad de transferencia del éster de colesterilo radiomarcado ([^{3}H]CE) de las partículas donantes de HDL a partículas aceptoras de LDL. Los detalles del ensayo los suministran Glenn K. C. y colaboradores (Glenn y Melton, "Quantification of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP): A) Actividad de la CETP y B) Ensayo Inmunoquímico de la Proteína CETP", Meth. Enzymol., 263, 339-351 (1996)). La CETP recombinante humana puede obtenerse del medio acondicionado libre de suero de células CHO transfectadas con ADNc para la CETP y purificada como lo describen Wang, S. y colaboradores (J. Biol.. Chem. 267, 17487-17490 (1992)). Para medir la actividad de la CETP, se incubaron HDL, LDL, CETP y marcadas [^{3}H]CE y solución amortiguadora de ensayo (tris(hidroximetil)aminometano 50 mM, pH 7,4; cloruro de sodio 150 mM; ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); albúmina de suero bovino al 1%) en un volumen final de 200 \muL, por 2 horas a 37ºC en placa de 96 pocetas. Los inhibidores se incubaron en el ensayo por medio de la dilución de una solución patrón de DMSO 10 mM en DMSO acuoso al 16% (v/v) de tal manera que la concentración final del inhibidor era de 800 \muM. Se diluyeron entonces los inhibidores 1:1 con CETP en solución amortiguadora del ensayo, y luego se mezclaron 25 \muL de esa solución con 175 \muL de un reservorio de lipoproteína para el ensayo. Después de la incubación se precipito en forma diferencial a la LDL por medio de la adición de 50 \muL de sulfato de dextrano al 1% (p/v)/cloruro de magnesio 0,5 M, mezclada con agitación vortex, e incubada a temperatura ambiente por 10 min. Se transfirió una porción de la solución (200 \muL) a una placa filtrante (Millipore). Después de la filtración, se midió la radioactividad presente en la LDL precipitada por medio de recuento de escintilación líquido. Se hizo una corrección para la transferencia o precipitación no específica, incluyendo muestras que no contenían la CETP. La velocidad de transferencia de [^{3}H]CE utilizando este ensayo fue lineal con respecto al tiempo y a la concentración de la CETP, hasta 25-30% de la [^{3}H]CE transfectada.
Se determinó la potencia de los compuestos de la prueba llevando a cabo el ensayo descrito antes en presencia de diferentes concentraciones de los compuestos de prueba, y determinando la concentración requerida para una inhibición de la transferencia del 50% de [^{3}H]CE desde HDL hacia LDL. Se definió este valor como IC_{50}. Los valores de IC_{50} determinados con este ensayo son precisos cuando IC_{50} es mayor a 10 nM. En el caso en donde los compuestos tienen una potencia de inhibición superior, las mediciones precisas de IC_{50} pueden hacerse utilizando tiempos de incubación más largos (hasta 18 horas) y concentraciones finales menores de CETP (< 50 nM).
Ejemplos de los valores IC_{50} determinados por estos métodos se resumen en la Tabla 9.
Determinación de la inhibición de la CETP en plasma humano
Se obtuvo la sangre a partir de voluntarios sanos, reclutados dentro del personal de Monsanto Company, Saint Louis, MO. La sangre se recolectó en tubos que contenían EDTA (reservorio de plasma con EDTA). Al reservorio de plasma humano con EDTA, previamente almacenado a -20ºC, se lo descongeló hasta temperatura ambiente y se lo centrifugó durante 5 minutos para remover cualquier tipo de partícula. Se añadió HDL tritiado, radiomarcado en la fracción del éster de colesterilo ([^{3}H]CE-HDL) como lo describen Morton y Zilversmit J. Biol. Chem., 256, 11992-95 (1981)), al plasma hasta una concentración final de 25 \mug/mL de colesterol. Se añadieron volúmenes iguales (396 \muL) que contenían la [^{3}H]CE-HDL, pipeteando dentro de los microtubos (Tibertube®, BioRad Laboratories, Hercules, CA). Los compuestos inhibidores, disueltos en DMSO como soluciones patrón de 20-50 mM, fueron diluidos en forma seriada en DMSO (o en un solvente alternativo en algunos casos, tal como dimetilformamida o etanol). Se añadieron entonces cuatro \muL de cada una de las diluciones en serie de los compuestos inhibidores o de DMSO solo, a cada uno de los tubos que contenían plasma (396 \muL). Después de la mezcla, se transfectaron entonces las alícuotas por triplicado (100 \muL) de cada uno de los tubos con plasma a los pozos de las placas de microtitulación en poliestireno con fondo redondeado de 96 puestos (Corning, Corning, NY). Se sellaron las placas con película plástica y se incubaron a 37ºC por 4 horas. Las muestras de "prueba" contenían plasma con diluciones de los compuestos inhibidores. Las muestras de "control" contenían plasma con DMSO diluido en la misma concentración que las muestras de prueba, pero sin inhibidor. Se prepararon muestras "blanco" como muestras de "control", pero fueron dejadas en los microtubos a 4ºC durante las 4 horas de incubación y luego se luego fueron añadidas a los pozos de microtitulación al final del período de incubación. VLDL y LDL se precipitaron por la adición de 10 \muL del reactivo de precipitación (sulfato de dextrano al 1% (p/v) (Dextralip50)/cloruro de magnesio 0,5 M, pH 7,4) a todos los pozos. Se mezclaron los pozos sobre un mezclador de placas y luego se incubaron a temperatura ambiente por 10 min. Se centrifugaron entonces las placas a 1000 x g por 30 min a 10ºC. Se transfirieron entonces los sobrenadantes (50 \muL) de cada pozo a los 96 pozos de la placa Picoplate^{TM} (Packard, Meriden, CT) que contenían Microscint^{TM} -40 (Packard, Meriden, CT). Se sellaron las placas al calor (TopSeal^{TM}-P, Packard, Meriden, CT) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se las mezcló durante 30 min. Se midió la radioactividad sobre un contador de escintilación de microplaca (TopCount, Packard, Meriden, CT). Se determinó el porcentaje máximo de transferencia en los pozos de control (% de transferencia) utilizando la siguiente ecuación:
% de transferencia = \frac{[dmp_{blanco} - dmp_{control}] \times 100}{dmp_{blanco}}
Se determinó el porcentaje de transferencia relativa al control (% de control) en los pozos que contenían compuestos inhibidores como sigue:
% de control = \frac{[dmp_{blanco} - dmp_{prueba}] \times 100}{dmp_{blanco} - dmp_{control}}
Se calcularon entonces los valores de IC_{50} a partir de las gráficas de % de control versus la concentración del compuesto inhibidor. Se determinaron los valores de IC_{50} como la concentración del compuesto inhibidor que inhibía la transferencia de [^{3}H]CE del [^{3}H]CE-HDL sobrenadante a los VLDL y LDL precipitados en un 50%, comparado con la transferencia obtenida en los pozos de control.
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Ejemplos de los valores IC_{50} en plasma determinados por estos métodos, se resumen en la Tabla 10.
Determinación de la inhibición in vivo de la CETP
La inhibición de la actividad de la CETP por medio de un compuesto de prueba, puede determinarse con la administración del compuesto a un animal por inyección intravenosa o administración oral forzada, midiendo la cantidad de transferencia del éster de colesterilo marcado con tritio [^{3}H]CE desde las partículas HDL hacia las partículas VLDL y LDL, y comparando esta cantidad de transferencia con la cantidad de transferencia observada en los animales de control.
Se mantuvo a los hámster sirios dorados machos con una dieta de comida de contenía 0,24% de colesterol, durante al menos dos semanas antes del estudio. Los animales que recibieron una dosis intravenosa antes del experimento fueron anestesiados con pentobarbital. Se mantuvo la anestesia durante el transcurso del experimento. Se insertaron sondas permanentes dentro de la vena yugular y la arteria carótida. Al inicio del experimento, todos los animales recibieron 0,2 mL de una solución que contenía [^{3}H]CE-HDL, dentro de la vena yugular. [^{3}H]CE-HDL es una preparación de HDL humano que contenía éster de colesterilo marcado con tritio que se preparó de acuerdo al método de Glenn y colaboradores (Meth. Enzymol., 263, 339-351 (1996)). Se disolvió al compuesto de prueba como una solución patrón de 80 nM en un vehículo (2% de etanol:98% de PEG 400, Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA) y se lo administró por medio de una inyección bolus o por infusión continua. Dos minutos después de que se administró una dosis [^{3}H]CE-HDL, los animales recibieron 0,1 mL de la solución de prueba, inyectada dentro de la vena yugular. Los animales de control recibieron 0,1 mL de la solución vehículo intravenosa sin el compuesto de prueba. Después de 5 minutos, se tomaron las primeras muestras de sangre (0,5 mL) de la arteria carótida y se las recolectó en tubos microtainer que contenían ácido etilendiaminotetraacético. Se inyectó suero fisiológico (0,5 mL) para nivelar la sonda y reemplazar el volumen de sangre. Las muestras de sangre posteriores fueron tomadas dos y cuatro horas después, por el mismo método. Se mezclaron bien las muestras de sangre y se las mantuvo sobre hielo hasta completar el experimento. El plasma se obtuvo por centrifugación de las muestras de sangre a 4ºC. Se trató el plasma (50 \muL) con 5 \muL de reactivo de precipitación (sulfato de dextrano, 10 g/L; cloruro de magnesio 0,5 M) para remover las VLDL/LDL. Después de centrifugación se analizó la reactividad del sobrenadante resultante (25 \muL) que contenía al HDL, utilizando un contador de escintilación líquido.
Se calculó el porcentaje de [^{3}H]CE transferido desde la HDL hasta la LDL y VLDL (% de transferencia) con base en la radioactividad total en muestras de plasma equivalentes antes de la precipitación. Típicamente, la cantidad de transferencia desde la HDL hacia la LDL y VLDL en los animales de control fue de 20% a 35% después de 4 horas. Se determinó que el vehículo de polietilén glicol no tenía efecto sobre la actividad de la CETP en este modelo.
Alternativamente, animales conscientes, no anestesiados recibieron una dosis de alimentación oral forzada del compuesto de prueba en forma de una suspensión de metil celulosa al 0,1% en agua. En un momento determinado para cada compuesto, en el cual los niveles de plasma de la sustancia de prueba alcanzaron su pico (C_{max}) después de la dosis oral, los animales fueron anestesiados con pentobarbital y luego dosificados con 0,2 mL de una solución que contenía [^{3}H]CE-HDL, dentro de la vena yugular, como se describió antes. Los animales de control recibieron 0,25 mL de la solución vehículo sin el compuesto de prueba por medio de alimentación oral forzada. Después de 4 horas, los animales fueron sacrificados, se recolectaron las muestras de sangre y se investigó el porcentaje de [^{3}H]CE transferido desde la HDL hasta la LDL y VLDL (% de transferencia), como se describió antes. Se determinó que el vehículo acuoso de metil celulosa no tenía efecto sobre la actividad de la CETP en este modelo. Los resultados de la prueba en este modelo se resumen en la Tabla 11.
Alternativamente, se determinó la inhibición de la actividad de la CETP por medio de un compuesto de prueba, administrando el compuesto a ratones que habían sido seleccionados para la expresión de CETP humano (hCETP) por manipulación transgénica (ratones hCETP). Los compuestos de prueba fueron administrados por inyección intravenosa, o por medio de alimentación oral forzada, y se determinó la cantidad de transferencia del éster de colesterilo marcado con tritio ([^{3}H]CE) desde las partículas de HDL hasta las partículas de VLDL y LDL, y se lo comparó con la cantidad de transferencia observada en animales de control. Los ratones C57BI/6 que eran homocigotos para el gen hCETP, fueron mantenidos con una dieta alimentaria alta en grasas, tal como los TD 88051, como lo describen Nishina y colaboradores (J. Lipid. Res., 31, 859-869 (1990)), durante al menos dos semanas antes del estudio. Los ratones recibieron una dosis de alimentación oral forzada del compuesto de prueba en forma de una suspensión en metil celulosa al 0,1% en agua, o como una inyección bolus intravenosa del compuesto de prueba en 10% de etanol y 90% de polietilén glicol. Los animales de control recibieron la solución vehículo sin el compuesto de prueba por medio de alimentación forzada oral o por medio de una inyección bolus intravenosa. Al inicio del experimento, todos los animales recibieron 0,05 mL de una solución que contenía [^{3}H]CE-HDL dentro de la vena de la cola. [^{3}H]CE-HDL es una preparación de HDL humano que contenía éster de colesterilo marcado con tritio, y que fue preparada de acuerdo con el método de Glenn y colaboradores (Meth. Enzymol., 263, 339-351 (1996)). Después de 30 min, se desangró a los animales y se recolectó la sangre en tubos microtainer estándar que contenían ácido etilendiaminotetraacético. Se mezclaron bien las muestras de sangre y se guardaron sobre hielo hasta completar el experimento. Se obtuvo el plasma por centrifugación de las muestras de sangre a 4ºC. Se separó el plasma y se lo analizó por medio de cromatografía de filtración el gel, y se determinó la proporción relativa de [^{3}H]CE en las regiones VLDL, LDL y HDL.
Se calculó el porcentaje de [^{3}H]CE transferido desde la HDL hacia la LDL y VLDL (% de transferencia) con base en la radioactividad total en muestras equivalentes de plasmas antes de la precipitación. Típicamente, la cantidad de transferencia desde la HDL hacia la LDL y VLDL en los animales de control fue del 20% al 35% después de 35 min. Se determinó que los vehículos de polietilén glicol y metil celulosa acuosa no tenían efecto sobre la actividad de la CETP en este modelo. Los resultados de la prueba en este modelo se resumen en la Tabla 12.
Determinación in vivo de la elevación de HDL en plasma
Se hizo que los hámster Sirios Dorados fueran hipercolesterolémicos alimentándolos con comidas suplementadas con colesterol por un mínimo de dos semanas, como se describió antes. Se administraron los compuestos de la prueba en forma oral en vehículos seleccionados con base acuosa o aceitosa hasta por una semana. Se obtuvo el suero y se lo analizó por medio de cromatografía de precipitación o de exclusión por tamaño, para determinar la abundancia relativa de la VLDL, LDL y HDL. Los resultados de la pruebas en este modelo se resumen en la Tabla 13.
Alternativamente, se hizo que una cepa de ratón C57bI expresara transgénicamente la CETP humana. Las concentraciones en plasma de hCETP estaban en el rango de 2-20 \mug/mL. Se hizo que los ratones hCETP fueran hipercolesterolémicos alimentándolos con comidas suplementadas con colesterol y grasa por un mínimo de dos semanas, como se describió antes. Se administraron los compuestos de la prueba en forma oral en vehículos seleccionados con base acuosa o aceitosa hasta por una semana. Se obtuvo el suero y se lo analizó por medio de cromatografía de exclusión por tamaño, para determinar la abundancia relativa de la VLDL, LDL y HDL. Los resultados de la prueba en este modelo se resumen en la Tabla 14.
Alternativamente, se mantuvo a los monos cinomologos con una dieta alimentaria normal. Se disolvió el compuesto correspondiente al ejemplo 8 en un vehículo con base en aceite de maíz y se lo administró oralmente de manera forzada a 10 mpk q.d. hasta por 11 días. Se detectaron los niveles en plasma de la droga a través del experimento en animales tratados, en rangos de 0,1-1,5 \mug/mL. Periódicamente, se tomaron muestras del plasma y se les analizó colesterol total y HDL. Después de 7 días, los animales tratados exhibieron un incremento del 2% en HDL y un incremento del 5% en colesterol total, con relación a los vehículos de control tratados.
Alternativamente, se mantuvo a los conejos con una dieta alimentaria normal. Se disolvió el compuesto correspondiente al ejemplo 8 en un vehículo de etanol:propilén glicol (1,5:18) y se lo administró por medio de una bomba Alzet a razón de 30 mg/día/animal hasta por 14 días. Se detectaron las concentraciones de droga en plasma a través de la duración de la infusión por bomba en los animales tratados, y promedió 1,2 \mug/mL. Periódicamente, se tomaron muestras de plasma y se les analizaron los triglicéridos, colesterol total, y HDL. Después de catorce días, los animales tratados exhibieron una disminución del 12% en HDL, una disminución del 19% en colesterol total, así como un incremento del 17% en triglicéridos, en comparación con los niveles previos a la dosificación.
TABLA 9 Inhibición de la Actividad de CETP por medio de los Ejemplos en el Ensayo de Solución Amortiguadora Reconstituida
Ejemplo No. IC_{50} (\muM) Ejemplo No. IC_{50} (\muM)
8 0,0008 42 0,38
11 0,001 27 0,44
19 0,004 26 0,53
9 0,008 29 0,72
10 0,012 3* 0,76
2 0,014 28 0,86
4 0,014 32 1,2
20 0,027 25 1,4
22 0,027 39 1,6
12 0,034 15 1,6
14 0,04 30 2,7
18 0,044 33B 3,2
TABLA 9 (continuación)
Ejemplo No. IC_{50} (\muM) Ejemplo No. IC_{50} (\muM)
16 0,049 5 3,4
43 0,058 31 3,5
23 0,066 7 4,9
34 0,076 44* 6,8
41 0,086 17 18
21 0,11 6* 68
13 0,13 44A* > 50
1 0,14
33 0,15
38 0,18
36 0,20
37 0,21
40 0,23
35 0,28
24 0,33
*Incluidos solamente como referencia y/o comparación
TABLA 10
Inhibición de la Actividad de CETP por medio de Ejemplos en Ensayos en Plasma Humano
Ejemplo No. IC_{50} (\muM)
8 0,049
11 0,072
10 0,11
22 0,14
19 0,19
20 0,3
18 0,44
14 0,59
9 0,62
2 0,65
4 0,65
16 0,77
TABLA 10 (continuación)
Ejemplo No. IC_{50} (\muM)
12 0,79
34 1,4
43 1,5
23 2,0
1 5,6
41 7,2
42 11
3* 20
*Incluidos solamente como referencia y/o comparación.
TABLA 11
Transferencia en un Hámster mediada por la Inhibición de CETP
Ejemplo No. Dosis Oral Única % de Inhibición de Transferencia
8 10 mpk 35
TABLA 12
Transferencia en Ratones hCETP mediada por la Inhibición de CETP
Ejemplo No. Dosis Oral Única % de Inhibición de Transferencia
8 60 mpk 40
TABLA 13
Cambio en el Perfil de Lipoproteína en Hámster
Ejemplo No. Dosis Oral qd, 5 días % de Cambio en el Perfil de
Lipoproteína
HDL LDL VLDL
8 30 mpk 12 -12 -22
TABLA 14
Cambio en el Perfil de Lipoproteína en Ratones hCETP
Ejemplo No. Dosis Oral qd, 5 días % de Cambio en el Perfil de
Lipoprotefna
HDL LDL VLDL
8 30 mpk 12 20 -

Claims (22)

1. Un compuesto de Fórmula M:
123
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y es -(CH2)q- en donde q es 1 o 2;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} es hídrido;
R_{3} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, halo, haloalquilo, y alquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralquoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino C1-C6, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, alquilamidosulfonilo, arilamidosulfonilo, arilsulfonamido, alquilarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo C3-C7, cicloalquenilalquilo C3-C7, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidoxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquil, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo;
además, en donde cuando R_{7} es ariloxi o aralcoxi, dicho ariloxi o aralcoxi puede estar sustituido en una o más posiciones adecuadas con uno o más radicales seleccionados de amino, halo, nitro, alcoxi, alquilo, ciano, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilamino C1-C6, haloalquilo, alcanoilo, haloalquiltio, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxi, tio, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquil amidosulfonilo, arilsulfonilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, haloalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialqui, cicloalquilalcanoilo, cicloalquilalquilo C3-C7, haloalquenilo, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo,
con la condición de que al menos uno entre R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8} no es hídrido, y además con la condición de que al menos uno entre R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} no es hídrido.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 de Fórmula M:
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
n es un número entero seleccionado desde 1 hasta 3;
Y es -(CH2)q- en donde q es 1 ó 2;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} es hídrido;
R_{3} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, halo, y haloalquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste de hídrido, heteroaralcoxi, acilalquilo, acilalcoxi, aroiloalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C1-C6, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, arilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, alquilamidosulfonilo, arilsulfonilo, alcanoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquilalquilo C3-C7, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, carboalcoxialquilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo;
además, en donde cuando R_{7} es ariloxi o aralcoxi, dicho ariloxi o aralcoxi puede estar substituido en una o más posiciones sustituibles con uno o más radicales seleccionados de amino, halo, nitro, alcoxi, alquilo, ciano, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilamino C1-C6, haloalquilo, alcanoilo y haloalquiltio.
con la condición de que al menos uno de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8} no es un hídrido y con la condición además de que al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} no es hídrido.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2 de Fórmula M:
\vskip1.000000\baselineskip
125
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
n es un número entero seleccionado desde1 hasta 3;
Y es -(CH2)q- en donde q es 1 ó 2;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} es hídrido;
R_{3} es hídrido;
R_{4}, R_{8}, R_{9}, y R_{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidruro, halo, y haloalquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona del grupo que consiste de hidruro, heteroaralcoxi, acilalquilo, aciloalcoxi, aroiloalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, perhaloaralquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, alquilamidosulfonilo, arilsulfonilo, alcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C3-C7, halo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, arilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, carboalcoxi, carboalcoxialquilo, carboaralcoxi y carbohaloalcoxi;
además, en donde cuando R_{7} es ariloxi o aralcoxi, dicho ariloxi o aralcoxi puede estar sustituido en una o más posiciones adecuadas con uno o más radicales seleccionados de amino, halo, nitro, alcoxi, alquilo, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilamino C1-C6, haloalquilo, alcanoilo y haloalquiltio.
4. Un compuesto de la Reivindicación 3 de Fórmula "D"
126
en donde Y es -CH_{2}-;
en donde R^{1} es haloalquilo;
en donde R^{2} en donde hídrido;
en donde R^{4} y R^{8} son hídridos;
en donde R^{5} y R^{6} se seleccionan de hídrido y alcoxi;
en donde R^{7} se selecciona de ariloxi, arilalcoxi, 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-iloxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi y halo;
en donde dichos grupos ariloxi y arilalcoxi en R^{7} pueden estar sustituidos en una o más sustituciones sustituibles con uno o más radicales seleccionados de halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi y haloalquilo;
en donde R^{9} se selecciona de hídrido, halo y haloalquilo;
en donde R^{10} se selecciona de haloalcoxi, haloalquilo y haloalquiltio;
en donde R^{11} se selecciona de hídrido, halo y haloalquilo;
en donde R^{12} se selecciona de hídrido y haloalquilo;
en donde R^{13} se selecciona de hídrido, halo y haloalquilo.
5. Un compuesto de la Reivindicación 4 de Fórmula "C"
127
en donde R^{1} se selecciona de trifluorometilo y clorometilo;
en donde R^{5} y R^{6} se seleccionan de hídrido y metoxi;
en donde R^{7} se selecciona de feniloxi, benciloxi, 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-iloxi, isopropoxi, ciclopentoxi, bromo, ciclohexilmetoxi y metoxi;
en donde dichos grupos feniloxi y benciloxi en R^{7} pueden estar substituidos en una o más posiciones sustituibles con uno o más radicales seleccionados de cloro, etilo, trifluorometoxi, bromo, flúor, metilo, isopropilo, trifluorometilo, isopropoxi y tert-butilo;
en donde R^{9} se selecciona de hídrido, flúor y trifluorometilo;
en donde R^{10} se selecciona de 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetilo, trifluorometilo y trifluorometiltio;
en donde R^{11} se selecciona de hídrido, trifluorometilo y flúor;
en donde R^{12} se selecciona de hídrido y trifluorometilo;
en donde R^{13} se selecciona de hídrido, flúor y trifluorometilo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-isopropoxifenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
(2R)-3-[[3-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[ 3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
7. Un compuesto de la Reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
8. Un compuesto de la Reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
9. Un compuesto de la Reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
10. Un compuesto de la Reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
11. Un compuesto de la Reivindicación 6, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(1;1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
12. Un compuesto de la Reivindicación 6, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
13. Un compuesto de la Reivindicación 6, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
14. Un compuesto de la Reivindicación 6, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
15. Un compuesto de la Reivindicación 6, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 ó de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un desorden mediado por CETP en un sujeto.
18. El uso de la Reivindicación 17 en donde el tratamiento de un desorden mediado por la CETP es una enfermedad arterial coronaria.
19. El uso de la Reivindicación 17 en donde la prevención de un desorden mediado por la CETP es una enfermedad arterial coronaria.
20. El uso de la Reivindicación 17 en donde la prevención de un desorden mediado por la CETP es la prevención de un accidente vascular cerebral (CVA).
21. El uso de la Reivindicación 17 en donde el tratamiento de un desorden mediado por la CETP es el tratamiento de la dislipidemia.
22. El uso de la Reivindicación 17 en donde la prevención de un desorden mediado por la CETP es la prevención de la dislipidemia.
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