ES2244411T3 - Derivados de agente anti-convulsivo utilizados en el tratamiento del autismo. - Google Patents

Abstract

Utilización de un compuesto de la fórmula (I) donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2. R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5, juntos, pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):

Description

Derivados de agente anti-convulsivo utilizados en el tratamiento del autismo.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de la Fórmula I

1

son compuestos antiepilépticos estructuralmente nuevos que son anticonvulsivantes muy eficaces en ensayos con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. y Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 30, 880-887, Maryanoff, B.E., Constanzo, M.J., Shank, R.P., Shupsky, J.J., Ortegon, M.E. y Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos están cubiertos por la Patente estadounidense número 4,513,006. Uno de estos compuestos, el sulfamato de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos de epilepsia humana como terapia complementaria o como terapia única en el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y ataques secundariamente generalizados (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, E.A. Reife, L.D. Kramer, G.W. Pledger, R.M. Karim y col., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim y G. Pledger, Epilepsia 36 (S4)33, 1995), y hoy día está comercializado para su utilización en el tratamiento de epilepsia de ataques parciales simple y compleja con o sin ataques secundarios generalizados, en aproximadamente veinte países, incluyendo los Estados Unidos, y están pendientes hoy día solicitudes de aprobación normativa en varios países más en todo el mundo.

Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula I poseen actividad anticonvulsivante en el ensayo de ataque por electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodogson, S.J., Nortey, S.O. y Maryannoff, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). Estudios subsiguientes han revelado que los compuestos de Fórmula I son también muy eficaces en ensayo MES en ratas. Más recientemente, se ha encontrado que el topiramato bloquea eficazmente los ataques en varios modelos experimentales de epilepsia en roedores (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada y M. Sasa, Eur. J. Pharmacol., 254, 83-89, 19949, y en un modelo animal de epilepsia infantil (A. Wauquier y S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).

Estudios clínicos sobre topiramato han revelado propiedades farmacológicas antes desconocidas, que sugieren que el topiramato puede ser eficaz en el tratamiento del autismo.

Se ha encontrado, según esto, que los compuestos de la fórmula general I

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en los que X es O ó CH_{2} y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se definen después son útiles en el mantenimiento de la pérdida de peso.

Descripción detallada de los modos de realización preferidos

Los sulfamatos de la invención tienen la siguiente fórmula (I):

3

donde

X es CH_{2} u oxígeno;

R_{1} es hidrógeno o alquilo; y

R_{2}. R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5}, juntos, pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):

4

donde

R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar una anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

R_{1} en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo e isopropilo, Alquilo, en toda esta memoria descriptiva, incluye alquilo de cadena lineal y ramificada. Los grupos alquilo para R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado con el anillo de 6 eslabones que contiene X, es decir, R_{4} y R_{5} definen un grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.

Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel donde X es oxígeno y tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y R_{5}, juntos, son grupos metilendioxi de la fórmula (II), donde R_{6} y R_{7} son, ambos, hidrógeno, ambos alquilo, o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular cuando R_{6} y R_{7} son, ambos, alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel donde X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel donde R_{2} y R_{3} son hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por los siguientes métodos:

(a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de la fórmula CISO_{2}NH_{2} ó ClSO_{2}NHR_{1} en la presencia de una base tal como butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es una fracción de la siguiente fórmula (III):

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(b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula SO_{2}Cl_{2} en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40ºC a 25ºC en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.

El clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl se puede hacer reaccionar entonces con una amina de la fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40ºC a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) están descritas también por T. Tsuchiya y col. en Tetr. Letters, No. 36 páginas 3365 a 3368 (1978).

(c) La reacción del clorosulfato RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida sódica en un disolvente tal como cloruro de metleno o acetonitrilo conduce a un azidosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como describe M. Hedayatullah en Tetr. Lett., páginas 2455-2456 (1975). El azidosulfato se reduce entonces a un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H_{2} o por calentamiento con metal cobre en un disolvente tal como metanol.

Los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}OH pueden ser comerciales u obtenerse por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}OH en los que tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y R_{5} son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener por el método de R.F. Brady en Carbonate Research Vol, 14, páginas 35 a 40 (1970) o por reacción del éter trimetil silil enólico de una cetona o aldehido R_{6}COR_{7} con fructosa a una temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente tal como un halohidrocarburo, por ejemplo, cloruro de metileno en la presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La reacción del éter trimetilsililenólico está descriita por G. L. Larson y col. en J. Org. Chem. Vol. 38 No. 22 página 3935 (1973).

Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de la fórmula RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula RCH_{2}OH por técnicas de reducción convencionales, por ejemplo reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o complejo borano-THF en un disolvente inerte tal como diglime, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC, por ejemplo, como ha descrito H.O. House en "Modern Synthetic Reactions" 2ª Ed., páginas 45 a 144 (1972).

Los compuestos de la Fórmula I se pueden obtener también por el procedimiento descrito en 5.387.700, que se incorpora aquí como referencia.

Los compuestos de la Fórmula I incluyen los diversos isómeros individuales así como racematos de los mismos, por ejemplo, los de uniones en alfa y beta, es decir, por debajo y por encima del plano de la gráfica, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} sobre el anillo de seis eslabones. Preferiblemente, los oxígenos del grupo metilendioxi (II) se unen en el mismo lado del anillo de 6 eslabones.

El autismo es un trastorno que pertenece al grupo que forman los llamados trastornos de desarrollo penetrante (por ejemplo Trastorno Autísta, Trastorno de Rett, Trastorno de Asperger, Trastorno de Desarrollo Penetrante No Especificado de Otra Forma (incluyendo el Autismo Atípico). Estos trastornos se definen como trastornos de la conducta que se caracterizan cualitativamente por impedir la interacción social, lenguaje, comunicación y una serie de intereses y actividades. Tal como aquí se emplea, el término "autismo" cubre todos estos trastornos. Perseveración, estereotipia, concreción, embotamiento afectivo, fallo para desarrollar relaciones paritarias a un nivel de desarrollo apropiado e incapacidad de entrar en el pensamiento de otras personas pueden ser rasgos que sobresalen junto con estereotipos motores. En una cierta proporción de casos, el autismo va asociado a epilepsia (por ejemplo, estados tales como EEG paroxística o incluso estado epiléptico en el sueño de onda lenta). Beaumanoir A., Bureau M., Deoma T y col. Eds, Picos y ondas continuos durante elestado epilépticco eléctrico-de sueño de onda lenta, afasia epiléptica adquirida durante sueño de onda lenta y estados relacionados. John Libbey, 1995. La regresión autísta se solapa también con la afasia epiléptica adquirida (Síndrome de Landau-Kleffner ). Landau WM, Kleffner FR,. Síndrome de afasia adquirida con trastorno convulsivo en niños. Neurology 1957; 523-530. Por lo tanto, el tratamiento de trastorno de ataques subyacente tiene una relación directa con el tratamiento del autismo.

En algunos niños autistas se pueden encontrar niveles anormales de glutamato en plasma. Moreno-Fuenmayor H. Borjas L. Arrieta A. Valera V. Socorro-Candanoza L. "Plasma excitatory amino acids in autism". Investigación Clínica 37(2): 113-28, 1996, junio. Los genes para las tres subunidades de receptor GABA_{A} en el cromosoma 15q han mostrado tener aberraciones en el autismo. Schroer R.J. Phelan M.C., Michaelis R.C., Crawford E.C., Skinner S.A., Cuccaro M., Simensen R.J., Bishop J. Skinner C, Fender D, Stevensen RE. El autismo y las aberraciones matemáticamente derivadas del cromosoma 15q. American Journal of Medical Genetics 76(4): 327-36, 1998 Abril I. Hay también anormalidades en la serotonina en el autismo (Cook E.H. Leventhal B.L.. El sistema de serotonina en el autismo (Current Opinion in Pediatrics 8(4):348-354,1996, agosto) que será tratado a través de alteraciones de GABA y glutamato inducidas por compuesto de la Fórmula I.

El control de placebo, además de las pruebas de topiramato en adultos y niños con ataques de comienzo parciales, ha mostrado una reducción estadística significativa de la proporción de ataques, mayor en topiramato que en placebo. Se conoce también un potenciamiento de la actividad de GABA en el cerebro junto con actividad de receptor glutamato reducida. Según ésto, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento del autismo.

Para tratar el autismo, se puede emplear un compuesto de la fórmula (I) a una dosis diaria en el intervalo de 50 a 600 mg, normalmente dividida en dos dosis, para una persona adulta media. Una dosis unitaria contendrá aproximadamente 25 a 200 mg de ingrediente activo.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico según las técnicas de composición farmacéuticas convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral, por supositorio, o parenteral. Al preparar la composición en la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Según esto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, jarabes y soluciones, los vehículos adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares, para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos adecuados y aditivos incluyen almidones azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma más ventajosa de unidad de dosificación oral, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos, obviamente. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar o con recubrimiento entérico según técnicas convencionales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso, se puede utilizar manteca de cacao como vehículo. Para administración parenteral el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque se pueden emplear también otros ingredientes, por ejemplo, con propósitos tales como favorecer la solubilidad o para conservación. Se pueden preparar también soluciones inyectables en cuyo caso se pueden emplear agentes estabilizantes apropiados. El topiramato está disponible hoy día para administración por vía oral en tabletas redondeadas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: hidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, polietilen glicol, óxido de hierro sintético, y polisorbato 80.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo tableta, cápsula, inyección en polvo, cucharada, supositorio y similar, de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg de ingrediente activo.

Claims (4)

1. Utilización de un compuesto de la fórmula (I)

6

donde:

X es CH_{2} u oxígeno;

R_{1} es hidrógeno o alquilo; y

R_{2}. R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5}, juntos, pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):

7

donde

R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, o alquilo, y se unen para formar una anillo de ciclopentilo o ciclohexilo

para la manufactura de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de autismo en mamíferos.

2. La utilización según la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

3. La utilización según la reivindicación 1 o la 2, donde el medicamento está adaptado para proporcionar de 50 a 600 mg/día de compuesto de fórmula I.

4. La utilización según la reivindicación 3, donde la cantidad es de 25 a 200 mg/día.