ES2217819T3 - Derivados anticonvulsivos para el tratamiento de transtornos de estres post-traumaticos. - Google Patents

Abstract

Utilización de un compuesto de **fórmula** donde: X es CH2 u oxígeno R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son, independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la fórmula siguiente: **fórmula** donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastorno de stress post-traumático.

Description

Derivados anticonvulsivos para el tratamiento de trastornos de de estrés post-traumáticos.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de Fórmula 1:

1

son compuestos antiepilépticos estructuralmente nuevos que son anti-convulsivantes muy eficaces en ensayos con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, RP. y Dodgson, S.P., J. Med. Chem, 30, 880-887, 1987, Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., y Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos están cubiertos por la Patente estadounidense No. 4.513.006. Uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa conocido como topiramato ha demostrado su eficacia en pruebas clínicas de epilepsia humana como terapia coadyuvante o como monoterapia en el tratamiento de ataques 'parciales simples y complejos y en ataques generalizados secundariamente (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM, y col., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM Y G. PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995) y actualmente es un producto comercial para el tratamiento de la epilepsia de ataque parcial simple o complejo con o sin ataques secundarios generalizados en aproximadamente veinte países incluyendo Estados Unidos, y están pendientes actualmente aplicaciones para aprobación reguladora en otros varios países más en todo el mundo.

Inicialmente se vio que los compuestos de Fórmula I tenían actividad anticonvulsivante en ensayos de ataque máximo por electroschock tradicionales (MES) con ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F, VAUGHT, J.L. DAVIS C.B., SCHUPSKY J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O. y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460 1994). Subsiguientes estudios han revelado que los compuestos de Fórmula 1 son también muy erficaces en el ensayo MES en ratas, Más recientemente, se ha encontrado que el topiramato es eficaz para bloquear ataques en varios modelos de epilepsia de roedores (J. NAKAMURA, S. TAMURA, I. KANDA, A. ISHII, K. ISHIKARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), y en un modelo animal de epilepsia ardiente (A. WAUKIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).

Estudios preclínicos sobre topiramato han revelado propiedades farmacológicas no conocidas antes que sugieren que el topiramato podría ser eficaz en trastornos de stress post-traumático.

Descripción de la invención

Según esto, se ha encontrado que compuestos de la siguiente Fórmula I,

2

donde X es O o CH_{2}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se definen después, son útiles en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastorno de stress post-traumático.

Descripción detallada de los modos de realización preferidos

Los sulfamatos de la invención tienen la siguiente fórmula (I)

3

donde:

X es CH_{2} u oxígeno

R_{1} es hidrógeno o alquilo; y

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando

X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la fórmula siguiente (II):

4

donde

R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo

R_{1} es, en particular, hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos tal como metilo, etilo e isopropilo.

Alquilo, a lo largo de esta memoria, incluye alquilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo para R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado con el anillo de 6 eslabones que contiene X, es decir, R_{4} y R_{5} se definen como grupo alcatrienilo, =C-CH=CH-CH=.

Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel donde X es oxígeno y ambos R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} juntos son grupos metilendioxi de la fórmula (II), donde R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular cuando R_{6} y R_{7} son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel donde X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de Fórmula (I) es aquel en que ambos R_{2} y R_{3} son hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar por los siguientes métodos:

(a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de la fórmula ClSO_{2}NH_{2} o ClSO_{2}NHR_{1} en la presencia de una base tal como n-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es una fracción de la siguiente fórmula (III):

5

(b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40ºC a 25ºC en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosufato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.

El clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl puede reaccionar entonces con una amina de la fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40ºC a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) están descritas también por T. Tsuchiya y col, en Tet. Letters, No. 36, p. 3365 a 3368 (1978).

(c) Reacción del clorosulfato RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida de sodio en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para dar un azidosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como describe M. Hedayatullah en Tet. Letters, p. 2455-2458 (1975). El azidosulfato se reduce entonces a un compuesto de la fórmula (I) en el que R_{1} es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble y H_{2} o por calentamiento con metal cobre en un disolvente tal como metanol.

Los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}O pueden ser comerciales o se pueden preparar de la forma conocida en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida RCH_{2}OH donde ambos R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener por el método de R.F. Brady en Carbohidrate Research, Vol. 14, p. 35 a 40 (1970) o por reacción del éter trimetisilil enólico de una cetona R_{6}COR_{7} o aldehido con fructosa a una temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente tal como hidrocarburo, por ejemplo cloruro de metileno en la presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La reacción de éter trimetilsilil enólico está descrita por G. L. Larson y col, en J. Org. Chem. Vol. 38, No. 22, p. 3935 (1973).

Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de la fórmula RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula RCH_{2}OH por técnicas convencionales de reducción, por ejemplo, reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o complejo borato-THF en un disolvente inerte tal como diglime, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC, por ejemplo, como describe H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2ª Ed., páginas 45 a 144 (1972).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden producir también por el procedimiento descrito en el documento
5.387.700.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen varios isómeros individuales así como racematos de los mismos, por ejemplo las diversas uniones en alfa y beta, es decir bajo el plano y sobre el plano del dibujo, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} en el anillo de seis eslabones. Preferiblemente, los oxígenos del grupo metilendioxi (II) se unen del mismo lado del anillo de seis eslabones.

El trastorno de stress pos-traumático (PTSD) es un trastorno neuroconductal complicado que implica a múltiples sistemas neurobiológicos que median procesos cognitivos, emocionales y de la conducta, que pueden quedar desregulados en el trastorno de stress post-traumático (PTSD) ("Neurobiological and Clinical consequencies of Stress: From normal adaptation to PTSD". Editado por M.J. Friedman, D.S. Charney y A.Y. Deutch, Lippincott Raven Publishers, Philadelphia (1995). Aunque la mayoría de los episodios traumáticos pierden su impacto a lo largo del tiempo, los síntomas de PTSD parecen aumentar con el tiempo y pueden ser provocados por traumas psicológicos menores. Se ha propuesto un paradigma animal de ardor con referencia a memoria emocional en sintomatología de PTDS. Se ha propuesto la hipótesis del ardor como un posible mecanismo en PTSD (Robert M. Post, Susan R.B. Weiss, Mark Smith, HE LI y Una Mc Cann. "Implications for the evolution and treatment of Post Traumatic Stress Diisorder". Annales de la Academia de Ciencias de Nueva York, Volumen 821, 1997).

El topiramato ha mostrado su eficacia en modelos de roedores de ataques ardientes (A. Wauquier y S. Zhov, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996, en prensa).

Para tratar trastorno traumático post-tratamiento se puede emplear un compuesto de fórmula (I) a una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 32 a 512 mg, normalmente dividido en dos dosis, para un adulto humano medio, Una dosis unidad contendrá aproximadamente 16 a 128 mg de ingrediente activo.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención se mezclan a fondo uno o más compuestos sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico siguiendo las técnicas de combinaciones farmacéuticas convencionales, pudiéndose seleccionar el citado vehículo entre una amplia variedad de formas dependiendo de la manera de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral, por supositorio, o parenteral. Para preparar las composiciones en la forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, se emplean vehículos y aditivos adecuados que incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, se emplean vehículos adecuados y aditivos que incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, y en este caso, obviamente, se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ir recubiertas de azúcar o recubiertas entéricamente por técnicas convencionales. Se pueden preparar supositorios en cuyo caso se puede utilizar manteca de cacao como vehículo. Para las formas de administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como coadyuvar a la solubilidad o para conservación. Se pueden preparar también soluciones inyectables y en este caso emplearse agentes estabilizantes apropiados. Se dispone hoy de topiramato para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropil metil celulosa, dióxido de titanio, polietilen glicol, óxido de hierro sintético, y polisorbato 80.

Las composiciones farmacéuticas contendrán aquí, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, inyección de polvos, cucharadita, supositorio y similares desde aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg de ingrediente activo.

Claims (4)

1. Utilización de un compuesto de fórmula I:

6

donde:

X es CH_{2} u oxígeno

R_{1} es hidrógeno o alquilo; y

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando

X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la fórmula siguiente (II):

7

donde

R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastorno de stress post traumático.

2. La utilización según la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

3. La utilización según las reivndicaciones 1 ó 2 donde el medicamento comprende una cantidad de 32 a 512 mg del citado compuesto.

4. La utilización según la reivindicación 3, donde la cantidad es de 16 a 128 mg.